CN116063234B - 一种硝酸硫康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域,具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法,以α‑(2,4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇为原料与磺酰氯或磺酸酐反应制得咪唑乙醇磺酸酯;咪唑乙醇磺酸酯无需纯化,在碱性条件下直接与对氯苄基硫醇或其衍生物反应制得硫康唑;硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。可进一步精制硝酸硫康唑高收率制得高纯度硝酸硫康唑成品。该方法具有原料简单易得,工艺反应条件温和,采用“一锅法”制备硝酸硫康唑,无需繁琐的分离步骤,产品收率高、纯度高,适合工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法。
背景技术
硝酸硫康唑溶液剂是由美国Syntex公司研制开发,由JOURNEY公司申请上市,于1985年8月30日于美国批准上市,商品名为EXELDERM。
硝酸硫康唑是一种咪唑衍生物,具有广谱抗真菌作用,可抑制包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌等常见致病皮肤真菌的生长,也可以抑制造成花斑癣的微生物、糠秕马拉色菌以及某些革兰阳性菌。
目前,硝酸硫康唑的主要合成路线,包括以下几种:
路线一:以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为起始物料,经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐,与乙基黄原酸钾反应制备乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐,再与对氯氯苄和硝酸反应制备硝酸硫康唑,合成路线如下:
该工艺路线缺点如下:
1.氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂,氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性,生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物,需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜,然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后,才能再进行后续反应,不能“一锅法”制备硫康唑。
2.中间体(乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐)具有强烈刺激气味,生产现场环境恶劣。
3.制得的硝酸硫康唑纯度差,无法满足USP要求。
路线二:以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为起始物料,经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐,再与对氯苄基硫醇和硝酸反应制备硝酸硫康唑。合成路线如下:
该工艺路线缺点如下:
1、氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂,氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性,生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物,需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜,然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后,才能再进行后续反应,不能“一锅法”制备硫康唑。
2、对氯苄基硫醇熔点较低,只有20℃~21℃,易挥发,且具有令人难以忍受的类似狐臭的恶臭,生产现场环境恶劣。
3、制得的硝酸硫康唑纯度差,无法满足USP要求。
综上所述,目前硝酸硫康唑有多种合成方法,但大多存在反应制备周期长、收率低、纯度较差、多个中间体均需分离纯化等缺陷。
发明内容
针对已公开合成路线的上述问题,本发明提供了一种硝酸硫康唑的简便快捷的制备方法,
本发明具体技术方案如下:
一种硝酸硫康唑的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1)将α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇、碱与磺酰氯R1SO2Cl或磺酸酐R1O2SOSO2R1反应制得咪唑乙醇磺酸酯,其中R1代表C1-C6的烷基,C1-C6的卤代烷基或被C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基中的一种或几种取代的苯基,
步骤(2)向咪唑乙醇磺酸酯反应液中加入对氯苄基硫醇或其衍生物极性溶剂和强碱,反应制得硫康唑,
其中,R2选自H、
步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。
本发明所述制备方法,步骤(1)中R1为甲基、三氟甲基、对甲苯基和对三氟甲基苯基,优选甲基。
步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种,优选三乙胺。
步骤(1)中反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种,优选甲苯。
步骤(1)反应温度为-20℃~40℃,优选0℃~10℃。
步骤(1)中甲磺酰氯与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1~2:1,优选1.2:1。
本发明所述的制备方法,步骤(2)中R2优选为H。
步骤(2)中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种,优选氢氧化钠。
步骤(2)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种或几种,优选甲醇和水的混合溶液,更优选甲醇和水的重量比为1:1。
步骤(2)中反应温度为40℃~110℃,优选70℃~80℃。
步骤(2)中对氯苄基硫醇或其衍生物的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算,对氯苄基硫醇或其衍生物与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的摩尔比为(0.7~1.5):1,优选0.9:1。
步骤(3)中反应温度为-20℃~40℃,优选为-10℃~0℃。
步骤(3)中硝酸的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算,硝酸与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为(0.7~10):1,优选0.8:1。
本发明所述的制备方法,还包括对硝酸硫康唑的精制步骤(4)。
向硝酸硫康唑中加入精制溶剂,升温至回流,搅拌溶解,热滤,用预热的精制溶剂洗涤,滤液降温搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑成品。
步骤(4)中精制溶剂为无水乙醇、水和丙酮中的一种或几种,优选80%的乙醇水溶液。
步骤(4)中精制溶剂重量为硝酸硫康唑重量的3~20倍,优选为硝酸硫康唑重量的4倍。
步骤(4)中析晶温度为-20℃~30℃,优选-10℃~0℃。
本发明优点:
本发明采用“一锅法”制备硝酸硫康唑,以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为原料与磺酰氯或磺酸酐反应制得咪唑乙醇磺酸酯;咪唑乙醇磺酸酯无需纯化,在碱性条件下直接与对氯苄基硫醇及衍生物反应制得硫康唑;硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。通过进一步精制可制得满足USP标准的高收率、高纯度硝酸硫康唑成品。本发明所述方法具有原料简单易得,工艺反应条件温和,无需分离中间体,产品收率高、纯度高,适合工业化生产的特点。
附图说明
图1为本发明中硝酸硫康唑成品的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图2为本发明中硝酸硫康唑成品的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图3为本发明中硝酸硫康唑成品的高分辨质谱(HRMS)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围,除特殊说明外,下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1以甲苯做溶剂,考察不同酰氯或酸酐对酯化反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加酰氯或酸酐的甲苯溶液,滴毕0℃~10℃反应至反应完成。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
酯化反应使用不同酰氯或酸酐制得的硝酸硫康唑的结果如表1所示。
表1
实验结果表明,对硝基苯磺酰氯、磺酰氯和三氟甲磺酸酐均无法制得产物,其他7种酰氯或酸酐均具有一定的酯化反应能力,其中甲磺酰氯的效果最好,硝酸硫康唑收率可达75.20%,纯度为99.91%。
硝酸硫康唑纯度检测方法来源于USP标准中收载的有关物质方法,具体检测方法如下:
色谱条件
流动相A:甲醇-水-醋酸铵缓冲液(取7.7g醋酸铵,加入992ml水,再加3.3ml冰醋酸,混匀。)(200∶640∶160);
流动相B:甲醇-乙腈(40∶60)
色谱柱:ACQUITY BEH C18(2.1mm×10cm,1.7μm)
波长:230nm
流速:0.5mL/min
进样量:5μL
梯度程序
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0.0 | 60 | 40 |
8.0 | 10 | 90 |
8.1 | 60 | 40 |
10.0 | 60 | 40 |
样品配制
稀释剂:甲醇-水(60:40)。
供试品溶液:取硝酸硫康唑适量,置于合适量瓶中,加80%稀释剂超声使溶解并稀释制成每1ml含硝酸硫康唑1.5mg的溶液(1.5mg/ml)。
对照品溶液:取USP硝酸硫康唑对照品和硫康唑杂质A对照品适量,置于合适量瓶中,加80%稀释剂超声使溶解并稀释制成每1ml含硝酸硫康唑、硫康唑杂质A各1.5μg的溶液(1.5μg/ml)。
系统适用性溶液:同对照品溶液。
系统适用性要求:对照品溶液:硝酸硫康唑峰面积和硫康唑杂质A峰面积的相对标准偏差均不得过2.0%。
精制步骤:
向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑69.0g,加入80%乙醇276g,升温至回流,控温70℃~80℃搅拌溶解,热滤,用预热的80%乙醇34.6g洗涤,滤液降温至-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑成品64.1g,精制收率92.90%,纯度100.00%。
实施例2以甲苯做溶剂,考察不同碱对酯化反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入不同的碱,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
酯化反应使用不同碱制得的硝酸硫康唑的结果如表2所示。
表2
实验结果表明,除碳酸氢钠之外,以上其他6种碱均具有一定的缚酸能力,可以满足酯化反应需要,其中三乙胺的效果最好。
实施例3以甲磺酰氯为酯化试剂,三乙胺为碱,考察不同反应溶剂对酯化反应的影响
向1L三口瓶中加入不同的反应溶剂,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于不同的反应溶剂中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温60℃~80℃至反应完成。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
酯化反应使用不同反应溶剂制得的硝酸硫康唑的结果如表3所示。
表3
实验结果表明,除正丁醇和乙酸异丙酯之外,以上其他4种反应溶剂均可满足酯化反应需要,其中甲苯作溶剂效果最好。
实施例4以甲磺酰氯为酯化试剂,三乙胺为碱,甲苯作反应溶剂,考察不同反应温度对酯化反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控制不同的温度滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕控制不同的温度至反应完成。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
在4个不同的温度区间进行酯化反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表4所示。
表4
实验结果表明,以上4个不同的温度区间酯化反应均可反应完成,其中0℃~10℃反应效果最好。
实施例5以甲磺酰氯为酯化试剂,三乙胺为碱,甲苯作反应溶剂,考察不同甲磺酰氯用量对酯化反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加不同用量的甲磺酰氯甲苯溶液,滴毕0℃~10℃反应至反应完成。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同用量的甲磺酰氯进行酯化反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表5所示。
表5
实验结果表明,使用以上不同用量的甲磺酰氯酯化反应均可以反应完成,其中甲磺酰氯与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1.2时效果最好。
实施例6考察不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物对缩合反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物进行缩合反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表6所示。
表6
实验结果表明,使用以上3种不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物进行缩合,均可高收率的制得硝酸硫康唑,其中使用对氯苄基硫醇的效果最好。
实施例7考察不同种类的强碱对缩合反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入不同种类的强碱,控温70℃~80℃至反应完成。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同种类的强碱进行缩合反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表7所示。
表7
实验结果表明,除了碳酸氢钠和碳酸钠之外,使用以上其他4种不同种类的强碱进行缩合反应,均可反应完成制得硝酸硫康唑,其中使用氢氧化钠的效果最好。
实施例8考察不同种类的反应溶剂对缩合反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入不同种类的反应溶剂,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应至反应完成。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同种类的反应溶剂进行缩合反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表8所示。
表8
实验结果表明,使用以上7种不同种类和比例的反应溶剂进行缩合反应,均可反应完成制得硝酸硫康唑,其中使用1:1的甲醇水溶液为反应溶剂的效果最好。
实施例9考察不同反应温度对缩合反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控制不同的反应温度至反应完成。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
控制不同反应温度进行缩合反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表9所示。
表9
实验结果表明,在以上5个不同的温度区间缩合反应均可反应完成,其中70℃~80℃反应效果最好。
实施例10考察不同用量的对氯苄基硫醇对缩合反应的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入不同用量的对氯苄基硫醇,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应至反应完成。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同用量的对氯苄基硫醇进行缩合反应,制得的硝酸硫康唑的结果如表10所示。
表10
实验结果表明,使用以上不同用量的对氯苄基硫醇进行缩合反应均可反应完成,其中对氯苄基硫醇与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为0.9时效果最好。
实施例11考察不同温度区间对酸化成盐和搅拌析晶的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控制不同的温度向有机层中滴加硝酸15.5g,滴毕保温搅拌析晶,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
在4个不同的温度区间进行酸化成盐和搅拌析晶,制得的硝酸硫康唑的结果如表11所示。
表11
实验结果表明,在以上4个不同的温度区间进行酸化成盐和搅拌析晶均可以反应完成,其中-10℃~0℃效果最好。
实施例12考察不同用量的硝酸对酸化成盐的影响
向1L三口瓶中加入甲苯257g,加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g,加入三乙胺30.4g,控温0℃~10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中),滴毕0℃~10℃反应4小时。加入甲醇25.7g,加入对氯苄基硫醇28.6g,加入水25.7g,加入氢氧化钠12.0g,控温70℃~80℃反应4小时。分液,有机层加饱和氯化钠溶液洗涤,分液,控温-10℃~0℃向有机层中滴加不同用量的硝酸,滴毕-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑。
使用不同用量的硝酸进行酸化成盐,制得的硝酸硫康唑的结果如表12所示。
表12
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实验结果表明,使用以上不同用量的硝酸酸化成盐均可制得硝酸硫康唑,其中硝酸与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为0.8时效果最好。
实施例13考察不同精制溶剂对硝酸硫康唑进行重结晶的影响
向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g,加入不同种类的精制溶剂,升温至回流,搅拌溶解,热滤,用预热的精制溶剂洗涤,滤液降温至-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑成品。
使用不同种类的精制溶剂进行重结晶,制得的硝酸硫康唑的结果如表13所示。
表13
实验结果表明,使用以上4种精制溶剂均可对硝酸硫康唑进行重结晶,其中使用95%乙醇和80%乙醇收率最高,纯度均可达到100.00%,优选80%乙醇。
实施例14考察不同用量的80%乙醇进行重结晶对收率和产品质量的影响
向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g,加入不同用量的80%乙醇,升温至回流,搅拌溶解,热滤,用预热的80%乙醇30.0g洗涤,滤液降温至-10℃~0℃搅拌析晶4h,过滤,烘干得硝酸硫康唑成品。
使用不同用量的80%乙醇进行重结晶,制得的硝酸硫康唑的结果如表14所示。
表14
实验结果表明,使用以上不同用量的80%乙醇均可进行重结晶,综合收率和纯度数据,优选使用硝酸硫康唑4倍重量的80%乙醇重结晶。
实施例15考察不同析晶温度对收率和产品质量的影响
向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g,加入80%乙醇240g,升温至回流,搅拌溶解,热滤,用预热的80%乙醇30.0g洗涤,滤液降温至不同的温度搅拌析晶,过滤,烘干得硝酸硫康唑成品。
在不同的析晶温度下进行析晶,制得的硝酸硫康唑的结果如表15所示。
表15
实验结果表明,在以上不同温度下析晶,所得产品收率和纯度有较大差别,优选析晶温度为-10℃~0℃。
Claims (5)
1.一种硝酸硫康唑的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤(1)将 α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇、碱与磺酰氯R1SO2Cl或磺酸酐R1O2SOSO2R1反应制得咪唑乙醇磺酸酯,磺酰氯R1SO2Cl的R1为甲基、三氟甲基、对甲苯基或对三氟甲基苯基,磺酸酐R1O2SOSO2R1的R1为甲基或对甲苯基,所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种,反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种;
;
步骤(2) 向咪唑乙醇磺酸酯反应液中加入对氯苄基硫醇或其衍生物、反应溶剂和强碱,反应制得硫康唑,反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种或几种,所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种,
,其中,R2选自H、/>或/>;
步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。
2.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法,其特征在于,步骤(1)中磺酰氯或磺酸酐与 α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1~2:1。
3.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法,其特征在于,步骤(2)中反应溶剂为甲醇和水的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法,其特征在于,步骤(2)中对氯苄基硫醇或其衍生物的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算,对氯苄基硫醇或其衍生物与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为(0.7~1.5):1。
5.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法,其特征在于,步骤(3)后还包括对硝酸硫康唑的精制步骤,精制溶剂为无水乙醇、水和丙酮中的一种或几种,精制溶剂重量为硝酸硫康唑重量的3~20倍。
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CN202211709024.5A CN116063234B (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种硝酸硫康唑的制备方法 |
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2022
- 2022-12-29 CN CN202211709024.5A patent/CN116063234B/zh active Active
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Also Published As
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