JP2011509239A - （シクロプロピルフェニル）フェニルオキサルアミド、その製造方法、及び薬剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、（シクロプロピル−フェニル）−フェニル−オキサミド及びその生理学的に適合する塩に関する。本発明は、また式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、言及されている指定を有する）の化合物、そしてその生理学的に適合する塩に関する。これらの化合物は、例えば、糖尿病の処置に適している。

Description

本発明は、（シクロプロピルフェニル）フェニルオキサミド及びその生理学的に許容される塩に関する。

同様な構造の化合物及び抗血栓剤としてのその使用は、先行技術（特許文献１参照）に述べられている。

ＵＳ ２００５／０１２４６６７

本発明は、治療的に有用な作用を示す化合物を提供する目的に基礎を置いた。この目的は、特に高血糖及び糖尿病の処置に適した新規な化合物を見出すことであった。

それ故、本発明は、式Ｉ：

｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル（Ｏｐｈｅｎｙｌ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＯ₂−Ｎ−ピペリジニル［ここで、アルキル及びフェニルは、Ｒ１２によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｒ６によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］
であり；
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０である｝
の化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。

式Ｉにおいて、一つ又はそれより多いラジカルが次の意味を有している式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が好ましい：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＯ₂−Ｎ−ピペリジニル［ここで、アルキル及びフェニルは、Ｒ１２によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｒ６によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０である。

式Ｉにおいて、一つ又はそれより多いラジカルが次の意味を有している式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が特に好ましい：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル（Ｏｐｈｅｎｙｌ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
上記において、ラジカルＲ１〜Ｒ５の少なくとも一つは、水素以外の意味を有する；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｍは、０であり；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］である。

ラジカル又は置換基が式Ｉの化合物中に１回より多く存在する場合は、これらは互いに独立して、言及した意味をすべて有することができ、そして同一又は相異なっていてもよい。

ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２中のアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルは、直鎖状でもよいし又は分枝状でもよい。

本発明は、その塩、ラセミ体、ラセミ体混合物、及び純粋なエナンチオマー、及びそのジアステレオマー及びその混合物の形態の式Ｉの化合物に関する。

本発明は、更に式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体、及び式Ｉのジアステレオマーの混合物及び純粋なアステレオマーのいずれにも関する。この混合物は、例えば、クロマトグラフィー手段によって分離される。

本発明は、式Ｉの化合物の可能な互変異性体形態をすべて含む。

薬学的に許容される塩は、水の中でのその溶解性が元の又は基礎の化合物のそれと比較して大きいので、医学的応用に特に適している。こうした塩は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩があり、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。適切な薬学的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンがある。

例えば、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容されないアニオンとの塩も、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的（例えばインビトロ）適用における使用のため同様に本発明の枠内に属する。

本発明の化合物は、また、様々な多形形態、例えば無定型及び結晶多形形態で存在することがありうる。本発明の化合物のあらゆる多形形態も、本発明の枠内に属し、そして本発明の更なる局面である。

下記の“式Ｉの化合物”への言及は、すべて、上述の式Ｉの化合物、及び本明細書中で述べられるその塩及び溶媒和物を指している。

アルキルラジカルは、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルなどがある。アルキルラジカルは、上述のように１回又はそれより多い回数置換されていてもよい。

本発明は、また式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物及びアルコール付加物を含む。

式Ｉの化合物は、また更なる活性成分と組み合わせて投与することもできる。

所望の生物学的作用を得るのに必要な式Ｉの化合物の量は、いくつかのファクター、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。一般的に日用量は、一日当たり、そして体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（通例３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲でありえ、これは１分当たり１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。この目的のための適切な注入液剤は、例えば１ミリリッター当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、通例１ｎｇ〜１００ｍｇを含むことができる。単回の投与剤では、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含みうる。従って、注射用のアンプル剤には、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして、経口的に投与することができる単回投与製剤、例えば錠剤又はカプセル剤などは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、通例１０〜６００ｍｇを含むことができる。上述した状態を治療する場合、式Ｉの化合物は、化合物自体として使用することができるが、それらは許容される担体と一緒に薬剤組成物の形態であることが好ましい。担体は、組成物の他の成分と適合性があり、患者の健康に有害でないという観点から許容されなければならないことは当然である。担体は、固体でも、あるいは液体でも、又はその両方でもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物と一緒に製剤化するのが好ましく、これは、活性成分を０．０５％〜９５％（質量）含むことができる。式Ｉの他の化合物を含めて、他の医薬的に活性な物質も同様に存在していてもよい。本発明の薬剤組成物は、公知の製薬方法の一つによって製造することができ、これは、成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混和することから本質的に成る。

最も適切な投与形式は、各個体の症例において、その処置しようとする状態の性質及び重症度、及び各症例において使用される式Ｉの化合物の性質に左右されるけれども、本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、局所、口腔（peroral）（例えば、舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適した組成物である。被覆製剤及び被覆徐放性製剤もまた、本発明の枠内に属する。耐酸及び胃液性製剤が好ましい。耐胃液性のある適切なコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む。

経口投与の場合の適切な薬剤化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤(suckable tablet)又は錠剤のような個別単位の形態でありえ、それぞれが、散剤若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水液体中の液剤又は懸濁剤として；又は水中油型若しくは油中水型乳剤として、一定量の式Ｉの少なくとも一つの化合物を含む。こうした組成物は、すでに言及したように、組成物中で活性成分と担体（一つ又はそれより多い更なる成分から成っていてもよい）が接触をもたらされる工程を含む、任意の適切な製薬学的方法によって調製することができる。通例、この組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉砕固体担体と一様に且つ均一に混和し、その後、この生成物を必要により成形することによって製造される。すなわち、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、適宜、一つ又はそれより多い更なる成分と一緒に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は一つ（又はそれより多い）界面活性／分散剤と混和した、例えば粉末又は顆粒のような自由流動形態にある化合物を、適宜、打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性な液体希釈剤を用いて湿らせた化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。

口腔（舌下）投与に適している薬剤組成物は、式Ｉの化合物を、矯味矯臭剤、通例ショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと一緒に含むサッカブル錠剤、ならびに化合物を、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチ剤を含む。

非経口投与に適する薬剤組成物は、好ましくは、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これらは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張性である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、その結果得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１〜５重量％の活性化合物を含有する。

直腸投与に適する薬剤組成物は、好ましくは単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を一つ又はそれより多い通常の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そしてその結果得られた混合物を成形することにより製造することができる。

皮膚上の局所使用に適する薬剤組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態が好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれより多い組み合わせである。活性成分は、通例、組成物の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。

経皮投与もまた可能である。経皮使用に適する薬剤組成物は、患者の上皮との長期間の密接な接触に適する単一のパッチ剤の形態であり得る。こうしたパッチ剤は、適宜緩衝化し、活性成分を接着剤中に溶解及び／又は分散するか、又はポリマー中に分散した水溶液中に活性成分を含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別な可能性としては、活性成分を例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)中に述べられているようにエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼにより放出させることである。

組み合わせ物(composition product)に適した更なる活性成分は次のものである：
the Rote Liste 2007，第１２章中に言及されているすべての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2007，第１章に言及されているすべての減量薬／食欲抑制剤； the Rote Liste 2007，第５８章中に言及されているすべての脂質低下剤。こうしたものは、特に効果を相乗的に改善させるために式Ｉの本発明化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ物の形態で投与するかのどちらかによって行うことができる。本明細書中、下記に言及されている活性成分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に、大部分開示されている。

抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、ランタス^(R)（www.lantus.com参照）又はＨＭＲ １９６４又はレベミル^(R)（インスリン デテミル）又はＷＯ ２００５００５４７７（Novo Nordisk）中に述べられている誘導体、速攻型インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入式インスリン、例えばエクスベラ^(R)など、又は経口インスリン、例えばＩＮ−１０５（Nobex）又はOral-lyn^TM（Generex Biotechnology）など、ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１アゴニスト、例えばエクセナチド（exenatide）、リラグルチド又はＷＯ ９８／０８８７１又はＷＯ ２００５０２７９７８、ＷＯ ２００６０３７８１１、ＷＯ ２００６０３７８１０（Novo Nordisk A/S）、ＷＯ ０１／０４１５６（Zealand）又はＷＯ ００／３４３３１（Beaufour-Ipsen）に開示されているものなど、プラムリンチド酢酸塩（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）、ＢＩＭ−５１０７７、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンディン−４（Exendin-4）（組み換え型ヒトアルブミンと共有結合的に結合するエキセンディン−４ アナログ）、例えば、D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007)943中に述べられているもののようなアゴニスト、ＷＯ ２００６１２４５２９中に述べられているもの、及び経口的に有効な血糖降下活性成分が含まれる。

抗糖尿病薬には、また、例えば、ＷＯ ２００６１２１８６０中に述べられているもののようなグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストが含まれる。

経口的に有効な血糖降下活性成分は、好ましくは、
スルホニル尿素、
ビグアニジン(biguanidenes)、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース １，６−ビスホスファターゼ阻害剤、
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）モジュレーター、
グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口剤，例えばピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、又はR. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513, 2518, J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 又はM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653中で述べられているもの、又はＷＯ ９７／２６２６５及びＷＯ ９９／０３８６１（Novo Nordisk A/S）中に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、
インスリン感受性改善薬、
グルコネオゲネシス及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収モジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１，ＳＧＬＴ２）モジュレーター、
抗高脂血活性成分及び抗脂血活性成分のような脂質代謝を改変する化合物、
食物摂取を減少させる化合物、
熱産生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター（レチノイドＸ受容体）及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分
を含む。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ）、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech, ＷＯ ２００５０４２６９２，ＷＯ ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７(Microbia Inc., ＷＯ ２００５０２１４９７，ＷＯ ２００５０２１４９５）などと、又はＷＯ ２００２０６６４６４、ＷＯ ２００５０００３５３(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)中に、 又はＷＯ ２００５０４４２５６又はＷＯ ２００５０６２８２４(Merck & Co.) 又はＷＯ ２００５０６１４５１及びＷＯ ２００５０６１４５２(AstraZeneca AB)、及びＷＯ ２００６０１７２５７(Phenomix)又はＷＯ ２００５０３３１００(Lipideon Biotechnology AG)、又はＷＯ ２００４０９７６５５、ＷＯ ２００４０００８０５、ＷＯ ２００４０００８０４、ＷＯ ２００４０００８０３、ＷＯ ２００２０５００６８、ＷＯ ２００２０５００６０、ＷＯ ２００５０４７２４８、ＷＯ ２００６０８６５６２、ＷＯ ２００６１０２６７４、ＷＯ ２００６１１６４９９、ＷＯ ２００６１２１８６１、ＷＯ ２００６１２２１８６、ＷＯ ２００６１２２２１６、ＷＯ ２００６１２７８９３、ＷＯ ２００６１３７７９４、ＷＯ ２００６１３７７９６、ＷＯ ２００６１３７７８２、ＷＯ ２００６１３７７９３、ＷＯ
２００６１３７７９７、ＷＯ ２００６１３７７９５、ＷＯ ２００６１３７７９２、ＷＯ ２００６１３８１６３中に述べられている化合物などと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの固定された合剤であるバイトリン^TMと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトルバスタチンとの固定された合剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固定された合剤と組み合わせて投与される。

本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとロスバスタチンとの固定された合剤と組み合わせて投与される。

本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの固定された合剤であるシノルディア^（R）と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ−３０１０１２と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）ガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン・塩酸塩とメトホルミン・塩酸塩との固定された合剤であるコンペタクト^TMと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリド(glimepride)との固定された合剤であるタンデマクト^TMと組み合わせて投与される。

本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン・塩酸塩と、例えば、ＴＡＫ−５３６などのアンジオテンシンＩＩアゴニストとの固定された合剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４又はＷＯ ２００１０４０２０７、ＷＯ ２００２０９６８９４、ＷＯ ２００５０９７０７６中に述べられているものなどであるＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）アルファアゴニストと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾンサルフェート）など、又はＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ １０１４２７３４．４又はJ.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 中で述べられている混合型（mixed）ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）アルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６など、又はＷＯ ２００６０５９７４４、ＷＯ ２００６０８４１７６、ＷＯ ２００６０２９６９９、ＷＯ ２００７０３９１７２−ＷＯ ２００７０３９１７８中で述べられているＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）デルタアゴニストと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はMBX-2044又は他の部分的PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）ガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、フィブラート系薬剤、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質）、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、又はＷＯ ２００５０８５２２６、ＷＯ ２００５１２１０９１、ＷＯ ２００６０１０４２３中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロールエステル転送タンパク質）、例えばトルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５など、又はＷＯ ２００６００２３４２、ＷＯ ２００６０１０４２２、ＷＯ ２００６０１２０９３、ＷＯ ２００６０７３９７３、ＷＯ ２００６０７２３６２、ＷＯ ２００６０９７１６９、ＷＯ ２００７０４１４９４中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７又はＷＯ ００／６１５６８参照）、例えばＨＭＲ １７４１、又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９、ＷＯ ２００７００９６５５−５６中で述べられているものなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤(polymeric bile acid adsorber)、例えばコレスチラミン又はコレセベラムなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（低比重リポタンパク質；ＵＳ ６，３４２，５１２参照）、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６又はＷＯ ２００５０９７７３８中で述べられているものなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００６０７２３９３中に述べられているＡＢＣＡ１発現エンハンサーと組み合わせて投与される。

本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素 スブチリシン／Ｋｅｘｉｎタイプ９）を対象とするＲＮＡｉ治療剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、オマコール^(R)（オメガ−３ 脂肪酸；高濃度エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤（アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）、例えばアバシミブ又はＳＭＰ−７９７などと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばビタミンＢ６又はビタミン１２などであるビタミンと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）などであるリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤（アデノシントリホスフェート）、例えばＳＢ−２０４９９０などと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５など、又はＷＯ ２００５０７７９０７、ＪＰ ２００７０２２９４３中に述べられているスクワレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばゲムカベン（ＣＩ−１０２７）などであるリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト））、例えばＭＫ−０５２４Ａと併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシン、又はＷＯ ２００６０４５５６５、ＷＯ ２００６０４５５６４、ＷＯ ２００６０６９２４２、ＷＯ ２００６１２４４９０、ＷＯ ２００６１１３１５０、ＷＯ ２００７０１７２６１、ＷＯ ２００７０１７２６２、ＷＯ ２００７０１７２６５、ＷＯ ２００７０１５７４４、ＷＯ ２００７０２７５３２中に述べられているそれらの化合物などと組み合わせて投与される。

本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００６０６７５３１、ＷＯ ２００６０６７５３２中に述べられているＧＰＲ１１６アゴニストと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばオルリスタット、又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などであるリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド又はグリメピリドなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を促進する物質、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ ２００３０９７０６４）、又はＷＯ ２００７０２６７６１中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えばＡＰＤ−６６８などと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ビグアナイド、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与される。

更に別の実施態様では、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドなどと組み合わせて投与される。

更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ミチグリニドをグリタゾン、例えばピオグリタゾン・塩酸塩との組み合わせで投与される。

更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ミチグリニドをアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど又はＷＯ ９７／４１０９７(Dr. Reddy’s Research Foundation)中に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、一つより多い上述の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、ラパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えばＰＳＮ−３５７又はＦＲ−２５８９００、又はＷＯ ２００３０８４９２２、ＷＯ ２００４００７４５５、ＷＯ ２００５０７３２２９−３１若しくはＷＯ ２００５０６７９３２中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＡ−７７００７７又はＮＮＣ−２５−２５０４など、又はＷＯ ２００４１００８７５又はＷＯ ２００５０６５６８０中に述べられているグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼ活性化剤、例えばＲ−１５１１、Ｒ−１４４０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、ＷＯ ２００４０７２０３１、ＷＯ ２００４０７２０６６、ＷＯ ２００５０８０３６０、ＷＯ ２００５０４４８０１、ＷＯ ２００６０１６１９４、ＷＯ ２００６０５８９２３、ＷＯ ２００６１１２５４９、ＷＯ ２００６１２５９７２、ＷＯ ２００７０１７５４９、ＷＯ ２００７０１７６４９、ＷＯ ２００７００７９１０、ＷＯ ２００７００７０４０−４２、ＷＯ ２００７００６７６０−６１、ＷＯ ２００７００６８１４、ＷＯ ２００７００７８８６、ＷＯ ２００７０２８１３５、ＷＯ ２００７０３１７３９、ＷＯ ２００７０４１３６５、ＷＯ ２００７０４１３６６、ＷＯ ２００７０３７５３４、ＷＯ ２００７０４３６３８、ＷＯ ２００７０５３３４５、ＷＯ ２００７０５１８４６、ＷＯ ２００７０５１８４５、ＷＯ ２００７０５３７６５、ＷＯ ２００７０５１８４７中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＦＲ−２２５６５４などであるグルコネオゲネシス阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害剤、例えばＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）又はＭＢ−０７８０３、又はＷＯ ２００６０２３５１５、ＷＯ ２００６１０４０３０、ＷＯ ２００７０１４６１９中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）モジュレーター、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004) ）などと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＴＮＦアゴニスト（腫瘍壊死因子）と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＣＲＦアゴニスト（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、５ＨＴアゴニスト（セロトニン再取り込み）と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＴＲ−βアゴニスト（甲状腺受容体）と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００４１０１５２８中に述べられているグルタミン−フルクトース−６−ホスファートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチン・リン酸塩、サキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９又はその別の塩、又はＷＯ ２００３０７４５００、ＷＯ ２００３１０６４５６、ＷＯ ２００４０３７１６９、ＷＯ ２００４５０６５８、ＷＯ ２００５０５８９０１、ＷＯ ２００５０１２３１２、ＷＯ ２００５／０１２３０８、ＷＯ ２００６０３９３２５、ＷＯ ２００６０５８０６４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２；ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３、ＤＥ １０ ２００５ ０１２８７４．２、ＤＥ １０ ２００５ ０１２８７３．４、ＪＰ ２００６１６０７３３、ＷＯ ２００６０７１７５２、ＷＯ ２００６０６５８２６、ＷＯ ２００６０７８６７６、ＷＯ ２００６０７３１６７、ＷＯ ２００６０６８１６３、ＷＯ ２００６０９０９１５、ＷＯ ２００６１０４３５６、ＷＯ ２００６１２７５３０、ＷＯ ２００６１１１２６１、ＷＯ ２００７０１５７６７、ＷＯ ２００７０２４９９３、ＷＯ ２００７０２９０８６中に述べられているそれらの化合物などと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチン・リン酸塩とメトホルミン・塩酸塩との固定された合剤であるジャヌメット^TMと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９、又は例えばＷＯ ２００１９００９０−９４、ＷＯ ２００３４３９９９、ＷＯ ２００４１１２７８２、ＷＯ ２００３４４０００、ＷＯ ２００３４４００９、ＷＯ ２００４１１２７７９、ＷＯ ２００４１１３３１０、ＷＯ ２００４１０３９８０、ＷＯ ２００４１１２７８４、ＷＯ ２００３０６５９８３、ＷＯ ２００３１０４２０７、ＷＯ ２００３１０４２０８、ＷＯ ２００４１０６２９４、ＷＯ ２００４０１１４１０、ＷＯ ２００４０３３４２７、ＷＯ ２００４０４１２６４、ＷＯ ２００４０３７２５１、ＷＯ ２００４０５６７４４、ＷＯ ２００４０５８７３０、ＷＯ ２００４０６５３５１、ＷＯ ２００４０８９３６７、ＷＯ ２００４０８９３８０、ＷＯ ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ ２００４０８９８９６、ＷＯ ２００５０１６８７７、ＷＯ ２００５０９７７５９、ＷＯ ２００６０１０５４６、ＷＯ ２００６０１２２２７、ＷＯ ２００６０１２１７３、ＷＯ ２００６０１７５４２、ＷＯ ２００６０３４８０４、ＷＯ ２００６０４０３２９、ＷＯ ２００６０５１６６２、ＷＯ ２００６０４８７５０、ＷＯ ２００６０４９９５２、ＷＯ ２００６０４８３３１、ＷＯ ２００６０５０９０８、ＷＯ ２００６０２４６２７、ＷＯ ２００６０４０３２９、ＷＯ ２００６０６６１０９、ＷＯ ２００６０７４２４４、ＷＯ ２００６０７８００６、ＷＯ ２００６１０６４２３、ＷＯ ２００６１３２４３６、ＷＯ ２００６１３４４８１、ＷＯ ２００６１３４４６７、ＷＯ ２００６１３５７９５、ＷＯ ２００６１３６５０２、ＷＯ ２００６１３８６９５、ＷＯ ２００６１３３９２６、ＷＯ ２００７００３５２１、ＷＯ ２００７００７６８８、ＵＳ ２００７０６６５８４、ＷＯ ２００７０４７６２５、ＷＯ ２００７０５１８１１、ＷＯ ２００７０５１８１０中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００１１９８３０−３１、ＷＯ ２００１１７５１６、ＷＯ ２００４５０６４４６、ＷＯ ２００５０１２２９５、ＷＯ ２００５１１６００３、ＰＣＴ／ＥＰ ２００５／００５３１１、ＰＣＴ／ＥＰ ２００５／００５３２１、ＰＣＴ／ＥＰ ２００５／００７１５１、ＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２．４、ＷＯ ２００７００９９１１、ＷＯ ２００７０２８１４５中に述べられているタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ １Ｂ）阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６及びセルグリフロジン（sergliflozin）など、又は例えばＷＯ ２００４００７５１７、ＷＯ ２００４５２９０３、ＷＯ ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ ２００５／００５９５９、ＷＯ ２００５０８５２３７、ＪＰ ２００４３５９６３０、ＷＯ ２００５１２１１６１、ＷＯ ２００６０１８１５０、ＷＯ ２００６０３５７９６、ＷＯ ２００６０６２２２４、ＷＯ ２００６０５８５９７、ＷＯ ２００６０７３１９７、ＷＯ ２００６０８０５７７、ＷＯ ２００６０８７９９７、ＷＯ ２００６１０８８４２、ＷＯ ２００７０００４４５、ＷＯ ２００７０１４８９５中に、又はA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって述べられているナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）モジュレーターと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００４０４１２７４中に述べられているＧＰＲ１１９ｂのモジュレーターと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ ２００４０６５３８０、ＷＯ ２００７００３９６０−６２及びＷＯ ２００７００３９６４中に述べられているＧＰＲ１１９のモジュレーターと組み合わせて投与される。

更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１２０のモジュレーターと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００５０７３１９９、ＷＯ ２００６０７４９５７、ＷＯ ２００６０８７３０９、ＷＯ ２００６１１１３２１、ＷＯ ２００７０４２１７８中に述べられているホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えばＷＯ １９９９４６２６２、ＷＯ ２００３７２１９７、ＷＯ ２００３０７２１９７、ＷＯ ２００５０４４８１４、ＷＯ ２００５１０８３７０、ＪＰ ２００６１３１５５９、ＷＯ ２００７０１１８０９、ＷＯ ２００７０１１８１１、ＷＯ ２００７０１３６９１中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤、例えばＷＯ ２００４０７４２８８中に述べられているものなどと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ ２００５２２２２２０、ＷＯ ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ ２００５／００５３４６、ＷＯ ２００３０７８４０３、ＷＯ ２００４０２２５４４、ＷＯ ２００３１０６４１０、ＷＯ ２００５０５８９０８、ＵＳ ２００５０３８０２３、ＷＯ ２００５００９９９７、ＵＳ ２００５０２６９８４、ＷＯ ２００５０００８３６、ＷＯ ２００４１０６３４３、ＥＰ １４６００７５、ＷＯ ２００４０１４９１０、ＷＯ ２００３０７６４４２、ＷＯ ２００５０８７７２７又はＷＯ ２００４０４６１１７中に述べられているグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ ベータ（ＧＳＫ−３ ベータ）阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００６０７２３５４中に述べられている血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）阻害剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００７０３５３５５中に述べられているＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）阻害剤、例えばルボキシスタウリンなどと組み合わせて投与される。

別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばクロロキンである血管拡張性失調変異（ＡＴＭ）タンパク質キナーゼをコードしている遺伝子の活性化剤と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）などと組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００１０００６１０、ＷＯ ２００１０３０７７４、ＷＯ ２００４０２２５５３、ＷＯ ２００５０９７１２９中に述べられている“Ｉ−カッパＢキナーゼ”阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ ２００５０９０３３６、ＷＯ ２００６０７１６０９、ＷＯ ２００６１３５８２６中に述べられているもののような糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。

更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、以下のものと組み合わせて投与される：
ＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；

ＮＰＹアンタゴニスト（ニューロペプチドＹ）、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）など；

Ｌ−１５２８０４、又は例えばＷＯ ２００６００１３１８中に述べられているもののようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト；

例えば、ＷＯ ２００７０３８９４２中に述べられているもののようなＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；

例えば、ＷＯ ２００７０３８９４３中に述べられているもののようなＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト；

ペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンとコンジュゲートされているＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（イン・ビボで血清アルブミンとコンジュゲートされているＰＹＹ３−３６の誘導体）、又はＷＯ ２００５０８０４２４、ＷＯ ２００６０９５１６６中に述べられているものなど；

ＷＯ ２００６０９６８４７中に述べられているペプチドであるオベスタチンの誘導体；

ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト（例えばリモナバント、ＳＲ １４７７７８、ＳＬＶ−３１９、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ−０３６４若しくはその塩、又は例えばＥＰ ０６５６３５４、ＷＯ ００／１５６０９、ＷＯ ０２／０７６９４９、ＷＯ ２００５０８０３４５、ＷＯ ２００５０８０３２８、ＷＯ ２００５０８０３４３、ＷＯ ２００５０７５４５０、ＷＯ ２００５０８０３５７、ＷＯ ２００１７０７００、ＷＯ ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ ２００３０２７７６、ＷＯ ２００３０４０１０７、ＷＯ ２００３００７８８７、ＷＯ ２００３０２７０６９、ＵＳ ６，５０９，３６７、ＷＯ ２００１３２６６３、ＷＯ ２００３０８６２８８、ＷＯ ２００３０８７０３７、ＷＯ ２００４０４８３１７、ＷＯ ２００４０５８１４５、ＷＯ ２００３０８４９３０、ＷＯ ２００３０８４９４３、ＷＯ ２００４０５８７４４、ＷＯ ２００４０１３１２０、ＷＯ ２００４０２９２０４、ＷＯ ２００４０３５５６６、ＷＯ ２００４０５８２４９、ＷＯ ２００４０５８２５５、ＷＯ ２００４０５８７２７、ＷＯ ２００４０６９８３８、ＵＳ ２００４０２１４８３７、ＵＳ ２００４０２１４８５５、ＵＳ ２００４０２１４８５６、ＷＯ ２００４０９６２０９、ＷＯ ２００４０９６７６３、ＷＯ ２００４０９６７９４、ＷＯ ２００５０００８０９、ＷＯ ２００４０９９１５７、ＵＳ ２００４０２６６８４５、ＷＯ ２００４１１０４５３、ＷＯ ２００４１０８７２８、ＷＯ ２００４０００８１７、ＷＯ ２００５０００８２０、ＵＳ ２００５０００９８７０、ＷＯ ２００５００９７４、ＷＯ ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ ２００４１１０３８−３９、ＷＯ ２００５０１６２８６、ＷＯ ２００５００７１１１、ＷＯ ２００５００７６２８、ＵＳ ２００５００５４６７９、ＷＯ ２００５０２７８３７、ＷＯ ２００５０２８４５６、ＷＯ ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ ２００５０６１５０９、ＷＯ ２００５０７７８９７、ＷＯ ２００６０４７５１６、ＷＯ ２００６０６０４６１、ＷＯ ２００６０６７４２８、ＷＯ ２００６０６７４４３、ＷＯ ２００６０８７４８０、ＷＯ ２００６０８７４７６、ＷＯ ２００６１００２０８、ＷＯ ２００６１０６０５４、ＷＯ ２００６１１１８４９、ＷＯ ２００６１１３７０４、ＷＯ ２００７００９７０５、ＷＯ ２００７０１７１２４、ＷＯ ２００７０１７１２６、ＷＯ ２００７０１８４５９、ＷＯ ２００７０１６４６０、ＷＯ ２００７０２０５０２、ＷＯ ２００７０２６２１５、ＷＯ ２００７０２８８４９、ＷＯ ２００７０３１７２０、ＷＯ ２００７０３１７２１、ＷＯ ２００７０３６９４５、ＷＯ ２００７０３８０４５、ＷＯ ２００７０３９７４０、ＵＳ ２００７００１５８１０、ＷＯ ２００７０４６５４８、ＷＯ ２００７０４７７３７中に述べられているそれらの化合物など）；

例えば、ＷＯ ２００７００１９３９、ＷＯ ２００７０４４２１５、ＷＯ ２００７０４７７３７中に述べられているもののようなカンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）をモジュレートする化合物；

ＭＣ４アゴニスト（メラノコルチン−４）；例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８又はＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ ２００５０６０９８５、ＷＯ ２００５００９９５０、ＷＯ ２００４０８７１５９、ＷＯ ２００４０７８７１７、ＷＯ ２００４０７８７１６、ＷＯ ２００４０２４７２０、ＵＳ ２００５０１２４６５２、ＷＯ ２００５０５１３９１、ＷＯ ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ ２００５０２２２０１４、ＵＳ ２００５０１７６７２８、ＵＳ ２００５０１６４９１４、ＵＳ ２００５０１２４６３６、ＵＳ ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ ２００４００５３２４、ＷＯ ２００４０３７７９７、ＷＯ ２００５０４２５１６、ＷＯ ２００５０４０１０９、ＷＯ ２００５０３０７９７、ＵＳ ２００４０２２４９０１、ＷＯ ２００５０１９２１、ＷＯ ２００５０９１８４、ＷＯ ２００５０００３３９、ＥＰ １４６００６９、ＷＯ ２００５０４７２５３、ＷＯ ２００５０４７２５１、ＷＯ ２００５１１８５７３、ＥＰ １５３８１５９、ＷＯ ２００４０７２０７６、ＷＯ ２００４０７２０７７、ＷＯ ２００６０２１６５５−５７、ＷＯ ２００７００９８９４、ＷＯ ２００７０１５１６２、ＷＯ ２００７０４１０６１、ＷＯ ２００７０４１０５２中に述べられているもの；

オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えば、ＷＯ ２００１９６３０２、ＷＯ ２００１８５６９３、ＷＯ ２００４０８５４０３、ＷＯ ２００５０７５４５８、ＷＯ ２００６０６７２２４中に述べられているもの)；

ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８）、又はＷＯ ２０００６４８８４、ＷＯ ２００５０８２８９３、ＷＯ ２００６１０７６６１、ＷＯ ２００７００３８０４、ＷＯ ２００７０１６４９６、ＷＯ ２００７０２０２１３中に述べられているもの)；

ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター、例えばベタヒスチン又はその二塩酸塩など；

ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））；

ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；

ウロコルチンアゴニスト；

ベータ−３ アドレノセプターのアゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）又はソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）又はＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、又はＪＰ ２００６１１１５５３、ＷＯ ２００２０３８５４３、ＷＯ ２００７０４８８４０−８４３中に述べられているものなど）；

ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；

ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ ２００５０８５２００、ＷＯ ２００５０１９２４０、ＷＯ ２００４０１１４３８、ＷＯ ２００４０１２６４８、ＷＯ ２００３０１５７６９、ＷＯ ２００４０７２０２５、ＷＯ ２００５０７０８９８、ＷＯ ２００５０７０９２５、ＷＯ ２００４０３９７８０、ＷＯ ２００４０９２１８１、ＷＯ ２００３０３３４７６、ＷＯ ２００２００６２４５、ＷＯ ２００２０８９７２９、ＷＯ ２００２００２７４４、ＷＯ ２００３００４０２７、ＦＲ ２８６８７８０、ＷＯ ２００６０１０４４６、ＷＯ ２００６０３８６８０、ＷＯ ２００６０４４２９３、ＷＯ ２００６０４４１７４、ＪＰ ２００６１７６４４３、ＷＯ ２００６０１８２８０、ＷＯ ２００６０１８２７９、ＷＯ ２００６１１８３２０、ＷＯ ２００６１３００７５、ＷＯ ２００７０１８２４８、ＷＯ ２００７０１２６６１、ＷＯ ２００７０２９８４７、ＷＯ ２００７０２４００４、ＷＯ ２００７０３９４６２、ＷＯ ２００７０４２６６０、ＷＯ ２００７０４２６６８、ＷＯ ２００７０４２６６９、ＵＳ ２００７０９３５０８、ＵＳ ２００７０９３５０９、ＷＯ ２００７０４８８０２、ＪＰ ２００７０９１６４９中に述べられている化合物など）；

ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸（ＷＯ ９９／１５５２５）又はＳＲ−１４６１３１（ＷＯ ０２４４１５０）又はＳＳＲ−１２５１８０など）、又はＷＯ ２００５１１６０３４中に述べられているものなど；

セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；

混合型セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン）又はブプロピオンとナルトレキソンとの固定された合剤；

混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９）；

５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）；

混合型(mixed)ドーパミン／ノルエピネフィリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えば、テソフェンシン）；

５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えばロルカセリン・塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）若しくはＢＶＴ−９３３、又はＷＯ ２０００７７０１０、ＷＯ ２０００７７００１−０２、ＷＯ ２００５０１９１８０、ＷＯ ２００３０６４４２３、ＷＯ ２００２４２３０４、ＷＯ ２００５０３５５３３、ＷＯ ２００５０８２８５９、ＷＯ ２００６０７７０２５、ＷＯ ２００６１０３５１１中に述べられているものなど）；

５−ＨＴ６受容体モジュレーター、例えばＥ−６８３７又はＢＶＴ−７４３１６、又は例えば、ＷＯ ２００５０５８８５８、ＷＯ ２００７０５４２５７中に述べられているものなど；

ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；

ガラニン受容体アンタゴニスト；

成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；

成長ホルモン放出化合物 ｔｅｒｔ−ブチル(６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＷＯ ０１／８５６９５））；

成長ホルモン分泌促進因子受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えばＡ−７７８１９３又はＷＯ ２００５０３０７３４中に述べられているものなど；

ＴＲＨアゴニスト（サイロトロピン放出ホルモン(thyrotrophin-relaeaing hormone)、例えばＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；

脱共役タンパク質(uncoupling protein)２又は３モジュレーター；

レプチンアゴニスト（例えば、 Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881参照）；

ＤＡアゴニスト（ドーパミンアゴニスト；ブロモクリプチン、ドプレキシン）；

リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）；

例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３に述べられているか、又は例えば、ＵＳ ２００４／０２２４９９７、ＷＯ ２００４０９４６１８、ＷＯ ２０００５８４９１、ＷＯ ２００５０４４２５０、ＷＯ ２００５０７２７４０、ＪＰ ２００５２０６４９２、ＷＯ ２００５０１３９０７、ＷＯ ２００６００４２００、ＷＯ ２００６０１９０２０、 ＷＯ ２００６０６４１８９、ＷＯ ２００６０８２９５２、ＷＯ ２００６１２０１２５、ＷＯ ２００６１１３９１９、ＷＯ ２００６１３４３１７、ＷＯ ２００７０１６５３８中に述べられているジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）阻害剤；

脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤、例えばＣ７５又はＷＯ ２００４００５２７７中に述べられているものなど；

例えば、ＷＯ ２００７００９２３６、ＷＯ ２００７０４４０８５、ＷＯ ２００７０４６８６７、ＷＯ ２００７０４６８６８、ＷＯ ２００７０５０１１２４中に述べられているもののようなステアロイル−ＣｏＡデルタ９脱飽和酵素（ＳＣＤ１）の阻害剤；

分泌のプロモーター；

オキシントモデュリン；

オレオイル−エストロン；

又は甲状腺ホルモン受容体アゴニストのアゴニスト又は部分アゴニスト、例えば：ＫＢ−２１１５など又は例えばＷＯ ２００５８２７９、ＷＯ ２００１７２６９２、ＷＯ ２００１９４２９３、ＷＯ ２００３０８４９１５、ＷＯ ２００４０１８４２１、ＷＯ ２００５０９２３１６、ＷＯ ２００７００３４１９、ＷＯ ２００７００９９１３、ＷＯ ２００７０３９１２５中に述べられているものなど。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、トロズスクエミンである。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、酵素ＳＩＲＴ１のモジュレーターである。

本発明の一つの実施態様では、更なる活性成分は、レプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。

別の実施態様では、更なる活性成分は、シブトラミンである。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。

一つの実施態様では、更なる活性成分は、例えばＵＳ ６，９９２，０６７又はＵＳ ７，２０５，２９０中に述べられているジフェニルアゼチジノン誘導体である。

一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性の膨張性薬剤と組み合わせて投与される（例えば、Carob/Caromax^(R)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照）。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainに起源するカロブ(carob)を含んでいる製品である)。Caromax^(R)と組合せることは、一つの製剤中でか、又は式Ｉの化合物とCaromax^(R)を、別々に投与することによって可能である。Caromax^(R)は、これに関連して、また例えばベーカリー製品、又はムースリバーなどの食品の形で投与することができる。

当然ながら、本発明の化合物を、一つ又はそれより多い先に言及した化合物、及び場合により一つ又はそれより多い他の薬理学的に活性な物質と適切に組み合わせることは、この発明によって与えられる保護の範囲内に、すべて属するものとされる。

下記の詳細な実施例は、発明を例証するのに資するが、しかしながら、これに限定されない。

化合物の活性は、次のように試験した：
ＧＰＣＲ ＧＰＲ４０を発現する組み換え型細胞を用いるインビトロＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ手法（“蛍光イメージングプレートリーダー(fluorescence imaging plate reader)”, Molecular Devices Corp.)によって機能試験アッセイを行った。この目的のために、ＧＰＣＲ ＧＰＲ４０を発現する組み換え型ＨＥＫ２９３細胞におけるＣａ²⁺の細胞内濃度のアゴニストによって誘発される変化を測定した。

検討のために、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート（６００００細胞／ウェル）中に播種して、終夜増殖させた。培地を除き、そして細胞を、蛍光色素Ｆｌｕｏ−４を含んでいるバッファー中でインキュベートした。色素充填後、この細胞を洗浄し、試験物質を加え、細胞内のＣａ²⁺濃度の変化をＦＬＩＰＲ機器で測定した。結果は、用量／活性プロットを計算するのに使用されるコントロール（０％：試験物質をまったく加えない；１００％：１０μＭの基準アゴニスト、リノール酸を加えた）と比較しての変化パーセントとして示されており、そしてＥＣ₅₀値が決定された。

この表から式Ｉの化合物はＧＰＲ４０受容体を活性化し、従って、高血糖及び糖尿病の処置に極めて適していることが明らかである。インスリン分泌は、式Ｉの化合物によって増加される(Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176参照)。

ＧＰＲ４０受容体を活性化するため、式Ｉの化合物は、また別の疾患の処置又は予防のために使用することができる。

この発明の化合物は、特に以下の処置及び／又は予防に適している。
１．−脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与している障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
−これに関連する特別な側面は、次のものがある。
−高血糖
−インスリン抵抗性の改善、
−耐糖能の改善、
−膵臓のβ細胞の保護
−大血管及び微小血管障害の予防
３．メタボリック症候群又はシンドロームＸに関連しうる様々な他の状態、例えば：
−腹囲増加
−脂質異常症（例えば、高トリグリセリド血症及び／又は低ＨＤＬ）
−インスリン抵抗性
−凝固能亢進
−高尿酸血症
−ミクロアルブミン尿(microalbuminemia)
−血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の状態(prothrombic state)（動脈及び静脈）
−高血圧
−例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後など（しかし、これらに限定されない）の心不全
４．記憶障害、知的欠陥、ＣＮＳ障害、例えば、
−老人性認知症
−アルツハイマー病
−注意力低下又は覚醒状態の処置(diminished attention or vigilance)
−統合失調症

式Ｉの化合物は、例えば式ＩＩ：

の適切な出発物質を、例えば酢酸エチル又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、塩化オキサリルで、式ＩＩＩ：

のオキサモイルクロリドに変換することによって製造することができる。

このように製造された式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ；

のアミノフェニル置換カルボン酸と、例えばアセトニトリル、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適切な温度、好ましくは沸点で反応させて、式Ｉの化合物を得る。

実施例の一般製造を、以下に詳細に説明する：
実験部分：
実験の一般法：
オキサモイルクロリドの製造：
５０ｍｇのアニリンを３ｍｌのジクロロエタンに溶解し、そして３８μｌの塩化オキサリルと混和した。この反応溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。

式Ｉのオキサミドの製造
アミノフェニル置換シクロプロピルカルボン酸を３ｍｌのアセトニトリル中のオキサモイルクロリドの懸濁液に加え、そして９０℃で１５時間撹拌した。この結果生じる沈澱を吸引ろ過し、そして必要によりフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン−イソプロパノール）によって精製した。
本化合物は、ＬＣ／ＭＳによって解析した。すべての実施例について、ＬＣ／ＭＳによって適切な分子ピーク（Ｍ＋Ｈ）＋が検出できた。

Claims (14)

1. 式Ｉ：
   

   

   ｛式中、
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＯ₂−Ｎ−ピペリジニル［ここで、アルキル及びフェニルは、Ｒ１２によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
   ｍは、０、１、２、３又は４であり；
   Ｒ６は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｒ６によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル又はＮＲ９Ｒ１０であり；
   Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０である｝
   の化合物及びその生理学的に許容される塩。
2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＯ₂−Ｎ−ピペリジニル［ここで、アルキル及びフェニルは、Ｒ１２によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり；
   ｍは、０、１、２、３又は４であり；
   Ｒ６は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよく、そしてフェニルは、Ｒ６によって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］であり；
   Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル又はＮＲ９Ｒ１０であり；
   Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂ＮＲ９Ｒ１０である、
   請求項１に記載の式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩。
3. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
   Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
   Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
   Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
   Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、フェニル、Ｏフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＯＢｎであり；
   上記において、ラジカルＲ１〜Ｒ５の少なくとも一つは、水素以外の意味を有する；
   Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
   ｍは、０であり；
   Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル［ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによって１回又はそれより多い回数置換されていてもよい］である、
   請求項１又は２に記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。
4. 薬剤としての使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一つ又はそれより多い化合物を含んでなる薬剤。
6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一つ又はそれより多い化合物及び少なくとも一つの更なる活性成分を含んでなる薬剤。
7. 更なる活性成分として、一つ又はそれより多い、抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、フィブラート系薬剤、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グルコネオゲネシス阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルコース輸送体４モジュレーター、グルタミン−フルクトース−６−ホスファートアミドトランスフェラーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２モジュレーター、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ阻害剤、タンパク質キナーゼＣベータ阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、ＩカッパＢキナーゼ阻害剤、糖質コルチコイド受容体のモジュレーター、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含んでなる、請求項６に記載の薬剤。
8. 血糖を低下させる薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
9. 糖尿病を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
10. インスリン分泌を増加させる薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
11. 活性成分を薬学的に適切な担体と混和し、そしてこの混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一つ又はそれより多い化合物を含む薬剤の製造方法。
12. ＣＮＳ障害を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
13. 統合失調症を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
14. アルツハイマー病を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。