WO2020149129A1 - 非対称化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2020149129A1
WO2020149129A1 PCT/JP2019/050903 JP2019050903W WO2020149129A1 WO 2020149129 A1 WO2020149129 A1 WO 2020149129A1 JP 2019050903 W JP2019050903 W JP 2019050903W WO 2020149129 A1 WO2020149129 A1 WO 2020149129A1
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group
carbon atoms
raw material
reactor
reaction
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PCT/JP2019/050903
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Inventor
康士 町田
宏昭 安河内
秀紀 落合
Original Assignee
株式会社カネカ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an asymmetric compound having two adjacent carbonyl groups from oxalyl halide.
  • Oxalyl halide contains two acid halide groups having symmetry.
  • the two acid halide groups have high reaction activity, and both acid halide groups often react with the one kind of compound even when one kind of compound is acted on. It is difficult to selectively produce an asymmetric compound by reacting different compounds. Therefore, in Non-Patent Document 1, by binding a secondary amino group having two diisopropyl groups, which are bulky substituents, to oxalyl chloride as a first reaction substrate (first raw material), a three-dimensional structure is obtained in the first step reaction.
  • Control is performed to suppress the binding of two first reaction substrates to one oxalyl chloride, and a second reaction substrate (second raw material) that is a compound different from the first reaction substrate is provided in the second stage. It is combined.
  • the kind of the reaction substrate in the first step is limited to the compound having a bulky substituent. Therefore, when using a primary amine compound without bulkiness as in Patent Documents 1 and 2, the method of Non-Patent Document 1 cannot be adopted. Therefore, in Patent Document 1, by using a large excess amount of oxalyl chloride with respect to the first reaction substrate, the reaction between one oxalyl chloride and two first reaction substrates is stoichiometrically suppressed in the first stage. doing.
  • the present invention has been made by paying attention to the above circumstances, and an object thereof is to easily produce an asymmetric compound from oxalyl halide with high selectivity.
  • a first raw material selected from ammonia, mono-primary amine compound, or 6-azaindole compound is mixed with oxalyl halide, and one acid halide group contained in the oxalyl halide is reacted with the first raw material.
  • a first step of producing an intermediate A second step of reacting a second raw material having one group capable of reacting with an acid halide group and different from the first raw material with an acid halide group of the intermediate to produce an asymmetric compound.
  • the first step is performed in a flow type reactor in which the oxalyl halide and the first raw material are supplied from different lines and mixed in a mixing section, and the obtained mixture is reacted in a reactor section, A method for producing an asymmetric compound, wherein the intermediate obtained in the first step is reacted with the second raw material in the second step.
  • a method for producing an asymmetric compound wherein the intermediate obtained in the first step is reacted with the second raw material in the second step.
  • the production method according to [1] wherein the intermediate obtained in the first step is reacted with the second raw material in the second step without isolation from the reaction solution.
  • the production method according to [1] or [2], wherein the mono-primary amine compound is a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and 6 to 20 carbon atoms.
  • R 2 and R 4 to R 6 are each independently a hydrogen atom, a nitro group, a nitrile group, a halogen atom, a heterocycle having 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a carbon atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or an aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms. It represents an aryl group or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 may be bonded to each other to form a ring.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, and aryl group represented by R 2 to R 6 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • the alkoxy group, aralkyloxy group, aryloxy group and heterocycle represented by R 2 and R 4 to R 6 have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group and a hydroxy group.
  • the heteroaryl group represented by R 3 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • the second raw material is selected from ammonia, mono-primary amine compounds, mono-secondary amine compounds, alcohols, indole compounds, or azaindole compounds, The production method according to any one of [1] to [4], wherein the first raw material and the second raw material are different compounds.
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and a carbon number of 6 to 20.
  • Represents an aryl group of 3 to 20 carbon atoms, and an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group represented by R 21 are a primary amino group or a secondary amino group. It may have a substituent other than the amino group and the hydroxy group.
  • R 22 and R 23 are each independently an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms. It represents an aralkyl group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms. R 22 and R 23 may be directly bonded or may be bonded via an NR 24 group.
  • R 24 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, It represents a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, or an aralkyloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group and heteroaryl group represented by R 22 to R 24 have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group and a hydroxy group. You may have.
  • the acyl group, alkyloxycarbonyl group, and aralkyloxycarbonyl group represented by R 24 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • an asymmetric compound can be easily produced from oxalyl halide with high selectivity.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a flow reactor having a tubular reactor section used in the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a flow type reactor having a planar reactor section used in the present invention.
  • a first raw material selected from ammonia, a mono-primary amine compound, or a 6-azaindole compound and oxalyl halide are supplied from different lines and mixed in a mixing section of a flow type reactor,
  • the first step of obtaining an intermediate (hereinafter sometimes referred to as intermediate A) is carried out by reacting the mixture while passing it through the reactor part of the flow type reactor, and the obtained intermediate A is reacted with the second raw material.
  • the second step is performed.
  • the intermediate A in which the first raw material reacts with only one acid halide group of the oxalyl halide in the first step is obtained with high selectivity.
  • the first step of the present invention is to supply a first raw material selected from ammonia, a mono-primary amine compound, or a 6-azaindole compound from a line different from that for oxalyl halide, and mix them in a mixing section of a flow type reactor, It is a step of reacting one acid halide group contained in the oxalyl halide with the first raw material while passing the obtained mixture through a reactor part of a flow type reactor to produce an intermediate A.
  • the first raw material of the present invention is a compound selected from ammonia, a mono primary amine compound, or a 6-azaindole compound, and the first raw material is represented by the following formula (1) or the following formula (2). Compounds are preferred.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and 6 to 20 carbon atoms. Represents an aryl group or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group and heteroaryl group represented by R 1 are primary amino groups, It may have a substituent other than the secondary amino group and the hydroxy group.
  • R 2 and R 4 to R 6 are each independently a hydrogen atom, a nitro group, a nitrile group, a halogen atom, a heterocycle having 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a carbon atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or an aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms. It represents an aryl group or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 may be bonded to each other to form a ring.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, and aryl group represented by R 2 to R 6 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • the alkoxy group, aralkyloxy group, aryloxy group and heterocycle represented by R 2 and R 4 to R 6 have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group and a hydroxy group.
  • the heteroaryl group represented by R 3 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms include a vinyl group, an allyl group, a methallyl group, and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and the like.
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms include benzyl group, 1-phenethyl group, phenylpropyl group and the like.
  • Examples of the aryl group having 6 to 20 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • Examples of the heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms include a thienyl group, a furanyl group, a pyridyl group and the like.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, and a tert-butoxy group.
  • Examples of the aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms include benzyloxy group and 1-phenethyloxy group.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms include a phenoxy group and a biphenyloxy group.
  • the heterocycle having 1 to 20 carbon atoms may be a saturated heterocycle or an unsaturated heterocycle, and may be a monocyclic heterocycle or a condensed ring heterocycle. ..
  • Examples of the heterocycle having 1 to 20 carbon atoms include a heterocycle containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the substituent other than the above-mentioned primary amino group, secondary amino group, and hydroxy group include a halogen atom, a heterocycle having 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • the number of the substituents and the substitution position are not particularly limited.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • Examples of the fluorinated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms include a perfluoromethyl group, a perfluoroethyl group, a perfluoropropyl group and the like.
  • Examples of the fluorinated aryl group having 6 to 20 carbon atoms include a perfluorophenyl group and a trifluoromethylphenyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and propoxycarbonyl group.
  • Examples of the aryloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms include a phenoxycarbonyl group, a methylphenyloxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group and the like.
  • Examples of the acyl group having 2 to 20 carbon atoms include acetyl group, propanoyl group, benzoyl group and the like.
  • the compound represented by the formula (1) is preferably one in which R 1 is an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, and
  • R 1 is an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms
  • the aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, the aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or the heteroaryl group having 3 to 10 carbon atoms is more preferable, and the phenylpropyl group or the phenyl group is still more preferable.
  • the substituent which R 1 may have is preferably a halogen atom, a heterocycle having 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and a halogen atom,
  • a nitrogen-containing heterocycle having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms is more preferable, and a tert-butyl group is still more preferable.
  • R 2 and R 4 to R 6 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, or a heterocycle having 1 to 20 carbon atoms.
  • R 3 a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is preferable, and a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is more preferable.
  • the substituent which R 2 to R 6 may have is preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the oxalyl halide is a compound having symmetry having a structure in which two carboxylic acids of oxalic acid are carboxylic acid halides.
  • Examples of the oxalyl halide of the present invention include oxalyl chloride, oxalyl fluoride, oxalyl bromide and the like.
  • the oxalyl halide is preferably oxalyl chloride.
  • the amount of the oxalyl halide used is preferably 0.6 mol or more and 2.5 mol or less, more preferably 0.7 mol or more and 2.0 mol or less, and 0.8 mol or more and 1. It is more preferably 5 mol or less, still more preferably 0.9 mol or more and 1.4 mol or less, and particularly preferably 1.0 mol or more and 1.2 mol or less.
  • the production method of the present invention does not require a large excess amount of oxalyl halide with respect to the first raw material, and therefore removes a large amount of oxalyl halide remaining in the reaction liquid after the reaction of the first raw material and oxalyl halide. It does not require a complicated operation to perform and is simple.
  • the substance amount of oxalyl halide with respect to 1 mol of the first raw material may be hereinafter referred to as “equivalent (eq)”.
  • reaction solvent for the first raw material and the oxalyl halide examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether and diisopropyl.
  • Ether-based solvents such as ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether; methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane, chlorobenzene, etc.
  • Halogen-based solvent such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; ketone-based solvent such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile-based solvent such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and isobutyronitrile; Examples thereof include amide solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone. These solvents may be used alone or in combination of two or more, and the mixing ratio is not particularly limited.
  • an aliphatic hydrocarbon solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, an ether solvent, an ester solvent, a ketone solvent, a nitrile solvent are preferable, and hexane, toluene, Tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, isobutyronitrile are more preferred.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, 0.1 part by weight or more, preferably 1 part by weight or more, relative to 1 part by weight of the first raw material.
  • the amount is preferably 10 parts by weight or more, for example, 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less, and more preferably 100 parts by weight or less.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, 0.1 part by weight or more, preferably 0.5 part by weight or more, relative to 1 part by weight of the oxalyl halide. It is preferably 1 part by weight or more, for example, 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less, more preferably 100 parts by weight or less.
  • the total amount of the reaction solvent in the first step is 0.2 parts by weight or more, preferably 8 parts by weight or more, more preferably 15 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the first raw material before the reaction is started.
  • it is 1000 parts by weight or less, preferably 500 parts by weight or less, more preferably 300 parts by weight or less.
  • organic base In the reaction of the first raw material and the oxalyl halide in the first step, it is preferable that an organic base be present in the mixture of the first raw material and the oxalyl halide.
  • hydrohalic acid is generated in addition to the target compound, and the hydrohalic acid can be neutralized by the organic base.
  • the organic base may be pre-mixed with the liquid containing the first raw material, and when mixing the first raw material and the oxalyl halide, from a line different from the liquid containing the first raw material and the liquid containing the oxalyl halide. It may be supplied and mixed.
  • the organic base When the organic base is supplied from a line different from the liquid containing the first raw material and the liquid containing oxalyl halide, the organic base may be coexistent with the reaction solvent to form a solution.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, 0.1 part by weight or more, preferably 1 part by weight or more, relative to 1 part by weight of the organic base, For example, it is 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less.
  • the organic base is preferably a nitrogen-containing organic compound, for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, tripentylamine, trihexylamine, triheptylamine, trioctylamine, tridodecylamine, dodecyldimethylamine, hexyl.
  • a nitrogen-containing organic compound for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, tripentylamine, trihexylamine, triheptylamine, trioctylamine, tridodecylamine, dodecyldimethylamine, hexyl.
  • nitrogen-containing organic compounds may be used alone or in combination of two or more, and when they are mixed, the mixing ratio is not limited.
  • the organic base include tertiary amines such as tributylamine, trihexylamine, trioctylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene, pyridine and N-methylimidazole. More preferred are tributylamines, trihexylamines, trioctylamines, and trialkylamines such as diisopropylethylamine.
  • the above-mentioned trialkylamine is preferably an acyclic trialkylamine.
  • the organic base forms a hydrohalic acid and a hydrohalic acid salt that are generated when the first raw material and the oxalyl halide react with each other.
  • the generated hydrohalide salt is highly soluble and the flow path of the reactor is blocked. Can be prevented.
  • the total amount of the organic base in the first step is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 1 mol or more, relative to 1 mol of the first raw material before the reaction is started, for example, It is 10 mol or less, preferably 5 mol or less, and more preferably 3 mol or less.
  • the substance amount of the organic base with respect to 1 mol of the first raw material may be hereinafter referred to as “equivalent (eq)”.
  • the amount of the organic base is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, relative to 1 mol of the first raw material. It is preferably 1 mol or more, for example, 10 mol or less, preferably 5 mol or less, more preferably 3 mol or less.
  • reaction in the first step>> The reaction between the first raw material and the oxalyl halide in the first step is performed while passing the liquid through the reactor section of the flow reactor.
  • a flow-type reactor is a device in which two liquids are supplied from separate lines and mixed in the mixing section, and then the resulting mixture is reacted in the reactor section.
  • the boundary between the mixing section and the reactor section does not have to be clear, and may continuously change from the mixing section to the reactor section.
  • the flow paths of the mixing section and the reactor section may be fine flow paths, linear flow paths such as pipes, and planar flow paths such as on a disk (also referred to as a rotating disk) surface that rotates around a rotation axis. Or the like, or a continuous tank type flow path.
  • Specific examples of the flow type reactor in which the mixing section and the reactor section are planar flow paths include SpinPro R10 or R300 manufactured by Flowid, and the flow type in which the mixing section and the reactor section are continuous tank type flow paths.
  • Specific examples of the reactor include a stirred cell reactor (ACR), a stirred tube reactor (ATR), and a rotating tube reactor (RTR) manufactured by AM Technology.
  • ACR stirred cell reactor
  • ATR stirred tube reactor
  • RTR rotating tube reactor
  • Flow type reactor having a linear flow path reactor section As a flow type reactor having a linear flow path reactor section, a chemical reaction device (micro flow type reactor) that uses a micro flow path of a submillimeter order, and An apparatus in which a microflow reactor is scaled up (millimeter to centimeter order) and the like can be mentioned, and one having a tubular reactor part is preferable.
  • the flow-type reactor having a tubular reactor section has specific effects such as high-speed mixing performance, heat removal performance, reaction control performance, interface control performance, and the present invention contributes to the advantage of suppressing the formation of symmetrical compounds.
  • the flow type reactor having the tubular reactor section is mainly composed of a raw material liquid feeding section, a mixing section, and a reaction tube (also referred to as a reactor section or a retention line) through which the mixture flows.
  • the raw material feed part in a flow type reactor having a tubular reactor part means a part for supplying a raw material to the reactor part of the flow type reactor.
  • the mixing section in a flow type reactor having a tubular reactor section refers to a section for mixing the raw materials installed between the end of the raw material feed section and the inlet of the reactor section, and the mixture obtained in the mixing section is the reactor section. It is supplied as a reaction solution into the reactor through the inlet.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a flow reactor having a tubular reactor section that can be used in the present invention.
  • the flow type reactor having the tubular reactor section adopted in the first step of the present invention has two or more raw material liquid feeding sections (in the example of FIG. 1, the first raw material and the oxalyl halide are separately taken in. 2), a mixing section (mixing section 15 in the example of FIG. 1) for mixing the raw materials from these raw material feeding sections, and a mixture prepared in the mixing section.
  • a reaction tube (reactor section 17 in the example of FIG. 1) is provided, and the reaction proceeds while the liquid is passed through the reaction tube (reactor section).
  • the flow reactor having the tubular reactor section is a temperature control device (temperature control chamber, temperature control bath, jacket container, heat medium flow path, etc.) capable of controlling at least one temperature of the raw material liquid feeding section, the mixing section and the reaction tube.
  • a temperature control bath a temperature control device 31
  • a temperature control device 31 a temperature control device 31
  • the raw material liquid feeding part of the flow type reactor having the tubular reactor part is preferably tubular, and the inner diameter of the tube is preferably 0.01 mm or more, more preferably 0.1 mm or more, preferably 50 mm or less, More preferably, it is 10 mm or less.
  • a pump such as a diaphragm pump, a syringe pump, a plunger pump, a gear pump, and a peristaltic pump is usually used as a means for feeding the raw material solution of the flow type reactor having the tubular reactor section.
  • a syringe pump is used.
  • the mixing section of the flow type reactor having the tubular reactor section is preferably a tube, and the inner diameter of the tube is preferably 0.01 mm or more and 50 mm or less.
  • the mixing section of the flow type reactor having the tubular reactor section is provided with a known mixer for sufficiently stirring the raw material solution, and examples of the mixer include a T-shaped mixer and a Y-shaped mixer.
  • the mixer include a T-shaped mixer and a Y-shaped mixer.
  • the reaction tube (reactor part) of the present invention is hollow and cylindrical.
  • the flow path cross section of the reaction tube may be any of a circular shape, a polygonal shape, and a distorted circular shape (for example, a convex shape or a concave shape), and more preferably a circular shape or a polygonal shape.
  • the reaction tube may have a straight tube structure, a structure bent many times, and may have various shapes. In the example of FIG. 1, a tubular reactor having a spiral structure is used.
  • the length of the reaction tube may be appropriately set according to the reaction time (residence time), but is, for example, 1 cm or more, and preferably 10 cm or more.
  • the upper limit of the length of the reaction tube is not particularly limited, but is, for example, 500 m or less, preferably 300 m or less, and more preferably 100 m or less.
  • the equivalent diameter of the flow path of the reaction tube (reactor section) is preferably 50 mm or less, more preferably 20 mm or less, further preferably 15 mm or less, and in view of pressure loss, preferably 0.05 mm or more, more preferably 0 mm or less. It is at least 1 mm.
  • a flow-type reactor having a planar flow channel reactor section (also referred to as a planar reactor section) is a planar flow formed between a rotating disk and a fixed surface. Examples include a chemical reaction device that uses a path.
  • a flow type reactor having a planar reactor section has specific effects such as high-speed mixing performance, heat removal performance, reaction control performance, interface control performance, and the present invention contributes to the advantage of suppressing the formation of symmetrical compounds.
  • the planar flow path is a flow path that flows from the central portion toward the outer peripheral portion or from the outer peripheral portion toward the central portion on the surface of the rotating disk.
  • the flow type reactor having the planar reactor section is more specifically composed of a raw material liquid feeding section, a mixing section, and a reactor section for passing a mixture.
  • the raw material feed part in a flow type reactor having a planar reactor part means a part for supplying a raw material to the reactor part of the flow type reactor.
  • the mixing section in a flow type reactor having a planar reactor section refers to a section for mixing the raw materials located between the end of the raw material feeding section and the reactor inlet, and the upstream section of the planar flow path also serves as the mixing section. ..
  • the mixture obtained in the mixing section is supplied to the reactor section as a reaction liquid.
  • the reactor section in the flow type reactor having the planar reactor section also serves as the downstream portion of the planar flow path.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a flow reactor having a planar reactor section that can be used in the present invention.
  • the flow type reactor having the planar reactor section adopted in the first step of the present invention has two or more raw material liquid feeding sections (in the example of FIG. 2, the first raw material and the oxalyl halide are separately taken in.
  • a reactor part (reactor part 17 in the example of FIG. 2) that circulates the mixture prepared in the mixing part is provided in the downstream part of the planar flow path, and the reactor part is used for reaction while liquid is passed through.
  • FIG. 2 there are six surface-shaped flow paths for three rotating disks.
  • the flow type reactor having the planar reactor unit is a temperature control device (temperature control chamber, temperature control bath, jacket container, heat medium flow path) capable of controlling at least one temperature of the raw material liquid feeding unit, the mixing unit and the reactor unit. Etc. In the example of Fig. 2, a heat medium flow path; a temperature control device 31) may be provided.
  • the raw material feed part of the flow reactor having the planar reactor part is preferably tubular, and the inner diameter of the pipe is preferably 0.01 mm or more, more preferably 0.1 mm or more, preferably 50 mm or less. Is.
  • a pump such as a diaphragm pump, a syringe pump, a plunger pump, a gear pump, and a peristaltic pump is usually used as a means for feeding the raw material solution of the flow reactor having the planar reactor section.
  • the mixing section of the flow type reactor having the planar reactor section is preferably planar, and the flow channel width of the mixing section is preferably 0.01 mm or more and 50 mm or less.
  • the rotating disk rotates at a high speed so that the raw material solution is sufficiently stirred.
  • the length of the planar reactor section may be appropriately set according to the reaction time (residence time), but is, for example, 1 cm or more, preferably 10 cm or more.
  • the upper limit of the length of the reactor part is not particularly limited, but is, for example, 500 m or less, preferably 300 m or less, and more preferably 100 m or less.
  • the “equivalent length of the planar reactor part” refers to a length corresponding to a distance in which the reaction liquid flows in the reactor part flow path.
  • the reaction flow channel width of the planar reactor section is preferably 0.01 mm or more and 50 mm or less.
  • the number of rotating disks included in the flow reactor having the planar reactor unit is, for example, 100 or less, preferably 50 or less, more preferably 10 or less, for example, 1 or more. , And preferably 3 or more.
  • the thickness of the rotating disk is, for example, 0.01 cm or more, preferably 0.05 cm or more, more preferably 0.1 cm or more, for example 10 cm or less, preferably 5 cm or less, It is more preferably 1 cm or less.
  • the rotation speed of the rotating disk may be appropriately set according to the type of the first raw material and the oxalyl halide, the reaction temperature and the circulation time in the planar flow path, but for example, 250 rpm or more, preferably 500 rpm or more. Yes, more preferably 1000 rpm or more, for example, 32000 rpm or less, preferably 16000 rpm or less, more preferably 8000 rpm or less.
  • the reaction temperature of the first raw material and oxalyl halide is, for example, ⁇ 80° C. or higher, preferably ⁇ 60° C. or higher, more preferably ⁇ 50° C. or higher, for example, 100° C. or lower, preferably 50° C. or lower, more preferably Is 25° C. or lower.
  • the time (reaction time, residence time) during which the mixture of the first raw material and the oxalyl halide flows through the reactor part depends on the types of the first raw material and the oxalyl halide, the reaction temperature, and the flow rate at which the first raw material and the oxalyl halide flow through the flow path.
  • the time may be appropriately set depending on the above, but is, for example, 0.01 seconds or more, preferably 0.5 seconds or more, and more preferably 1 second or more. Since the reaction of the mixture of the first raw material and the oxalyl halide is carried out in the flow reactor in which the reaction is carried out in the reactor section, the reaction liquid is uniformly mixed in a short time, and side reactions can be suppressed.
  • the residence time of the mixture in the reactor section is prevented in order to prevent a decrease in yield due to decomposition or further reaction. Is, for example, 5 minutes or less, preferably 60 seconds or less, more preferably 30 seconds or less, further preferably 15 seconds or less, and particularly preferably 10 seconds or less.
  • the flow rate at which the first raw material and oxalyl halide flow through the raw material liquid feeding section and the flow rate at which the mixture of the first raw material and oxalyl halide flow through the reactor section are determined by the types of the first raw material and oxalyl halide, the reaction temperature, and the residence time in the reactor section. It may be set appropriately according to the time.
  • the intermediate A is one in which the first raw material reacts with one acid halide group contained in oxalyl halide, and examples thereof include compounds represented by formula (11) or formula (12).
  • R 1 to R 6 are the same as above.
  • X represents a halogen atom.
  • halogen atom of X examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is preferable.
  • Intermediate A may be used in the reaction of the second step after being isolated from the reaction solution, or may be used in the reaction of the second step without being isolated from the reaction solution.
  • the intermediate A is an unstable compound that thermally decomposes
  • the yield of the asymmetric compound is obtained by immediately using it in the reaction of the second step without isolating it from the reaction solution and storing the reaction solution. Can be suppressed.
  • the intermediate A is immediately used in the reaction of the second step without isolation from the reaction solution.
  • the intermediate A is immediately used in the reaction of the second step without isolation from the reaction solution.
  • the intermediate A is immediately used in the reaction of the second step without isolation from the reaction solution.
  • the intermediate A is immediately used in the reaction of the second step without isolation from the reaction solution.
  • the second step of the present invention is a step of reacting a second raw material different from the first raw material with one acid halide group contained in the intermediate A to form an asymmetric compound.
  • the second raw material of the present invention is not particularly limited as long as it has one group capable of reacting with the oxalyl halide and is a compound different from the first raw material.
  • the second raw material is preferably ammonia, a mono primary amine compound, a mono secondary amine compound, an alcohol, an indole compound or an azaindole compound, more preferably a mono primary amine compound or a mono secondary amine compound.
  • the first raw material and the second raw material are different compounds.
  • Examples of the mono primary amine compound include compounds represented by the following formula (21).
  • Examples of the mono-secondary amine compound include compounds represented by the following formula (22).
  • the alcohols may be cyclic or acyclic, and may be saturated or unsaturated. For example, the number of carbon atoms such as methanol, ethanol, or tert-butyl alcohol 1 to 20 monohydric alcohols may be mentioned.
  • Examples of the indole compound include indole, 3-methylindole and the like.
  • Examples of the azaindole compound include 6-azaindole and 7-azaindole.
  • the second raw material is more preferably a mono-primary amine compound represented by the following formula (21) or a mono-secondary amine compound represented by the formula (22).
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and a carbon number of 6 to 20.
  • Represents an aryl group of 3 to 20 carbon atoms, and an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group represented by R 21 are a primary amino group or a secondary amino group. It may have a substituent other than the amino group and the hydroxy group.
  • R 1 and R 21 are different from each other.
  • R 22 and R 23 are each independently an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms. It represents an aralkyl group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms. R 22 and R 23 may be directly bonded or may be bonded via an NR 24 group.
  • R 24 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, It represents a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, or an aralkyloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group and heteroaryl group represented by R 22 to R 24 have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group and a hydroxy group. You may have.
  • the acyl group, alkyloxycarbonyl group, and aralkyloxycarbonyl group represented by R 24 may have a substituent other than a primary amino group, a secondary amino group, and a hydroxy group.
  • the substituent other than the heteroaryl group having 20 to 20 carbon atoms, the acyl group having 2 to 20 carbon atoms, the primary amino group, the secondary amino group, and the hydroxy group are the same as those exemplified for R 1 to R 6. There are things. Further, the number of the substituents and the substitution position are not particularly limited.
  • alkyloxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms examples include a tert-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group and the like.
  • aralkyloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms examples include benzyloxycarbonyl group and p-methoxybenzyloxycarbonyl group.
  • R 21 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a group or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and 6 to 6 carbon atoms
  • a 10 aryl group or a C 3-10 heteroaryl group is more preferable, a C 7-10 aralkyl group and a C 6-10 aryl group are more preferable, and a phenylpropyl group, Further, a phenyl group is even more preferable.
  • the substituent which R 21 may have includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a fluorinated aryl group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms is preferable.
  • R 1 of the formula (1) Is an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms
  • R 21 in the formula (21) is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, or a carbon atom. It is preferably a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • R 1 in the formula (1) is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms;
  • R 21 in 21 is an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, the selectivity of the asymmetric compound in the reaction product can be made higher.
  • the compound represented by the formula (22) is preferably a compound in which R 22 and R 23 are bonded via an NR 24 group to form a ring structure.
  • R 22 and R 23 are preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R 24 is preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms, or an aralkyloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, or an aralkyloxycarbonyl group having 7 to 10 carbon atoms is more preferable.
  • the amount of the second raw material used is preferably 0.8 mol or more, more preferably 0.9 mol or more, still more preferably 1.0 mol or more, relative to 1 mol of the first raw material.
  • the upper limit is not particularly limited, but is, for example, preferably 4.0 mol or less, more preferably 3.5 mol or less, further preferably 3.0 mol or less, still more preferably 2.0 mol or less, It is particularly preferably 1.5 mol or less.
  • the substance amount of the second raw material with respect to 1 mol of the first raw material may be hereinafter referred to as “equivalent (eq)”.
  • the second raw material When the second raw material is used at a melting point or higher, it may be used as it is without a solvent, but may be used as a solution by coexisting a reaction solvent, if necessary.
  • the reaction solvent of the second raw material can be selected from the same range as the reaction solvent which can be used as a solution by coexisting with the first raw material and oxalyl halide, and the preferable range is also the same.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, 0.01 part by weight or more, preferably 0.1 part by weight or more, relative to 1 part by weight of the second raw material. , More preferably 1 part by weight or more, for example, 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less, more preferably 100 parts by weight or less.
  • the total amount of the reaction solvent in the first step and the second step is 0.3 parts by weight or more, preferably 1 part by weight or more, and more preferably 3 parts by weight, relative to 1 part by weight of the first raw material before the start of the reaction. It is at least 1 part by weight, for example, at most 1500 parts by weight, preferably at most 1000 parts by weight, more preferably at most 500 parts by weight.
  • organic base In the reaction between the second raw material and the intermediate A in the second step, it is preferable that an organic base coexist.
  • hydrohalic acid is generated in addition to the target compound, and this hydrohalic acid can be neutralized with an organic base.
  • the organic base coexisted in the second step may be a new one added in the second step, the organic base added and remaining in the first step, or both of them.
  • the timing of addition is not particularly limited. For example, (i method) a liquid containing the second raw material and an organic base are mixed in advance and then contacted with a liquid containing the intermediate A.
  • the liquid containing the second raw material (method iii), the organic base, and the liquid containing the intermediate A may be mixed at the same timing, and the liquid containing the second raw material (process iii) is intermediate.
  • the organic base While adding the liquid containing the body A, the organic base may be added to the liquid containing the second raw material through an addition port different from that of the liquid containing the intermediate A.
  • the second step may be performed in a batch type reactor or a flow type reactor as will be described later, and when it is performed in a batch type reactor, the i method or the iii method can be adopted.
  • a liquid containing the second raw material and the organic base is prepared in advance, and the liquid containing the intermediate A discharged from the flow reactor of the first step is added thereto.
  • the above-mentioned i method or ii method can be adopted.
  • the liquid containing the second raw material and the organic base and the liquid containing the intermediate A are supplied from different lines toward the mixing section and mixed in the mixing section.
  • the liquid containing the second raw material, the organic base, and the liquid containing the intermediate A are separately supplied toward the mixing section from three lines and mixed in the mixing section.
  • the organic base can be selected from the same range as the organic base used in the reaction of the first step, and the preferable range is also the same.
  • the organic base When the organic base is supplied separately from the liquid containing the intermediate A and the liquid containing the second raw material, the organic base may coexist with the reaction solvent to form a solution.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, 0.1 part by weight or more, preferably 1 part by weight or more, relative to 1 part by weight of the organic base, For example, it is 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less.
  • the total amount of the organic bases in the first step and the second step is, for example, 0.2 mol or more, preferably 1 mol or more, more preferably 2 mol or more, relative to 1 mol of the first raw material before the start of the reaction. For example, it is 20 mol or less, preferably 10 mol or less, and more preferably 6 mol or less.
  • the substance amount of the organic base with respect to 1 mol of the first raw material may be hereinafter referred to as “equivalent (eq)”.
  • the total amount of the organic base used in the first step and the second step is, for example, 0.2 mol or more, preferably 1 mol or more, more preferably 2 mol or more, for example, 20 mol, relative to 1 mol of oxalyl halide. It is at most mol, preferably at most 10 mol, more preferably at most 6 mol.
  • the amount of the organic base added in the second step is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, and more preferably 1 mol of the second raw material.
  • the amount is 1 mol or more, for example, 10 mol or less, preferably 5 mol or less, more preferably 3 mol or less.
  • the reaction between the second raw material and the intermediate A in the second step may be performed in a batch reactor or a flow reactor.
  • a mode in which the intermediate A is immediately used in the second step such as a mode in which the reaction is carried out in an eye flow type reactor, is preferable.
  • a liquid containing the intermediate A discharged from the flow type reactor of the first step is used as a reactor in which a second raw material is placed (see FIG. 1).
  • a second raw material is placed (see FIG. 1).
  • it may be added to the batch type reactor 33) and allowed to react in the reactor until the reaction is completed.
  • the method of feeding the liquid containing the intermediate A and the second raw material into the reactor and the shape of the reactor are not particularly limited.
  • the reaction temperature of the second raw material and the liquid containing the intermediate A is, for example, ⁇ 80° C. or higher, preferably ⁇ 60° C. or higher, more preferably ⁇ 50° C. or higher. And is, for example, 100° C. or lower, preferably 50° C. or lower, and more preferably 25° C. or lower.
  • the reaction time of the liquid containing the second raw material and the intermediate A may be appropriately set according to the types of the second raw material and the intermediate A, the mixing speed, and the like. Is, for example, 1 minute or more, preferably 5 minutes or more, more preferably 10 minutes or more, and for example, 3 hours or less, preferably 1 hour or less, more preferably 30 minutes or less.
  • reaction of the second step is carried out in a flow type reactor, for example, two reaction material discharge parts for separately introducing the reaction liquid discharged from the flow type reactor of the first step and the second raw material, A second mixing section for mixing the reaction liquid of the first step from the raw material feeding section with the second raw material, and a second reactor section for reacting the mixture prepared in the mixing section,
  • a reactor having a flow reactor for a two-step reaction can be used.
  • the downstream portion of the flow path of the reactor part of the reaction flow reactor of the first step also serves as the raw material liquid feeding part of the reaction flow reactor of the second step.
  • the structure of the flow reactor used in the second step may be the same as that of the flow reactor used in the first step.
  • the reaction temperature between the second raw material and the liquid containing the intermediate A is, for example, ⁇ 80° C. or higher, preferably ⁇ 60° C. or higher, more preferably ⁇ 50° C. or higher. And is, for example, 100° C. or lower, preferably 50° C. or lower, and more preferably 25° C. or lower.
  • the time (reaction time, residence time) during which the liquid containing the second raw material and the intermediate A flows through the reactor part depends on the type of the second raw material and the intermediate A
  • the reaction The temperature may be appropriately set according to the temperature and the flow rate of the liquid containing the second raw material and the intermediate A in the flow channel. For example, 0.1 seconds or more, preferably 0.5 seconds or more, and more preferably 1 Seconds or longer, for example, 10 minutes or shorter, preferably 7 minutes or shorter, and more preferably 5 minutes or shorter.
  • the flow rate at which the liquid containing the second raw material and the intermediate A flows through the raw material liquid feeding section, and the mixture of the second raw material and the intermediate A flows through the reactor section may be appropriately set according to the types of the second raw material and the intermediate A and the residence time in the reactor section.
  • the target asymmetric compound is produced.
  • the asymmetric compound is obtained by reacting two acid halide groups contained in oxalyl halide with different compounds (first raw material and second raw material), and, for example, formula (31a), formula (31b), formula (32a) ) Or a compound represented by the formula (32b).
  • R 1 to R 6 and R 21 are the same as the above, provided that R 1 and R 21 are different from each other.
  • R 1 to R 6 , R 22 , and R 23 are the same as above.
  • R 1 to R 6 , R 22 and R 23 in the compounds represented by formula (31a), formula (31b), formula (32a) and formula (32b) are the same as above. Is. However, R 1 and R 21 are different from each other.
  • the asymmetric compound obtained in the second step may be isolated or purified if necessary, and for that purpose, conventional separation methods such as extraction, concentration, crystallization, column chromatography and the like are appropriately used. May be combined.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the yield calculation method in the flow reactions of Examples 1 to 21 described below is as follows. After the total amount of the raw material solution A and the first raw material solution B was sent using a syringe pump (manufactured by YMC), the weight increase of the second raw material solution C was confirmed by measuring the weight of the recovered reaction solution. did. At this point, part of the raw material solution A and the first raw material solution B remains inside the flow reactor. Next, the weight of the first raw material actually consumed in the recovered reaction solution was calculated using the following formula.
  • Example 1 Oxalyl chloride (0.30 g, 2.4 mmol, 1.1 eq) was dissolved in toluene (13.6 g) to prepare a raw material solution A. First, 0.32 g (2.1 mmol) of 2-t-butylaniline as the first raw material (E1) and 0.60 g (3.2 mmol, 1.5 eq) of tributylamine were dissolved in 13.6 g of toluene. This was raw material solution B.
  • E1 represents “first raw material”
  • E2 represents “second raw material”
  • E3 represents “compound obtained by combining oxalyl chloride with the first raw material and the second raw material”
  • E4 represents a "compound in which two first raw materials are bound to oxalyl chloride”
  • E5 is a "compound in which two second raw materials are bound to oxalyl chloride”.
  • Example 1 was performed in the same manner as in Example 1 except that the first raw material (E1) and the second raw material (E2) shown in Table 1 were used and the reaction was performed under the conditions shown in Tables 1 and 2.
  • Table 2 shows the area ratio (that is, the selectivity of (E3), (E4), and (E5)) of the compound obtained by the reaction, and the yield of (E3).
  • the concentration of the first raw material (E1) with respect to the total amount of the raw material solution A, the first raw material solution B, and the second raw material solution C was 0.7% by weight.
  • Example 12 is described in detail below.
  • the method for calculating the yield in the flow reactions of Examples 22 to 32 described below is as follows.
  • An internal standard substance (biphenyl) was previously added to the first raw material solution B to perform a flow reaction, and the weight of the first raw material actually consumed was calculated from the weight of the internal standard substance contained in the recovered reaction solution. Then, the yield was calculated from the weight of the target substance in the recovered reaction liquid and the weight of the first raw material actually consumed.
  • Example 22 was performed in the same manner as in Example 22 except that the first raw material (E1) and the second raw material (E2) shown in Table 3 were used and the reaction was performed under the conditions shown in Tables 3 and 4.
  • Table 4 shows the area ratio (that is, the selectivity of (E3), (E4), and (E5)) of the compound obtained by the reaction, and the yield of (E3).
  • the concentration of the first raw material (E1) with respect to the total amount of the raw material solution A, the first raw material solution B, and the second raw material solution C was 0.7% by weight.

Landscapes

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Abstract

本発明の目的は、オキサリルハライドから非対称化合物を簡便に高い選択性で製造することにある。　アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる第１原料を、オキサリルハライドと混合し、該オキサリルハライドに含まれる一方の酸ハライド基を前記第１原料と反応させて中間体を生成させる第１工程と、　酸ハライド基と反応可能な基を１つ有し、かつ前記第１原料とは異なる第２原料を、前記中間体が有する酸ハライド基と反応させて非対称化合物を生成させる第２工程とを有し、　前記第１工程を、前記オキサリルハライドと前記第１原料とを異なるラインから供給して混合部で混合し、得られた混合物をリアクター部で反応させるフロー式リアクターで行い、　前記第１工程で得られた中間体を前記第２工程で前記第２原料と反応させる非対称化合物の製造方法。

Description

非対称化合物の製造方法
　本発明は、オキサリルハライドから２つの隣接したカルボニル基を有する非対称化合物を製造する方法に関する。
　オキサリルハライドは、対称性を有する２つの酸ハライド基を含有している。前記２つの酸ハライド基は、反応活性が高く、１種類の化合物を作用させても両方の酸ハライド基が該１種類の化合物と反応してしまうことが多いため、２つの酸ハライド基にそれぞれ異なる化合物を反応させて、非対称化合物を選択的に製造することは困難である。そこで非特許文献１では、第１反応基質（第１原料）として嵩高い置換基であるジイソプロピル基を２つ有する２級アミノ基をオキサリルクロライドに結合させることにより、１段目の反応において立体構造的制御をして、１つのオキサリルクロライドに２つの第１反応基質が結合するのを抑制し、２段目に第１反応基質とは別の化合物である第２反応基質（第２原料）を結合させている。しかし、この方法では１段目の反応基質の種類が、嵩高い置換基を有する化合物に制限されてしまう。従って、特許文献１及び２のような嵩高さのない１級アミン化合物を使用する場合には、非特許文献１の方法は採用できない。そこで特許文献１では、第１反応基質に対して大過剰量のオキサリルクロライドを使用することにより、１段目で１つのオキサリルクロライドと２つの第１反応基質との反応を化学量論的に抑制している。ただし該製造方法では、１段目の反応において大過剰量のオキサリルクロライドを使用しているため、２段目の反応の前に余分なオキサリルクロライドを除去する工程が必要となり、且つ中間体が不安定な場合には収率が低下する虞もあった。特許文献２では、オキサリルクロライドの一方の酸クロライドを予めエステル化しておき、他方の酸クロライドに第１反応基質を反応後、エステル基を加水分解し、縮合剤を用いて第２反応基質を反応させ非対称化合物を製造している。このため該製造方法では、工程数が増加することに加え、高価な縮合剤を用いる必要があった。
特許第６０７３３４３号公報 特表２００４－５２１１０７号公報
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，Ｖｏｌ．８０，９３３０
　オキサリルハライドとの反応において、反応性の高い１級アミノ基を有する化合物を第１反応基質に用いて非対称化合物を製造する場合、大過剰量のオキサリルクロライドを用いたり、オキサリルクロライドの一方の酸クロライドを保護したりすることなく、簡便に高い選択性でモノアミド化し、次いで第２反応基質を反応させる方法は知られていなかった。また、オキサリルハライドとの反応において、反応性の高いアザインドール化合物を第１反応基質に用いて非対称化合物を製造する場合にも、簡便に高い選択性で非対称化合物を製造する方法は知られていなかった。
　本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、オキサリルハライドから非対称化合物を簡便に高い選択性で製造することにある。
　前記課題を解決し得た本発明は、以下の通りである。
[１]　アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる第１原料を、オキサリルハライドと混合し、該オキサリルハライドに含まれる一方の酸ハライド基を前記第１原料と反応させて中間体を生成させる第１工程と、
　酸ハライド基と反応可能な基を１つ有し、かつ前記第１原料とは異なる第２原料を、前記中間体が有する酸ハライド基と反応させて非対称化合物を生成させる第２工程とを有し、
　前記第１工程を、前記オキサリルハライドと前記第１原料とを異なるラインから供給して混合部で混合し、得られた混合物をリアクター部で反応させるフロー式リアクターで行い、
　前記第１工程で得られた中間体を前記第２工程で前記第２原料と反応させる非対称化合物の製造方法。
[２]　前記第１工程で得られた中間体を反応液から単離することなく第２工程で前記第２原料と反応させる[１]に記載の製造方法。
[３]　前記モノ１級アミン化合物が下記式（１）で表される化合物である[１]又は[２]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ1は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ1で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
[４]　前記６－アザインドール化合物が、下記式（２）で表される化合物である[１]又は[２]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ2及びＲ4～Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン原子、炭素数１～２０の複素環、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は炭素数６～２０のアリールオキシ基を表す。
　Ｒ3は、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。
　Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ2～Ｒ6で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、及びアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ2及びＲ4～Ｒ6で表されるアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、及び複素環は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ3で表されるヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
[５]　前記第２原料が、アンモニア、モノ１級アミン化合物、モノ２級アミン化合物、アルコール類、インドール化合物、又はアザインドール化合物から選ばれ、
　第１原料と第２原料とが異なる化合物である[１]～[４]のいずれかに記載の製造方法。
[６]　前記第２原料が、モノ１級アミン化合物、又はモノ２級アミン化合物である[１]～[５]のいずれかに記載の製造方法。
[７]　前記第２原料が下記式（２１）で表されるモノ１級アミン化合物である[３]又は[４]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ21は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ21で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。
　ただし第１原料が式（１）で表されるモノ１級アミン化合物である場合、Ｒ1とＲ21は互いに異なる。）
[８]　前記第２工程での反応生成物が下記式（３１ａ）、又は下記式（３１ｂ）で表される化合物である[７]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ1～Ｒ6、及びＲ21は前記と同じ。ただしＲ1とＲ21は互いに異なる。）
[９]　前記第２原料がモノ２級アミン化合物であり、下記式（２２）で表される[３]又は[４]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ独立して、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表し、Ｒ22とＲ23は直接結合してもよく、ＮＲ24基を介して結合してもよい。
　Ｒ24は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、炭素数２～２０のアルキルオキシカルボニル基、又は炭素数７～２０のアラルキルオキシカルボニル基を表す。
　Ｒ22～Ｒ24で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ24で表されるアシル基、アルキルオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
[１０]　前記第２工程での反応生成物が下記式（３２ａ）、又は下記式（３２ｂ）で表される化合物である[９]に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ1～Ｒ6、Ｒ22、及びＲ23は前記と同じ。）
[１１]　前記第１工程でのオキサリルハライドの使用量が、第１原料１モルに対して、０．９～１．４モルである[１]～[１０]のいずれかに記載の製造方法。
[１２]　前記第１工程において、オキサリルハライドと第１原料との混合物が、前記リアクター部で滞留する時間が６０秒以下である[１]～[１１]のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、オキサリルハライドから非対称化合物を簡便に、かつ高い選択性で製造することができる。
図１は、本発明で用いる管状リアクター部を有するフロー式リアクターの構成の一例を示す概略図である。 図２は、本発明で用いる面状リアクター部を有するフロー式リアクターの構成の一例を示す概略図である。
　本発明の製造方法は、アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる第１原料と、オキサリルハライドとを異なるラインから供給し、フロー式リアクターの混合部で混合し、該混合物をフロー式リアクターのリアクター部で通液しながら反応させ中間体（以下、中間体Ａという場合がある。）を得る第１工程を行い、得られた中間体Ａを第２原料と反応させる第２工程を行うことを特徴とする。これら第１工程及び第２工程を有する非対称化合物の製造方法によれば、第１工程でオキサリルハライドの一方の酸ハライド基のみに第１原料が反応した中間体Ａが高い選択性で得られるため、前記中間体Ａと第２原料を反応させることにより、簡便で、かつ高い選択性で非対称化合物を製造できる。
　＜第１工程＞
　本発明の第１工程とは、アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる第１原料を、オキサリルハライドと異なるラインから供給し、フロー式リアクターの混合部で混合し、得られた混合物をフロー式リアクターのリアクター部で通液しながら前記オキサリルハライドに含まれる１つの酸ハライド基を前記第１原料と反応させて中間体Ａを生成させる工程である。
　＜＜第１原料＞＞
　本発明の第１原料は、アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる化合物であり、第１原料としては、下記式（１）、又は下記式（２）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ1は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ1で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ2及びＲ4～Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン原子、炭素数１～２０の複素環、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は炭素数６～２０のアリールオキシ基を表す。
　Ｒ3は、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。
　Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ2～Ｒ6で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、及びアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ2及びＲ4～Ｒ6で表されるアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、及び複素環は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ3で表されるヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
　前記炭素数１～２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。前記炭素数２～２０のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられる。前記炭素数３～２０のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基等が挙げられる。前記炭素数７～２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェネチル基、又はフェニルプロピル基等が挙げられる。前記炭素数６～２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。前記炭素数３～２０のヘテロアリール基としては、例えば、チエニル基、フラニル基、ピリジル基等が挙げられる。前記炭素数１～２０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。前記炭素数７～２０のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、又は１－フェネチルオキシ基等が挙げられる。前記炭素数６～２０のアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。
　前記炭素数１～２０の複素環としては、飽和複素環であっても不飽和複素環であってもよく、単環式の複素環であっても縮合環式の複素環であってもよい。前記炭素数１～２０の複素環としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む複素環が挙げられる。具体的には、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゾリジン、アゾール、アジナン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、オキシラン、オキシレン、オキソール、ジオキソラン、オキサゾール、モルホリン、ジオキサン、チイラン、チオラン、チオール、又はチアゾール等が挙げられる。
　前記１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１～２０の複素環、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、炭素数６～２０のアリールオキシ基、炭素数１～２０のフッ化アルキル基、炭素数６～２０フッ化アリール基、カルボキシル基、炭素数２～２０アルコキシカルボニル基、炭素数７～２０のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数２～２０のアシル基等が挙げられる。前記置換基の数及び置換位置は特に限定されない。
　前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。前記炭素数１～２０のフッ化アルキル基としては、例えば、パーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、又はパーフルオロプロピル基等が挙げられる。前記炭素数６～２０フッ化アリール基としては、例えば、パーフルオロフェニル基、又はトリフルオロメチルフェニル基等が挙げられる。前記炭素数２～２０アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はプロポキシカルボニル基等が挙げられる。前記炭素数７～２０のアリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル基、メチルフェニルオキシカルボニル基、又は、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記炭素数２～２０のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、又はベンゾイル基等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物としては、Ｒ1が炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基であるものが好ましく、炭素数７～１０のアラルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又は炭素数３～１０のヘテロアリール基であるものがより好ましく、フェニルプロピル基、又はフェニル基であるものがさらに好ましい。
　Ｒ1が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～２０の複素環、炭素数１～２０のアルキル基、又は炭素数１～２０のアルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～１０の含窒素複素環、炭素数１～１０のアルキル基、又は炭素数１～１０のアルコキシ基がより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基がさらに好ましい。
　式（２）で表される化合物としては、Ｒ2～Ｒ6が以下の通りであるものが好ましい。
　Ｒ2及びＲ4～Ｒ6としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～２０のアルコキシ基、又は炭素数１～２０の複素環であることが好ましい。
　Ｒ3としては、水素原子、又は炭素数１～２０のアルキル基が好ましく、水素原子、又は炭素数１～１０のアルキル基がより好ましい。
　Ｒ2～Ｒ6が有していてもよい置換基としては、炭素数１～２０のアルキル基が好ましく、炭素数１～１０のアルキル基がより好ましい。
　＜＜オキサリルハライド＞＞
　オキサリルハライドとは、シュウ酸の２つのカルボン酸がカルボン酸ハロゲン化物となった構造を持つ対称性を有する化合物である。
　本発明のオキサリルハライドとしては、例えば、オキサリルクロライド、オキサリルフルオライド、又はオキサリルブロミド等が挙げられる。オキサリルハライドとしては、オキサリルクロライドが好ましい。
　オキサリルハライドの使用量は、第１原料１モルに対して、０．６モル以上２．５モル以下が好ましく、０．７モル以上２．０モル以下がより好ましく、０．８モル以上１．５モル以下がさらに好ましく、０．９モル以上１．４モル以下がよりさらに好ましく、１．０モル以上１．２モル以下が特に好ましい。
　本発明の製造方法では、第１原料に対して大過剰量のオキサリルハライドを必要とせず、このため、第１原料とオキサリルハライドを反応した後の反応液中に残存する多量のオキサリルハライドを除去するという煩雑な操作が不要であり、簡便である。尚、第１原料１モルに対するオキサリルハライドの物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
　＜＜溶媒＞＞
　第１原料、及びオキサリルハライドは、融点以上で使用する場合にはそのまま無溶媒の状態で反応に供してもよいが、必要に応じて反応溶媒を共存させて溶液としたものを使用してもよい。
　第１原料及びオキサリルハライドの反応溶媒としては、例えば、ｎ－へキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられる。尚、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限はない。
　本発明では、非対称化合物選択性向上の観点から、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、へキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、イソブチロニトリルがより好ましい。
　第１原料を反応溶媒と共存させて溶液とする場合には、反応溶媒の量は、例えば、第１原料１重量部に対して、０．１重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは１０重量部以上であり、例えば、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下である。
　オキサリルハライドを反応溶媒と共存させて溶液とする場合には、反応溶媒の量は、例えば、オキサリルハライド１重量部に対して、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１重量部以上であり、例えば、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下である。
　また第１工程での反応溶媒の合計量は、反応開始前の第１原料１重量部に対して、０．２重量部以上、好ましくは８重量部以上、より好ましくは１５重量部以上であり、例えば、１０００重量部以下、好ましくは５００重量部以下、より好ましくは３００重量部以下である。
＜＜有機塩基＞＞
　第１工程の第１原料とオキサリルハライドとの反応では、有機塩基を第１原料とオキサリルハライドの混合物に共存させることが好ましい。第１工程の反応では目的化合物以外にハロゲン化水素酸が発生し、有機塩基によってこのハロゲン化水素酸を中和できる。前記有機塩基は、第１原料を含む液と予め混合させておいてもよく、第１原料とオキサリルハライドを混合する際に、第１原料を含む液及びオキサリルハライドを含む液とは異なるラインから供給し混合してもよい。
　有機塩基を第１原料を含む液及びオキサリルハライドを含む液とは異なるラインから供給する場合には、有機塩基を反応溶媒と共存させて溶液としてもよい。前記有機塩基を反応溶媒と共存させて溶液とする場合には、反応溶媒の量は、例えば、有機塩基１重量部に対して、０．１重量部以上、好ましくは１重量部以上であり、例えば、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下である。
　有機塩基としては、含窒素有機化合物が好ましく、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、キヌクリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、ピリジン、２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、キノリン、Ｎ－メチルイミダゾール等が挙げられる。尚、これらの含窒素有機化合物は、単独で用いても２種以上併用しても良く、混合する場合は、その混合比率に制限はない。有機塩基としては、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール等の第３級アミン類がより好ましく、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンがさらに好ましい。
　前記トリアルキルアミンは、非環状のトリアルキルアミンが好ましい。第１工程の反応では、有機塩基は第１原料とオキサリルハライドとが反応する際に発生するハロゲン化水素酸とハロゲン化水素酸塩を形成するため、当該塩の析出により反応装置（フロー式リアクター）のリアクター部以降の流路が閉塞するリスクがあるが、有機塩基として非環状のトリアルキルアミンを用いた場合、生成するハロゲン化水素酸塩の溶解性が高く、反応装置の流路の閉塞を防止できる。
　第１工程での有機塩基の合計量は、反応開始前の第１原料１モルに対して、例えば、０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは１モル以上、例えば、１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。尚、第１原料１モルに対する有機塩基の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
　第１原料を含む液に有機塩基を予め混合させておく場合には、有機塩基の量は第１原料１モルに対して、例えば、０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは１モル以上、例えば、１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
＜＜第１工程における反応＞＞
　第１工程における第１原料とオキサリルハライドとの反応は、フロー式リアクターのリアクター部で通液しながら行う。第１原料とオキサリルハライドとを、該リアクター部で通液しながら反応させることにより、副生成物である１つのオキサリルハライドに２つの第１原料が結合した対称化合物の生成が抑制され、１つのオキサリルハライドに１つの第１原料が結合した中間体（中間体Ａ）の選択性が向上する。
　フロー式リアクターは、２液を別々のラインから供給して混合部で混合した後、得られた混合物をリアクター部で反応させる装置をいう。なお、混合部とリアクター部の境界は明確でなくてもよく、混合部からリアクター部へと連続的に変化していてもよい。混合部及びリアクター部の流路は、微細流路、管などの線状流路であってもよく、回転軸を中心に回転するディスク（回転ディスクともいう。）面上などの面状流路などであってもよく、連続槽型の流路であってもよい。混合部及びリアクター部が面状流路であるフロー式リアクターの具体例としては、Ｆｌｏｗｉｄ社製のＳｐｉｎＰｒｏ　Ｒ１０又はＲ３００等が挙げられ、混合部及びリアクター部が連続槽型の流路であるフロー式リアクターの具体例としては、ＡＭテクノロジー社製の撹拌セルリアクター（ＡＣＲ）、撹拌チューブリアクター（ＡＴＲ）又は回転チューブリアクター（ＲＴＲ）等が挙げられる。混合物はリアクター部を上流側から下流側に向けて通液していることが好ましく、反応液はリアクター部の流路下流側から排出される。
　（１）線状流路リアクター部を有するフロー式リアクター
　線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターとしては、サブミリメートルオーダーの微細流路を利用する化学反応装置（マイクロフロー式リアクター）と、このマイクロフロー式リアクターをスケールアップ（ミリ～センチメートルオーダー）した装置などが挙げられ、管状のリアクター部を有するものが好ましい。管状リアクター部を有するフロー式リアクターは、高速混合性能、除熱性能、反応制御性能、界面制御性能などの特有の効果を有し、本発明では対称化合物の生成抑制の利点に貢献する。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターは、より具体的には、主に、原料送液部、混合部、及び混合物を通液する反応管（リアクター部、又は滞留ラインともいう。）から構成されるものをいう。管状リアクター部を有するフロー式リアクターでの原料送液部とは、フロー式リアクターのリアクター部に原料を供給する部分を指す。管状リアクター部を有するフロー式リアクターでの混合部とは、原料送液部の末端とリアクター部入口の間に設置される原料を混合する部分を指し、混合部で得られた混合物は、リアクター部入口を通じてリアクター部内に反応液として供給される。
　図１は、本発明で使用可能な管状リアクター部を有するフロー式リアクターの構成の一例を示す概略図である。この一例の様に、本発明の第１工程で採用する管状リアクター部を有するフロー式リアクターは、２以上の原料送液部（図１の例では、第１原料及びオキサリルハライドを別々に取り入れるための２つの原料送液部１１、１２）と、これら原料送液部からの原料を混合する混合部（図１の例では、混合部１５）と、該混合部で調製された混合物を流通する反応管（図１の例では、リアクター部１７）とを備えており、反応管（リアクター部）を液が通液される間に反応が進行する。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターは、原料送液部、混合部および反応管の少なくとも１以上の温度を調整できる温度調節装置（温度調節室、温度調節バス、ジャケット容器、熱媒体流路など。図１の例では、温度調節バス；温度調節装置３１）を備えていてもよい。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターの原料送液部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下、より好ましくは１０ｍｍ以下である。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターの原料溶液の送液手段としては、通常、ダイヤフラムポンプ、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、ギアポンプ、ペリスタポンプ等のポンプを用いる。図１の例では、シリンジポンプが使用されている。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部は好ましくは管であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。
　前記管状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部には、原料溶液を充分に撹拌するために、公知の混合器が備えられており、前記混合器としては、例えば、Ｔ字型ミキサー、Ｙ字型ミキサー、Ｖ字型ミキサー、スタティックミキサー、ヘリックス型ミキサーなどが挙げられる。図１の例では、Ｔ字型ミキサーが使用されている。
　本発明の反応管（リアクター部）は、中空かつ円柱状である。前記反応管の流路断面は、円形、多角形、及び歪円形（例えば、凸型または凹型）のいずれであってもよく、より好ましくは円形または多角形である。また反応管は、直管構造であってもよく、多数回曲げ返された構造であってもよく、様々な形状をとり得る。図１の例では、螺旋状構造の管状リアクターが使用されている。
　反応管（リアクター部）の長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１ｃｍ以上であり、好ましくは１０ｃｍ以上である。反応管の長さの上限として特に制限されないが、例えば、５００ｍ以下であり、好ましくは３００ｍ以下であり、さらに好ましくは１００ｍ以下である。
　反応管（リアクター部）の流路の相当直径は、好ましくは５０ｍｍ以下、より好ましくは２０ｍｍ以下、更に好ましくは１５ｍｍ以下であり、圧力損失を鑑みれば、好ましくは０．０５ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上である。
　尚、本発明において「流路の相当直径」とは、流路の断面と等価とみなした円管に相当する直径のことを指す。すなわち、流路の相当直径Ｄｅは、下記式（ｉ）で表される。
　　　Ｄｅ＝４Ａｆ／Ｗｐ　…（ｉ）
（式中、Ａｆ：流路断面積、Ｗｐ：濡れ縁長さ（断面にある壁面の長さ）である。）
　（２）面状流路リアクター部を有するフロー式リアクター
　面状流路リアクター部（面状リアクター部ともいう。）を有するフロー式リアクターとしては、回転ディスクと固定面の間に形成した面状流路を利用する化学反応装置などが挙げられる。面状リアクター部を有するフロー式リアクターは、高速混合性能、除熱性能、反応制御性能、界面制御性能などの特有の効果を有し、本発明では対称化合物の生成抑制の利点に貢献する。なお面状流路とは、回転ディスク面を中心部から外周部に向かって、又は外周部から中心部に向かって流れる流路のことである。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターは、より具体的には、主に、原料送液部、混合部、及び混合物を通液するリアクター部から構成されるものをいう。面状リアクター部を有するフロー式リアクターでの原料送液部とは、フロー式リアクターのリアクター部に原料を供給する部分を指す。面状リアクター部を有するフロー式リアクターでの混合部とは、原料送液部の末端とリアクター入口の間に位置する原料を混合する部分を指し、面状流路の上流部分が混合部を兼ねる。前記混合部で得られた混合物は、リアクター部に反応液として供給される。また面状リアクター部を有するフロー式リアクターでのリアクター部は、面状流路の下流部分を兼ねる。
　図２は、本発明で使用可能な面状リアクター部を有するフロー式リアクターの構成の一例を示す概略図である。この一例の様に、本発明の第１工程で採用する面状リアクター部を有するフロー式リアクターは、２以上の原料送液部（図２の例では、第１原料及びオキサリルハライドを別々に取り入れるための２つの原料送液部１１、１２）と、これら原料送液部からの原料を混合する混合部（図２の例では、混合部１５）を面状流路の上流部分に有し、該混合部で調製された混合物を流通するリアクター部（図２の例では、リアクター部１７）を面状流路の下流部分に有しており、リアクター部を液が通液される間に反応が進行する。図２の例では、３つの回転ディスクに対して６面の面状流路が存在する。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターは、原料送液部、混合部およびリアクター部の少なくとも１以上の温度を調整できる温度調節装置（温度調節室、温度調節バス、ジャケット容器、熱媒体流路など。図２の例では、熱媒体流路；温度調節装置３１）を備えていてもよい。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの原料送液部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下である。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの原料溶液の送液手段としては、通常、ダイヤフラムポンプ、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、ギアポンプ、ペリスタポンプ等のポンプを用いる。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部は好ましくは面状であり、前記混合部の流路幅は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部では、回転ディスクが高速回転することにより、原料溶液が充分に撹拌される。
　前記面状リアクター部の相当長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１ｃｍ以上であり、好ましくは１０ｃｍ以上である。リアクター部の長さの上限として特に制限されないが、例えば、５００ｍ以下であり、好ましくは３００ｍ以下であり、より好ましくは１００ｍ以下である。
　尚、本発明において「面状リアクター部の相当長さ」とは、リアクター部流路において反応液が流通する距離に相当する長さのことを指す。
　前記面状リアクター部の反応流路幅は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。
　前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターが有する回転ディスクの枚数は、例えば、１００枚以下であり、好ましくは５０枚以下であり、より好ましくは１０枚以下であり、例えば、１枚以上であり、好ましくは３枚以上である。
　前記回転ディスクの厚さは、例えば、０．０１ｃｍ以上であり、好ましくは０．０５ｃｍ以上であり、より好ましくは０．１ｃｍ以上であり、例えば、１０ｃｍ以下であり、好ましくは５ｃｍ以下であり、より好ましくは１ｃｍ以下である。
　前記回転ディスクの回転速度は、第１原料及びオキサリルハライドの種類、反応温度や面状流路における流通する時間に応じて適宜設定すればよいが、例えば、２５０ｒｐｍ以上であり、好ましくは５００ｒｐｍ以上であり、より好ましくは１０００ｒｐｍ以上であり、例えば、３２０００ｒｐｍ以下であり、好ましくは１６０００ｒｐｍ以下であり、より好ましくは８０００ｒｐｍ以下である。
　第１原料とオキサリルハライドとの反応温度は、例えば、－８０℃以上、好ましくは－６０℃以上、より好ましくは－５０℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下である。
　第１原料とオキサリルハライドの混合物がリアクター部を流通する時間（反応時間、滞留時間）は、第１原料及びオキサリルハライドの種類や、反応温度、流路に第１原料及びオキサリルハライドを流通させる流速に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１秒以上、好ましくは０．５秒以上、より好ましくは１秒以上である。前記第１原料とオキサリルハライドの混合物の反応は、リアクター部で通液しながら反応させるフロー式リアクターで行うため、反応液が短時間で均一混合され、副反応を抑制することができる。また、該反応により得られる中間体Ａが不安定であったり、中間体Ａの反応活性が高い場合には、分解やさらなる反応による収率低下を防ぐために、前記混合物のリアクター部での滞留時間は、例えば、５分以下、好ましくは６０秒以下、より好ましくは３０秒以下、さらに好ましくは１５秒以下、特に１０秒以下であることが好ましい。
　第１原料及びオキサリルハライドが原料送液部を流通する流速や、第１原料とオキサリルハライドの混合物がリアクター部を流通する流速は、第１原料及びオキサリルハライドの種類、反応温度やリアクター部における滞留時間に応じて適宜設定すればよい。
＜＜第１工程反応生成物；中間体Ａ＞＞
　第１原料とオキサリルハライドとをリアクター部で通液しながら反応させることにより、本発明の中間体Ａが生成される。前記中間体Ａは、オキサリルハライドに含まれる１つの酸ハライド基に第１原料が１つ反応したものであり、例えば、式（１１）、又は式（１２）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1～Ｒ6は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）
　式（１１）、及び式（１２）で表される化合物中の、Ｒ1～Ｒ6の具体例、及び好ましい範囲は前記と同じである。
　Ｘのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
　中間体Ａは、反応液から単離してから第２工程の反応に使用してもよく、反応液から単離することなく第２工程の反応に使用してもよい。中間体Ａが熱分解する等不安定な化合物である場合には、反応液から単離せず、さらに反応液を貯留することなく、直ちに第２工程の反応に使用することにより非対称化合物の収率の低下を抑制できる。また、製造の効率化、及び酸ハライド基を有する中間体Ａは反応活性が高い化合物であるという観点から、中間体Ａは、反応液から単離することなく、直ちに第２工程の反応に使用することが好ましい。
　＜第２工程＞
　本発明の第２工程とは、前記第１原料とは異なる第２原料を、前記中間体Ａが有する１つの酸ハライド基と反応させて非対称化合物を生成させる工程である。
　＜＜第２原料＞＞
　本発明の第２原料は、前記オキサリルハライドと反応可能な基を１つ有し、かつ前記第１原料とは異なる化合物である限り、特に限定されない。
　第２原料としては、アンモニア、モノ１級アミン化合物、モノ２級アミン化合物、アルコール類、インドール化合物、又はアザインドール化合物が好ましく、モノ１級アミン化合物、又はモノ２級アミン化合物がより好ましい。ただし、第１原料と第２原料とは異なる化合物である。
　前記モノ１級アミン化合物としては、例えば、下記式（２１）で表される化合物が挙げられる。前記モノ２級アミン化合物としては、例えば、下記式（２２）で表される化合物が挙げられる。前記アルコール類としては、環状であっても、非環状であってもよく、また飽和であっても、不飽和であってもよく、例えば、メタノール、エタノール、又はｔｅｒｔ－ブチルアルコール等の炭素数１～２０の１価アルコールが挙げられる。前記インドール化合物としては、例えば、インドール、又は３－メチルインドール等が挙げられる。前記アザインドール化合物としては、例えば、６－アザインドール、又は７－アザインドール等が挙げられる。
　第２原料としては、下記式（２１）で表されるモノ１級アミン化合物、又は式（２２）で表されるモノ２級アミン化合物であることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ21は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ21で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。
　ただし第１原料が式（１）で表されるモノ１級アミン化合物である場合、Ｒ1とＲ21は互いに異なる。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ独立して、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表し、Ｒ22とＲ23は直接結合してもよく、ＮＲ24基を介して結合してもよい。
　Ｒ24は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、炭素数２～２０のアルキルオキシカルボニル基、又は炭素数７～２０アラルキルオキシカルボニル基を表す。
　Ｒ22～Ｒ24で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ24で表されるアシル基、アルキルオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
　前記炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、及び１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基の具体例としては、Ｒ1～Ｒ6での例示と同じものが挙げられる。また前記置換基の数及び置換位置は特に限定されない。
　前記炭素数２～２０のアルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。前記炭素数７～２０アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　式（２１）で表される化合物としては、Ｒ21が炭素数１～２０のアルキル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基であるものが好ましく、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基、炭素数６～１０のアリール基、又は炭素数３～１０のヘテロアリール基であるものがより好ましく、炭素数７～１０のアラルキル基、炭素数６～１０のアリール基であるものがさらに好ましく、フェニルプロピル基、又はフェニル基であるものがよりさらに好ましい。
　Ｒ21が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数６～２０のフッ化アリール基、カルボキシル基、又は炭素数２～２０のアルコキシカルボニル基が好ましい。
　尚、第１原料が式（１）で表されるモノ１級アミン化合物であり、第２原料が式（２１）で表されるモノ１級アミン化合物である場合、式（１）のＲ1が炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基であり、式（２１）のＲ21が炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、又は炭素数７～２０のアラルキル基であることが好ましい。式（１）のＲ1が炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、又は炭素数７～２０のアラルキル基であり、式（２１）のＲ21が炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基である場合に比べて、反応物中の非対称化合物の選択性をより高くできる。
　式（２２）で表される化合物としては、Ｒ22とＲ23がＮＲ24基を介して結合して環構造を形成しているものが好ましい。
　Ｒ22とＲ23がＮＲ24基を介して結合している場合のＲ22及びＲ23としては、炭素数１～２０のアルキル基が好ましく、炭素数１～１０のアルキル基がより好ましい。
　Ｒ24としては、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアシル基、炭素数２～２０のアルキルオキシカルボニル基、又は炭素数７～２０のアラルキルオキシカルボニル基が好ましく、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数２～１０のアシル基、炭素数２～１０のアルキルオキシカルボニル基、又は炭素数７～１０のアラルキルオキシカルボニル基がより好ましい。
　第２原料の使用量は、第１原料１モルに対して、０．８モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．９モル以上、さらに好ましくは１．０モル以上である。上限については特に制限はないが、例えば、４．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは３．５モル以下、さらに好ましくは３．０モル以下、よりさらに好ましくは２．０モル以下、特に好ましくは１．５モル以下である。尚、第１原料１モルに対する第２原料の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
　＜＜溶媒＞＞
　第２原料は、融点以上で使用する場合にはそのまま無溶媒の状態で使用してもよいが、必要に応じて反応溶媒を共存させて溶液としたものを使用してもよい。第２原料の反応溶媒としては、第１原料やオキサリルハライドと共存させて溶液として使用可能とした反応溶媒と同じ範囲から選択でき、好ましい範囲も同一である。
　第２原料を反応溶媒と共存させて溶液とする場合には、反応溶媒の量は、例えば、第２原料１重量部に対して、０．０１重量部以上、好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは１重量部以上であり、例えば、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下である。
　また第１工程及び第２工程での反応溶媒の合計量は、反応開始前の第１原料１重量部に対して、０．３重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは３重量部以上であり、例えば、１５００重量部以下、好ましくは１０００重量部以下、より好ましくは５００重量部以下である。
＜＜有機塩基＞＞
　第２工程の第２原料と中間体Ａとの反応では、有機塩基を共存させることが好ましい。第２工程の反応では、目的化合物以外にハロゲン化水素酸が発生し、このハロゲン化水素酸を有機塩基で中和できる。第２工程で共存させる有機塩基は、第２工程で新たに加えるものでもよく、第１工程で添加されかつ残存する有機塩基であってもよく、それらの両方であってもよい。第２工程で有機塩基を新たに加える場合、加えるタイミングは特に限定されず、例えば、（ｉ法）第２原料を含む液と有機塩基とを予め混合してから中間体Ａを含む液と接触させてもよく、（ｉｉ法）第２原料を含む液と、有機塩基と、中間体Ａを含む液とを同じタイミングで混合してもよく、（ｉｉｉ法）第２原料を含む液に中間体Ａを含む液を添加しながら、中間体Ａを含む液とは異なる添加口から有機塩基を第２原料を含む液に添加してもよい。
　第２工程は後述する様にバッチ式リアクターで行う場合とフロー式リアクターで行う場合とがあり、バッチ式リアクターで行う場合、前記ｉ法又はｉｉｉ法を採用できる。ｉ法では、第２原料と有機塩基とを含む液を予め調製しておき、そこに第１工程のフロー式リアクターから排出される中間体Ａを含む液を添加する。
　第２工程をフロー式リアクターで行う場合、前記ｉ法又はｉｉ法を採用できる。ｉ法では、第２原料と有機塩基とを含む液と、中間体Ａを含む液とを異なるラインから混合部に向けて供給し、該混合部で混合させる。ｉｉ法では、第２原料を含む液と、有機塩基と、中間体Ａを含む液を別々に３つのラインから混合部に向けて供給し、該混合部で混合させる。
　前記有機塩基としては、第１工程の反応に使用可能とした有機塩基と同じ範囲から選択でき、好ましい範囲も同一である。
　有機塩基を中間体Ａを含む液及び第２原料を含む液とは別に供給する場合は、有機塩基を反応溶媒と共存させて溶液としてもよい。前記有機塩基を反応溶媒と共存させて溶液とする場合には、反応溶媒の量は、例えば、有機塩基１重量部に対して、０．１重量部以上、好ましくは１重量部以上であり、例えば、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下である。
　第１工程及び第２工程での有機塩基の合計量は、反応開始前の第１原料１モルに対して、例えば、０．２モル以上、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上、例えば、２０モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは６モル以下である。尚、第１原料１モルに対する有機塩基の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
　また第１工程及び第２工程での有機塩基の合計使用量は、オキサリルハライド１モルに対して、例えば、０．２モル以上、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上、例えば、２０モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは６モル以下である。
　第２工程で有機塩基を新たに加える場合、第２工程で加える有機塩基の量は第２原料１モルに対して、例えば、０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは１モル以上、例えば、１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
＜＜第２工程における反応＞＞
　第２工程における第２原料と中間体Ａとの反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。ただし、第２原料を入れておいた反応器に中間体Ａ（中間体Ａを含む液）を直接添加する態様、及び中間体Ａ（中間体Ａを含む液）を直ちに第２原料と２段目のフロー式リアクターで反応させる態様等、中間体Ａを直ちに第２工程で使用する態様が好ましい。
　第２工程の反応をバッチ式リアクターで行う場合には、例えば、前記第１工程のフロー式リアクターから排出される中間体Ａを含む液を、第２原料を入れておいた反応器（図１の例では、バッチ式反応器３３）に添加し、反応が終了するまで反応器内で反応をさせればよい。尚、反応器内に中間体Ａを含む液及び第２原料を送液する方法や、反応器の形状に特に制限はない。
　第２工程の反応をバッチ式リアクターで行う場合、第２原料と中間体Ａを含む液との反応温度は、例えば、－８０℃以上、好ましくは－６０℃以上、より好ましくは－５０℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下である。
　第２工程の反応をバッチ式リアクターで行う場合、第２原料と中間体Ａを含む液の反応時間は、第２原料及び中間体Ａの種類や、混合速度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１分以上、好ましくは５分以上、より好ましくは１０分以上であり、例えば、３時間以下、好ましくは１時間以下、より好ましくは３０分以下である。
　第２工程の反応をフロー式リアクターで行う場合には、例えば、前記第１工程のフロー式リアクターから排出される反応液と、第２原料とを別々に取り入れるための２つの原料送液部と、これら原料送液部からの第１工程の反応液と第２原料とを混合する第２の混合部と、該混合部で調製された混合物を反応させる第２のリアクター部とを有する、第２工程の反応用のフロー式リアクターを有している反応装置を用いることができる。尚、前記反応装置では第１工程の反応用フロー式リアクターのリアクター部の流路下流部が、第２工程の反応用フロー式リアクターの原料送液部を兼ねている。第２工程で用いるフロー式リアクターの構造としては、第１工程で用いるフロー式リアクターと同じ範囲のものが挙げられる。
　第２工程の反応をフロー式リアクターで行う場合、第２原料と中間体Ａを含む液との反応温度は、例えば、－８０℃以上、好ましくは－６０℃以上、より好ましくは－５０℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下である。
　第２工程の反応をフロー式リアクターで行う場合、第２原料と中間体Ａを含む液がリアクター部を流通する時間（反応時間、滞留時間）は、第２原料及び中間体Ａの種類、反応温度や、流路に第２原料及び中間体Ａを含む液を流通させる流速に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１秒以上、好ましくは０．５秒以上、より好ましくは１秒以上であり、例えば、１０分以下、好ましくは７分以下、より好ましくは５分以下である。
　第２工程の反応をフロー式リアクターで行う場合、第２原料及び中間体Ａを含む液が原料送液部を流通する流速や、第２原料と中間体Ａとの混合物がリアクター部を流通する流速は、第２原料及び中間体Ａの種類やリアクター部における滞留時間に応じて適宜設定すればよい。
＜＜第２工程反応生成物；非対称化合物＞＞
　第２原料と中間体Ａとを反応させることにより、目的の非対称化合物が生成される。前記非対称化合物は、オキサリルハライドに含まれる２つの酸ハライド基それぞれに異なる化合物（第１原料及び第２原料）が反応したものであり、例えば、式（３１ａ）、式（３１ｂ）、式（３２ａ）、又は式（３２ｂ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ1～Ｒ6、及びＲ21は前記と同じ。ただしＲ1とＲ21は互いに異なる。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ1～Ｒ6、Ｒ22、及びＲ23は前記と同じ。）
　式（３１ａ）、式（３１ｂ）、式（３２ａ）、及び式（３２ｂ）で表される化合物中のＲ1～Ｒ6、Ｒ22、及びＲ23の具体例、及び好ましい範囲は前記と同じである。ただしＲ1とＲ21は互いに異なる。
　尚、第２工程で得られた非対称化合物は、必要に応じて単離や精製をしてもよく、そのためには、常套分離方法、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィーなどを適宜組み合わせてよい。
　本願は、２０１９年１月１５日に出願された日本国特許出願第２０１９－００４７１６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１９年１月１５日に出願された日本国特許出願第２０１９－００４７１６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　以下の実施例１～３２に記載している各化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により分析し、ａｒｅａ比、及び収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（ナカライテスク株式会社製）
　移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　流速：１．０ｍＬ／分
　検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
　カラム温度：３０℃
　グラジエント条件：
　　時間（分）　　　Ａ液（％）　　　Ｂ液（％）
　　０　　　　　　　９５　　　　　　５
　　２５．０　　　　５　　　　　　　９５
　　２８．０　　　　５　　　　　　　９５
　　２８．１　　　　９５　　　　　　５
　　３５．０　　　　９５　　　　　　５
　保持時間：アニリン；３．６分、３－フェニルプロピルアミン；９．７分、Ｎ1，Ｎ2－ジフェニル－エタンジアミド；２２．０分、Ｎ1－フェニル－Ｎ2－（３－フェニルプロピル）－エタンジアミド；２３．０分、Ｎ1，Ｎ2－ビス（３－フェニルプロピル）－エタンジアミド；２３．６分、２－ｔ－ブチルアニリン；１７．４分、Ｎ1－（２－ｔ－ブチルフェニル）－Ｎ2－（３－フェニルプロピル）－エタンジアミド；２６．６分、Ｎ1，Ｎ2－ビス－（２－ｔ－ブチルフェニル）エタンジアミド；２９．３分
　後述の実施例１～２１のフロー反応における収率算出方法は以下の通りである。シリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて、原料溶液Ａおよび第１原料溶液Ｂを全量送液した後、回収した反応液の重量を測定することにより、第２原料溶液Ｃの重量増加分を確認した。なお、この時点で原料溶液Ａ及び第１原料溶液Ｂの一部はフロー式リアクターの内部に残存している。次に、以下の式を用いて回収した反応液中において実際に消費された第１原料の重量を算出した。
　実際に消費された第１原料の重量＝第１原料の仕込み重量×第２原料溶液Ｃの重量増加分／（原料溶液Ａの仕込み重量＋第１原料溶液Ｂの仕込み重量）
　続いて、回収した反応液中の目的物（非対称化合物）の重量と実際に消費された第１原料の重量から目的物（非対称化合物）の収率を算出した。
　Ｎ 1 －（２－ｔ－ブチルフェニル）－Ｎ 2 －（３－フェニルプロピル）－エタンジアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（実施例１）
　オキサリルクロライド０．３０ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をトルエン１３．６ｇに溶解し、原料溶液Ａとした。第１原料（Ｅ１）としての２－ｔ－ブチルアニリン０．３２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをトルエン１３．６ｇに溶解し、第１原料溶液Ｂとした。第２原料（Ｅ２）としての３－フェニルプロピルアミン０．２９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをトルエン１３．６ｇに溶解し、第２原料溶液Ｃとした。シリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて、原料溶液Ａを１０．０ｍＬ／分、第１原料溶液Ｂを１０．４ｍＬ／分の流速でそれぞれ送液し、両原料溶液をＴ字型ミキサー（島津ＧＬＣ社製、内径０．２５ｍｍ）内で混合、続いてライン（ＹＭＣ社製、ステンレス、内径１．０ｍｍ、長さ８０ｃｍ）中で２秒間滞留させた（第１工程）後、０℃に温調した第２原料溶液Ｃ中に連続的に加えてクエンチした（第２工程）。尚、Ｔ字型ミキサー及び滞留ラインは０℃に温調したバス中で冷却した。取得したクエンチ液を分析したところ、ａｒｅａ比（（Ｅ３）／（Ｅ４）／（Ｅ５））は７７／１７／６であり、（Ｅ３）の収率は６５モル％であった。
　尚、本実施例の欄においてＥ１は「第１原料」を示し、Ｅ２は「第２原料」を示し、Ｅ３は「オキサリルクロライドに第１原料と第２原料とが結合した化合物」を示し、Ｅ４は「オキサリルクロライドに第１原料２つが結合した化合物」を示し、Ｅ５は「オキサリルクロライドに第２原料２つが結合した化合物」を示す。
　（実施例２～２１）
　表１に示す第１原料（Ｅ１）及び第２原料（Ｅ２）を用い、表１、２に示す条件で反応させる以外は、実施例１と同様にした。反応により得られた化合物のａｒｅａ比（つまり、（Ｅ３）、（Ｅ４）、及び（Ｅ５）の選択性）、及び（Ｅ３）の収率を表２に示す。尚、原料溶液Ａと第１原料溶液Ｂと第２原料溶液Ｃの総量に対する第１原料（Ｅ１）の濃度は、０．７重量％である。実施例１２については、以下で詳述する。
　Ｎ 1 －フェニル－Ｎ 2 －（３－フェニルプロピル）－エタンジアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（実施例１２）
　オキサリルクロライド０．３０ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、原料溶液Ａとした。第１原料（Ｅ１）としてのアニリン０．２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、第１原料溶液Ｂとした。第２原料（Ｅ２）としての３－フェニルプロピルアミン０．２９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、第２原料溶液Ｃとした。シリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて、原料溶液Ａを１０．０ｍＬ／分、第１原料溶液Ｂを１０．４ｍＬ／分の流速でそれぞれ送液し、両原料溶液をＴ字型ミキサー（島津ＧＬＣ社製、内径０．２５ｍｍ）内で混合、続いてライン（ＹＭＣ社製、ステンレス、内径１．０ｍｍ、長さ８０ｃｍ）中で２秒間滞留させた（第１工程）後、０℃に温調した第２原料溶液Ｃ中に連続的に加えてクエンチした（第２工程）。尚、Ｔ字型ミキサー及び滞留ラインは－２０℃に温調したバス中で冷却した。取得した反応液を分析したところ、ａｒｅａ比（（Ｅ３）／（Ｅ４）／（Ｅ５））は６８／２２／１０であり、（Ｅ３）の収率は５７モル％であった。
　また表１、２中の、実施例１５～１７に係る反応は、下記式に示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　後述の実施例２２～３２のフロー反応における収率算出方法は以下の通りである。第１原料溶液Ｂに予め内部標準物質（ビフェニル）を加えてフロー反応を実施し、回収した反応液中に含まれる内部標準物質の重量から実際に消費された第１原料の重量を算出した。続いて、回収した反応液中の目的物の重量と実際に消費された第１原料の重量から収率を算出した。
　Ｎ 1 －（２－ｔ－ブチルフェニル）－Ｎ 2 －（３－フェニルプロピル）－エタンジアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（実施例２２）
　オキサリルクロライド０．３０ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、原料溶液Ａとした。第１原料（Ｅ１）としての２－ｔ－ブチルアニリン０．３２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と、内部標準物質としてのビフェニル０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ、０．４６ｅｑ）とをテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、第１原料溶液Ｂとした。第２原料（Ｅ２）としての３－フェニルプロピルアミン０．２９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをテトラヒドロフラン１３．６ｇに溶解し、第２原料溶液Ｃとした。シリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて、原料溶液Ａを１０．０ｍＬ／分、第１原料溶液Ｂを１０．６ｍＬ／分の流速でそれぞれ送液し、両原料溶液をＴ字型ミキサー（島津ＧＬＣ社製、内径０．２５ｍｍ）内で混合、続いてライン（ＹＭＣ社製、ステンレス、内径１．０ｍｍ、長さ８０ｃｍ）中で２秒間滞留させた（第１工程）後、０℃に温調した第２原料溶液Ｃ中に連続的に加えてクエンチした（第２工程）。尚、Ｔ字型ミキサー及び滞留ラインは０℃に温調したバス中で冷却した。取得したクエンチ液を分析したところ、ａｒｅａ比（（Ｅ３）／（Ｅ４）／（Ｅ５））は７０／２５／５であり、（Ｅ３）の収率は６１モル％であった。
　（実施例２３～３２）
　表３に示す第１原料（Ｅ１）及び第２原料（Ｅ２）を用い、表３、４に示す条件で反応させる以外は、実施例２２と同様にした。反応により得られた化合物のａｒｅａ比（つまり、（Ｅ３）、（Ｅ４）、及び（Ｅ５）の選択性）、及び（Ｅ３）の収率を表４に示す。尚、原料溶液Ａと第１原料溶液Ｂと第２原料溶液Ｃの総量に対する第１原料（Ｅ１）の濃度は、０．７重量％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　（参考例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本反応はバッチ式リアクターを用いて実施した。オキサリルクロライド０．３０ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をテトラヒドロフラン３．５０ｇに溶解し、原料溶液Ａとした。第１原料（Ｅ１）としてのアニリン０．２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをテトラヒドロフラン３．５０ｇに溶解し、第１原料溶液Ｂとした。第２原料（Ｅ２）としての３－フェニルプロピルアミン０．２９ｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トリブチルアミン０．６０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをテトラヒドロフラン３．５０ｇに溶解し、第２原料溶液Ｃとした。０℃に温調した原料溶液Ａに第１原料溶液Ｂを２分間かけて添加した後、３０分間撹拌した。続いて、第２原料溶液Ｃを２分間かけて添加した後、３０分間撹拌した。取得した反応液を分析したところ、ａｒｅａ比（（Ｅ３）／（Ｅ４）／（Ｅ５））は９／４９／４２であり、（Ｅ３）の収率は６モル％であった。
　（参考例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　本反応はバッチ式リアクターを用いて実施した。オキサリルクロライド８．５０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をジクロロメタン３９．９ｇに溶解し、原料溶液Ａとした。第１原料（Ｅ１）としての２－ｔ－ブチルアニリン１．００ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３９．９ｇに溶解し、第１原料溶液Ｂとした。第２原料（Ｅ２）としての３－フェニルプロピルアミン０．８６ｇ（６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トリエチルアミン１．０２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とをジクロロメタン３９．９ｇに溶解し、第２原料溶液Ｃとした。０℃に温調した原料溶液Ａに第１原料溶液Ｂを一括で添加した後、３０分間撹拌した。次に、２５℃、２００ｍｍＨｇで、溶媒及び残存したオキサリルクロライドを留去した。続いて、ジクロロメタン３９．９ｇを加え、第２原料溶液Ｃを０℃で１分間かけて添加した後、３０分間撹拌した。取得した反応液を分析したところ、ａｒｅａ比（（Ｅ３）／（Ｅ４）／（Ｅ５））は５９／１４／２７であり、（Ｅ３）の収率は５０モル％であった。
　１１，１２…原料送液部
　１５…混合部
　１７…リアクター部
　３１…温度調節装置
　３３…バッチ式反応器
　５１…回転軸
　５２…回転ディスク
　５３…固定面

Claims (12)

  1. 　アンモニア、モノ１級アミン化合物、又は６－アザインドール化合物から選ばれる第１原料を、オキサリルハライドと混合し、該オキサリルハライドに含まれる一方の酸ハライド基を前記第１原料と反応させて中間体を生成させる第１工程と、
    　酸ハライド基と反応可能な基を１つ有し、かつ前記第１原料とは異なる第２原料を、前記中間体が有する酸ハライド基と反応させて非対称化合物を生成させる第２工程とを有し、
    　前記第１工程を、前記オキサリルハライドと前記第１原料とを異なるラインから供給して混合部で混合し、得られた混合物をリアクター部で反応させるフロー式リアクターで行い、
    　前記第１工程で得られた中間体を前記第２工程で前記第２原料と反応させる非対称化合物の製造方法。
  2. 　前記第１工程で得られた中間体を反応液から単離することなく第２工程で前記第２原料と反応させる請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記モノ１級アミン化合物が下記式（１）で表される化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ1で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
  4. 　前記６－アザインドール化合物が、下記式（２）で表される化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ2及びＲ4～Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン原子、炭素数１～２０の複素環、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は炭素数６～２０のアリールオキシ基を表す。
    　Ｒ3は、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。
    　Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ2～Ｒ6で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、及びアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ2及びＲ4～Ｒ6で表されるアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、及び複素環は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ3で表されるヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
  5. 　前記第２原料が、アンモニア、モノ１級アミン化合物、モノ２級アミン化合物、アルコール類、インドール化合物、又はアザインドール化合物から選ばれ、
    　第１原料と第２原料とが異なる化合物である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記第２原料が、モノ１級アミン化合物、又はモノ２級アミン化合物である請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　前記第２原料が下記式（２１）で表されるモノ１級アミン化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ21は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ21で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。
    　ただし第１原料が式（１）で表されるモノ１級アミン化合物である場合、Ｒ1とＲ21は互いに異なる。）
  8. 　前記第２工程での反応生成物が下記式（３１ａ）、又は下記式（３１ｂ）で表される化合物である請求項７に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ1～Ｒ6、及びＲ21は前記と同じ。ただしＲ1とＲ21は互いに異なる。）
  9. 　前記第２原料がモノ２級アミン化合物であり、下記式（２２）で表される請求項３又は４に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ独立して、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数３～２０のヘテロアリール基を表し、Ｒ22とＲ23は直接結合してもよく、ＮＲ24基を介して結合してもよい。
    　Ｒ24は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、炭素数２～２０のアルキルオキシカルボニル基、又は炭素数７～２０のアラルキルオキシカルボニル基を表す。
    　Ｒ22～Ｒ24で表されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ24で表されるアシル基、アルキルオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基は、１級アミノ基、２級アミノ基、及びヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。）
  10. 　前記第２工程での反応生成物が下記式（３２ａ）、又は下記式（３２ｂ）で表される化合物である請求項９に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ1～Ｒ6、Ｒ22、及びＲ23は前記と同じ。）
  11. 　前記第１工程でのオキサリルハライドの使用量が、第１原料１モルに対して、０．９～１．４モルである請求項１～１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 　前記第１工程において、オキサリルハライドと第１原料との混合物が、前記リアクター部で滞留する時間が６０秒以下である請求項１～１１のいずれかに記載の製造方法。
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