JP2003064066A - ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 - Google Patents
３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法Info
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- JP2003064066A JP2003064066A JP2001254063A JP2001254063A JP2003064066A JP 2003064066 A JP2003064066 A JP 2003064066A JP 2001254063 A JP2001254063 A JP 2001254063A JP 2001254063 A JP2001254063 A JP 2001254063A JP 2003064066 A JP2003064066 A JP 2003064066A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬分野をはじめ多方面において製造上の重
要な中間体である光学活性３−アミノ−１，２−エポキ
シプロパン誘導体に関して、立体的に純粋な化合物を、
工業的な観点から安価にかつ安定的に製造する方法を提
供すること。 【解決手段】 一般式（１）で表される５−ヒドロキシ
オキサゾラン誘導体に、一般式（２）で表されるトリメ
チルスルホニウムハライド誘導体を反応させることで、
一般式（３）で表される光学活性な３−アミノ−１，２
−エポキシプロパン誘導体を製造する。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３置換されてもよいはアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアラルキル基、置換されてもよいアリール基等の置
換基を表す） 【効果】 一般式（３）で表される光学活性な３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、安定的にかつ
安価に製造可能になった。
要な中間体である光学活性３−アミノ−１，２−エポキ
シプロパン誘導体に関して、立体的に純粋な化合物を、
工業的な観点から安価にかつ安定的に製造する方法を提
供すること。 【解決手段】 一般式（１）で表される５−ヒドロキシ
オキサゾラン誘導体に、一般式（２）で表されるトリメ
チルスルホニウムハライド誘導体を反応させることで、
一般式（３）で表される光学活性な３−アミノ−１，２
−エポキシプロパン誘導体を製造する。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３置換されてもよいはアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアラルキル基、置換されてもよいアリール基等の置
換基を表す） 【効果】 一般式（３）で表される光学活性な３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、安定的にかつ
安価に製造可能になった。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬分野をはじめ
多方面において製造上の重要な中間体である３−アミノ
−１，２−エポキシプロパン誘導体の新規製造法に関す
るものである。
多方面において製造上の重要な中間体である３−アミノ
−１，２−エポキシプロパン誘導体の新規製造法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤あるい
はある種の酵素阻害剤の重要な中間体として光学活性な
３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が注目さ
れており、より安価で工業的に適した製造法の開発が求
められている。３−アミノ−１，２−エポキシプロパン
誘導体の置換基の相対配置は、エリスロ型、スレオ型が
存在する為、立体的に純度の高い目的物を得ることは容
易なことではなく、一般的に高度な製造技術が必要とさ
れている。
はある種の酵素阻害剤の重要な中間体として光学活性な
３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が注目さ
れており、より安価で工業的に適した製造法の開発が求
められている。３−アミノ−１，２−エポキシプロパン
誘導体の置換基の相対配置は、エリスロ型、スレオ型が
存在する為、立体的に純度の高い目的物を得ることは容
易なことではなく、一般的に高度な製造技術が必要とさ
れている。
【０００３】従来知られている光学活性な３−アミノ−
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法の多くは、多
工程かつ高価な試薬、または危険性の高い試薬を用いて
おり、実験室レベルでは実施可能であっても、工業的レ
ベルには不向きな場合が多かった。これは、目的とする
化合物が連続する不斉点を２つ有しており、立体的に純
粋な化合物を得ようとする場合、製造過程において多く
の制約が課される為である。
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法の多くは、多
工程かつ高価な試薬、または危険性の高い試薬を用いて
おり、実験室レベルでは実施可能であっても、工業的レ
ベルには不向きな場合が多かった。これは、目的とする
化合物が連続する不斉点を２つ有しており、立体的に純
粋な化合物を得ようとする場合、製造過程において多く
の制約が課される為である。
【０００４】例えば、Ｎ−保護された３−アミノ−２−
オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の２位を立体選択
的に還元しアルコール体とした後にエポキシ化する方法
（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem.,1993, 36, 288）が知ら
れている。本法は、製造工程が長くかつ２位を立体選択
的に還元する必要がある等、工業的な製造上、問題点も
多い。特に２位の立体的な還元に関しては、水素化ホウ
素ナトリウム等を用いることで、エリスロ配置のアミノ
アルコールを得ることは比較的容易であるが、スレオ配
置の化合物を主生成物として得ることは困難である。ま
た、原料であるＮ−保護された３−アミノ−２−オキソ
−１−ハロゲノプロパンの製造に関しても、副原料とし
て極めて爆発性が高く、強い毒性を有するジアゾメタン
を用いる方法（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem., 1993, 3
6, 288, Okada, Yら, Chem, Pharm.Bull., 1988, 36, 4
794, EP346867, Raddatz, P.ら, J.Med.Chem., 1991, 3
4,3267）あるいは、非常に不安定なハロメチルアニオン
を用いる方法（EP442754）等が知られているが、決して
容易な方法ではない。近年、原料であるＮ−保護された
３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンの製造
における改良法として、クロロ酢酸エノラートを用いる
方法（Inoue, Kら, WO96-23756）が報告された。ハロメ
チルアニオンの不安定さは改善されたが、依然として製
造上複雑な処理が必要な点において問題が残っている。
まとめると、原料としてＮ−保護された３−アミノ−２
−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体を経由する限
り、製造上、多工程にならざるを得ない。
オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の２位を立体選択
的に還元しアルコール体とした後にエポキシ化する方法
（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem.,1993, 36, 288）が知ら
れている。本法は、製造工程が長くかつ２位を立体選択
的に還元する必要がある等、工業的な製造上、問題点も
多い。特に２位の立体的な還元に関しては、水素化ホウ
素ナトリウム等を用いることで、エリスロ配置のアミノ
アルコールを得ることは比較的容易であるが、スレオ配
置の化合物を主生成物として得ることは困難である。ま
た、原料であるＮ−保護された３−アミノ−２−オキソ
−１−ハロゲノプロパンの製造に関しても、副原料とし
て極めて爆発性が高く、強い毒性を有するジアゾメタン
を用いる方法（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem., 1993, 3
6, 288, Okada, Yら, Chem, Pharm.Bull., 1988, 36, 4
794, EP346867, Raddatz, P.ら, J.Med.Chem., 1991, 3
4,3267）あるいは、非常に不安定なハロメチルアニオン
を用いる方法（EP442754）等が知られているが、決して
容易な方法ではない。近年、原料であるＮ−保護された
３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンの製造
における改良法として、クロロ酢酸エノラートを用いる
方法（Inoue, Kら, WO96-23756）が報告された。ハロメ
チルアニオンの不安定さは改善されたが、依然として製
造上複雑な処理が必要な点において問題が残っている。
まとめると、原料としてＮ−保護された３−アミノ−２
−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体を経由する限
り、製造上、多工程にならざるを得ない。
【０００５】別法として、Ｎ−保護された３−アミノ−
１−プロペンを酸化的に不斉エポキシ化する方法（Lul
y, J.R.ら, J.Org.Chem., 1987, 52, 1487）が知られて
いる。しかし本法は、鍵原料となる３−アミノ−１−プ
ロペンの製造を、高価なアルデヒドである３−アミノ−
１−プロパナールに対するWittig反応によっている点、
安価な製造法とは言い難い。また製造には多工程が必要
とされ、加えて原料であるアルデヒド体のラセミ化等の
問題から工業的には不向きである。
１−プロペンを酸化的に不斉エポキシ化する方法（Lul
y, J.R.ら, J.Org.Chem., 1987, 52, 1487）が知られて
いる。しかし本法は、鍵原料となる３−アミノ−１−プ
ロペンの製造を、高価なアルデヒドである３−アミノ−
１−プロパナールに対するWittig反応によっている点、
安価な製造法とは言い難い。また製造には多工程が必要
とされ、加えて原料であるアルデヒド体のラセミ化等の
問題から工業的には不向きである。
【０００６】他には、前出の３−アミノ−１−プロパナ
ールをトリメチルスルホニウム塩で直接処理し３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を得る方法（Thom
as,J.T., ら, J.Med.Chem., 1992, 35, 2525）が知られ
ている。しかし本法は、収率がエリスロ、スレオ体共に
18%程度と極めて悪く、かつエリスロ体およびスレオ体
の立体選択性がまったく無い。よって工業的な製造方法
としては使用することが出来ない。
ールをトリメチルスルホニウム塩で直接処理し３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を得る方法（Thom
as,J.T., ら, J.Med.Chem., 1992, 35, 2525）が知られ
ている。しかし本法は、収率がエリスロ、スレオ体共に
18%程度と極めて悪く、かつエリスロ体およびスレオ体
の立体選択性がまったく無い。よって工業的な製造方法
としては使用することが出来ない。
【０００７】最近、ＡＩＤＳ等の全世界的な広がりから
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の必要性はますます増大して
いる。また、多くのペプチド類似型の酵素阻害剤も臨床
応用されてきた。これら薬剤を製造していく上で重要な
光学活性中間体である３−アミノ−１，２−エポキシプ
ロパン誘導体については、工業的に適した安価でかつ安
定的な製造法がますます必要とされてきている。にもか
かわらず、従来の方法では、工業的な観点から完全に満
足するような製造方法は知られておらず、より優れた製
造法の開発が期待されている。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の必要性はますます増大して
いる。また、多くのペプチド類似型の酵素阻害剤も臨床
応用されてきた。これら薬剤を製造していく上で重要な
光学活性中間体である３−アミノ−１，２−エポキシプ
ロパン誘導体については、工業的に適した安価でかつ安
定的な製造法がますます必要とされてきている。にもか
かわらず、従来の方法では、工業的な観点から完全に満
足するような製造方法は知られておらず、より優れた製
造法の開発が期待されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体であ
る光学活性３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導
体に関して、立体的に純粋な化合物を、工業的な観点か
ら安価にかつ安定的に製造する方法を提供することであ
る。
分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体であ
る光学活性３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導
体に関して、立体的に純粋な化合物を、工業的な観点か
ら安価にかつ安定的に製造する方法を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、遊離のα−アミ
ノカルボン酸誘導体からＮ−保護化、ホルマリン処理お
よび選択的還元の３工程にて得られる５−ヒドロキシオ
キサゾラン誘導体をトリメチルスルホニウム塩で直接処
理することで、原料から換算して僅か４工程にて、目的
とする３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が
製造可能であることを見出した。加えて、本方法により
生成するエポキシ部分の立体は、原料として用いた５−
ヒドロキシオキサゾラン誘導体のアミン部分の立体によ
ってほぼ制御可能であること、従来の方法では立体選択
的に製造が困難とされてきたスレオ配置の化合物を高立
体選択的に製造可能であることを見出し、本発明を完成
するに至った。
を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、遊離のα−アミ
ノカルボン酸誘導体からＮ−保護化、ホルマリン処理お
よび選択的還元の３工程にて得られる５−ヒドロキシオ
キサゾラン誘導体をトリメチルスルホニウム塩で直接処
理することで、原料から換算して僅か４工程にて、目的
とする３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が
製造可能であることを見出した。加えて、本方法により
生成するエポキシ部分の立体は、原料として用いた５−
ヒドロキシオキサゾラン誘導体のアミン部分の立体によ
ってほぼ制御可能であること、従来の方法では立体選択
的に製造が困難とされてきたスレオ配置の化合物を高立
体選択的に製造可能であることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【００１０】すなわち、本発明は以下の［１］〜［６］
に記載のとおりである。 [１] 一般式（１）[化７]
に記載のとおりである。 [１] 一般式（１）[化７]
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水
素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。
Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示
す。）で表される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体
に、一般式（２）[化８]
素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。
Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示
す。）で表される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体
に、一般式（２）[化８]
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を示
す。）で表されるトリメチルスルホニウム塩を反応させ
ることを特徴とする、一般式（３）[化９]
す。）で表されるトリメチルスルホニウム塩を反応させ
ることを特徴とする、一般式（３）[化９]
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同
義。）で表される３−アミノ−１，２−エポキシプロパ
ン誘導体の製造法、[２] 一般式（４）[化１０]
義。）で表される３−アミノ−１，２−エポキシプロパ
ン誘導体の製造法、[２] 一般式（４）[化１０]
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義。）で表
される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式
（２）[化１１]
される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式
（２）[化１１]
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中Ｘは、前記と同義。）で表されるト
リメチルスルホニウム塩を塩基存在下にて反応させるこ
とを特徴とする、一般式（５）[化１２]
リメチルスルホニウム塩を塩基存在下にて反応させるこ
とを特徴とする、一般式（５）[化１２]
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中Ｒ１およびＲ３は前記と同義。）で
表される置換基の立体がスレオ配置である３−アミノ−
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法、[３] Ｒ１
が、保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖
であることを特徴とする請求項２記載の製造法、[４]
Ｒ１が、ベンジル基であることを特徴とする請求項３記
載の製造法、[５] R３が、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、アリル基、t-ブチル基、ベンジル基または
フルオレニルメチル基であることを特徴とする請求項１
〜４の何れか一項記載の製造法、[６] Xが臭素である
ことを特徴とする請求項１〜５の何れか一項記載の製造
法。
表される置換基の立体がスレオ配置である３−アミノ−
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法、[３] Ｒ１
が、保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖
であることを特徴とする請求項２記載の製造法、[４]
Ｒ１が、ベンジル基であることを特徴とする請求項３記
載の製造法、[５] R３が、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、アリル基、t-ブチル基、ベンジル基または
フルオレニルメチル基であることを特徴とする請求項１
〜４の何れか一項記載の製造法、[６] Xが臭素である
ことを特徴とする請求項１〜５の何れか一項記載の製造
法。
【００２３】
【発明の実施の形態】次に本発明についてさらに詳細に
説明する。一般式（１）、（３）、（４）および（５）
のＲ１、Ｒ２およびＲ３が表す置換されていてもよいア
ルキル基とは、アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいアルキル基を意味し、アルキル基とは、メチル
基、エチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、フ
ェニルチオメチル基、フルオレニルメチル基、フルオロ
エチル基、ｎ−プロピル基、クロロプロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、置換アミノ−ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基またはデシル基等を挙げることができる。
説明する。一般式（１）、（３）、（４）および（５）
のＲ１、Ｒ２およびＲ３が表す置換されていてもよいア
ルキル基とは、アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいアルキル基を意味し、アルキル基とは、メチル
基、エチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、フ
ェニルチオメチル基、フルオレニルメチル基、フルオロ
エチル基、ｎ−プロピル基、クロロプロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、置換アミノ−ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基またはデシル基等を挙げることができる。
【００２４】置換されていてもよいシクロアルキル基と
は、シクロアルキル基の任意の一部が置換されていても
よいシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、エトキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基、ベンジルオキシ
シクロヘキシル基、ニトロシクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシ
クロデシル基等を挙げることができる。
は、シクロアルキル基の任意の一部が置換されていても
よいシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、エトキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基、ベンジルオキシ
シクロヘキシル基、ニトロシクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシ
クロデシル基等を挙げることができる。
【００２５】置換されていてもよいアラルキル基とは、
アラルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアラ
ルキル基を意味し、アラルキル基とは、ベンジル基、２
−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シンナ
ミル基、ナフチルメチル基、３−クロロベンジル基、４
−アミノベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−メト
キシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基等を挙げることができ
る。
アラルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアラ
ルキル基を意味し、アラルキル基とは、ベンジル基、２
−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シンナ
ミル基、ナフチルメチル基、３−クロロベンジル基、４
−アミノベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−メト
キシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基等を挙げることができ
る。
【００２６】置換されていてもよいアリール基とは、ア
リール基の任意の一部が置換されていてもよいアリール
基を意味し、アリール基とは、フェニル基、トリル基、
ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、エチルフェニ
ル基、プロピルフェニル基、ニトロフェニル基、アミド
フェニル基、フルオレニル基、ナフチル基、ヒドロキシ
ルナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基
またはベンゾフェナントレニル基等が挙げられる。
リール基の任意の一部が置換されていてもよいアリール
基を意味し、アリール基とは、フェニル基、トリル基、
ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、エチルフェニ
ル基、プロピルフェニル基、ニトロフェニル基、アミド
フェニル基、フルオレニル基、ナフチル基、ヒドロキシ
ルナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基
またはベンゾフェナントレニル基等が挙げられる。
【００２７】置換されていてもよいヘテロ環とは、ヘテ
ロ環の任意の一部が置換されていてもよいヘテロ環を意
味し、ヘテロ環とは、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、アルキルテトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロチエニル基、メチルスルホニルテトラヒド
ロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル
基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール
基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソ
キサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン
基、ナフチリジニル基、キノリル基、スルファモイルキ
ノリル基またはシドノン基等を挙げることができる。
ロ環の任意の一部が置換されていてもよいヘテロ環を意
味し、ヘテロ環とは、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、アルキルテトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロチエニル基、メチルスルホニルテトラヒド
ロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル
基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール
基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソ
キサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン
基、ナフチリジニル基、キノリル基、スルファモイルキ
ノリル基またはシドノン基等を挙げることができる。
【００２８】置換されていてもよいヘテロ環アルキル基
とは、ヘテロ環アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいヘテロ環アルキル基を意味し、ヘテロ環アルキ
ル基とは、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、６−メトキシ−３−ピリジルメチル基、３−キノリ
ルメチル基、Ｎ−メチル−４−イミダゾールメチル基、
２−アミノ−４−チアゾールメチル基、モルホリノメチ
ル基等が挙げられる。
とは、ヘテロ環アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいヘテロ環アルキル基を意味し、ヘテロ環アルキ
ル基とは、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、６−メトキシ−３−ピリジルメチル基、３−キノリ
ルメチル基、Ｎ−メチル−４−イミダゾールメチル基、
２−アミノ−４−チアゾールメチル基、モルホリノメチ
ル基等が挙げられる。
【００２９】保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子
上の側鎖とは、例えばアラニンまたはバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレ
オニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセ
リンまたはオルニチン等のアミノ酸のα−炭素原子上の
側鎖である。代表的な前記側鎖としては次のもの式
（６）〜（２６）[化１３]が挙げられる。
上の側鎖とは、例えばアラニンまたはバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレ
オニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセ
リンまたはオルニチン等のアミノ酸のα−炭素原子上の
側鎖である。代表的な前記側鎖としては次のもの式
（６）〜（２６）[化１３]が挙げられる。
【００３０】
【化１３】
【００３１】上記側鎖は、所望ならば、当業者に周知の
慣用の方法及び保護基、例えば、通常使用されているア
ミノ保護基、チオール保護基及びカルボキシ保護基を用
いて保護されていてもよい。
慣用の方法及び保護基、例えば、通常使用されているア
ミノ保護基、チオール保護基及びカルボキシ保護基を用
いて保護されていてもよい。
【００３２】以下に一般式（１）に含まれる化合物を表
１[表１]〜表２６［表２６] に例示する。ただし、これ
は本願発明化合物を制限するものではない。
１[表１]〜表２６［表２６] に例示する。ただし、これ
は本願発明化合物を制限するものではない。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表１０】
【００４３】
【表１１】
【００４４】
【表１２】
【００４５】
【表１３】
【００４６】
【表１４】
【００４７】
【表１５】
【００４８】
【表１６】
【００４９】
【表１７】
【００５０】
【表１８】
【００５１】
【表１９】
【００５２】
【表２０】
【００５３】
【表２１】
【００５４】
【表２２】
【００５５】
【表２３】
【００５６】
【表２４】
【００５７】
【表２５】
【００５８】
【表２６】
【００５９】以下に、本発明の代表的な製造法について
説明する。予め一般式（２）で表されるトリメチルスル
ホニウム塩を希釈溶媒中、塩基を作用させることで系中
にてスルホニウムイリドに変換の後、続いて一般式
（１）で示される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体と
反応させることで一般式（３）で表される化合物の製造
が可能である。
説明する。予め一般式（２）で表されるトリメチルスル
ホニウム塩を希釈溶媒中、塩基を作用させることで系中
にてスルホニウムイリドに変換の後、続いて一般式
（１）で示される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体と
反応させることで一般式（３）で表される化合物の製造
が可能である。
【００６０】反応において、原料および試薬の添加方法
に特に制限はない。例えば、５−ヒドロキシオキサゾラ
ン誘導体を必要に応じて希釈溶媒にて溶液とし、予め一
般式（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈
溶媒中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウム
イリドに変換した溶液中に加えてもよい。また逆に、５
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に対して、予め一般式
（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈溶媒
中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウムイリ
ドに変換した溶液を加えてもよい。あるいは、全ての原
料および試薬を一括に加えて反応を行うことも可能であ
る。
に特に制限はない。例えば、５−ヒドロキシオキサゾラ
ン誘導体を必要に応じて希釈溶媒にて溶液とし、予め一
般式（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈
溶媒中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウム
イリドに変換した溶液中に加えてもよい。また逆に、５
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に対して、予め一般式
（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈溶媒
中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウムイリ
ドに変換した溶液を加えてもよい。あるいは、全ての原
料および試薬を一括に加えて反応を行うことも可能であ
る。
【００６１】使用可能な塩基として特に制限はないが、
好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、t-ブトキシリチウム、t-ブトキシナトリウ
ム、t-ブトキシカリウム等を挙げることが出来る。
好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、t-ブトキシリチウム、t-ブトキシナトリウ
ム、t-ブトキシカリウム等を挙げることが出来る。
【００６２】希釈溶媒として特に制限はないが、好まし
くは水およびメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、t-ブタノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはテトラ
クロロエタン等の含塩素有機溶媒、酢酸メチル、酢酸エ
チルまたは酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン等のエーテル類の他、ヘキサン、液体二酸化硫
黄、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニト
ロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン等を挙げることが出来る。
くは水およびメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、t-ブタノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはテトラ
クロロエタン等の含塩素有機溶媒、酢酸メチル、酢酸エ
チルまたは酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン等のエーテル類の他、ヘキサン、液体二酸化硫
黄、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニト
ロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン等を挙げることが出来る。
【００６３】反応温度に特に制限はないが、−７８℃〜
溶媒の沸点で実施可能であり、好ましくは−７８℃〜１
００℃の範囲である。
溶媒の沸点で実施可能であり、好ましくは−７８℃〜１
００℃の範囲である。
【００６４】反応時間に特に制限はないが、数分間〜７
２時間、好ましくは数分間〜２４時間の範囲である。
２時間、好ましくは数分間〜２４時間の範囲である。
【００６５】なお、本発明の一般式（１）で表される５
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に関しては、公知の製
造法(Lee, T.L.ら, Tetrahedron Letters, 42, 2001, 1
329)およびそれに準じた方法にて、入手可能である。
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に関しては、公知の製
造法(Lee, T.L.ら, Tetrahedron Letters, 42, 2001, 1
329)およびそれに準じた方法にて、入手可能である。
【００６６】
【実施例】以下に、本発明の実施例および参考例を記載
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。
【００６７】[実施例１] （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，２−エポキシ
−４−フェニルブタン（例示化合物番号７０３９）の合
成：式（２７）[化１４]
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，２−エポキシ
−４−フェニルブタン（例示化合物番号７０３９）の合
成：式（２７）[化１４]
【００６８】
【化１４】
【００６９】トリメチルスルホニウムブロマイド(3.46
g, 20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解
し、水素化ナトリウム(800mg, 20mmol)を加え、室温に
て30分間撹拌した。反応液を5℃に冷却し、（４Ｓ，５
ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−
ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン−５−オール
(3.13g, 10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に
溶解したものを、ゆっくりと滴下した。反応液をそのま
まの温度で1時間撹拌し、水(300ml)に注加した。目的物
を酢酸エチル(300ml)で抽出し、水(200ml)にて３回洗浄
した。有機層を有機層を減圧濃縮し、得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(60g, ヘキサン：酢
酸エチル＝3：１→2：１)で精製し、表題の目的化合物
(1.34g, 45%)を白色結晶として得た。 融点＝55〜58℃1 H-N.M.R.(400MHz, CDCl3) δ=7.38-7.19(m, 10H), 5.
06(s, 2H), 4.75(d, 1H,J=8.8Hz), 4.19(m, 1H), 3.03
(bs, 1H), 2.99-2.80(m, 2H), 2.69(d, 1H, J=4.4Hz),
2.57(bs, 1H) IR(KBr-disk) ν=3333, 3061, 3034, 2922, 1688, 153
7, 1455, 1319, 1248, 1078, 1039, 937, 864, 751, 70
1, 549
g, 20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解
し、水素化ナトリウム(800mg, 20mmol)を加え、室温に
て30分間撹拌した。反応液を5℃に冷却し、（４Ｓ，５
ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−
ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン−５−オール
(3.13g, 10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に
溶解したものを、ゆっくりと滴下した。反応液をそのま
まの温度で1時間撹拌し、水(300ml)に注加した。目的物
を酢酸エチル(300ml)で抽出し、水(200ml)にて３回洗浄
した。有機層を有機層を減圧濃縮し、得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(60g, ヘキサン：酢
酸エチル＝3：１→2：１)で精製し、表題の目的化合物
(1.34g, 45%)を白色結晶として得た。 融点＝55〜58℃1 H-N.M.R.(400MHz, CDCl3) δ=7.38-7.19(m, 10H), 5.
06(s, 2H), 4.75(d, 1H,J=8.8Hz), 4.19(m, 1H), 3.03
(bs, 1H), 2.99-2.80(m, 2H), 2.69(d, 1H, J=4.4Hz),
2.57(bs, 1H) IR(KBr-disk) ν=3333, 3061, 3034, 2922, 1688, 153
7, 1455, 1319, 1248, 1078, 1039, 937, 864, 751, 70
1, 549
【００７０】[参考例１] （４Ｓ，５ＲＳ）−３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−４−ベンジルメチル−
１，３−オキサゾラン−５−オールの合成：式（２８）
[化１５]
−ベンジルオキシカルボニル）−４−ベンジルメチル−
１，３−オキサゾラン−５−オールの合成：式（２８）
[化１５]
【００７１】
【化１５】
【００７２】（４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−４−ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン
−５−オン(6.22g, 20mmol)をテトラヒドロフラン(16m
l)に溶解させ、10℃に冷却した。1Mのリチウムアルミニ
ウムトリターシャリーブトキシハイドライドのテトラヒ
ドロフラン溶液(22ml)を反応液温度10〜15℃の範囲に保
つように、10分間かけて滴下した。反応温度をそのまま
で、30分間撹拌した。反応溶液に2N塩酸(80ml)を氷冷下
にて加え、そのまま20分間撹拌した。目的化合物を酢酸
エチル(60ml)で抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄した後
に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃
縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(60g, ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１)で
精製し、表題の目的化合物(5.22g, 88%)を無色透明シロ
ップとして得た。1 H-N.M.R.(400MHz, CDCl3) δ=7.39-7.15(m, 10H), 5.
41(d, 1H, J=3.2Hz), 5.20-5.10(m, 3H), 4.98(bs, 1
H), 4.14(m, 1H), 3.20-2.95(m, 1H), 3.05(d, 1H,J=3.
2Hz), 2.66(dd, 1H, J=9.7, 13.6Hz)
ボニル）−４−ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン
−５−オン(6.22g, 20mmol)をテトラヒドロフラン(16m
l)に溶解させ、10℃に冷却した。1Mのリチウムアルミニ
ウムトリターシャリーブトキシハイドライドのテトラヒ
ドロフラン溶液(22ml)を反応液温度10〜15℃の範囲に保
つように、10分間かけて滴下した。反応温度をそのまま
で、30分間撹拌した。反応溶液に2N塩酸(80ml)を氷冷下
にて加え、そのまま20分間撹拌した。目的化合物を酢酸
エチル(60ml)で抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄した後
に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃
縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(60g, ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１)で
精製し、表題の目的化合物(5.22g, 88%)を無色透明シロ
ップとして得た。1 H-N.M.R.(400MHz, CDCl3) δ=7.39-7.15(m, 10H), 5.
41(d, 1H, J=3.2Hz), 5.20-5.10(m, 3H), 4.98(bs, 1
H), 4.14(m, 1H), 3.20-2.95(m, 1H), 3.05(d, 1H,J=3.
2Hz), 2.66(dd, 1H, J=9.7, 13.6Hz)
【００７３】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、医薬分野をは
じめ多方面において重要な中間体である光学活性な３−
アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、立体を制
御しながら安定的にかつ安価に製造することが可能であ
る。
じめ多方面において重要な中間体である光学活性な３−
アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、立体を制
御しながら安定的にかつ安価に製造することが可能であ
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１）[化１] 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、置換
されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されても
よいアリール基、置換されてもよいへテロ環または置換
されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。Ｒ３は、置換
されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されても
よいアリール基、置換されてもよいへテロ環または置換
されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）で表される
５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式（２）
[化２] 【化２】 （式中Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を示す。）で表さ
れるトリメチルスルホニウム塩を反応させることを特徴
とする、一般式（３）[化３] 【化３】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同義。）で表される
３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造
法。 - 【請求項２】 一般式（４）[化４] 【化４】 （式中Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義。）で表される５−ヒ
ドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式（２）[化５] 【化５】 （式中Ｘは、前記と同義。）で表されるトリメチルスル
ホニウム塩を塩基存在下にて反応させることを特徴とす
る、一般式（５）[化６] 【化６】 （式中Ｒ１およびＲ３は前記と同義。）で表される置換
基の立体がスレオ配置である３−アミノ−１，２−エポ
キシプロパン誘導体の製造法。 - 【請求項３】 Ｒ１が、保護または無保護アミノ酸のα
−炭素原子上の側鎖であることを特徴とする請求項２記
載の製造法。 - 【請求項４】 Ｒ１が、ベンジル基であることを特徴と
する請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 R３が、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、アリル基、t-ブチル基、ベンジル基またはフル
オレニルメチル基であることを特徴とする請求項１〜４
の何れか一項記載の製造法。 - 【請求項６】 Xが臭素であることを特徴とする請求項
１〜５の何れか一項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001254063A JP2003064066A (ja) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001254063A JP2003064066A (ja) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003064066A true JP2003064066A (ja) | 2003-03-05 |
Family
ID=19082276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001254063A Pending JP2003064066A (ja) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003064066A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053571A1 (fr) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Ajinomoto Co., Inc. | PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES |
-
2001
- 2001-08-24 JP JP2001254063A patent/JP2003064066A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053571A1 (fr) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Ajinomoto Co., Inc. | PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES |
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| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20071029 |
|
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