KR20100075444A - （사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도 - Google Patents

（사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100075444A
KR20100075444A KR1020107006033A KR20107006033A KR20100075444A KR 20100075444 A KR20100075444 A KR 20100075444A KR 1020107006033 A KR1020107006033 A KR 1020107006033A KR 20107006033 A KR20107006033 A KR 20107006033A KR 20100075444 A KR20100075444 A KR 20100075444A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
formula
inhibitors
Prior art date
Application number
KR1020107006033A
Other languages
English (en)
Inventor
엘리자베트 데포싸
토마스 클라분데
빅토리아 디트리히
지그프리트 슈텐겔린
귀도 하슈케
안드레아스 헤를링
요하나 쿨만
슈테판 바르토셰크
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20100075444A publication Critical patent/KR20100075444A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 (사이클로프로필-페닐)-페닐-옥살아미드 및 이의 생리학적으로 적합한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 적합한 염에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들어 당뇨병의 치료에 적합하다.
화학식 I
Figure pct00018

위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 m은 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

（사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도{(Cyclopropyl-phenyl)-phenyl-oxalamides, method for the production thereof, and use of same as a medicament}
본 발명은 (사이클로프로필페닐)페닐옥사미드 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
유사한 구조의 화합물이 선행 기술에 개시되어 왔으며(미국 특허 제US2005/0124667호 참조), 또한 항혈전제로서의 이의 용도도 개시되어 왔다.
본 발명은 치료학적으로 유용한 효과를 나타내는 화합물을 제공하기 위한 목적에 기초하였다. 당해 목적은 특히 고혈당증 및 당뇨병의 치료에 적합한 신규한 화합물을 찾아내는 것이다.
그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H, SO2NR9R10, NR9R10 또는 SO2-N-피페리디닐이고, 여기서 알킬 및 페닐은 R12에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R7, R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R6은 OH, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 OH, F, Cl, Br 또는 CN에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R9, R10은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 페닐은 R6에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 NR9R10이고;
R12는 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, NR9R10, COOH, COO-(C1-C4)-알킬, SCH3, SCF3, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H 또는 SO2NR9R10이다.
하나 이상의 라디칼들이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H, SO2NR9R10, NR9R10 또는 SO2-N-피페리디닐이고, 여기서 알킬 및 페닐은 R12에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R7, R8은 H이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R6은 OH, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 OH, F, Cl, Br 또는 CN에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R9, R10은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 페닐은 R6에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
R11은 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 NR9R10이고;
R12는 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, NR9R10, COOH, COO-(C1-C4)-알킬, SCH3, SCF3, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H 또는 SO2NR9R10이다.
하나 이상의 라디칼들이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
R1은 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
R2는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
R3은 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
R4는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
R5는 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
여기서, 라디칼 R1 내지 R5 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
R7, R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
m은 0이고;
R9, R10은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생될 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 기재된 의미를 가질 수 있으며, 동일하거나 상이할 수 있다.
라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
본 발명은 염, 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머, 그리고 이의 부분입체이성체 및 혼합물의 형태로의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 입체이성체의 혼합물 및 화학식 I의 순수한 입체이성체, 그리고 화학식 I의 부분입체이성체의 혼합물 및 순수한 부분입체이성체에 관한 것이다. 이들 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피 수단에 의해 분리된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모두 가능한 호변체 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 물에서의 용해도가 초기 또는 기초 화합물의 물에서의 용해도보다 크기 때문에, 의학적 용도에 특히 적합하다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염들은, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산들의 염들이거나, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산들의 염들이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염들은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 염 및 칼슘 염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민이다.
예를 들어, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 및/또는 비치료학적 - 예를 들어, 시험관내에서 - 용도를 위한 사용에 있어서 유용한 중간체로서 본 발명의 범주 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형 형태로, 예를 들어 비정질 및 결정질 다형 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범주 내에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
이후의 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 위에 기재된 화학식 I의 화합물(들), 및 본 명세서에 기재된 이의 염 및 용매화물을 지칭한다.
알킬 라디칼은, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 헥실과 같은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 이들 알킬 라디칼은 위에 기재된 바와 같이 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물 및 알코올 부가물을 포함한다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 추가의 활성 성분들과 병용하여 투여될 수 있다.
원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자들, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 목적으로 하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 좌우된다. 이의 1일 용량은 일반적으로 1일당 체중 1kg당 0.3mg 내지 100mg(통상적으로는 3mg 내지 50mg), 예를 들어 3 내지 10mg의 범위이다. 정맥내 용량은, 예를 들어 1kg당 0.3mg 내지 1.0mg 범위일 수 있으며, 이는 적합하게는 분당 1kg당 10ng 내지 100ng의 주입량으로서 투여될 수 있다. 이 목적에 적합한 주입액은, 예를 들어 mL당 0.1ng 내지 100mg, 통상적으로는 1ng 내지 100mg을 포함할 수 있다. 1회 용량은, 예를 들어 1mg 내지 10g 의 활성 성분을 포함할 수 있다. 이에 따라, 주사용 앰풀은, 예를 들어 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있으며, 예를 들어 정제 또는 캡슐제와 같은 경구 투여될 수 있는 1회-용량 제형은, 예를 들어 1.0 내지 1000mg, 통상적으로는 10 내지 600mg을 포함할 수 있다. 위에 언급된 조건의 요법에 있어서, 화학식 I의 화합물은 당해 화합물 그 자체로서 사용될 수 있지만, 이것은 바람직하게는 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물의 형태의 것이다. 담체는, 물론, 이것이 조성물의 나머지 다른 성분들과 상용성이 있으며, 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있으며, 바람직하게는 1회 용량으로서 화합물과 함께, 예를 들어 정제로서 제형화되며, 이러한 1회 용량은 활성 성분을 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있다. 다른 약제학적으로 활성인 물질들이 마찬가지로 존재할 수 있으며, 이러한 물질들은 화학식 I의 다른 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법들 중 하나에 의해 제조될 수 있으며, 이들 방법은 본질적으로 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 약제학적 조성물은 구강(oral), 직장내, 국소적, 경구(peroral) (예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들이지만, 가장 적합한 투여 방식은, 각각의 개별적인 경우에, 치료될 상태의 성질 및 중증도, 그리고 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 좌우된다. 코팅된 제형 및 코팅된 서방출 제형이 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 내산성 및 내위액성 제형이 바람직하다. 위액에 내성을 갖는 적합한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들어 캡슐제, 카세제, 빨아먹는 정제 또는 정제 - 이들 각각은 규정된 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한다 - 와 같은 분리된 단위의 형태이거나; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 또는 유중수 유액일 수 있다. 이들 조성물은, 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분 및 담체(이것은 하나 이상의 추가의 성분들로 이루어질 수 있다)가 접촉되게 하는 단계를 포함하는, 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 담체 및/또는 미분형 고체 담체의 균일하고 균질한 혼합에 의해 제조되며, 이후에 이 생성물은 필요하다면 성형된다. 이에 따라, 예를 들어 정제는 당해 화합물의 분말 또는 과립을, 적절한 경우에는 하나 이상의 추가의 성분들과 함께, 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계에서, 예를 들어 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 화합물 - 적절한 경우에는 결합제, 활택제(glidant), 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면-활성/분산제(들)과 혼합됨- 을 정제화함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서, 화합물 - 이것은 분말 형태이며, 불활성 액체 희석제로 습윤된다 - 을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 향미제, 통상은 수크로스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 빨아먹는 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재 중에 당해 화합물을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 멸균 용액 제제를 포함하며, 이러한 멸균 용액 제제는 바람직하게는 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 행할 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고, 수득된 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되게 만듦으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 포함한다.
직장내 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 1회-용량 좌제의 형태이다. 이것은 화학식 I의 혼합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면 코코아 버터와 혼합하고, 수득된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에의 국소적 사용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 분무제, 에어로졸제 또는 오일제의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤라텀, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질의 둘 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 사용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와의 장기간에 걸친 긴밀한 접촉에 적합한 단일 패치의 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는, 접착제에 용해 및/또는 분산되거나, 또는 중합체에 분산된, 적절한 경우에는 완충된, 수용액 중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 바와 같이, 전기수송(electrotransport) 또는 이온영동에 의해 활성 성분이 방출될 특별한 가능성이 있다.
병용 생성물에 적합한 추가의 활성 성분들은 하기와 같다:
문헌[the Rote Liste 2007, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[the Rote Liste 2007, chapter 1]에 언급된 모든 체중-감소제/식욕 억제제; 문헌[the Rote Liste 2007, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제. 이들은, 특히 효과에 있어서의 상승적 개선을 위하여, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물의 투여는 활성 성분들을 환자에게 개별 투여함으로써 행하거나, 복수의 활성 성분들이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 병용 생성물의 형태로 투여함으로써 행할 수 있다. 이후에 언급되는 활성 성분들의 대부분은 문헌[the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 개시되어 있다.
항당뇨병제는, 예를 들어 Lantus® (www.lantus.com 참조) 또는 HMR 1964 또는 Levemir® (인슐린 데테미르(insulin detemir)) 또는 국제공개공보 제WO2005005477호(Novo Nordisk)에 개시된 것들, 속효성 인슐린(미국 특허 제US6,221,633호 참조), 예를 들어 Exubera®와 같은 흡입형 인슐린 또는 예를 들어 IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn™ (Generex Biotechnology)과 같은 경구 인슐린, 예를 들어 엑세나티드, 리라글루티드 또는 국제공개공보 제 WO98/08871호 또는 제WO2005027978호, 제WO2006037811호, 제WO2006037810호(Novo Nordisk A/S), 국제공개공보 제WO01/04156호(Zealand) 또는 국제공개공보 제WO00/34331호(Beaufour-Ipsen)에 개시된 것들과 같은 GLP-1-유도체 및 GLP-1 작용제, 프람린티드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:엑센딘-4(재조합 사람 알부민에 공유 결합된 엑센딘-4 유사체), 예를 들어 문헌[D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943]에 개시된 것들, 국제공개공보 제WO2006124529호에 개시된 것들과 같은 작용제, 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분들과 같은 인슐린 및 인슐린 유도체를 포함한다.
항당뇨병제는 또한, 예를 들어 국제공개공보 제WO2006121860호에 개시된 것들과 같은 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진(insulinotropic) 폴리펩티드(GIP) 수용체의 작용제를 포함한다.
경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분들은 바람직하게는 하기를 포함한다:
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성제,
프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제
글루코스 수송체 4(GLUT4)의 조절제,
글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 작용제,
칼륨 채널 개방제, 예를 들면 피나시딜(Pinacidil), 크로마칼림(Cromakalim), 디아족시드(Diazoxide) 또는 문헌[R.　D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513,2518], 문헌[J.　B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615], 문헌[T.　M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211] 또는 문헌[M.　J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653]에 개시된 것들, 또는 국제공개공보 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 민감제(sensitizer),
글루코스 신합성 및/또는 글리코겐 분해를 자극하는 데 관여하는 간 효소의 억제제,
글루코스 흡수, 글루코스 수송 및 글루코스 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
지질 대사를 변경시키는 화합물, 예를 들면 항고지혈 활성 성분 및 항지혈 활성 성분,
음식물 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제(레티노이드 X 수용체) 및
베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제(3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, 국제공개공보 제WO2005042692호, 제WO2005005453호), MD-0727(Microbia Inc., 국제공개공보 제WO2005021497호, 제WO2005021495호)와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 국제공개공보 제 WO2002066464호, 제WO2005000353호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) 또는 제WO2005044256호 또는 제WO2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO2005061451호 및 제WO2005061452호(AstraZeneca AB), 및 제WO2006017257호(Phenomix) 또는 제WO2005033100호(Lipideon Biotechnology AG)에 개시되거나, 국제공개공보 제WO2004097655호, 제WO2004000805호, 제WO2004000804호, 제WO2004000803호, 제WO2002050068호, 제WO2002050060호, 제WO2005047248호, 제WO2006086562호, 제WO2006102674호, 제WO2006116499호, 제WO2006121861호, 제WO2006122186호, 제WO2006122216호, 제WO2006127893호, 제WO2006137794호, 제WO2006137796호, 제WO2006137782호, 제WO2006137793호, 제WO2006137797호, 제WO2006137795호, 제WO2006137792호, 제WO2006138163호에 개시된 화합물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 에제티미브와 심바스타틴의 고정 병용물인 Vytorin™와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 에제티미브와 아토르바스타틴의 고정 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 에제티미브와 페노피브레이트의 고정 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 페노피브레이트와 로수바스타틴의 고정 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 페노피브레이트와 메트포르민의 고정 병용물인 Synordia(R)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 아포지단백질 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 ISIS-301012와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011(리보글리타존)과 같은 PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 감마 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 피오글리타존 하이드로클로라이드와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정 병용물인 Competact™과 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 피오글리타존과 글리메프리드의 고정 병용물인 Tandemact™과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 피오글리타존 하이드로클로라이드와, 예를 들어 TAK-536과 같은 안지오텐신 II 작용제의 고정 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674 또는 국제공개공보 제WO2001040207호, 제WO2002096894호, 제WO2005097076호에 개시된 것들과 같은 PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 알파 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501(로베글리타존 설페이트)이나, 또는 PCT 미국 특허 제PCT/US 00/11833호, PCT 미국 특허 제PCT/US 00/11490호, 독일 특허 제DE10142734.4호 또는 문헌[J.　P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 개시된 바와 같은 혼합 PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 알파/감마 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 GW-501516이나, 국제공개공보 제WO2006059744호, 제WO2006084176호, 제WO2006029699호, 제WO2007039172호 내지 제WO2007039178호에 개시된 바와 같은 PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 델타 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 메타글리다센이나 MBX-2044 또는 기타 부분 PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 감마 작용제/길항제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 임플리타피드, BMS-201038, R-103757, AS-1552133이나 국제공개공보 제WO2005085226호, 제WO2005121091호, 제WO2006010423호에 개시된 것들과 같은 MTP 억제제(미소체 트리글리세라이드 수송 단백질)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 토르세트라피브 또는 JTT-705나 국제공개공보 제WO2006002342호, 제WO2006010422호, 제WO2006012093호, 제WO2006073973호, 제WO2006072362호, 제WO2006097169호, 제WO2007041494호에 개시된 것들과 같은 CETP 억제제(콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 HMR 1741이나 독일 특허 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호, 국제공개공보 제WO2007009655-56호에 개시된 것들과 같은 담즙산 흡수 억제제(예를 들어, 미국 특허 제US 6,245,744호, 제US 6,221,897호 또는 국제공개공보 제WO00/61568호 참조)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 같은 중합체성 담즙산 흡수제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 HMR1171, HMR1586이나 국제공개공보 제WO2005097738호에 개시된 것들과 같은 LDL 수용체 유도제(저밀도 지단백; 미국 특허 제US6,342,512호 참조)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2006072393호에 개시된 바와 같은 ABCA1 발현 인핸서와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 PCSK9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9)에 대항한 RNAi 치료제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 Omacor® (오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고도로 농축된 에틸 에스테르)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 아바시미브 또는 SMP-797과 같은 ACAT 억제제(아실-CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로틴 또는 셀레늄과 같은 항산화제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 비타민 B6 또는 비타민 B12와 같은 비타민과 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화합물 I의 화합물이, 예를 들어 이브로리핌(NO-1886)과 같은 지단백질 리파제 조절제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 SB-204990과 같은 ATP 시트레이트 리아제 억제제(아데노신 삼인산)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 BMS-188494, TAK-475나 국제공개공보 제WO2005077907호, 일본 특허 제JP2007022943호에 개시된 바와 같은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 젬카벤(CI-1027)과 같은 지단백질(a) 길항제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 니코틴산, 또는 MK-0524A와 결합된 지속 방출형 니아신이나, 국제공개공보 제 WO2006045565호, 제WO2006045564호, 제WO2006069242호, 제WO2006124490호, 제WO2006113150호, 제WO2007017261호, 제WO2007017262호, 제WO2007017265호, 제WO2007015744호, 제WO2007027532호에 개시된 화합물과 같은 GPR109A(HM74A 수용체 작용제; NAR 작용제(니코틴산 수용체 작용제))의 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제WO2006067531호, 제WO2006067532호에 개시된 바와 같은 GPR116의 작용제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 같은 리파제 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 인슐린과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 KCP-265(국제공개공보 제WO2003097064호) 또는 국제공개공보 제WO2007026761호에 개시된 것들과 같은, 인슐린 분비를 향상시키는 물질과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 APD-668과 같은 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진 수용체(GDIR)의 작용제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 메트포르민과 같은 비구아니드와 병용하여 투여된다.
또 다른 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드와 같은 메글리티니드와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 미티글리니드와 글리타존, 예를 들면 피오글리타존 하이드로클로라이드와의 병용물로 투여된다.
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 미티글리니드와 알파-글루코시다제 억제제의 병용물로 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 국제공개공보 제 WO 97/41097호(Dr.　Reddy's Research Foundation)에 개시된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 티아졸리딘디온과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 미글리톨 또는 아카르보스와 같은 α-글루코시다제 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 같은, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 위에 언급된 화합물들 중 하나 이상의 화합물과 병용하여, 예를 들면 설포닐우레아와 메트로르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린와 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 PSN-357 또는 FR-258900이나, 국제공개공보 제WO2003084922호, 제WO2004007455호, 제WO2005073229-31호 또는 제WO2005067932호에 개시된 것들과 같은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 A-770077 또는 NNC-25-2504나, 국제공개공보 제WO2004100875호 또는 제WO2005065680호에 기재된 바와 같은 글루카곤 수용체 길항제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 R-1511, R-1440, LY-2121260(국제공개공보 제WO2004063179호), PSN-105, PSN-110, GKA-50이나, 국제공개공보 제WO2004072031호, 제WO2004072066호, 제WO2005080360호, 제WO2005044801호, 제WO2006016194호, 제WO2006058923호, 제WO2006112549호, 제WO2006125972호, 제WO2007017549호, 제WO2007017649호, 제WO2007007910호, 제WO2007007040-42호, 제WO2007006760-61호, 제WO2007006814호, 제WO2007007886호, 제WO2007028135호, 제WO2007031739호, 제WO2007041365호, 제WO2007041366호, 제WO2007037534호, 제WO2007043638호, 제WO2007053345호, 제WO2007051846호, 제WO2007051845호, 제WO2007053765호, 제WO2007051847호에 개시된 것들과 같은 글루코키나제의 활성제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 FR-225654와 같은 글루코스 신합성의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803이나, 국제공개공보 제WO2006023515호, 제WO2006104030호, 제WO2007014619호에 개시된 것들과 같은 프룩토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 KST-48(참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))과 같은 글루코스 수송체 4(GLUT4)의 조절제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 TNF 작용제(종양 괴사 인자)와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 CRF 작용제(코르티코트로핀-방출 인자)와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 5HT 작용제(세로토닌 재흡수)와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 TR-β 작용제(티로이드 수용체)와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2004101528호에 개시된 바와 같은 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 또는 이의 또 다른 염이나, 국제공개공보 제WO2003074500호, 제WO2003106456호, 제WO2004037169호, 제WO200450658호, 제WO2005058901호, 제WO2005012312호, 제WO2005/012308호, 제WO2006039325호, 제WO2006058064호, PCT 유럽 특허 제PCT/EP2005/007821호, 제PCT/EP2005/008005호, 제PCT/EP2005/008002호, 제PCT/EP2005/008004호, 제PCT/EP2005/008283호, 독일 특허 제DE 10 2005 012874.2호, 제DE 10 2005 012873.4호, 일본 특허 제JP2006160733호, 국제공개공보 제WO2006071752호, 제WO2006065826호, 제WO2006078676호, 제WO2006073167호, 제WO2006068163호, 제WO2006090915호, 제WO2006104356호, 제WO2006127530호, 제WO2006111261호, 제WO2007015767호, 제WO2007024993호, 제WO2007029086호에 개시된 화합물과 같은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정 병용물인 Janumet™과 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739나, 예를 들어 국제공개공보 제 WO200190090-94호, 제WO200343999호, 제WO2004112782호, 제WO200344000호, 제WO200344009호, 제WO2004112779호, 제WO2004113310호, 제WO2004103980호, 제WO2004112784호, 제WO　2003065983호, 제WO2003104207호, 제WO2003104208호, 제WO2004106294호, 제WO2004011410호, 제WO2004033427호, 제WO2004041264호, 제WO2004037251호, 제WO2004056744호, 제WO2004058730호, 제WO2004065351호, 제WO2004089367호, 제WO2004089380호, 제WO2004089470-71호, 제WO2004089896호, 제WO2005016877호, 제WO2005097759호, 제WO2006010546호, 제WO2006012227호, 제WO2006012173호, 제WO2006017542호, 제WO2006034804호, 제WO2006040329호, 제WO2006051662호, 제WO2006048750호, 제WO2006049952호, 제WO2006048331호, 제WO2006050908호, 제WO2006024627호, 제WO2006040329호, 제WO2006066109호, 제WO2006074244호, 제WO2006078006호, 제WO2006106423호, 제WO2006132436호, 제WO2006134481호, 제WO2006134467호, 제WO2006135795호, 제WO2006136502호, 제WO2006138695호, 제WO2006133926호, 제WO2007003521호, 제WO2007007688호, 미국 특허 제US2007066584호, 국제공개공보 제WO2007047625호, 제WO2007051811호, 제WO2007051810호에 개시된 것들과 같은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제　1(11β-HSD1)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제WO200119830-31호, 제WO200117516호, 제WO2004506446호, 제WO2005012295호, 제WO2005116003호, PCT 유럽 특허 제PCT/EP2005/005311호, 제PCT/EP2005/005321호, 제PCT/EP2005/007151호, 독일 특허 제DE 10 2004 060542.4호, 국제공개공보 제WO2007009911호, 제WO2007028145호에 개시된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE　2268, SAR　7226 및 세르글리플로진이나, 예를 들어 국제공개공보 제WO2004007517호, 제WO200452903호, 제WO200452902호, PCT 유럽 특허 제PCT/EP2005/005959호, 국제공개공보 제WO2005085237호, 일본 특허 제JP2004359630호, 국제공개공보 제WO2005121161호, 제WO2006018150호, 제WO2006035796호, 제WO2006062224호, 제WO2006058597호, 제WO2006073197호, 제WO2006080577호, 제WO2006087997호, 제WO2006108842호, 제WO2007000445호, 제WO2007014895호 또는 문헌[A.　L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 개시된 바와 같은 나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2004041274호에 개시된 바와 같은 GPR119b의 조절제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2005061489호(PSN-632408), 제WO2004065380호, 제WO2007003960-62호 및 제WO2007003964호에 개시된 바와 같은 GPR119의 조절제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 GPR120의 조절제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2005073199호, 제WO2006074957호, 제WO2006087309호, 제WO2006111321호, 제WO2007042178호에 개시된 바와 같은 호르몬-감수성 리파제(HSL) 및/또는 포스포리파제의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO199946262호, 제WO200372197호, 제WO2003072197호, 제WO2005044814호, 제WO2005108370호, 일본 특허 제JP2006131559호, 제WO2007011809호, 제WO2007011811호, 제WO2007013691호에 개시된 것들과 같은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 크산틴 옥시도레덕타제(XOR)의 조절제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2004074288호에 개시된 것들과 같은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 미국 특허 제US2005222220호, 국제공개공보 제WO2005085230호, PCT 유럽 특허 제PCT/EP2005/005346호, 국제공개공보 제WO2003078403호, 제WO2004022544호, 제WO2003106410호, 제WO2005058908호, 미국 특허 제US2005038023호, 국제공개공보 제WO2005009997호, 미국 특허 제US2005026984호, 국제공개공보 제WO2005000836호, 제WO2004106343호, 유럽 특허 제EP1460075호, 국제공개공보 제WO2004014910호, 제WO2003076442호, 제WO2005087727호 또는 제WO2004046117호에 개시된 바와 같은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2006072354호에 개시된 바와 같은 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제(SGK)의 억제제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2007035355호에 개시된 바와 같은, RUP3 수용체의 작용제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 루복시스타우린과 같은, 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제와 병용하여 투여된다.
또 다른 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 클로로퀸과 같은, 조화운동불능 모세혈관확장 변이된(ataxia telangiectasia mutated, ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자의 활성제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 아보센탄(SPP-301)과 같은 엔도텔린 A 수용체 길항제와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2001000610호, 제WO2001030774호, 제WO2004022553호, 제WO2005097129호에 개시된 바와 같은, "I-캅파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 병용하여 투여된다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2005090336호, 제WO2006071609호, 제WO2006135826호에 개시된 것들과 같은, 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 조절제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 하기의 것들과 병용하여 투여된다:
CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)];
예를 들어 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A)와 같은 NPY 길항제(neuropeptide Y);
L-152804나, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2006001318호에 개시된 것들과 같은 NPY-5 수용체 길항제;
예를 들어 국제공개공보 제WO2007038942호에 개시된 것들과 같은 NPY-4 수용체 길항제;
예를 들어 국제공개공보 제WO2007038943호에 개시된 것들과 같은 NPY-2 수용체 길항제;
예를 들어 CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 컨쥬게이트된 PYY3-36), CJC-1643(생체내에서 혈청 알부민에 컨쥬게이트된 PYY3-36의 유도체)이나, 국제공개공보 제WO2005080424호, 제WO2006095166호에 개시된 바와 같은 펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사 화합물;
국제공개공보 제WO2006096847호에 개시된 바와 같은 펩티드 오베스타틴의 유도체;
CB1R(카나비노이드 수용체 1) 길항제(예를 들면, 리모나반트, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 또는 이의 염들이나, 예를 들어 유럽 특허 제EP 0656354호, 국제공개공보 제WO 00/15609호, 제WO 02/076949호, 제WO2005080345호, 제WO2005080328호, 제WO2005080343호, 제WO2005075450호, 제WO2005080357호, 제WO200170700호, 제WO2003026647-48호, 제WO200302776호, 제WO2003040107호, 제WO2003007887호, 제WO2003027069호, 미국 특허 제US6,509,367호, 국제공개공보 제WO200132663호, 제WO2003086288호, 제WO2003087037호, 제WO2004048317호, 제WO2004058145호, 제WO2003084930호, 제WO2003084943호, 제WO2004058744호, 제WO2004013120호, 제WO2004029204호, 제WO2004035566호, 제WO2004058249호, 제WO2004058255호, 제WO2004058727호, 제WO2004069838호, 미국 특허 제US20040214837호, 제US20040214855호, 제US20040214856호, 국제공개공보 제WO2004096209호, 제WO2004096763호, 제WO2004096794호, 제WO2005000809호, 제WO2004099157호, 미국 특허 제US20040266845호, 국제공개공보 제WO2004110453호, 제WO2004108728호, 제WO2004000817호, 제WO2005000820호, 미국 특허 제US20050009870호, 국제공개공보 제WO200500974호, 제WO2004111033-34호, 제WO200411038-39호, 제WO2005016286호, 제WO2005007111호, 제WO2005007628호, 제US20050054679호, 제WO2005027837호, 제WO2005028456호, 제WO2005063761-62호, 제WO2005061509호, 제WO2005077897호, 제WO2006047516호, 제WO2006060461호, 제WO2006067428호, 제WO2006067443호, 제WO2006087480호, 제WO2006087476호, 제WO2006100208호, 제WO2006106054호, 제WO2006111849호, 제WO2006113704호, 제WO2007009705호, 제WO2007017124호, 제WO2007017126호, 제WO2007018459호, 제WO2007016460호, 제WO2007020502호, 제WO2007026215호, 제WO2007028849호, 제WO2007031720호, 제WO2007031721호, 제WO2007036945호, 제WO2007038045호, 제WO2007039740호, 미국 특허 제US20070015810호, 국제공개공보 제WO2007046548호, 제WO2007047737호에 개시된 바와 같은 화합물);
예를 들어 국제공개공보 제 WO2007001939호, 제WO2007044215호, 제WO2007047737호에 개시된 것들과 같은 카나비노이드 수용체 1/카나비노이드 수용체 2(CB1/CB2)-조절 화합물;
MC4 작용제(멜라노코르틴-4); 예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드;(국제공개공보 제WO 01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141이나, 국제공개공보 제WO2005060985호, 제WO2005009950호, 제WO2004087159호, 제WO2004078717호, 제WO2004078716호, 제WO2004024720호, 미국 특허 제US20050124652호, 국제공개공보 제WO2005051391호, 제WO2004112793호, 미국 특허 제WOUS20050222014호, 제US20050176728호, 제US20050164914호, 제US20050124636호, 제US20050130988호, 제US20040167201호, 국제공개공보 제WO2004005324호, 제WO2004037797호, 제WO2005042516호, 제WO2005040109호, 제WO2005030797호, 미국 특허 제US20040224901호, 국제공개공보 제WO200501921호, 제WO200509184호, 제WO2005000339호, 유럽 특허 제EP1460069호, 국제공개공보 제WO2005047253호, 제WO2005047251호, 제WO2005118573호, 유럽 특허 제EP1538159호, 국제공개공보 제WO2004072076호, 제WO2004072077호, 제WO2006021655-57호, 제WO2007009894호, 제WO2007015162호, 제WO2007041061호, 제WO2007041052호에 개시된 것들;
오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들어 국제공개공보 제WO200196302호, 제WO200185693호, 제WO2004085403호, 제WO2005075458호, 제WO2006067224호에 개시된 바와 같은 것들);
히스타민 H3 수용체 작용제(예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(국제공개공보 제WO 00/63208호)이나, 국제공개공보 제WO200064884호, 제WO2005082893호, 제WO2006107661호, 제WO2007003804호, 제WO2007016496호, 제WO2007020213호에 개시된 바와 같은 것들);
예를 들어, 베타히스틴 또는 이의 디하이드로클로라이드와 같은 히스타민 H1/히스타민 H3 조절제;
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(국제공개공보 제WO 00/66585호));
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 작용제;
베타-3 아드레날린성 수용체의 작용제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(국제공개공보 제WO 01/83451호) 또는 솔라베그론(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204)나, 일본 특허 제JP2006111553호, 국제공개공보 제WO2002038543호, 제WO2007048840-843호에 개시된 것들);
MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430이나, 국제공개공보 제WO2005085200호, 제WO2005019240호, 제WO2004011438호, 제WO2004012648호, 제WO2003015769호, 제WO2004072025호, 제WO2005070898호, 제WO2005070925호, 제WO2004039780호, 제WO2004092181호, 제WO2003033476호, 제WO2002006245호, 제WO2002089729호, 제WO2002002744호, 제WO2003004027호, 프랑스 특허 제FR2868780호, 국제공개공보 제WO2006010446호, 제WO2006038680호, 제WO2006044293호, 제WO2006044174호, 일본 특허 제JP2006176443호, 국제공개공보 제WO2006018280호, 제WO2006018279호, 제WO2006118320호, 제WO2006130075호, 제WO2007018248호, 제WO2007012661호, 제WO2007029847호, 제WO2007024004호, 제WO2007039462호, 제WO2007042660호, 제WO2007042668호, 제WO2007042669호, 미국 특허 제US2007093508호, 제US2007093509호, 국제공개공보 제WO2007048802호, 일본 특허 제JP2007091649호에 개시된 바와 같은 화합물);
CCK-A 작용제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산(국제공개공보 제WO 99/15525호) 또는 SR-146131(국제공개공보 제WO 0244150호) 또는 SSR-125180이나, 국제공개공보 제WO2005116034호에 개시된 것들);
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌/도파민 재흡수 억제제(예를 들면, 부프로피온) 또는 부프로피온과 날트렉손의 고정 병용물);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, 국제공개공보 제WO 00/71549호);
5-HT 수용체 작용제, 예를 들면 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(국제공개공보 제WO 01/09111호);
혼합된 도파민/노르에피네프린/아세틸콜린 재흡수 억제제(예를 들면, 테소펜신);
5-HT2C 수용체 작용제(예를 들면, 로르카세린 하이드로클로라이드(APD-356) 또는 BVT-933이나, 국제공개공보 제WO200077010호, 제WO200077001-02호, 제WO2005019180호, 제WO2003064423호, 제WO200242304호, 제WO2005035533호, 제WO2005082859호, 제WO2006077025호, 제WO2006103511호에 개시된 바와 같은 것들);
예를 들어, E-6837 또는 BVT-74316이나, 예를 들어 국제공개공보 제 WO2005058858호, 제WO2007054257호에 개시된 것들과 같은 5-HT6 수용체 조절제;
봄베신 수용체 작용제(BRS-3 작용제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬-방출 화합물 3급-부틸(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(국제공개공보 제WO 01/85695호));
예를 들어 A-778193이나, 국제공개공보 제 WO2005030734호에 개시된 것들과 같은 성장 호르몬 분비촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제);
TRH 작용제(티로트로핀-방출 호르몬, 예를 들어 유럽 특허 제EP 0 462 884호 참조);
언커플링(uncoupling) 단백질 2 또는 3 조절제;
렙틴 작용제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 작용제(도파민 작용제; 브로모크립틴, 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, 국제공개공보 제WO 00/40569호);
예를 들어 BAY-74-4113에 개시되거나, 예를 들어 미국 특허 제US2004/0224997호, 국제공개공보 제WO2004094618호, 제WO200058491호, 제WO2005044250호, 제WO2005072740호, 일본 특허 제JP2005206492호, 제WO2005013907호, 제WO2006004200호, 제WO2006019020호, 제WO2006064189호, 제WO2006082952호, 제WO2006120125호, 제WO2006113919호, 제WO2006134317호, 제WO2007016538호에 개시된 바와 같은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제;
예를 들어 C75나, 국제공개공보 제WO2004005277호에 개시된 것들과 같은, 지방산 신타제(FAS)의 억제제;
예를 들어 국제공개공보 제 WO2007009236호, 제WO2007044085호, 제WO2007046867호, 제WO2007046868호, 제WO20070501124호에 개시된 것들과 같은 스테아로일-CoA 델타9 디새츄라제(desaturase) (SCD1)의 억제제;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론; 또는
예를 들어 KB-2115나, 국제공개공보 제 WO20058279호, 제WO200172692호, 제WO200194293호, 제WO2003084915호, 제WO2004018421호, 제WO2005092316호, 제WO2007003419호, 제WO2007009913호, 제WO2007039125호에 개시된 것들과 같은, 티로이드 호르몬 수용체 작용제의 작용제 또는 부분 작용제.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 알파 4-베타 2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분 작용제인 바레니클린 타르트레이트이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 트로두스퀘민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 효소 SIRT1의 조절제이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이며; 예를 들어 문헌["Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]를 참조한다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은, 예를 들어 미국 특허 제US 6,992,067호 또는 제US 7,205,290호에 개시된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.
한 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 벌킹제(bulking agent), 바람직하게는 불용성 벌킹제(예를 들어, Carob/Caromax®[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6])와 병용하여 투여된다. Caromax는 독일 프랑크푸르트/마인 인더스트리파크 회히스트 65926 소재의 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH로부터의 카로브-함유 제품이다. Caromax®와의 병용은 하나의 제제로 가능하거나, 화학식 I의 화합물 및 Caromax®의 개별 투여에 의해 가능하다. Caromax®는 이와 관련하여 또한, 예를 들어 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바(muesli bar)에서와 같은 식품의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 위에 언급된 화합물 중 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질과의 모든 적합한 병용이 본 발명에 의해 제공되는 보호 내에 있는 것으로 여겨짐이 이해될 것이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
하기에 상세히 기술된 실시예는 본 발명을 제한함 없이 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
화학식 I
Figure pct00011
Figure pct00012
이들 화합물의 활성을 하기와 같이 시험하였다:
GPCR GPR40 을 발현하는 재조합 세포를 이용한 시험관내 FLIPR 검정
FLIPR 기술("형광 이미징 플레이트 리더(fluorescence imaging plate reader)", Molecular Devices Corp.)에 의해 기능-시험 검정을 수행하였다. 이 목적을 위하여, GPCR GPR40을 발현시키는 재조합 HEK293 세포에서, Ca2 +의 세포내 농도에 있어서의 작용제-유도된 변화(agonist-induced alteration)를 측정하였다.
연구를 위하여, 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내에 세포를 시딩하고(60,000세포/웰), 하룻밤 성장하게 정치시켰다. 배지를 제거하고, 세포를 형광 염료 Fluo-4를 함유한 완충액 중에서 항온배양하였다. 이렇게 염료로 로딩한 후, 세포를 세척하고, 시험 물질을 첨가하고, FLIPR 기기 내에서 세포내 Ca2 + 농도에 있어서의 변화를 측정하였다. 결과를 용량/활성 플롯을 계산하는 데 사용되는 대조물(0%: 시험 물질이 첨가되지 않음; 100%: 10　μM의 참조 작용제 리놀레산이 첨가됨)에 대하여 백분율 변화로 나타내고, EC50 값을 결정하였다.
Figure pct00013
표 2로부터 화학식 I의 화합물이 GPR40 수용체를 활성화시키고, 따라서 고혈당증 및 당뇨병의 치료에 매우 적합함이 명백하다. 인슐린 분비가 화학식 I의 화합물에 의해 증가한다[참조: Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176].
GPR40 수용체의 활성화 덕택으로, 화학식 I의 화합물은 또한 추가의 질환들의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. - 지방산 대사의 장애 및 글루코스 이용 장애
- 인슐린 저항성이 수반되는 장애
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 이와 관련된 후유증의 예방을 포함함
이와 관련된 특정 측면은 하기와 같다:
- 고혈당증
- 인슐린 저항성에 있어서의 개선
- 글루코스 내성에 있어서의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방
3. 하기와 같은, 대사 증후군 또는 증후군 X와 관련될 수 있는 각종 다른 상태:
- 증가된 복부 둘레
- 이상지질혈증(예를 들면, 고트리글리세라이드혈증 및/또는 낮은 HDL)
- 인슐린 저항성
- 과응고성
- 고요산혈증
- 미세알부민혈증
- 혈전증, 과응고성 및 전혈전 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면(그러나 이로 제한되지 않음) 심근 경색증, 고혈압성 심질환 또는 심근병증에 따른 심부전
4. 하기와 같은, 기억 장애, 지적 결함, CNS 장애:
- 고령자의 치매
- 알츠하이머병
- 감소된 주의력 또는 각성의 치료
- 정신분열증
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 화학식 II의 적합한 출발 물질을, 적합한 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 중에서, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 화학식 III의 옥사모일 클로라이드로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 II]
Figure pct00014
[화학식 III]
Figure pct00015
이런 방식으로 제조된 화학식 III의 화합물을, 적합한 온도, 바람직하게는 비점에서, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중에서, 화학식 IV의 아미노페닐-치환된 카복실산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
[화학식 IV]
Figure pct00016

이들 실시예의 일반적 제조는 하기에 상세히 기술된다:
실험 부분:
일반적 실험 절차:
옥사모일 클로라이드의 제조:
아닐린 50mg을 디클로로에탄 3ml에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 38μl와 혼합한다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시킨다.
화학식 I의 옥사미드의 제조:
아미노페닐-치환된 사이클로프로필카복실산을 아세토니트릴 3ml 중의 옥사모일 클로라이드의 현탁액에 첨가하고, 90℃에서 15시간 동안 교반한다. 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 필요하다면 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로르메탄-이소프로판올)로 정제한다.
이들 화합물들을 LC/MS로 분석하였다. 모든 실험에 대하여 적절한 분자 피크 (M+H)+가 LC/MS에 의해 검출 가능하였다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00017

    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H, SO2NR9R10, NR9R10 또는 SO2-N-피페리디닐이고, 여기서 알킬 및 페닐은 R2에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R6은 OH, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 OH, F, Cl, Br 또는 CN에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R9, R10은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 페닐은 R6에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11은 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 NR9R10이고;
    R12는 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, NR9R10, COOH, COO-(C1-C4)-알킬, SCH3, SCF3, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H 또는 SO2NR9R10이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H, SO2NR9R10, NR9R10 또는 SO2-N-피페리디닐이고, 여기서 알킬 및 페닐은 R12에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R7, R8이 H이고;
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R6이 OH, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 OH, F, Cl, Br 또는 CN에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R9, R10이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 페닐은 R6에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    R11이 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 NR9R10이고;
    R12가 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, NR9R10, COOH, COO-(C1-C4)-알킬, SCH3, SCF3, SO2-(C1-C4)-알킬, SO3H 또는 SO2NR9R10인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
    R2가 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
    R3이 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
    R4가 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
    R5가 H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, 페닐, O페닐, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, OBn이고;
    여기서, 라디칼 R1 내지 R5 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
    R7, R8이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    m이 0이고;
    R9, R10이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 F, Cl 또는 Br에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제(pharmaceutical)로서의 사용을 위한 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물들 중 하나 이상 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항당뇨병제, 저혈당 활성 성분, HMGCoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 작용제, PPAR 알파 작용제, PPAR 알파/감마 작용제, PPAR 델타 작용제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, MTP 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백질 리파제 억제제, ATP-시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지단백질(a) 길항제, HM74A 수용체 작용제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제의 활성제, 글루코스 신합성의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제의 억제제, 글루코스 수송체 4의 조절제, 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제의 억제제, 디펩티딜펩티다제 IV의 억제제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B의 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 1 또는 2의 조절제, 호르몬-감수성 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제의 억제제, 포스포에놀피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제-3 베타의 억제제, 단백질 키나제 C 베타의 억제제, 엔도텔린-A 수용체 길항제, I 캅파B 키나제의 억제제, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, CART 작용제, NPY 작용제, MC4 작용제, 오렉신 작용제, H3 작용제, TNF 작용제, CRF 작용제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 작용제, β3 작용제, CB1 수용체 길항제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제, CCK 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 작용제, 언커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제, 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β 작용제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  8. 혈당을 낮추기 위한 의약(medicament)의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  9. 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  10. 인슐린 분비를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제의 제조 방법으로서, 상기 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하는 단계, 및 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  12. CNS 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  13. 정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  14. 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
KR1020107006033A 2007-09-21 2008-09-04 （사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도 KR20100075444A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07291131 2007-09-21
EP07291131.6 2007-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100075444A true KR20100075444A (ko) 2010-07-02

Family

ID=39111440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107006033A KR20100075444A (ko) 2007-09-21 2008-09-04 （사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8148375B2 (ko)
EP (1) EP2203415B1 (ko)
JP (1) JP2011509239A (ko)
KR (1) KR20100075444A (ko)
CN (1) CN101796018A (ko)
AR (1) AR070753A1 (ko)
AU (1) AU2008303975B2 (ko)
BR (1) BRPI0817198A2 (ko)
CA (1) CA2700025A1 (ko)
CL (1) CL2008002768A1 (ko)
CO (1) CO6260061A2 (ko)
IL (1) IL204556A (ko)
MA (1) MA31979B1 (ko)
MX (1) MX2010002419A (ko)
NZ (1) NZ584050A (ko)
RU (1) RU2010115747A (ko)
TW (1) TW200934751A (ko)
UY (1) UY31351A1 (ko)
WO (1) WO2009039942A1 (ko)
ZA (1) ZA201001014B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
SI2626350T1 (sl) 2010-09-22 2015-09-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spojina ciklopropana
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
AU2015336463B2 (en) 2014-10-23 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN109574920B (zh) * 2018-12-25 2022-03-04 药大制药有限公司 3-腈基-6环丙基吡啶类ido1抑制剂及其用途
WO2020149129A1 (ja) * 2019-01-15 2020-07-23 株式会社カネカ 非対称化合物の製造方法
BR112021024165A2 (pt) * 2019-05-31 2022-04-26 Avolynt Composições e métodos para o tratamento de doenças metabólicas
KR20220150270A (ko) 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제
EP4153589A4 (en) 2020-05-19 2024-06-12 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890568B2 (en) * 1999-05-24 2005-05-10 Grant Pierce Method for management of blood glucose levels
CA2448626A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
US20050124667A1 (en) * 2003-10-30 2005-06-09 Eric Sartori Oxamide inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817198A2 (pt) 2015-03-17
AU2008303975A1 (en) 2009-04-02
NZ584050A (en) 2011-09-30
IL204556A0 (en) 2010-11-30
ZA201001014B (en) 2010-10-27
CL2008002768A1 (es) 2009-03-06
AU2008303975B2 (en) 2013-05-16
MA31979B1 (fr) 2011-01-03
US20100261644A1 (en) 2010-10-14
EP2203415B1 (de) 2016-10-26
CA2700025A1 (en) 2009-04-02
CN101796018A (zh) 2010-08-04
WO2009039942A1 (de) 2009-04-02
TW200934751A (en) 2009-08-16
IL204556A (en) 2013-06-27
MX2010002419A (es) 2010-03-30
US8148375B2 (en) 2012-04-03
CO6260061A2 (es) 2011-03-22
RU2010115747A (ru) 2011-10-27
AR070753A1 (es) 2010-05-05
UY31351A1 (es) 2009-04-30
JP2011509239A (ja) 2011-03-24
EP2203415A1 (de) 2010-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8518875B2 (en) (Carboxylalkylenephenyl)phenyloxamides, method for the production thereof and use of same as a medicament
US8148375B2 (en) (Cyclopropylphenyl)phenyloxamides, method for the production thereof, and use of same as a medicament
US7956085B2 (en) 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives substituted by benzyl radicals, method for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and the use thereof
US8101583B2 (en) 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with fluorine, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
US8106023B2 (en) 1,4-benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives with improved properties method for producing the same, drugs containing said compounds and the use thereof
US7923468B2 (en) 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with cyclohexyl groups, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
KR20100121615A (ko) 신규한 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
US20090264402A1 (en) Novel diphenylazetidinone substituted by piperazine-1-sulfonic acid and having improved pharmacological properties
US8207146B2 (en) Phenothiazine derivative having a double bond, method for the production thereof, and use thereof as a pharmaceutical
US8003636B2 (en) Certain crystalline diphenylazetidinone hydrates, pharmaceutical compositions thereof and methods for their use
US8785608B2 (en) Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
MC MK et al. PHARMACEUTICALS COMPRISING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
IL204555A (en) (carboxylalkylene-phenyl) phenyl-oxalamides, method for the production thereof, and use of same as a medicatment

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid