JP5964297B2 - 光学活性α−置換プロリン類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、鎖状ケトン化合物から光学活性α−置換プロリン類を製造する工業的方法に関する。本発明によって製造される光学活性α−置換プロリン類は、ペプチドの構造化学において、また医薬中間体として有用な化合物である。

光学活性α−置換プロリン類は、それを含むペプチドにおいて非常に限られたねじれ角しか許容しないため、回転自由度が低く限られた立体構造のペプチドのみを生成すると考えられ、近年非常に注目されている（例えば非特許文献１参照。）。さらにその揺らぎの少ない構造から、高選択的な医薬品の部分構造として有用であると考えられ、創薬研究において盛んに利用されている。

光学活性α−置換プロリン類の合成法としては、Ｌ−プロリンを原料とし、アミノ酸をピバルアルデヒドで保護した後、強塩基とアルキル化剤を用いてアルキル化する方法が知られている（例えば非特許文献２参照。）。また、この改良法として、ピバルアルデヒドの替わりにクロラールを用いる方法（例えば非特許文献３参照。）がある。しかしながらいずれの方法でも、−７８℃の極低温でＬＤＡ等の高価な強塩基を用いる必要があり、工業的に適しているとは言えない。また、これらの方法では、安価なＬ−プロリンからはＳ体のα−置換プロリンのみしか製造できないという問題もある。

Ｌ−アラニン等のアミノ酸を原料とし、分子内環化反応で光学活性α−置換プロリン類を合成する方法も知られている（例えば非特許文献４、特許文献１参照。）。しかしながら分子内環化反応工程でカリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムヘキサメチルジシラジド等の高価な強塩基を必要とするという問題があった。一方、類似の反応を安価な水酸化カリウムを用いて実施する方法（非特許文献５参照。）も報告されているが、水酸化カリウムを粉体にすりつぶすという工業的に困難な操作が必要であり、また溶媒として３０倍体積量のＤＭＳＯを用いるため生産性が低いという課題が残されていた。さらにいずれの場合でも、分子内環化反応工程で、カルボキシル基及びアミノ基を保護しておく必要があり、保護、脱保護のため、全体の製造工程が多くなるという欠点があった。

光学活性４級アンモニウム塩を用いた触媒的不斉合成法も知られている（例えば非特許文献６参照。）。この方法の立体選択性及び収率は非常に高いものの、基質としてターシャリーブチルエステル、アルキル化剤としてヨウ化物、塩基として水酸化セシウムを用いる必要がある。これらの資材はいずれも工業的に高価であり、この手法は安価な製造が求められる医農薬中間体向けには適切ではない。

一方、ラセミ体のα−メチルプロリンアミドを酵素的に分割し、光学活性α−メチルプロリン及び光学活性α−メチルプロリンアミドを得る方法も知られている（非特許文献１参照。）。この酵素分割において、オクロバクテリウム・アンスロピ（Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ ａｎｔｈｒｏｐｉ）ＮＣＩＭＢ４０３２１及びマイコバクテリウム・ネオオーラム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｏａｕｒｕｍ）ＡＴＣＣ２５９７５は、選択性の指標となるＥ値としてそれぞれ３１７と２４０を示し、酵素分割自体は比較的効率的であるものの、分割の原料であるラセミ体のα−メチルプロリンアミドの合成に多段階を要する。すなわち、アラニンアミドとベンズアルデヒドのイミン形成、水素化ナトリウムを用いたアクリロニトリルへの付加、イミンの加水分解、水素添加の４工程が必要であり、安価な工業的製造を志向する製造法として好ましいとは言えない。ここで、Ｅ値とは反応の転化率（ｃ）と残存する基質の光学純度（ｅｅＳ）から、次の式により算出される指標である。
Ｅ＝ｌｎ［（１−ｃ）（１−ｅｅＳ）］／ｌｎ［（１−ｃ）（１＋ｅｅＳ）］
この手法以外のラセミ体のα−メチルプロリンアミドの実用的な製造方法は知られておらず、工業的に優れたラセミ体のα−置換プロリンアミドの製造方法の開発が望まれていた。

短工程でラセミ体のα−置換プロリンアミドを製造する方法として、２−シアノ−２−置換ピロリジン類を水和することによって合成する方法が考えられる。この方法の鍵となる２−シアノ−２−置換ピロリジン類のうち、２−シアノ−２−メチルピロリジンは公知化合物であるが（特許文献２参照。）、その製造方法はこれまでに報告例がなく、実用的な製造方法は知られていなかった。類似の化合物として、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの合成例が報告されているが（非特許文献７参照。）、特殊なアミノニトリルを必要とする上、目的物は１３％の低収率でしか得られていない。一方、同一著者の別の論文（非特許文献８参照。）では、ビシクロ骨格を有する２−シアノピロリジンが比較的高収率（最大８０％）で得られている。この結果の違いは、ビシクロ骨格によってシアノ基の脱離が抑制されている系では高収率で２−シアノピロリジンが得られるものの、そのような安定化がない場合には、２−シアノピロリジンを高収率で得ることは困難であることを示している。また、１，７−ジクロロ−４−ヘプタノンからビシクロ骨格を有する２−シアノピロリジンを合成する例も報告されている（非特許文献９参照。）。この例においてもビシクロ骨格が高収率の達成に必須であることは明白である。なお、この報告においてシアン化カリウムを用いた含水溶媒中の反応では副反応が顕著であり、アセトンシアノヒドリンや２−アミノ−２−メチルプロパンニトリルを用い、非水系で反応させる必要があると述べられているが、いずれも熱分解等で青酸ガスを発生する危険があり、工業的に好ましい製造方法とは言えない。

ピロリン類、特に２−メチルピロリンは試薬としても販売されている有用性の高い化合物であるが高価であり、安価な工業的製造方法はこれまで報告されていない。例えば、５−クロロ−２−ペンタノンを原料とした２−メチルピロリンの製造方法は知られている（例えば非特許文献１０参照。）が、塩素原子をアジド等に置換した後に、トリフェニルホスフィンで還元しつつ環化する等、２工程の反応を必要とし、大量の廃棄物を生じるため、工業的に好ましい方法ではなかった。一方、クロロアセトンを原料とした２−メチルチアゾリン類の製造方法は知られている（例えば特許文献３参照。）が、５−クロロ−２−ペンタノンは塩基性条件下で容易にシクロプロピルメチルケトンへと変換されることが知られており（例えば非特許文献１１参照。）、本発明者らがアンモニア水を用いる特許文献３の方法を試みたところ、大量のシクロプロピルメチルケトンの副生が観測されたことから、特許文献３の手法は２−メチルピロリンの製造法として用いることができなかった。

国際公開第２００６／１１０８１６号 特開昭４９−３１６１４号 国際公開第２００４／０９０１５２号

Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００９，１５，８０１５． Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９５，７２，６２． Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，３３． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，１５３９４． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１５３． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，４９００． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．，２００７，１８，２９０． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．，２００６，１７，２５２． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５，１４４７． Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９８６，８３． Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９５１，３１，７４．

本発明は、鎖状ケトン化合物から光学活性α−置換プロリン類を、短工程かつ温和な条件で製造する実用上適した工業的方法を提供することを目的とする。

本発明者らが上記課題を解決するために鋭意検討した結果、鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させることで環状含窒素化合物とする工程、更に当該環状含窒素化合物を水和してα−置換プロリンアミド類とする工程、当該α−置換プロリンアミド類を分割する工程を経ることで、光学活性α−置換プロリン類及び／又は光学活性α−置換プロリンアミド類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ 下記工程（ａ）乃至（ｃ）を含む、一般式（４）

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示し、２つ以上のＲ^３が１つ又は複数の環構造を形成していてもよく、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）

（式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類若しくはその塩の製造方法；
（ａ）一般式（１）

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述と同義であり、Ｘはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述と同義であり、Ｙは窒素原子又はＲ^２で置換された窒素原子、Ｚは炭素原子又はシアノ基で置換された炭素原子を示す。Ｙが窒素原子、Ｚが炭素原子を示すとき、ＹとＺの間の結合は二重結合であり、ＹがＲ^２で置換された窒素原子、Ｚがシアノ基で置換された炭素原子を示すとき、ＹとＺの間の結合は単結合である。Ｒ^２は前述と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る；及び
（ｂ）一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を水和することにより、一般式（３）

（式中、各記号は前述と同義である。）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；及び
（ｃ）一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類若しくはその塩を得る。
［２］ 下記工程（ａ）及び（ｂ）を含む、一般式（３）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される２−置換プロリンアミド類又はその塩の製造方法；
（ａ）一般式（１）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る；及び
（ｂ）一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を水和することにより、一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を得る。
［３］ 下記工程（ａ）を含む、一般式（２）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩の製造方法；
（ａ）一般式（１）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る。
［４］ 下記工程（ｃ）を含む、一般式（４）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類又はその塩の製造方法；
（ｃ）一般式（３）

（式中、各記号は前記［１］と同義である。）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類若しくはその塩を得る；
当該分割が下記工程（ｄ）ないし（ｆ）のいずれかである。
（ｄ）リゾプス・オリゼー由来のアミダーゼ活性を有する酵素によるアミド基の不斉加水分解反応である。
（ｅ）ジアステレオマー塩形成による分割である。
（ｆ）カラムクロマトグラフィーによる分離である。
［５］ 一般式（８）

（式中、Ｒ^２は１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、又はカルバモイルフェニルメチル基を示す。）で表されるα−メチルプロリンアミド類又はその塩。

本発明によれば、安価かつ入手容易な公知化合物から、ペプチドの構造化学において、また医薬品の鍵合成中間体として有用な光学活性α−置換プロリン類及び／又は光学活性α−置換プロリンアミド類を効率的に製造できる。

本発明において、Ｒ^１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。

「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜１０の分岐状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０の環状アルキル基が挙げられる。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、フッ素原子；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、２−フルオロエチル基等が挙げられる。

「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。

「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、環構成原子として、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族へテロ環基、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル、３−ピラジニル）等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。

これらの中で好ましくは、Ｒ^１は置換されていてもよいアルキル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、アリル基であり、特に好ましくは、最も簡単な構造でα−置換プロリンの特性を示すメチル基である。

本発明において、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を示す。

「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜１０の分岐状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０の環状アルキル基が挙げられる。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）；カルバモイル基；カルボキシル基；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。また置換されていてもよいアルキル基が不斉点を有する場合、Ｒ体であってもＳ体であっても、ラセミ体であってもよい。

アミノ基の保護基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、カルボキシフェニルメチル基、カルバモイルフェニルメチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；アリル基、クロチル基等の置換されていてもよいアリル基；プロパルギル基；メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が挙げられる。またアミノ基の保護基が不斉点を有する場合、Ｒ体であってもＳ体であっても、ラセミ体であってもよい。

これらの中で好ましくは、Ｒ^２は水素原子、アシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールアルキル基であり、更に好ましくは水素原子又は容易に除去可能なアセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、カルバモイルフェニルメチル基であり、特に好ましくは水素原子、又は工程（ａ）で１級アミンを用いることで導入可能であり、工業的にも安価なことからベンジル基、１−フェニルエチル基、カルバモイルフェニルメチル基である。

本発明において、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示す。また、可能な場合は２つ以上のＲ^３が１つ又は複数の環構造を形成してもよい。

「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜１０の分岐状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜１０の環状アルキル基が挙げられる。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、２−クロロエチル基等が挙げられる。

「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。

「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、環構成原子として、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族へテロ環基、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル、３−ピラジニル）等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。

置換されていてもよい水酸基としては、水酸基及びその保護体；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−デシルオキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基；フェニルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等の炭素数６〜１０のアリールオキシ基；２−チエニルオキシ基、３−ピリジルオキシ基等のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、当該アルコキシ基、アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）などから選ばれる任意の置換基を有してもよい。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
また、水酸基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。

置換されていてもよいアミノ基は、任意の置換基及び／又は保護基を１又は２個有していてもよい。
置換基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；水酸基；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）が挙げられる。
保護基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が挙げられる。

置換されていてもよいチオール基としては、チオール基及びその保護体；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−デシルチオ基、１−メチルエチルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の炭素数１〜１０のアルキルチオ基；フェニルチオ基、２−ナフチルチオ基等の炭素数６〜１０のアリールチオ基；２−チエニルチオ基、３−ピリジルチオ基等のヘテロアリールチオ基が挙げられ、当該アルキルチオ基、アリールチオ基及びヘテロアリールチオ基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）；炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）；アリールアルキル基（例、ベンジル基等）などから選ばれる任意の置換基を有してもよい。当該置換基の数は、特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
また、チオール基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ブロモベンジル基、１−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。

ハロゲン原子の具体例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
これらの中で好ましくは、Ｒ^３は水素原子である。

本発明においてＸはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。

ハロゲン原子の具体例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

スルホニルオキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

これらの中でＸとして好ましくは、ハロゲン原子であり、更に好ましくは対応する鎖状ケトン化合物が工業的に安価な塩素原子である。

本発明において、Ｙは窒素原子又はＲ^２で置換された窒素原子を示す。

本発明において、Ｚは炭素原子又はシアノ基で置換された炭素原子を示す。

上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物は、１−置換−１−ブタノンの４位にハロゲン原子等の脱離基を有する化合物である。

上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物の具体例としては、５−フルオロ−２−ペンタノン、５−クロロ−２−ペンタノン、５−ブロモ−２−ペンタノン、５−ヨード−２−ペンタノン、５−（メタンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、５−（クロロメタンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、５−（トルエンスルホニルオキシ）−２−ペンタノン、６−クロロ−３−ヘキサノン、６−ブロモ−３−ヘキサノン、１−クロロ−４−オクタノン、６−クロロ−２−メチル−３−ヘキサノン、４−クロロ−１−シクロプロピル−１−ブタノン、４−クロロ−１−シクロヘキシル−１−ブタノン、４−ブロモ−１−シクロヘキシル−１−ブタノン、７−クロロ−１−ヘプテン−４−オン、４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン、４−ブロモ−１−フェニル−１−ブタノン、４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（２−チエニル）−１−ブタノン、４−クロロ−１−（３−ピリジル）−１−ブタノンが挙げられる。

上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物は、飽和５員環アミンであるピロリジン類、又は炭素−窒素２重結合を有する不飽和５員環イミンであるピロリン類であり、２位に置換基を有する。
上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物がピロリジン類である場合、当該化合物は、特に下記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類、即ち、ピロリジンの２位に置換基Ｒ^１とシアノ基を有し、ピロリジンの窒素原子上に置換基Ｒ^２を有する化合物である。
下記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類は、シアノ基が結合する炭素原子に不斉点を有する。分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、通常はラセミ体である。分子内に複数の不斉点を有する場合、通常はジアステレオマー混合物となる。

上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類の具体例としては、２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−アセチル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（クロロアセチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、２−シアノ−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン、１−ベンゾイル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（１−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（１−（１−ナフチル）エチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（１−（２−ナフチル）エチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン、２−シアノ−２−エチルピロリジン、２−ブチル−２−シアノピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ブチル−２−シアノピロリジン、２−シアノ−２−（１−メチルエチル）ピロリジン、２−シアノ−２−シクロプロピルピロリジン、２−シアノ−２−シクロへキシルピロリジン、２−アリル−２−シアノピロリジン、２−シアノ−２−フェニルピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−２−フェニルピロリジン、１−ベンジル−２−シアノ−２−フェニルピロリジン、１−ベンジル−２−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン、１−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−２−シアノピロリジン、１−ベンジル−２−シアノ−２−（２−チエニル）ピロリジン、１−ベンジル−２−シアノ−２−（３−ピリジル）ピロリジンが挙げられる。

上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物がピロリン類である場合、当該化合物は、特に下記一般式（６）で表されるピロリン類、即ち、１−ピロリンの２位に置換基Ｒ^１を有する化合物である。

上記一般式（６）で表されるピロリン類の具体例としては、２−メチル−１−ピロリン、２−エチル−１−ピロリン、２−ブチル−１−ピロリン、２−（１−メチルエチル）−１−ピロリン、２−シクロプロピル−１−ピロリン、２−シクロへキシル−１−ピロリン、２−アリル−１−ピロリン、２−フェニル−１−ピロリン、２−（４−メトキシフェニル）−１−ピロリン、２−（４−クロロフェニル）−１−ピロリン、２−（２−チエニル）−１−ピロリン、２−（３−ピリジル）−１−ピロリンが挙げられる。

上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類は、ピロリジンの２位に置換基とカルバモイル基を有し、ピロリジンの窒素原子上に水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を有する化合物である。
また、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合する炭素原子に不斉点を有する。
カルバモイル基が結合する炭素原子以外に不斉点を有しない場合、ラセミ体であっても、０〜９９％ｅｅの任意の光学純度を有するＳ体又はＲ体のいずれの光学活性体であってもよい。この場合の光学純度は、好ましくは、８０％ｅｅ以下、より好ましくは６０％ｅｅ以下、特に好ましくは５０％ｅｅ以下である。

また、分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。この場合、ジアステレオマー純度は任意の値でよく、通常、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜９９．５：０．５の任意の比率を持つジアステレオマー又はジアステレオマー混合物である。好ましくは、ピロリジン２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜９０：１０、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２０：８０〜８０：２０、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝２５：７５〜７５：２５である。また、Ｓ体に対するＲ体の比率の低い混合物の方がより容易に合成できるため好ましい。

上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類の具体例としては、α−メチルプロリンアミド、Ｎ−アセチル−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（クロロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−ベンゾイル−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（１−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミド、α−エチルプロリンアミド、α−ブチルプロリンアミド、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−ブチルプロリンアミド、α−（１−メチルエチル）プロリンアミド、α−シクロプロピルプロリンアミド、α−シクロヘキシルプロリンアミド、α−アリルプロリンアミド、α−フェニルプロリンアミド、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−フェニルプロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−フェニルプロリンアミド、α−（４−メトキシフェニル）プロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−（４−メトキシフェニル）プロリンアミド、α−（４−クロロフェニル）プロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−（４−クロロフェニル）プロリンアミド、α−（２−チエニル）プロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−（２−チエニル）プロリンアミド、α−（３−ピリジル）プロリンアミド、Ｎ−ベンジル−α−（３−ピリジル）プロリンアミドが挙げられる。

上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類は、ピロリジンの２位に置換基とカルボキシル基を有し、ピロリジンの窒素原子上に水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を有する化合物である。また、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類は、カルボキシル基が結合する炭素原子に不斉点を有する光学活性体であり、分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、Ｓ体及びＲ体のいずれでもよい。光学純度は任意の値でよいが、好ましくは８０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上更に好ましくは９５％ｅｅ以上、医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。

分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ジアステレオマー純度及び／又は光学純度は任意の値でよいが、ピロリジンの２位の立体化学について、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。

上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類の具体例としては、（Ｒ）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（クロロアセチル）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−メチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリン、（Ｒ）−α−エチルプロリン、（Ｒ）−α−ブチルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−ブチルプロリン、（Ｒ）−α−（１−メチルエチル）プロリン、（Ｒ）−α−シクロプロピルプロリン、（Ｒ）−α−シクロヘキシルプロリン、（Ｒ）−α−アリルプロリン、（Ｒ）−α−フェニルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−フェニルプロリン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルプロリン、（Ｒ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリン、（Ｒ）−α−（４−クロロフェニル）プロリン、（Ｒ）−α−（２−チエニル）プロリン、（Ｒ）−α−（３−ピリジル）プロリン、（Ｓ）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（クロロアセチル）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−メチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリン、（Ｓ）−α−エチルプロリン、（Ｓ）−α−ブチルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−ブチルプロリン、（Ｓ）−α−（１−メチルエチル）プロリン、（Ｓ）−α−シクロプロピルプロリン、（Ｓ）−α−シクロヘキシルプロリン、（Ｓ）−α−アリルプロリン、（Ｓ）−α−フェニルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−フェニルプロリン、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルプロリン、（Ｓ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリン、（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）プロリン、（Ｓ）−α−（２−チエニル）プロリン、（Ｓ）−α−（３−ピリジル）プロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリン、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンが挙げられる。

上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、ピロリジンの２位に置換基とカルバモイル基を有し、ピロリジンの窒素原子上に水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を有する化合物である。
また、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合する炭素原子に不斉点を有する光学活性体であり、分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、Ｓ体及びＲ体のいずれでもよい。光学純度は任意の値でよいが、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類より高い光学純度であり、好ましくは８０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは９９％ｅｅ以上である。

分子内に複数の不斉点を有する場合、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ジアステレオマー純度は任意の値でよいが、ピロリジンの２位の立体化学について、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類より高いジアステレオマー純度であり、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。

上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類の具体例としては、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（クロロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド、（Ｒ）−α−エチルプロリンアミド、（Ｒ）−α−ブチルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−ブチルプロリンアミド、（Ｒ）−α−（１−メチルエチル）プロリンアミド、（Ｒ）−α−シクロプロピルプロリンアミド、（Ｒ）−α−シクロヘキシルプロリンアミド、（Ｒ）−α−アリルプロリンアミド、（Ｒ）−α−フェニルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−フェニルプロリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルプロリンアミド、（Ｒ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリンアミド、（Ｒ）−α−（４−クロロフェニル）プロリンアミド、（Ｒ）−α−（２−チエニル）プロリンアミド、（Ｒ）−α−（３−ピリジル）プロリンアミド、（Ｓ）−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（クロロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド、（Ｓ）−α−エチルプロリンアミド、（Ｓ）−α−ブチルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−ブチルプロリンアミド、（Ｓ）−α−（１−メチルエチル）プロリンアミド、（Ｓ）−α−シクロプロピルプロリンアミド、（Ｓ）−α−シクロヘキシルプロリンアミド、（Ｓ）−α−アリルプロリンアミド、（Ｓ）−α−フェニルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−フェニルプロリンアミド、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルプロリンアミド、（Ｓ）−α−（４−メトキシフェニル）プロリンアミド、（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）プロリンアミド、（Ｓ）−α−（２−チエニル）プロリンアミド、（Ｓ）−α−（３−ピリジル）プロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（１−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−（２−ナフチル）エチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミド、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドが挙げられる。

上記化合物は、塩基性又は酸性の官能基を有する場合があり、塩を形成していてもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。

上記一般式（８）で表されるα−メチルプロリンアミド類は、ピロリジンの２位にメチル基とカルバモイル基を有し、ピロリジンの窒素原子上に１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、又はカルバモイルフェニルメチル基を有する化合物である。ピロリジンの窒素原子上の置換基として好ましくは１−フェニルエチル基、カルバモイルフェニルメチル基であり、さらに好ましくは１−フェニルエチル基である。
当該α−メチルプロリンアミド類はピロリジンの２位とピロリジン窒素原子上の置換基（１’位）の２つの不斉点を有しており、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ピロリジン窒素原子上の置換基（１’位）の不斉炭素は、工程（ａ）で用いられる１級アミン又はその塩に由来するため、反応中にエピメリ化がない場合は、用いた１級アミンの光学純度が１’位の不斉純度となる。１’位の絶対配置はＲ体、Ｓ体、ラセミ体のいずれであってもよく、その不斉純度は任意の値でよいが、１’位の不斉によってピロリジン２位についての異性体を分割することができるため、高いことが好ましく、１’位についてＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。

上記一般式（８）で表されるα−メチルプロリンアミド類は、光学活性な酸及び／又はアキラルな酸と塩を形成してもよく、その場合ジアステレオマー塩となり分割を行うことができるため有用である。そのような塩の具体例としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；酒石酸類（Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等）；マンデル酸類（（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等）；アミノ酸誘導体（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等）；光学活性スルホン酸（（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等）等が挙げられる。これらの中で好ましくは、ジアステレオマー塩同士の溶解度差が大きいと期待できる光学活性な酸との塩であり、さらに好ましくは酒石酸類、マンデル酸類との塩であり、特に好ましくは、安価なＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸との塩である。

Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドと光学活性な酸及び／又はアキラルな酸との塩の具体例としては、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・４−トルエンスルホン酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・４−トルエンスルホン酸塩、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・シュウ酸塩、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・シュウ酸塩が挙げられる。

工程（ａ）
上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物は、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させることにより合成できる。
上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物は、５−クロロ−２−ペンタノン、４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン等が試薬として購入可能である。また、その他の化合物については、３−クロロプロピオン酸クロリドと芳香族化合物のフリーデルクラフツ反応、γ−ブチロラクトンとエステル類のクライゼン縮合と続くハロゲン化水素での処理等の方法で任意に製造できる（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，９５８．参照）。

工程（ａ）で用いられるアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種とは、反応系中においてアンモニア又は１級アミンを提供できる化合物であればよく、その具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、アンモニア；ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、α−フェニルグリシン、α−フェニルグリシンアミド、α−フェニルグリシノール、アリルアミン、プロパルギルアミン等の１級アミン；及びこれらの塩が挙げられる。アンモニアの塩、すなわちアンモニウム塩として具体的には、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、硝酸アンモニウム等の鉱酸アンモニウム塩；炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム等の無機酸アンモニウム塩；酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム等の有機酸アンモニウム塩が挙げられる。これらのアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる２種以上を混合して用いてもよい。なお、アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種としてアンモニアを用いる場合、アンモニア水、アンモニアメタノール溶液、アンモニアガス等のアンモニアを使用することができる。また、アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種として１級アミンを用いる場合、塩酸塩、酢酸塩、炭酸塩等の塩であってもよく、また不斉点を有する場合、Ｒ体であってもＳ体であっても、ラセミ体であってもよい。アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種として１級アミン及び／又はその塩を用いることは、上記一般式（６）で表されるピロリン類を副生させることなく、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類を得ることができるため好ましい。これらの中で好ましくは、安価なベンジルアミン、不斉点を有することでジアステレオ選択的に反応を行うことができる（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン及び（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである。一方、アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種としてアンモニア及び／又はその塩を用いることは、光学活性α−置換プロリン類の製造にあたり、脱保護工程を必要とせず、より短工程となるため好ましい。これらの中で好ましくは、工業的に安価で反応溶媒に十分溶解する塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、アンモニア水であり、さらに好ましくは緩衝能を持ち、反応溶液を中性付近に制御できる酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムである。
アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種の使用量は、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して０．５〜１０当量、好ましくは０．８〜５当量、さらに好ましくは０．９〜３当量である。

工程（ａ）で用いられるシアノ化剤の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等の無機シアン化物；トリメチルシリルシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、トリブチルチンシアニド等の有機シアン化物；青酸；アセトンシアンヒドリン等のシアンヒドリン類；２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル等のアミノニトリル化合物等が挙げられる。これらから選ばれる複数のシアノ化剤を混合して用いてもよい。なお、使用するシアノ化剤がアミノニトリル化合物の場合、アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種を兼ねることもできる。これらの中で好ましくは、自然分解で猛毒の青酸ガスを発生する恐れの少ない無機シアン化物であり、さらに好ましくは、工業的に安価なシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
シアノ化剤の過剰使用は高濃度のシアン廃液を生じるため好ましくなく、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類を製造する目的においてシアノ化剤の使用量は、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して１〜３当量、好ましくは１．０〜１．５当量、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。また、上記一般式（６）で表されるピロリン類を製造する目的においては、生成物である上記一般式（６）で表されるピロリン類はシアノ基を含まないため、シアノ化剤の使用量は触媒量でもよく、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して０．１〜３当量、好ましくは０．２〜１．０当量、さらに好ましくは０．２〜０．５当量である。

工程（ａ）において、反応系内を弱酸性〜弱アルカリ性にする目的で、酸性物質を添加することが好ましい。酸性物質の添加は、強アルカリ性で起こりうるシクロプロパン化等の副反応を抑制し、反応を円滑に進行させる目的で行われる。そのため、添加時に酸性でなくても反応系中において加水分解等により酸を発生するカルボン酸エステル等の化合物であってもよく、またアンモニウム塩等の弱塩基と酸の塩であってもよい。その具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸類；酢酸エチル、酢酸メチル、安息香酸メチル等のカルボン酸エステル類；塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、硝酸アンモニウム等の鉱酸アンモニウム塩；炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム等の無機酸アンモニウム塩；酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム等の有機酸アンモニウム塩が挙げられる。これらから選ばれる複数の酸性物質を混合して用いてもよい。

なお、工程（ａ）で用いられるアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種としてアンモニウム塩を用いる場合、用いられるアンモニウム塩が酸性物質を兼ねることが、添加する物質の種類を減らし反応系をより単純にできるため好ましく、さらに好ましくは、工業的に安価で反応溶媒に十分溶解する塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムであり、特に好ましくは酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムである。また、工程（ａ）で用いられるアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種としてアンモニウム塩以外を用いる場合、これらの酸性物質の中で好ましくは、反応によって塩化水素が発生しても反応液を弱酸性に保つことのできる弱酸性のカルボン酸類、カルボン酸エステル類、又は緩衝能の高いリン酸類であり、さらに好ましくはカルボン酸類であり、特に好ましくは工業的に安価な酢酸、ギ酸である。
酸性物質の使用量は、強アルカリ性にならないように部分的に中和できればよく、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量、さらに好ましくは０．３〜３当量である。

工程（ａ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物、アンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤を溶解する、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらを含む混合溶媒が挙げられ、更に好ましくは、好ましいシアノ化剤であるシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、添加することが好ましい酸性物質等を比較的よく溶解し、反応系内を弱酸性〜弱アルカリ性にすることで副反応を抑制できるアルコール系溶媒、水、及びこれらを含む混合溶媒であり、特に好ましくは、水、及び水を含む混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（１）で表される鎖状ケトン化合物に対して１〜５０倍体積量、好ましくは１〜２０倍体積量、更に好ましくは２〜１０倍体積量である。

工程（ａ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。

工程（ａ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。

工程（ａ）で得られる上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物は、抽出及び／又は蒸留等の方法で精製することもでき、精製することなく次工程に使用することもできる。
特に上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物が上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類である場合、抽出のみで十分な純度と水分除去が達成されるため、それ以上の精製操作を行わず、必要に応じて濃縮操作をした後に次工程に用いることが、作業を簡便にし生産性を高めるため好ましい。また、工程（ｂ）に使用する前にピロリジン環上の窒素原子を保護してもよい。
一方、上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物が上記一般式（６）で表されるピロリン類の場合、一般に低沸点化合物であるので、精製の必要がある場合は蒸留により精製することが好ましく、精製の必要がない場合は、精製することなく別の用途に使用することが好ましい。なお、上記一般式（６）で表されるピロリン類はシアノ化剤と反応させることで、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類へと変換可能であり、反応系中で２−シアノピロリジン類を発生させた後、精製することなく工程（ｂ）に使用することができる。この方法は、猛毒の青酸ガスを発生させる恐れのある２−シアノピロリジン類を精製することなく反応させることができるため、作業員の安全上好ましい。

抽出に用いる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよく、また、抽出の際に溶媒を添加せず、反応溶媒のみを抽出溶媒として用いてもよい。反応溶媒が水のみの場合は、有機溶媒を使用せずに、分離した水層を除去する抽出であってもよい。好ましい抽出溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ｔ−ブタノール、反応溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、有機溶媒を添加することなく抽出を行うことが生産性を高めるため更に好ましい。

ピロリジン環上の窒素原子を保護する場合には、保護試薬と必要に応じて塩基を用いる。用いられる保護試薬の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ギ酸−無水酢酸、無水酢酸、アセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、４−クロロベンゾイルクロリド等のアシル化剤；クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート、クロロギ酸ベンジル（ベンジルオキシカルボニルクロリド）、クロロギ酸アリル（アリルオキシカルボニルクロリド）等のアルコキシカルボニル化剤；ベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロミド、４−ブロモベンジルブロミド、１−フェニルエチルブロミド等のアリールアルキル化剤；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤が挙げられる。

これらの中で好ましくは、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類からの脱シアノ化分解を抑制するアシル化剤、アルコキシカルボニル化剤であり、更に好ましくは容易に除去可能な無水酢酸、クロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリドであり、特に好ましくは工業的に安価な無水酢酸、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートである。

用いられる塩基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等のピリジン類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等の有機強塩基；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等のアルキル金属；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物；シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化物等が挙げられる。
好ましい塩基は用いる保護試薬によって変わり、好ましい保護試薬である無水酢酸、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートを用いた場合、好ましくは、３級アミン、ピリジン類、炭酸塩、水酸化物及びシアン化物であり、さらに好ましくは、２−シアノピロリジン類が分解して生じるピロリン類を再度２−シアノピロリジン類へと変換する作用も併せ持つシアン化物である。

工程（ｂ）
上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類は、上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物、好ましくは上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類を水和させることにより合成できる。
なお、上記一般式（２）で表される環状含窒素化合物が、シアノ基を持たない上記一般式（６）で表されるピロリン類である場合は、シアノ化剤と反応させることで、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類へと変換した後に工程（ｂ）に使用することが好ましい。この場合、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類を抽出等の方法で精製した後に、必要に応じて保護した後に工程（ｂ）に使用することもできるが、反応系中で２−シアノピロリジン類を発生させた後、精製することなく工程（ｂ）に使用することが操作の単純化のため好ましい。この方法は、猛毒の青酸ガスを発生させる恐れのある上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類を精製することなく反応させることができ、作業員の安全上好ましい。

工程（ｂ）の水和反応は、ニトリルからアミドへの水和反応を進行させる触媒の存在下で行うことができる。水和反応で用いられる触媒の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、過酸化水素；ｔ−ブチルハイドロパーオキシド等のハイドロパーオキシド類；過酢酸、メタクロロ過安息香酸等の有機過酸；過硫酸、過ヨウ素酸等の無機過酸；塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；［｛Ｒｈ(ＯＭｅ)（ｃｏｄ）｝_２］ＰＣｙ_３、｛ＰｔＨ（ＰＭｅ_２ＯＨ）（ＰＭｅ_２Ｏ）_２Ｈ｝等の錯体触媒；ニトリルヒドラターゼ活性を有する酵素等が挙げられる。これらから選ばれる複数の触媒を混合して用いてもよい。
これらの中で好ましい触媒は、上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類の窒素上の置換基によって異なるが、Ｒ^２が水素原子、又は置換されていてもよいアルキル基の場合、不安定な基質の分解等の副反応を抑制できる無機酸、有機酸、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な無機酸である。
一方、Ｒ^２がアセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基の場合、好ましい触媒は、温和な条件で水和反応を行うことのできる、過酸化水素水と無機塩基の組み合わせ、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な過酸化水素水と無機塩基の組み合わせである。
用いる触媒の活性によってその好ましい使用量は変わるが、一般に上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類に対して０．０１〜１００当量、好ましくは０．０２〜２０当量、さらに好ましくは０．１〜１０当量である。

工程（ｂ）では、必要に応じて溶媒を用いても良い。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、更に好ましくはアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（７）で表される２−シアノピロリジン類に対して０〜５０倍体積量、好ましくは０〜２０倍体積量、更に好ましくは０〜１０倍体積量である。特に触媒が好ましい無機酸の場合、過剰の溶媒は触媒の活性を低下させるため、好ましい溶媒の使用量は０〜５倍体積量、更に好ましくは０〜１倍体積量である。

工程（ｂ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜８０℃、更に好ましくは３０〜７０℃である。

工程（ｂ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、１０分間〜２４時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。

工程（ｂ）で得られる上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類は、抽出、蒸留及び／又は晶析等の方法で精製することもでき、精製することなく次工程に使用することもできる。また、Ｒ^２が水素原子の場合、工程（ｃ）に使用する前にピロリジン環上の窒素原子を保護してもよく、Ｒ^２がアミノ基の保護基の場合、工程（ｃ）に使用する前にアミノ基の保護基を除去してもよい。

抽出及び／又は晶析等に用いる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい抽出溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、１−ブタノール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。

ここで晶析とは、溶液中に貧溶媒、酸、塩基等の添加、又は水等の富溶媒の共沸除去により溶解度を下げることで目的物を結晶として取り出す通常の晶析に加え、一旦得られた粗結晶等を適当な溶媒に溶解させた後、再度結晶化させる再結晶も含む。ここで得られる結晶は、酸又は塩基成分を含まないα−置換プロリンアミド類であっても、α−置換プロリンアミド類と酸又は塩基の塩であってもよい。

工程（ｃ）
上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類及び／又は上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、酵素的及び／又は化学的手法により、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類を分割することで合成できる。ここで、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類が、カルバモイル基が結合する炭素原子以外に不斉点を有しない場合、ラセミ体又は十分な光学純度を有していない、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類を光学分割することで合成できる。また、分子内に複数の不斉点を有する場合、ピロリジンの２位の立体化学について、十分なＲ：Ｓ比を有していない、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類のジアステレオマー混合物を分割することで合成できる。効率的に分割できる手法であれば特に限定されないが、具体的には（ｄ）アミダーゼ活性を有する酵素によるアミド基の不斉加水分解反応；（ｅ）ジアステレオマー塩形成による分割；（ｆ）カラムクロマトグラフィーによる分離が挙げられる。本発明の分割工程は、工程（ｄ）ないし（ｆ）のいずれか単独の工程でもよいし、工程（ｄ）ないし（ｆ）の２以上の工程を組み合わせてもよい。

工程（ｄ）：アミダーゼ活性を有する酵素によるアミド基の不斉加水分解反応
工程（ｄ）で用いられるアミダーゼ活性を有する酵素とは、ラセミ体アミノ酸アミドに立体特異的に作用してアミノ酸に変換する作用を持つ生体由来の物質であれば特に限定されないが、その形態としては、例えばアミダーゼ活性を保持する精製酵素（及び固定化物）、又はそれを含む細胞、同細胞の調製物（菌体破砕物、菌体抽出物、粗精製酵素、及びこれらの固定化物）、もしくは同細胞を培養して得られた培養液が挙げられる。例えば以下に例示する菌体が産生するアミダーゼや市販酵素が好ましい。
・オクロバクテリウム・アンスロピ（Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ ａｎｔｈｒｏｐｉ）ＮＣＩＭＢ４０３２１
・マイコバクテリウム・ネオオーラム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｏａｕｒｕｍ）ＡＴＣＣ２５９７５
・リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）（例えば、天野エンザイム株式会社製の食品添加用酵素ペプチダーゼＲ（商品名）等）
これらの中で更に好ましくは、α−メチルプロリンアミドの酵素分割において選択性の高いリゾプス・オリゼー由来の酵素（例えば、天野エンザイム株式会社製の食品添加用酵素ペプチダーゼＲ（商品名）等）である。
アミダーゼ活性を有する酵素の濃度は、その活性量により異なるが上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類に対し０．０００１〜５倍重量、好ましくは０．００１〜１倍重量、更に好ましくは０．００１〜０．１倍重量である。この範囲内であると反応時間や触媒除去操作性が容易であるなどの点で好ましい。

工程（ｄ）において、酵素活性を向上させる化合物を添加することで反応性を向上させることができる。用いられる添加剤としては特に限定されないが、具体的には亜鉛、マンガン、マグネシウム等の２価の金属イオン、メルカプトエタノール、ジチオスレイトールなどの還元剤、ＴｒｉｔｏｎＸ１００などの非イオン性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられる。また酵素活性を向上させる化合物の濃度はその活性量により異なるが、通常、反応液量に対して０．０００１質量％〜１質量％であることが好ましい。この範囲内であると酵素活性を向上させる化合物の除去操作性が容易である点、また原料コストの点等で好ましい。

工程（ｄ）には、任意の置換基を有する上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類を用いることができるが、置換基Ｒ^２が水素原子であることが、好ましい溶媒である水に対する溶解度が高くなるため好ましい。
また、工程（ｄ）には、任意の純度のα−置換プロリンアミド類を用いることができるが、不純物によっては酵素反応を阻害するため、晶析等の方法により精製した原料を用いることが好ましい。特に、置換基Ｒ^２が工程（ｄ）において好ましい水素原子である場合、α−置換プロリンアミド類は塩基性を示すため、酸との塩であることが、一般に結晶性が向上して精製効果が高まるため好ましい。ここで用いられる酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に塩の結晶性が高い鉱酸、スルホン酸類であり、更に好ましくは、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸であり、特に好ましくは塩酸である。

工程（ｄ）で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶媒としては、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、更に好ましい溶媒としては、安価な水の単独使用、及び水に対して１０体積％以下のアセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒と水の混合溶媒である。
また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類に対して、１〜２００倍体積量とすることが好ましい。この範囲内であると光学活性アミノ酸の製造効率の点で好ましい。溶媒の使用量は、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類に対して、１〜５０倍体積量とすることがより好ましく、１〜１０倍体積量とすることが特に好ましい。

工程（ｄ）において、反応液のｐＨを調整することが、アミダーゼ活性を有する酵素の失活やα−置換プロリンアミド類の自然分解を防ぎ、最適な触媒活性と反応収率を得る上で好ましい。適切なｐＨの範囲は用いられるアミダーゼ活性を有する酵素によって異なるが、通常、室温（具体的には２０〜３０℃付近）での測定値が５．０〜９．０となるように調整することが好ましく、６．０〜８．０とすることがより好ましい。上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類は、水溶液中で通常塩基性を示すため、ｐＨ調整には酸を用いる。また、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類を塩酸塩等の塩として用いる場合、水溶液中で通常中性〜弱酸性を示すため、ｐＨ調整には酸又は塩基を用いる。或いは工程（ｂ）において好ましい触媒である無機酸を使用し、得られる上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類の酸性水溶液を直接反応に用いる場合、通常酸性を示すため、ｐＨ調整には塩基を用いる。
また、反応中に溶液のｐＨが変化した場合、ｐＨを調整するため、適宜酸又は塩基を添加しても良い。この場合、ｐＨは、２０〜３０℃での測定値が、５．０〜９．０となるように調整することが好ましく、６．０〜８．０とすることがより好ましい。
用いられる酸又は塩基の具体例は以下に挙げられ、適切なｐＨにコントロールできれば特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物等が挙げられる。これらの中で、酸としては安価な鉱酸を用いることが好ましく、塩基としては安価な水酸化物を用いることが好ましい。また、使用形態は、化合物そのもの若しくは水溶液の状態で用いることができる。

工程（ｄ）の反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、５〜７０℃の範囲が好ましい。この範囲内であると、反応時間、反応収率などの点で好ましい。１５〜６０℃がさらに好ましく、２５〜５０℃が特に好ましい。

工程（ｄ）の反応時間は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はなく、触媒量、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類の種類により異なるが、通常５〜６０時間である。この範囲内であると反応収率、製造工程の操作効率などの点で好ましい。アミダーゼ活性を有する酵素による立体選択的加水分解反応の反応終了については、収率及び／又は転化率を高速液体クロマトグラフィーによるα−置換プロリン類の定量値から算出し、収率及び／又は転化率が理論値の９０％以上で反応終了とすることが好ましく、理論値の９８％以上とすることが更に好ましい。ジアステレオマー純度及び／又は光学純度は高速液体クロマトグラフィーによるα−置換プロリン類及び／又はα−置換プロリンアミド類の面積比及び／又は定量値から算出し、カルバモイル基が結合する炭素原子のみに不斉点を有する場合、８０％ｅｅ以上で反応終了とすることが好ましく、９５％ｅｅ以上とすることが更に好ましく、医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、９９％ｅｅ以上とすることが特に好ましい。

また、分子内に複数の不斉点を有する場合、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）１０：９０〜０：１００で反応終了とすることが好ましく、Ｒ体：Ｓ体（モル比）９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００で反応終了とすることが更に好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくは、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００で反応終了とすることが特に好ましい。

工程（ｄ）の反応終了時については、アミダーゼ活性を有する酵素の活性を停止させることが過剰な反応進行による光学純度や収率の低下を抑える上で好ましい。具体的な操作としては、ｐＨや温度調節によりアミダーゼ活性を有する酵素を失活させる方法や、アミダーゼ活性を有する酵素の活性を阻害、あるいはアミダーゼ活性を有する酵素の活性を凝集除去するための添加剤を投入する方法等が挙げられる。

工程（ｄ）で得られる上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類及び／又は上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、ろ過、抽出、蒸留、樹脂による分離及び／又は晶析等の方法で精製することができる。また、Ｒ^２が水素原子の場合、工程（ｄ）の後にピロリジン環上の窒素原子を保護してもよく、Ｒ^２がアミノ基の保護基の場合、工程（ｄ）の後にアミノ基の保護基を除去してもよい。

ろ過には、限外ろ過膜、精密ろ過膜、ろ布、ろ紙等のフィルターを用いたろ過の他、セライトや活性炭等の吸着剤を用いたろ過も含まれる。また、反応液に酸化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等の無機凝集剤、ポリエチレンイミン、キトサン等の高分子凝集剤を単独もしくは混合して添加することで、生体由来成分の除去を容易にすることもできる。また、ろ過により濃縮した画分に含まれるアミダーゼ活性を有する酵素を再利用することもできる。

抽出及び／又は晶析等に用いる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましい抽出溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、水層を塩基性に保つことが、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類を水層に、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を有機層に分配できるため好ましく、食塩等を添加することが水層の塩濃度を高めて抽出効率を高めるため好ましい。
好ましい晶析溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類と上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、一般に溶媒に対する溶解度が大きく異なるため、溶解度差を利用して晶析分離することが好ましい。また、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類のＲ^２が水素原子である好ましい態様の場合、カルボキシル基とアミノ基の両方を持つアミノ酸であるので、溶液のｐＨを等電点にコントロールし、溶解度を下げて結晶化させることが好ましく、さらに食塩等の塩や有機溶媒を添加して溶解度を下げて結晶化させることが好ましい。

樹脂による分離に用いられる樹脂は、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類及び／又はその他の不純物の分離能を有するものであれば特に限定はなく、その具体例は、強酸性陽イオン交換樹脂、強塩基性陰イオン交換樹脂、弱酸性陽イオン交換樹脂、弱塩基性陰イオン交換樹脂が挙げられ、十分な精製度が得られるように組み合わせて用いてもよい。これらの中で好ましくは、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類を樹脂に吸着し、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を樹脂に吸着しないことで両者を分離できる、強塩基性陰イオン交換樹脂、及び弱塩基性陰イオン交換樹脂であり、さらに好ましくは吸着力の強い強塩基性陰イオン交換樹脂である。

精製工程は、必要な精製度が得られれば特にその手段は限定されないが、工業的に負荷の少ない方法を組み合わせて用いることが、生産性を高めるため好ましく、具体的には、反応液を限外ろ過した後、ろ液を強塩基性陰イオン交換樹脂に通じて上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類と上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を分離し、得られた水溶液を晶析することで、高純度の上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類及び／又は上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を得る方法が挙げられる。

工程（ｅ）：ジアステレオマー塩形成による分割
工程（ｅ）におけるジアステレオマー塩形成による分割とは、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類がラセミ体の場合は光学活性な酸、α−置換プロリンアミド類が不斉点を複数持つジアステレオマー混合物の場合は光学活性な酸、又はアキラルな酸を作用させ、生成した結晶性の塩をろ過等の方法により分離することで分割する方法である。この操作により、結晶及び／又はろ液に、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類が得られる。

工程（ｅ）において用いられる光学活性な酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸等の酒石酸類；（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸等のマンデル酸類；Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸等のアミノ酸誘導体；（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸、（Ｓ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸等の光学活性スルホン酸等が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に高い分割能を示す酒石酸類、又はマンデル酸類である。
工程（ｅ）において用いられるアキラルな酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に塩の結晶性が高い塩酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸である。
なお、用いられる光学活性な酸及び／又はアキラルな酸が、酸性基を複数有する２価以上の酸である場合、生成するジアステレオマー塩は１対１の塩でも１対２以上の塩であってもよい。
光学活性な酸及び／又はアキラルな酸の使用量は、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類に対して０．１〜１０当量、過剰使用は結晶化を妨げることから、好ましくは０．２〜３当量、さらに好ましくは０．３〜１当量である。なお、ここで言う使用量とは、塩形成に使用される酸の当量である。

工程（ｅ）において用いられる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましい溶媒としては、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類及び光学活性な酸、又はアキラルな酸に対して十分な溶解度を持ち、生成するジアステレオマー塩の溶解度が十分低いものが良く、エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒であり、さらに好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒である。
また、ジアステレオマー塩の溶解度が低い溶媒を反応溶液に添加することで、結晶化を促進してもよい。この時用いられる溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられる。
用いられる溶媒の使用量は、通常上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類に対して１〜５０倍体積量、析出したジアステレオマー塩の流動性が確保できる量が必要で、かつ使用量が少ない方が生産性が高いため、好ましくは２〜２０倍体積量、さらに好ましくは３〜１０倍体積量である。

結晶化を誘起するために種結晶を添加しても良い。工程（ｅ）で得られるジアステレオマー塩を種結晶として用いることができる。また、純度の高い上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類と光学活性な酸、又はアキラルな酸を溶解させた後、濃縮乾固、冷却、物理的衝撃等の操作を行うことにより得たものでもよい。

工程（ｅ）の温度は特に限定はないが、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは−１０〜８０℃、更に好ましくは０〜７０℃である。種結晶を用いる場合、比較的溶解度の高い高温で種結晶を添加し、徐々に冷却することが、純度の高い結晶を得るうえで好ましい。

工程（ｅ）において、ろ液のジアステレオマー純度及び／又は光学純度を高めることで分割を達成しても良いが、結晶の純度を高めることは一般に容易であるため、結晶として得られるジアステレオマー塩のジアステレオマー純度を高めることで分割を達成することが好ましい。また、得られる上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー純度及び／又は光学純度が不十分である場合は、再結晶等の方法で純度を高めることが好ましい。

工程（ｅ）で得られる上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー純度及び／又は光学純度は任意の値でよいが、純度が低い場合は本工程以外で純度を高める必要があるため、ピロリジンの２位の立体化学について、好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００、更に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００であることが好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９〜０：１００、特に好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００である。

工程（ｅ）で得られる上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類のジアステレオマー塩は、抽出等の方法で光学活性α−置換プロリンアミド類と光学活性な酸及び／又はアキラルな酸を分離することができる。また、分離した光学活性な酸及び／又はアキラルな酸は、回収、再利用してもよい。
上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類のＲ^２が水素原子の場合、工程（ｅ）の後にピロリジン環上の窒素原子を保護してもよく、Ｒ^２がアミノ基の保護基の場合、工程（ｅ）の後にアミノ基の保護基を除去してもよい。また、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を加水分解することで、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類へと変換することもできる。工程（ｅ）の後に続けて反応を行う場合、上記ジアステレオマー塩を原料として用いてもよく、光学活性な酸及び／又はアキラルな酸を分離した上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類を原料として用いてもよい。

上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類の加水分解による、上記一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類への変換は、１当量以上の水の存在下、加水分解触媒を用いる公知の任意の方法により行うことができる。
用いられる加水分解触媒は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；アミダーゼ、ペプチダーゼ活性を有する酵素等が挙げられる。これらから選ばれる複数の触媒を混合して用いてもよい。

工程（ｆ）：カラムクロマトグラフィーによる分離
工程（ｆ）におけるカラムクロマトグラフィーによる分離とは、上記一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類がジアステレオマー混合物の場合に、アキラルな充填剤を詰めたカラムを通すことでそれぞれのジアステレオマーを分離する方法である。この操作により、上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類が得られる。

工程（ｆ）に用いられるカラムクロマトグラフィーの例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、球状シリカゲル（中性）、球状シリカゲル（酸性）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー；炭素数１８、炭素数８等の直鎖状アルキル基が結合したシリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィー；スチレン−ジビニルベンゼン系合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。なお、合成吸着剤の具体例としては、三菱化学社製ＨＰ２０、ＨＰ２１、ＳＰ７０、ＳＰ２０７、ＳＰ７００、ＳＰ８２５、ＳＰ８５０等が挙げられる。これらの中で好ましくは、安価かつ繰り返し利用の容易なシリカゲルカラムクロマトグラフィー、合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーであり、さらに好ましくは、溶離液に安価な水系溶媒を用いることができる合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーである。
また、分離の方法としては、毎回チャージしたサンプルを完全溶出させるバッチ式カラムクロマトグラフィーであってもよく、擬似移動床を用いた連続式カラムクロマトグラフィーであってもよい。

工程（ｆ）において用いられる溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましい溶媒は用いられるカラムクロマトグラフィーの種類によって異なるが、好ましい合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーの場合、ケトン系溶媒；ニトリル系溶媒；アルコール系溶媒；水が好ましく、さらに好ましくは安価なアセトン、メタノール、水である。
また、必要に応じてｐＨ調整のための添加剤を加えても良い。添加剤の具体例としては、酢酸、ギ酸等の酸；酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、塩化アンモニウム等の塩；アンモニア、水酸化ナトリウム等の塩基等が挙げられ、これらを任意の割合で混合して用いても良い。

工程（ｆ）において得られる上記一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、カルバモイル基が結合する炭素原子のみに不斉点を有する場合、８０％ｅｅ以上とすることが好ましく、９０％ｅｅとすることがより好ましく、９５％ｅｅ以上とすることが更に好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、９９％ｅｅ以上とすることが特に好ましい。また、分子内に複数の不斉点を有する場合、ピロリジンの２位の立体化学について、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９０：１０〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１０：９０〜０：１００とすることが好ましく、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９７．５：２．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝２．５：９７．５〜０：１００とすることが更に好ましい。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、より好ましくはＲ体：Ｓ体（モル比）＝９９：１〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝１：９９．５〜０：１００であり、Ｒ体：Ｓ体（モル比）＝９９．５：０．５〜１００：０又はＲ体：Ｓ体（モル比）＝０．５：９９．５〜０：１００とすることが特に好ましい。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

［実施例１］
２−シアノ−２−メチルピロリジン及び２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）シアン化ナトリウム、酢酸アンモニウム使用、メタノール−水溶媒での反応）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン２．４１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１．０８ｇ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム４．６２ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌを仕込み、５０℃で３時間反応させた。反応液に酢酸エチルと５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液３．２ｍｌを加えた後、分液し、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、３５℃、８０ｈＰａで溶媒を留去し、褐色油状物質２．３１ｇを得た。ＮＭＲ解析の結果から、この油状物質は２−シアノ−２−メチルピロリジンを６０重量％（１２．５ｍｍｏｌ、収率６２％）、２−メチル−１−ピロリンを７重量％（２．０ｍｍｏｌ、収率１０％）、酢酸エチルを３４重量％含有する混合物であった。
２−シアノ−２−メチルピロリジン：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６，８．３Ｈｚ），１．８３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．３，４．３Ｈｚ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ）．

［実施例２］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｂ）塩酸による水和）

フラスコに実施例１で得られた２−シアノ−２−メチルピロリジン０．４０ｇ（６０重量％、２．２ｍｍｏｌ）と濃塩酸１ｍｌを仕込み、室温で１５時間、５０℃で５時間反応させた。室温に冷却後、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液１ｍｌを添加し、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗２−メチルプロリンアミドを得た。この粗生成物にメタノール０．１ｍｌ、酢酸エチル０．２５ｍｌと４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え、氷冷した。結晶をろ過し、淡褐色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩９２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．６９（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（２Ｈ，ｍ）．

［実施例３］
（Ｓ）−α−メチルプロリン及び（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）及び（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｄ）ラセミ体の酵素分割）

２ｍｌサンプルチューブに、実施例２の方法に準じて得られたα−メチルプロリンアミド塩酸塩を０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．０）で終濃度５００ｇ／Ｌとなるように調製した後、３％水酸化ナトリウム水でｐＨ６．８にした。この混合液０．８ｍＬに５０ｇ／Ｌに調製したペプチダーゼＲ（商品名、天野エンザイム株式会社製、リゾプス・オリゼー由来）水溶液０．２ｍＬを混合し、４０℃、撹拌数８００ｒｐｍで１６１時間反応させた。ＨＰＬＣ分析による純度分析及び光学純度分析の結果、（Ｓ）−α−メチルプロリンの純分は０．１５３ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ、収率４８．６％）で光学純度は９９．３％ｅｅであり、本反応における酵素のＥ値は１０２４であった。
ＨＰＬＣでの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ＡＳＴＥＣ社製ＣＬＣ−Ｄ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ)、移動相：２ｍＭ ＣｕＳＯ_４水溶液、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ
また、Ｅ値は、反応の転化率（ｃ）と残存する基質の光学純度（ｅｅＳ）から、次の式により算出した。
Ｅ＝ｌｎ［（１−ｃ）（１−ｅｅＳ）］／ｌｎ［（１−ｃ）（１＋ｅｅＳ）］

［実施例４］
２−シアノ−２−メチルピロリジン及び２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）メタノール溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．２２８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１０８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム４６２ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）、メタノール１ｍｌを仕込み、５０℃で１時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、５−クロロ−２−ペンタノンは消失しており、２−シアノ−２−メチルピロリジンと２−メチル−１−ピロリンが１：０．４の比率で生成していた。

［実施例５］
２−シアノ−２−メチルピロリジン及び２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン４．８０ｇ（４０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２．３５ｇ（４８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム６．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）、水１０ｍｌ、ｔ−ブタノール２０ｍｌを仕込み、５０℃で２．５時間反応させた後、シアン化ナトリウム１．２５ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２．５時間反応させた。反応液に酢酸エチルと５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液２．１ｇを加えた後、分液し、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物質４．２ｇを得た。ＮＭＲ解析の結果から、この油状物質は２−シアノ−２−メチルピロリジンを６７重量％（２．８ｇ、収率６４％）、２−メチル−１−ピロリンを１４重量％（０．５９ｇ、収率１８％）、酢酸エチルを１０重量％、ｔ−ブタノールを９重量％含有する混合物であった。

［実施例６］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸イソプロピル−水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン７０ｇ（０．５８ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム３４．１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１３４ｇ（１．７４ｍｏｌ）、水１６８ｍｌ、酢酸イソプロピル２８０ｍｌを仕込み、６０℃で３時間反応させた後、シアン化ナトリウム１７．１ｇ（０．３５ｍｏｌ）を添加し、さらに６時間反応させた。室温に冷却後、水層を除去し、有機層をセライトろ過し、酢酸イソプロピル２０ｍｌで洗浄し、２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸イソプロピル溶液を得た。
別のフラスコに水２５ｍｌ、硫酸５６．９ｇ（０．５８ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下に２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸イソプロピル溶液を滴下した。静置後、酢酸イソプロピル層を除去し、硫酸層を酢酸イソプロピル３５ｍｌで洗浄した。さらに硫酸１１４ｇ（１．３９ｍｏｌ）を添加し、２５〜３０℃で１日反応させた。反応液を氷冷し、水１４０ｍｌ、４０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液３７７ｇ、１−ブタノール２１０ｍｌをゆっくり添加した。生じた硫酸ナトリウムの結晶をろ別し、１−ブタノール２００ｍｌとメタノール３００ｍｌで洗浄し、ろ液を２９０ｇまで濃縮した。水層を除去し、α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液に濃塩酸４１ｇ（０．３９ｍｏｌ）、シクロヘキサン２８ｍｌを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却後、結晶をろ過し、１−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡褐色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩４６．８ｇを得た。純度１００ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、０．２８４ｍｏｌ、収率４９％。

［実施例７］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸エチル−水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン７０ｇ（０．５８ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１７．１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１３４ｇ（１．７４ｍｏｌ）、水１６８ｍｌ、酢酸エチル２８０ｍｌを仕込み、６０℃に加熱した。１．５時間後と３．５時間後にシアン化ナトリウム１７．１ｇ（０．３５ｍｏｌ）を２回添加し、さらに５時間反応させた。室温に冷却後、水層を除去し、２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を得た。
別のフラスコに水１０ｍｌ、硫酸５６．９ｇ（０．５８ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下に２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を滴下した。静置後、酢酸エチル層を除去し、硫酸層を酢酸エチル３５ｍｌで洗浄した。さらに硫酸１１４ｇ（１．３９ｍｏｌ）を添加し、２０〜４０℃で６時間反応させた。反応液を氷冷し、水１４０ｍｌ、４０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液３８４ｇ、メタノール２１０ｍｌをゆっくり添加した。生じた硫酸ナトリウムの結晶をろ別し、メタノール３５０ｍｌで洗浄し、ろ液を３００ｇまで濃縮した。１−ブタノール２８０ｍｌを添加した後、水層を除去し、水層を１−ブタノール７０ｍｌで再抽出し、α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液に濃塩酸４９ｇ（０．４７ｍｏｌ）、シクロヘキサン７０ｍｌを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却後、結晶をろ過し、１−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡黄色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩６５．６ｇを得た。純度９５ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、０．３８０ｍｏｌ、収率６５％。

［実施例８］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸エチル−水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに、酢酸アンモニウム９５．９ｇ（１．２５ｍｏｌ）、水１００ｍＬ、酢酸エチル２００ｍＬ、５−クロロ−２−ペンタノン５０ｇ（０．４２ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１２．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）を仕込み、６０℃に加熱した。２８％アンモニア水２８．８ｇを分割添加し、ｐＨを７．４−７．６に調整しながら反応を行った。３時間後、シアン化ナトリウム１２．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）を添加し、更に３時間反応させた。室温に冷却後、水層を除去し、２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を得た。
別なフラスコに硫酸４０．７ｇ（０．４２ｍｏｌ）を仕込み、氷冷下に２−シアノ−２−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を滴下した。静置後、酢酸エチル層を除去し、硫酸層をシクロヘキサン５０ｍＬで２回洗浄した。更に硫酸８１．４ｇ（０．８３ｍｏｌ）を添加し、４０〜６０℃で４時間反応させた。反応液を氷冷し、水１８０ｍＬ、２８％アンモニア水１５１ｇをゆっくり添加した。得られた溶液に１−ブタノール３３０ｍＬを添加した後、水層を除去し、水層を１−ブタノール１６５ｍＬで再抽出し、α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液を濃縮して水を除去した後、析出した固形分をろ別した。濃塩酸２７．３ｇ（０．２６ｍｏｌ）、シクロヘキサン５０ｍＬを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却後、結晶をろ過し、１−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡黄色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩２９．７ｇを得た。純度９４ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、０．１７１ｍｏｌ、収率４１％。

［実施例９］
２−シアノ−２−メチルピロリジン及び２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸、アンモニア水使用、水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．３２ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水０．６１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、水０．５７ｍｌを仕込み、４０℃で６時間反応させた。５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌを加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を、トルエンを内部標準としてＮＭＲで定量したところ、２−シアノ−２−メチルピロリジンを２．２７ｍｍｏｌ（収率４５％）、２−メチル−１−ピロリンを０．５９ｍｍｏｌ（収率１２％）含有していた。

［実施例１０］
２−シアノ−２−メチルピロリジン及び２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（２）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）塩化アンモニウム使用、水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１．１４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム５４０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム１．０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、水２．３ｍｌを仕込み、４０℃で６時間反応させた。２８％アンモニア水０．６１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出し、有機層をトルエンを内部標準としてＮＭＲで定量したところ、２−シアノ−２−メチルピロリジンを５．７ｍｍｏｌ（収率５７％）、２−メチル−１−ピロリンを０．６０ｍｍｏｌ（収率６％）含有していた。

［実施例１１］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、工程（ａ）酢酸アンモニウム使用、水溶媒での反応；工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに酢酸アンモニウム３８．４ｇ（０．５０ｍｏｌ）、水３０ｍＬ、シアン化ナトリウム９．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）、５−クロロ−２−ペンタノン２０．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、５０℃で３０分間反応させた。２８％アンモニア水１２．０ｇを添加して２時間反応させた後、室温に冷却し水層を除去した。シクロヘキサン１０ｍＬでフラスコの有機層を洗い込み、得られた有機層に対し、氷冷下で濃硫酸４８．８ｇ（０．５０ｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間反応させた。反応液を氷冷し、水７２ｍＬ、２８％アンモニア水６０．４ｇをゆっくり添加した。得られた溶液に１−ブタノール２００ｍＬ、２８％アンモニア水３．０ｇを添加した後、水層を除去した。水層に２８％アンモニア水４．５ｇを添加した後、１−ブタノール１００ｍＬで再抽出し、α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液を濃縮して水を除去した後、濃塩酸９．２４ｇ（０．０８９ｍｏｌ）、シクロヘキサン５０ｍＬを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却後、結晶をろ過し、１−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡黄色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩１１．３ｇを得た。純度７５ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、０．０５１ｍｏｌ、収率３１％。

［実施例１２］
（Ｓ）−α−メチルプロリン及び（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）及び（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｄ）ラセミ体の酵素分割）
５００ｍｌ三角フラスコに、実施例７の方法に準じて得られたα−メチルプロリンアミド塩酸塩３２．２ｇ（純度９７％、１９０ｍｍｏｌ）と水３４．７ｍｌを仕込み、５％水酸化ナトリウム水でｐＨを７．０にした。混合液にペプチダーゼＲ（商品名、天野エンザイム株式会社製、リゾプス・オリゼー由来）２．３ｇの水（１５．５ｍｌ）溶液を添加し、４０℃、撹拌数２５０ｒｐｍで６０時間反応させた。ＨＰＬＣ分析による純度分析及び光学純度分析の結果、（Ｓ）−α−メチルプロリンの純分は１０．５ｇ（８１．０ｍｍｏｌ、収率３４２．７％）で光学純度は９９．０％ｅｅであった。反応液に水５０ｍｌと活性炭１５ｇを添加し、２５℃で１時間振とうさせた。セライトろ過で活性炭を除去し、得られた水溶液をイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標） Ａ−２６（ＯＨ））に通液し、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドを水で、（Ｓ）−α−メチルプロリンを１Ｍ酢酸水で溶出させた。ＨＰＬＣで純度分析及び光学純度を分析した結果、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド純分は１２．６ｇ（９８．５ｍｍｏｌ、収率５２％、８７．１％ｅｅ）、（Ｓ）−α−メチルプロリン純分は１１．３ｇ（８７．６ｍｍｏｌ、収率４６％、９９．０％ｅｅ）であった。

［実施例１３］
α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）ＤＭＳＯ−水溶媒での反応、工程（ｂ）アルカリ性過酸化水素水による水和）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム１．１６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、水２．３ｍｌ、ＤＭＳＯ２．３ｍｌを仕込み、５０℃で１時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、２−シアノ−２−メチルピロリジンと２−メチル−１−ピロリンが１：０．４の比率で生成していた。
この反応液にシアン化ナトリウム２５０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液１．０ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）、３５％過酸化水素水１．３ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。チオ硫酸ナトリウム０．７９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加して、過剰の酸化剤を分解した後、酢酸エチルで２回抽出した。ＨＰＬＣにより分析したところ、α−メチルプロリンアミドが有機層に２３５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ、収率３７％）、水層に１４９ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ、収率２３％）含まれていた。

［実施例１４］
α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｂ）アルカリ性過酸化水素水による水和）
フラスコに実施例５の方法に準じて得られた２−シアノ−２−メチルピロリジンのｔ−ブタノール溶液０．５８ｇ（１９重量％、１．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．４ｍｌを仕込んだ。氷冷下、３５％過酸化水素水０．１３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、徐々に室温に昇温した。２１時間後、シアン化ナトリウム４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水０．１３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を１５℃にて添加し、３時間反応させた。氷冷下、亜硫酸水素ナトリウム５３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加して、過剰の酸化剤を分解した後、沈殿をろ別した。ろ液を濃縮し、橙色油状物質６０８ｍｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、α−メチルプロリンアミドが９４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、収率７３％）含まれていた。

［実施例１５］
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｏｃ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）ｔ−ブタノール−水溶媒での反応、Ｂｏｃ保護）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン２．４１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１．０８ｇ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム４．６２ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水１０ｍｌ、ｔ−ブタノール１０ｍｌを仕込み、５０℃で６時間反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍｌと５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液２．４ｍｌを加えた後、水層を除去した。有機層にシアン化ナトリウム０．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と水２ｍｌを加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート６．５５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間、５０℃で１時間反応させた。室温にて水層を除去し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物質として、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン２．３８ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５３（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７０（３Ｈ，ｂｒｓ），１．８６−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６６（１Ｈ，ｍ）．

［実施例１６］
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｏｃ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｂ）アルカリ性過酸化水素水による水和）

フラスコに実施例１５で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン１．８８ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ水溶液４．５ｍｌ、メタノール９．４ｍｌ、３０％過酸化水素水０．９１ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。室温で３０分間反応させた後、３０％過酸化水素水０．９１ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を追添加し、さらに３０分間反応させた。反応液に亜硫酸水素ナトリウム０．９５ｇ、酢酸エチル、飽和食塩水を加えた後、水層を除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色結晶として、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド１．２３ｇ（５．３９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１の回転異性体混合物）δ１．４７（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（１．５Ｈ，ｂｒｓ），１．６５（１．５Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（０．５Ｈ，ｍ），２．５７−２．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．３６−３．６６（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．８２−５．９８（０．５Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（０．５Ｈ，ｍ）．

［参考例１］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；Ｂｏｃ基の除去）
フラスコに実施例１４で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリンアミド０．７６ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）、メタノール０．７６ｍｌ、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１．７ｍｌを加え、室温で３時間、４０℃で３時間反応させた。反応液を氷冷し、酢酸エチル０．７６ｍｌを添加した後、結晶をろ過し、減圧乾燥し、白色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩０．５０ｇ（３．０４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。

［実施例１７］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）ベンジルアミン、酢酸使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン１．６４ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）、酢酸０．８６ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）、水２．５ｍｌ、ｔ−ブタノール２．５ｍｌを仕込み、５０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル１０ｍｌと５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液１．２ｍｌを加えた後、水層を除去した。有機層を濃縮し、淡褐色油状物質２．１５ｇを得た。ＮＭＲ解析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを４７重量％（１．０１ｇ、定量的）、ベンジルアミンを４８重量％、酢酸エチルを２重量％、ｔ−ブタノールを３重量％含有する混合物であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．３，３．３Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．

［実施例１８］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸エチル−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン２．２８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１．０８ｇ（２２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン２．４０ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸１．２６ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）、水４．６ｍｌ、酢酸エチル９．１ｍｌを仕込み、５０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム０．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに５０℃で２時間反応させた。室温に冷却後、水層を除去し、有機層を濃縮し、淡褐色油状物質４．３０ｇを得た。ＮＭＲ解析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを７８重量％（３．３５ｇ、収率８４％）、５−クロロ−２−ペンタノンを２重量％、鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンを１２重量％、ベンジルアミンを６重量％、酢酸エチルを１重量％含有する混合物であった。

［実施例１９］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）トルエン−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．３２ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、トルエン２．３ｍｌを仕込み、５０℃で２時間反応させた。反応液にシアン化ナトリウム０．１７ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに５０℃で４時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンが０．０４：１：０．２７の比率で存在していた。

［実施例２０］
Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）エタノール−水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．３２ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、エタノール１．１ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液にベンジルアミン０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに４０℃で２時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタン、及び原料のシアノヒドリンである５−クロロ−２−シアノ−２−ペンタノールが０．０２：１：０．０２：０．０８の比率で存在していた。この反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンで抽出し、有機層を濃縮し、橙色油状物質１．４４ｇを得た。
別のフラスコに水０．０９ｍｌ、硫酸１．４７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下に上記橙色油状物質１．４４ｇを添加し、トルエンで洗いいれた。６０℃で３時間反応させた後、氷冷下、水０．５７ｍｌ、２８％アンモニア水２．４ｍｌをゆっくり添加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、橙色油状物質２．００ｇを得た。ＨＰＬＣにより分析したところ、Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドが７７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ、収率７０％）含まれていた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ），２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．

［実施例２１］
Ｎ−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン６．０３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン６．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、酢酸３．２ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、水１１．４ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液４．０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、ほぼ目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンであった。水層を分離し、淡褐色油状物質を得た。
別のフラスコに硫酸１４．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下に上記淡褐色油状物質を添加し、トルエンで洗いいれた。６０℃で７時間、７０℃で２時間反応させた後、水浴上で水５０ｍｌ、トルエン６ｍｌ、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液３２ｍｌをゆっくり添加し、ｐＨを１０とした。生じた結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、淡褐色固体としてＮ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド８．６７ｇを得た。純度９８ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、３９．０ｍｍｏｌ、収率７８％。

［実施例２２］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸添加なし、エタノール−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、エタノール１．１ｍｌを仕込み、５０℃で１．５時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び原料から副生したシクロペンチルメチルケトンが０．０２：１：０．３２の比率で存在していた。酢酸を添加した実施例２０と比較して系内が強い塩基性となったためシクロペンチルメチルケトンが副生したが、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンを主生成物として得た。

［実施例２３］
１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）酢酸添加なし、酢酸エチル−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．５７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム２７０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６０ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、水１．１ｍｌ、酢酸エチル２．３ｍｌを仕込み、５０℃で４．５時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、原料である５−クロロ−２−ペンタノン、目的物である１−ベンジル−２−シアノ−２−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である２−ベンジルアミノ−５−クロロ−２−シアノペンタンが０．０２：１：０．０６の比率で存在しており、シクロペンチルメチルケトンは観測されなかった。実施例２２と同様に酸を添加していないが、酢酸エチルが加水分解を受けて酢酸が生じたため、系内が強い塩基性とならず、シクロペンチルメチルケトンの副生が抑制されたと考えられる。

［参考例２］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；Ｂｎ基の除去）
フラスコに実施例２０で得られたＮ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド６．６２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）、エタノール３３ｍｌ、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）１．４３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素雰囲気下、室温で２時間、４０℃で４時間反応させた。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物質としてα−メチルプロリンアミド４．１２ｇを得た。純度９２ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、２９．５ｍｍｏｌ、収率９７％。
フラスコに上記黄色油状物質２．３８ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）、エタノール２ｍｌ、酢酸エチル５ｍｌを仕込んだ。水浴上で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液４．５ｍｌを添加し、生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。白色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩２．４２ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。

［参考例３］
α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；Ｂｎ基の除去）
フラスコに実施例２０で得られたＮ−ベンジル−α−メチルプロリンアミド１．０１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、酢酸０．５３ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）５４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物質１．２０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、α−メチルプロリンアミド０．６０g（収率定量的）が含まれていた。

［実施例２４］
（２Ｒ，１’Ｒ）及び（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１．１４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．５４ｇ（１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１．４０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、酢酸０．６３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、水２．３ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で１時間反応させた。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を濃縮し、淡褐色油状物質２．３５ｇを得た。ＮＭＲ解析の結果、この油状物質は（２Ｒ，１’Ｒ）及び（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンを８３重量％（１．９５ｇ、収率９１％）、５−クロロ−２−ペンタノンを２重量％、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを１１重量％、酢酸エチルを４重量％含有する混合物であり、ジアステレオマー比は、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝１：０．４であった。２位の立体化学は、光学活性α−メチルプロリンに誘導し決定した（参考例５参照）。
（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０２（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（２Ｓ，１’Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，８．１Ｈｚ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

［実施例２５］
（２Ｒ，１’Ｒ）及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和、工程（ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１．２５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．５４ｇ（１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン１．２８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸０．６３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．８０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で２時間反応させた。室温に冷却後、水層を分離し、淡褐色油状物質を得た。
別のフラスコに硫酸３．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、水浴上で上記淡褐色油状物質を添加し、トルエンで洗い入れた。６０℃で６時間反応させた後、水浴上で水２ｍｌ、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液６．４ｍｌをゆっくり添加し、ｐＨを１０とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（２Ｒ，１’Ｒ）及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの２つの分画を得た。２位の立体化学は、光学活性α−メチルプロリンに誘導し決定した（参考例５参照）。
分画１：（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝９６：４、０．４８ｇ、純度８５％（ＮＭＲ）、１．７５ｍｍｏｌ、収率１８％。
分画２：（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝６０：４０、１．５２ｇ、純度８８％（ＮＭＲ）、５．８０ｍｍｏｌ、収率５８％。
（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６６−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（４Ｈ，ｍ）．

［参考例４］
（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；１−フェニルエチル基の除去）

フラスコに実施例２５で得られた（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド０．４８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー比９６：４）、酢酸０．１１ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍｌ、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）２１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過、ろ液を濃縮し、無色油状物質として（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド０．４０ｇを得た。純度５８ｗｔ％（ＮＭＲ分析）、定量的。

［参考例５］
（Ｒ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（４）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；アミド加水分解、α−メチルプロリンの絶対配置決定）

フラスコに参考例４で得られた（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド０．４０ｇ（純度５８％、１．７８ｍｍｏｌ）、６Ｍ塩酸２ｍｌを仕込み、９０℃で４時間反応させた。ＨＰＬＣで分析したところ、光学純度８９％ｅｅの（Ｒ）−α−メチルプロリン２０４ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を含んでいた。

［実施例２６］
（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程（ｂ）硫酸による水和）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン１３．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム５．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、酢酸６．３ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）、水２４ｍｌを仕込み、４０℃で３時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液８．０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに６０℃で２時間反応させた。室温に冷却後、水層を分離し、淡褐色油状物質を得た。
別のフラスコに硫酸３９ｇ（４００ｍｍｏｌ）を仕込み、水浴上で上記淡褐色油状物質を添加し、トルエンで洗い入れた。６０℃で３時間、７０℃で３時間反応させた後、水浴上で水３６ｍｌ、２８％アンモニア水６０ｍｌ、酢酸エチルをゆっくり添加し、ｐＨを９とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を濃縮し、淡褐色油状物質として（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド２３．８ｇ（純度８０ｗｔ％（ＨＰＬＣ分析）、８１．４ｍｍｏｌ、収率８１％、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝１：０．４）を得た。

［実施例２７］
（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離）
酢酸（１当量以上）を含有する、実施例２６の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（純量９．８０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をシリカゲル１００ｇ（関東化学製シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３−２１０μｍ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの２つの分画を得た。溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１。
分画１：６．７１ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝１００：０、純度７２％、２０．８ｍｍｏｌ、収率４９％。酢酸２０ｗｔ％、酢酸エチル８ｗｔ％含む。
分画２：３．１１ｇ。ＮＭＲ分析の結果、（２Ｒ，１’Ｓ）：（２Ｓ，１’Ｓ）＝８７：１３、純度８２％、１１．０ｍｍｏｌ、収率２５％。酢酸１３ｗｔ％、酢酸エチル５ｗｔ％含む。

［参考例６］
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；１−フェニルエチル基の除去、塩酸塩化）
フラスコに実施例２６で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５．９４ｇ（純度８０％、２０．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２５ｍｌ、活性炭２．５ｇを仕込み、室温で1時間攪拌し、着色成分及び不純物を吸着させた。セライトろ過した後、ろ液を濃縮し、さらにメタノール２４ｍｌ、酢酸１．４ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）０．２４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。常圧水素雰囲気下、６０℃で４．５時間反応させた後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物質５．１４ｇを得た。
フラスコに上記黄色油状物質、メタノール１．６ｍｌ、酢酸エチル６ｍｌを仕込んだ。水浴上で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液６ｍｌを添加し、生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。白色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩２．４６ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。

［実施例２８］
（Ｓ）−α−メチルプロリン及び（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（４）及び（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｄ）α−メチルプロリンアミド（（Ｓ）：（Ｒ）＝７：３）の酵素分割）
５０ｍｌサンプルチューブに、参考例６で得られたα−メチルプロリンアミド塩酸塩２．０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）と水２．０ｍｌを仕込み、５％水酸化ナトリウム水でｐＨを７．０にした。混合液にペプチダーゼＲ（商品名、天野エンザイム株式会社、リゾプス・オリゼー由来）０．１５ｇの水（０．９ｍｌ）溶液を添加し、４０℃、撹拌数２５０ｒｐｍで１６２時間反応させた。反応液に水２．５ｍｌと活性炭０．７５ｇを添加し、２５℃で１時間振とうさせた。セライトろ過で活性炭を除去し、得られた水溶液をイオン交換樹脂（ダイヤイオン（登録商標）ＰＡ３１２ＬＯＨ）に通液し、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミドを水で、（Ｓ）−α−メチルプロリンを１Ｍ酢酸水で溶出させた。ＨＰＬＣで純度分析及び光学純度を分析した結果、（Ｒ）−α−メチルプロリンアミド純分は４５４ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ、収率２９％、９３．５％ｅｅ）、（Ｓ）−α−メチルプロリン純分は７９９ｍｇ（６．１９ｍｍｏｌ、収率５１％、９９．１％ｅｅ）であった。

［実施例２９］
（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｄ−酒石酸塩の製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｅ）Ｄ−酒石酸によるジアステレオマー塩分割）

バイアルに実施例２５で得られた（２Ｒ，１’Ｒ）及び（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド４８．４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、（２Ｒ，１’Ｒ）：（２Ｓ，１’Ｒ）＝６０：４０）、Ｄ−酒石酸３１．３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル０．２ｍｌ、メタノール０．１ｍｌを添加し、５０℃に加熱、溶解させた。室温に冷却し、生じた結晶をろ過し、減圧乾燥し、白色結晶１８．９ｍｇを得た。ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析の結果、得られた結晶は（２Ｓ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドとＤ−酒石酸の１：１塩（０．０４９ｍｍｏｌ、収率２４％、（２Ｓ，１’Ｒ）：（２Ｒ，１’Ｒ）＝２０：１）であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ）．

［実施例３０］
（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩及び（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｅ）Ｌ−酒石酸によるジアステレオマー塩分割）

フラスコにＬ−酒石酸０．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とメタノール０．６ｍｌを仕込み、６０℃に加熱し溶解させた。この混合物に実施例２６の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液２．２４ｇ（純度３２ｗｔ％、３．０ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、メタノール０．４ｍｌ、酢酸エチル３ｍｌを添加し、徐々に氷冷まで冷却した。生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・Ｌ−酒石酸塩３１４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ、収率２７％、（２Ｒ，１’Ｓ）：（２Ｓ，１’Ｓ）＝９４：６）を得た。また、ろ液を濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水層を除去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色油状物質として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド６８３ｍｇ（ＨＰＬＣ純度分析：純度７７％、２．２６ｍｍｏｌ、収率７３％、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝９５：５）を得た。

［実施例３１］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｅ）（Ｓ）−マンデル酸塩種結晶の取得）

バイアルに実施例２７で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５０ｍｇ（純度７２％、０．１６ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝１００：０）、（Ｓ）−マンデル酸３２．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル０．２ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温で開放系にして放置し、酢酸エチルを揮発させた。２週間後、生じた結晶を酢酸エチルに懸濁させた後、ろ過し、減圧乾燥し、白色結晶４１．０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析の結果、得られた結晶は（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩（１：１）であった。０．１１ｍｍｏｌ、収率６９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ）．

［実施例３２］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｅ）（Ｓ）−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割）
フラスコに実施例２６の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液２．２３ｇ（純度３２ｗｔ％、３．０ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、（Ｓ）−マンデル酸４５６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で加熱溶解させた。３０℃に冷却後、実施例３１の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。２０℃に冷却した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩７５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、収率６４％、９４．２％ｄｅ）を得た。

［実施例３３］
（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の製造（上記一般式（５）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝（Ｓ）−１−フェニルエチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｅ）（Ｓ）−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割）
フラスコに実施例２６の方法に準じて得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液７．２６ｇ（純度３２ｗｔ％、１０．０ｍｍｏｌ、（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）、（Ｓ）−マンデル酸１．２２ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で加熱溶解させた。４０℃で実施例３１の方法に準じてより得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。徐々に氷冷まで冷却した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩２．３６ｇ（６．１３ｍｍｏｌ、収率６１％、９６．６％ｄｅ）を得た。

［参考例７］
（Ｓ）−α−メチルプロリンの製造（上記一般式（４）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；１−フェニルエチル基の除去、アミド加水分解）
フラスコに実施例３３で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩２．３６ｇ（６．１３ｍｍｏｌ、９６．６％ｄｅ）、１−ブタノール７ｍｌ、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水０．５４ｍｌ、水２．８ｍｌ、飽和食塩水１ｍｌを添加し攪拌した後、水層を除去し、さらに有機層を飽和食塩水１ｍｌで洗浄し、（Ｓ）−マンデル酸を除去した。得られた有機層に、酢酸０．３９ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）７２ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過し、（Ｓ）−α−メチルプロリンアミドの１−ブタノール溶液を得た。この溶液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水０．５９ｍｌ、水０．５９ｍｌを添加した後、水層を分離し、酢酸を除去した。有機層に水１ｍｌ、硫酸０．４９ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）を添加し、（Ｓ）−α−メチルプロリンアミドを水層に抽出し、有機層を除去した。さらに硫酸０．１６ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１３時間還流し、アミドの加水分解を行った。室温に冷却後、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水１．４７ｍｌを添加し、生じたスラリーを減圧濃縮し、加水分解により生じたアンモニアを除去した。硫酸と５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水を用い、ｐＨを約８とした後、アセトン５ｍｌを添加して硫酸ナトリウムを析出させた。生じた結晶をろ別し、ろ液を濃縮した後、１−ブタノールとシクロヘキサンを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却後、生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として（Ｓ）−α−メチルプロリン５３１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度分析：９３ｗｔ％、３．８４ｍｍｏｌ、収率６３％）。（Ｓ）−α−メチルプロリンの光学純度は９９．８％ｅｅであった。

［実施例３４］
（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの逆相ＨＰＬＣ分離（工程（ｆ）逆相ＨＰＬＣによる分離）
実施例２６で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）を以下の逆相ＨＰＬＣ条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む逆相カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であると言える。
逆相ＨＰＬＣ条件
カラム：化学物質評価研究機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：２０ｍＭ酢酸−２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝４０／６０、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５．８分、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド９．３分

［実施例３５］
（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミドの合成吸着剤カラムクロマトグラフィー分離（工程（ｆ）合成吸着剤カラムクロマトグラフィーによる分離）
実施例２６で得られた（２Ｓ，１’Ｓ）及び（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド（（２Ｓ，１’Ｓ）：（２Ｒ，１’Ｓ）＝７：３）を以下の合成吸着剤カラムを用いたＨＰＬＣ条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む逆相カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であると言える。
合成吸着剤カラムを用いたＨＰＬＣ条件
カラム：三菱化学社製ＭＣＩ（登録商標）−ＧＥＬ ＣＨＰ１０Ｍ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、移動相：２０ｍＭ酢酸−２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５０／５０、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド３．７分、（２Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−（１’−フェニルエチル）−α−メチルプロリンアミド５．１分

［実施例３６］
１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、酢酸エチル−水溶媒での反応）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．６０ｇ（５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．３７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩０．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）、酢酸０．４３ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌ（５ｍｍｏｌ）水１．２ｍｌ、酢酸エチル２．４ｍｌを仕込み、４０℃で２時間、５０℃で２時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で２時間反応させた後、室温に冷却した。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）と酢酸０．０８６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、結晶をろ過し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。白色結晶として１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．９６ｇ（３．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。なお、α−メチルプロリンへと誘導したところラセミ体であったことから、本反応中にカルバモイルフェニルメチル基のエピメリ化が進行したものと考えられる（参考例８参照）。
^１Ｈ−ＮＭＲでは７：３のジアステレオマー混合物を観測、主生成物：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
副生成物：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８５（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ）．

［実施例３７］
Ｎ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの製造（上記一般式（３）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ｂ）硫酸による水和）

フラスコに実施例３６で得られた１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．３０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、硫酸１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を仕込み、５０℃で２時間反応させた後、水浴上で水、２８％アンモニア水を添加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、無色油状物質としてＮ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの粗生成物０．５０ｇを得た（ＮＭＲ分析：ジアステレオマー比＞５：１）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４５（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ）．

［参考例８］
α−メチルプロリンの製造（上記一般式（４）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；カルバモイルフェニルメチル基の除去、アミド加水分解）
フラスコに実施例３７で得られたＮ−（カルバモイルフェニルメチル）−α−メチルプロリンアミドの粗生成物０．５０ｇ、酢酸０．０７０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット社製 ＰＥ−ｔｙｐｅ、５５％含水）２９ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）、メタノール２ｍｌを添加し、常圧水素雰囲気下、６０℃で２時間反応させた。反応液をセライトろ過後、濃縮し、α−メチルプロリンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物に水１ｍｌ、硫酸０．２６ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間還流し、アミドの加水分解を行った後、反応液をキラルＨＰＬＣで分析したところ、ラセミ体のα−メチルプロリンが生成していた。

［実施例３８］
１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝カルバモイルフェニルメチル、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、ＤＭＳＯ溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．２５ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．２９ｇ（６ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンアミド塩酸塩０．３７ｇ（２ｍｍｏｌ）、酢酸０．３４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１ｍｌ、水０．２ｍｌを仕込み、室温で６時間反応させた。反応液に水３．８ｍｌを加えた後、結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。淡褐色結晶として１−（カルバモイルフェニルメチル）−２−シアノ−２−メチルピロリジン０．３２ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。なお、実施例３７、参考例８と同様にしてα−メチルプロリンへと誘導したところラセミ体であったことから、本反応中にカルバモイルフェニルメチル基のエピメリ化が進行したものと考えられる。

［実施例３９］
２−フェニルピロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン、酢酸アンモニウム使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）

フラスコに４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン０．３２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム０．４６ｇ（６ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ、ｔ−ブタノール２ｍｌを仕込み、７０℃で１２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡褐色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状物質として２−フェニルピロリン８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ）．

［実施例４０］
１−ベンジル−２−シアノ−２−フェニルピロリジンの製造（上記一般式（７）において、Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン、ベンジルアミン、酢酸使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）

フラスコに４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン０．３２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム０．１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）、酢酸０．３４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ、ｔ−ブタノール１ｍｌを仕込み、５０℃で９時間反応させた。反応液に５０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液０．４８ｍｌと食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物質１．０５ｇを得た。
ＮＭＲ解析の結果から、この油状物質は１−ベンジル−２−シアノ−２−フェニルピロリジンを４５重量％（０．４７ｇ、収率９０％）、ベンジルアミンを４６重量％、酢酸エチルを９重量％含有する混合物であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．９１−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２３−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ）．

［比較例１］
２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）シアン化ナトリウム添加せず、アンモニア水使用、メタノール溶媒での反応）

フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．１１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、２５％アンモニア水０．３４ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、メタノール０．３４ｍｌを仕込み、室温で２日間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、５−クロロ−２−ペンタノンはほぼ消失していたが、２−メチル−１−ピロリンとほぼ同量のシクロプロピルメチルケトンが副生していた。

［比較例２］
２−メチル−１−ピロリンの製造（上記一般式（６）において、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；工程（ａ）シアン化ナトリウム添加せず、酢酸アンモニウム使用、ｔ−ブタノール−水溶媒での反応）
フラスコに５−クロロ−２−ペンタノン０．１１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム２３１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、水０．５ｍｌ、ｔ−ブタノール０．５ｍｌを仕込み、５０℃で４時間反応させた。反応液をＮＭＲで解析したところ、５−クロロ−２−ペンタノンのみが観測され、２−シアノ−２−メチルピロリジンは生成していなかった。

本発明の方法により製造される一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類及び一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類は、医薬中間体として有用である。

本出願は、日本で出願された特願２０１１−１２２５８７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (4)

1. 下記工程（ａ）乃至（ｃ）を含む、一般式（４）
   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示し、２つ以上のＲ^３が１つ又は複数の環構造を形成していてもよく、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）
   （式中、各記号は前述と同義である。）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類若しくはその塩の製造方法；
   （ａ）一般式（１）
   （式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述と同義であり、Ｘはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）
   （式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述と同義であり、Ｙは窒素原子又はＲ^２で置換された窒素原子、Ｚは炭素原子又はシアノ基で置換された炭素原子を示す。Ｙが窒素原子、Ｚが炭素原子を示すとき、ＹとＺの間の結合は二重結合であり、ＹがＲ^２で置換された窒素原子、Ｚがシアノ基で置換された炭素原子を示すとき、ＹとＺの間の結合は単結合である。Ｒ^２は前述と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る；及び
   （ｂ）一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を水和することにより、一般式（３）
   （式中、各記号は前述と同義である。）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を得る；及び
   （ｃ）一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式（４）で表される光学活性α−置換プロリン類若しくはその塩、及び／又は、一般式（５）で表される光学活性α−置換プロリンアミド類若しくはその塩を得る。
2. 下記工程（ａ）及び（ｂ）を含む、一般式（３）
   （式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される２−置換プロリンアミド類又はその塩の製造方法；
   （ａ）一般式（１）
   （式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）
   （式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る；及び
   （ｂ）一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を水和することにより、一般式（３）で表されるα−置換プロリンアミド類又はその塩を得る。
3. 下記工程（ａ）を含む、一般式（２）
   （式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される環状含窒素化合物又はその塩の製造方法；
   （ａ）一般式（１）
   （式中、各記号は請求項１と同義である。）で表される鎖状ケトン化合物をアンモニア、アンモニウム塩、１級アミン及び１級アミンの塩から選ばれる少なくとも１種、及びシアノ化剤と反応させ、必要によりピロリジン環上の窒素原子を保護することにより、一般式（２）で表される環状含窒素化合物又はその塩を得る。
4. 一般式（８）
   （式中、Ｒ^２は１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、又はカルバモイルフェニルメチル基を示す。）で表されるα−メチルプロリンアミド類又はその塩。