CN103501777A - N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的药学上可接受的共晶和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿戈美拉汀(agomelatine)(I)的新颖固体形式，具体来说是新颖的其药学上可接受的共晶，以及其制备方法。获得了(I)的三种药学上可接受的共晶，其具有对于医药研发来说可接受的物理化学特性。

Description

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的药学上可接受的共晶和其制备方法
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀(agomelatine)的新颖固体形式，具体来说是新颖的其药学上可接受的共晶，以及其制备方法。
背景技术
式I的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(也称为阿戈美拉汀)是褪黑激素受体1(MT-1)和褪黑激素受体2(MT-2)的产黑素性(melatogenic)激动剂和5-HT2C拮抗剂，其被许可用于治疗抑郁症或重度抑郁症。
Figure BDA0000403259260000011
固态结构所赋予的物理化学特性在药品的固体剂型的研发中是一个重要参数，因为这些特性可以影响活性医药成分的生物利用度、稳定性和可加工性。已知固体活性医药成分有可能能够以非晶形和晶形存在。另外已知，对于结晶固体来说，各种多晶型物和溶剂化物也是可能的。
物质在结晶时超过一种晶形会产生多晶型现象，每种晶形在系统的化学组成上都是相同的，但在晶格中的分子排列上不同。除了活性医药分子以外，晶体结构中还可以包含溶剂分子以产生结晶溶剂化物，或者当溶剂特定地是水时，产生结晶水合物。一个公认的原则是，因为不同晶形中的分子之间的分子间相互作用的数量、类型和强度存在差异，所以活性医药分子的不同多晶型物、溶剂化物或水合物可能具有不同的物理化学特性。举例来说，不同的多晶型物和溶剂化物已经在其溶解性、稳定性、吸湿性以及与例如可过滤性和流动性等性质有关的机械特性方面显示不同。
对于含有酸性或碱性官能团的活性医药分子来说，可以通过制备活性医药成分的各种结晶盐，从而针对特定应用调节和优化所获得的结晶固体的物理化学特性来利用这个原则。通过在晶体结构中包含抗衡离子而导致的物理化学特性的变化是由活性医药分子和抗衡离子的分子结构和特性以及在晶体结构中的分子之间的分子间相互作用引起的。因此可以通过包含不同的抗衡离子，得到具有不同物理化学特性的结晶盐来改变结晶固体的物理化学特性。这在医药研发中是一种广为接受并且重要的技术，并且在活性医药成分(API)的新颖固体形式的研发中是标准做法。
用于形成医药盐的典型抗衡离子是酸性或碱性分子或离子，因为其毒性较低，广泛用作食品添加剂或天然存在于人类生物体中，所以被视为药学上可接受的。所用的抗衡离子的典型实例包括用于碱性活性医药分子的羧酸、磺酸、羟酸、氨基酸和无机酸，和用于酸性活性医药物质的胺、碱金属(alkali metals)、碱土金属(alkaline metals)和氨基酸。
盐形成的主要局限性在于其不适用于中性API。此外，用于弱酸性或弱碱性API的可能抗衡离子的范围可能受分子上的酸基团或碱基团的电离常数限制。最后，已经证明了结晶分子盐的组成可能是非常难以预测的，尤其关于水合物和溶剂化物形成。
面临这些局限性，活性医药分子的药学上可接受的共晶的形成提供了一种用于产生活性物质的新颖固体形式的替代性方法。在本文中，共晶或共结晶被理解为二元分子晶体，其含有规定的化学计量比率的APi分子以及另一种分子物质，其中这两种组分都处于中性状态。在这种情况下，术语“共晶”和“共结晶”通常被理解为涉及这类系统的同义术语。共晶中的第二组分(除活性医药成分以外的组分)通常被称为“共晶形成物(cocrystal former)”。药学上可接受的共晶形成物包括作为医药盐的抗衡离子被视为可接受的或被称为医药赋形剂的任何分子。
医药共晶的广泛接受的定义是含有规定的化学计量比率的活性医药分子和共晶形成物的结晶系(crystalline system)，所述共晶形成物在环境温度和压力下是固体，但共晶不限于只含有两种组分。共晶的组分通过氢键合和其它非共价和非离子性相互作用连接(Aakeroy和Salmon，CrystEngComm，2005，439-448)。这个定义将共晶与结晶溶剂化物区分开来，在结晶溶剂化物中一种组分在环境温度和压力下是液体。
还应了解，和单组分结晶系和结晶盐一样，共晶也可含有溶剂分子或水以形成共晶溶剂化物或水合物。应进一步了解，和所有其它类型的结晶系一样，共晶能够以相同分子组分的不同堆积排列(packing arrangement)形式存在，从而得到特定共晶的多晶型。
和其它类型的结晶系、特别是结晶盐一样，目前无法从头开始预测活性医药化合物与共晶形成物的哪种组合将结晶成共晶或其晶体结构。另外，即使组成分子的分子结构或共晶的晶体结构是已知的，依然无法通过它们预测共晶的物理化学特性。因此，发现和选择可以满足特定物理化学特性需求的活性医药化合物的适当共晶形式是一种具有重要性的方法，并且理想的共晶形式在最初并不是显而易见的。
根据BCS分类系统，N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺被分类为高溶解度药物，并且用于选择合适共晶形式的标准将是其与N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的市售单组分形式显示生物等效性。如果新颖共晶显示在储存条件下化学或固体形式的优良稳定性，所获得的固体形式的可再现性和纯度可以确保所制造药品的功效一致性，或者机械特性或物理特征改进固体形式的可加工性和可制造性，那么就新颖多晶型物、盐或水合物来说，新颖共晶可以被赋予优于当前市售的固体形式的物理化学特性。
晶形的鉴别可能是一种具有重要性的工艺，并且使用包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和振动光谱学(例如拉曼光谱学)在内的补充技术以清楚并且毫无疑义地鉴别所获得的晶形是可取的。X射线粉末衍射是用于毫无疑义地表征结晶相并且在合适校准之后评估相纯度的常规方法。单晶X射线衍射是用于表征结晶固体，从而能够确定晶体结构中的分子的结晶晶胞和化学特性(chemical identity)、分子构象和化学计量学以及其分子间相互作用的最佳方法。然而，这种技术需要相对较大的高质量单晶，这限制了其用于能够产生合适结晶材料的系统，因此这种技术不是常规使用的方法。
最新的论文(Crystal Growth and Design，2011，第466-471页)描述了含有阿戈美拉汀与乙酸和乙二醇的两种二元结晶系。鉴于乙二醇和乙酸在环境温度和压力下都是液体，所描述的这两种系统并不符合上文提供的共晶标准，并且似乎是溶剂化物。无论如何，这两种系统对于在医药制剂中使用都具有缺点。乙二醇不被视为药学上可接受的。虽然乙酸是药学上可接受的，但是在该篇文章里这种系统的结晶是通过缓慢蒸气扩散进行的。虽然对于衍射品质的单晶的实验室规模结晶来说这是一种可行的方法，但是对于医药生产通常所需的大量材料的结晶来说这种方法并不是切实可行的。此外，其熔点太低，可能在医药制造中产生问题。因此，非常需要研发其它药学上可接受的稳定共晶，其可以使用可规模化的结晶程序稳定地并且可再现地获得。
发明内容
本发明涉及N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的新颖固体形式，其为与药学上可接受的有机酸形成的稳定共晶的形式，所述有机酸具有两个或两个以上羧酸基或至少一个磺酸基。根据定义，共晶必须在整个晶格中含有均匀的化学计量比率的两种组分，然而，共晶的不同多晶型物可以含有不同摩尔比的两种组分。多晶型共晶可以含有任何摩尔比的阿戈美拉汀和共晶形成物，但摩尔比典型地在3：1到1：3的范围内。已经意外地发现，根据本发明，不论共晶形成物上存在的官能团的数目的多少，优选的并且最合适的化学计量比率是1：1。本发明进一步涉及根据本发明的共晶的制备方法。根据本发明的共晶代表阿戈美拉汀的高度一致并且稳定的形式的库，从其中可以选择具有最合适的物理化学和医学以及药代动力学特性的形式用于特定医药应用。
具体来说，本发明涉及作为药学上可接受的共晶的活性医药成分N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的基本上纯的晶形，制备这些共晶的方法，以及所述共晶用于制备用以治疗抑郁症或重度抑郁症的医药制剂的用途。更具体来说，这些共晶可以被可再现地制备并且具有使其适合用于制备医药制剂的生物利用度、稳定性、吸湿性和机械特性，所述医药制剂可以满足管理医药制剂质量的现行法规。
本文中所用的表述“基本上纯的晶形”意思是由至多含有痕量与其它晶形相关的信号的XRPD表征的晶形。优选地，所述信号的存在量等于或低于所用方法的检测极限(LOD)，并且因此在本文所述的大多数情况下，表述“基本上纯的晶形”意思是纯度至少为90％的晶形。本文所用的术语“主峰”意思是相对强度>3％的峰。
本发明的优选实施方案是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的柠檬酸共晶，其具有经验式C15H17NO2.C6H8O7，其在环境条件下的特征为：单斜晶系，空间群P21／c，晶胞参数
Figure BDA0000403259260000041
α=90°，β=109.40°，γ=90°，
Figure BDA0000403259260000042
实验XRPD图于图1中提供，并且包含列在表1中的主峰。通过单晶X射线衍射(SXRD)获得的这种共晶的三维结构在图1a中提供，并且从单晶结构计算得到的计算XRPD图与图1b中显示的实验衍射图非常一致。
表1阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶的衍射峰的表格
Figure BDA0000403259260000051
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种柠檬酸共晶进一步由差示扫描量热法(DSC)热谱图进行表征，所述热谱图显示对应于起始温度为大约124℃熔化的吸热事件。熔点因此比N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的纯I形多晶型物要高大约18℃。原料药的熔点会影响其与生产和配制设备的相容性，其中较低熔点的固体更可能在例如碾磨和研磨等常规工艺期间熔化到设备上。因此，原料药的较高熔点形式可以在药物的制造和配制便利性方面提供优势。
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种柠檬酸共晶也由图3提供的拉曼光谱进行表征，所述拉曼光谱显示在大约2999、2963、2948、1749、1681、1416、1393、1315、1256、1165、1106、1076、944、934、905、819、783、680、570、521、441、381和274cm-1处的特征峰。
在固体口服剂型的制造中，至关重要的是，药物以规定并且一致的晶形(ICH，Q6A：新药品的测试程序和验收标准)制造和施用，以便确保药物的生物利用度、稳定性和机械特性在整个制造过程中保持一致。
如实施例1、2和3中所描述的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的柠檬酸共晶的结晶证明其容易结晶成一致的纯结晶相。此外，所述共晶的高熔点和热稳定性允许在执行干燥程序的过程中不需要太过小心。
具有经验式C15H17NO2.C6H65O3的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的苯磺酸共晶由图5中提供的XRPD图进行表征，主峰列在表2中。
表2阿戈美拉汀与苯磺酸的共晶的衍射峰的表格
Figure BDA0000403259260000071
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种苯磺酸共晶进一步由图6中显示的差示扫描量热法(DSC)热谱图进行表征，所述热谱图显示对应于起始温度为大约128℃熔化的吸热事件。
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种苯磺酸共晶也由图7中提供的拉曼光谱进行表征，所述拉曼光谱显示在大约3073、1585、1163、1130、1025、997、727、615和320cm-1处的特征峰。
具有经验式C15H17NO2.C4H4O4的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的马来酸共晶由图8中提供的XRPD图进行表征，主峰列在表3中。
表3
Figure BDA0000403259260000072
Figure BDA0000403259260000081
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种马来酸共晶进一步由图9中显示的差示扫描量热法(DSC)热谱图进行表征，所述热谱图显示对应于起始温度为大约64℃的熔化的吸热事件。
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的这种马来酸共晶也由图10中提供的拉曼光谱进行表征，所述拉曼光谱显示在2989、2945、1675、1634、1445、1422、1378、1350、1309、1221、1186、1098、1033、964、912、883、794、661、611、534、440、401、345和267cm-1处的特征峰。
XRPD图是用实验室X射线衍射仪X′PERT PRO MPD PANalytical测量的，所述衍射仪在衍射模式θ-θ下操作，使用铜辐射CuKα(
Figure BDA0000403259260000082
45kV／40mA)，石墨单色器，2-40°2θ的2θ范围，0.01°2θ的步长和50s的每步时间。初次光学设置：索拉狭缝0.02rad，自动PDS，10mm遮罩，1／4°防散射狭缝，照射样品面积10mm。二次光学设置：5.0mm防散射狭缝，索拉狭缝0.02rad，具有最大有效长度的检测器X′Celerator。样品在二氧化硅板架(plate holder)上测量。
本文报道的所有DSC热谱图都是用10℃／min的扫描速率获取的。
根据本发明的共晶可以通过将阿戈美拉汀和共晶形成物溶解于适当溶剂或溶剂混合物中并冷却所得溶液或使溶剂蒸发来制备。后一种方法尤其适用于获得第一批次结晶材料，其可用于在随后批次中接种。加入一些的晶种是优选的，但并不是工业规模上诱导根据本发明的共晶发生结晶的唯一方法。使用超声波诱导结晶也已经成功地加以利用。
在优选程序中，将阿戈美拉汀溶解于溶剂中，所述溶剂可优选地选自：C3-C8酮，例如丙酮、丁酮、环己酮或苯乙酮；C1-C8醇或醚醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-2-丙醇、戊醇、环己醇、苯甲醇、2-甲氧基乙醇或四氢糠醇；C5-C6环醚，如四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二
Figure BDA0000403259260000091
烷；C3-C8酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；C2-C8腈，例如乙腈、丙腈或苯甲腈，并与选定的共晶形成物于和阿戈美拉汀所用溶剂相同或不同的溶剂中的溶液混合，所述溶剂可优选地选自例如以上的C1-C5醇或醚醇、水以及C1-C5醇或醚醇与水的混合物。优选地，混合在20℃与所得混合物的回流温度之间的温度下进行，最优选地在比所得混合物的沸点低25K的温度与所得混合物的沸点之间的温度范围内进行。所得混合物可以直接冷却到在混合温度与溶剂或溶剂混合物的熔点之间的温度，或先经过部分地蒸发然后再冷却。优选的结晶温度在-5℃与15℃之间，最优选的范围是0-5℃。任选地，结晶可以通过将反溶剂加入到结晶混合物中(优选地在冷却到选定的结晶温度和／或接种之后)来诱导。优选的反溶剂是C4-C8脂族醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚或苯甲醚，和C6-C10烃，如环己烷、甲基环己烷、甲苯或四氢化萘。
附图说明
图1：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶XRPD图。
图1a：通过SXRD获得的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶的晶体结构。晶胞(左侧)，堆积排列(右侧)。
图1b：从SXRD结构计算得到的XRPD图与实验XRPD图的比较。
图2：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶DSC。
图3：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶拉曼光谱。
图4：阿戈美拉汀柠檬酸共晶的DVS等温线图。
图5：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺苯磺酸共晶XRPD图。
图6：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺苯磺酸共晶DSC。
图7：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺苯磺酸共晶拉曼光谱。
图8：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺马来酸共晶XRPD图。
图9：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺马来酸共晶DSC。
图10：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺马来酸共晶拉曼光谱。
以下提供本发明化合物的制备的代表性实施例。所提供的实施例不限定本发明的范围。
实施例
实施例1：用于制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺共晶的通用程序
在环境温度下将500mg N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶解于5ml甲醇中，并加入1化学计量当量的共晶形成物于甲醇中的溶液，所述共晶形成物选自柠檬酸、苯磺酸或马来酸。将溶液加热到在环境温度与回流温度之间的温度以确保完全溶解，并在室温下蒸发溶剂以结晶N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与共晶形成物的共晶。
实施例2：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶的制备(方法A)
在室温下将100g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺在400ml乙酸乙酯中浆化，并加热到回流以溶解所有固体。将溶液冷却到60℃，并加入78.9g无水柠檬酸溶解于300ml甲醇中的溶液。通过将溶液体积蒸馏到大约一半来浓缩溶液，然后冷却到2-5℃范围内的温度，并加入通过蒸发阿戈美拉汀和柠檬酸的甲醇溶液所制备的140mg晶种。观察到沉淀，并在搅拌1小时的过程中形成浓稠的白色浆液。通过过滤分离白色固体，并用100ml乙酸乙酯洗涤，干物质的最终产量为97g(54％)，并且固体中的阿戈美拉汀的纯度为99.6％，杂质不超过0.4％(通过UPLC测量)。分离的固体得到图1中所示的XRPD图、图2中所示的DSC热谱图(熔化起始温度为大约123.5℃)和图3中所示的拉曼光谱。
实施例3：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶的制备(方法B).
在60℃下将100g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶解于240ml丙酮中以得到透明的黄色溶液。加入78.9g柠檬酸于的300ml丙酮中的40℃悬浮液以得到透明的黄色溶液。将溶液浓缩到其原始体积的大约一半，并冷却到大约2-5℃。移出大约2ml部分并放置在超声波浴中以诱导结晶。将浑浊部分再加回母液中，并且经过1小时发生结晶，得到白色悬浮液。通过在环境温度下搅拌48小时使悬浮液成熟，通过过滤分离白色固体，并用冷乙醚洗涤，然后在40℃和150mbar的压力下干燥20小时。干物质的最终产量为148g(83％)，并且固体中的阿戈美拉汀的纯度为99.9％，杂质不超过0.1％(通过UPLC测量)。分离的白色固体(小的刀片状晶体)得到与图1所示一致的XRPD图，和与图2所示一致的DSC热谱图，其中熔化起始温度为大约123.5℃。
实施例4：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶在悬浮液中的稳定性.
在30℃的温度下使阿戈美拉汀柠檬酸共晶样品于包括醇、酮、酯、烷烃和芳香烃在内的一组有机溶剂中的悬浮液成熟1周。拉曼光谱学对所回收固体的分析表明，结晶相在许多溶液环境中通常是稳定的。
实施例5：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶的热稳定性.
在玻璃毛细管中将阿戈美拉汀柠檬酸共晶样品加热到90℃持续7小时。通过X射线粉末衍射分析所回收的固体，显示了与阿戈美拉汀柠檬酸共晶一致的纯结晶相。
实施例6：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺柠檬酸共晶的吸湿性和潮湿稳定性
对阿戈美拉汀柠檬酸共晶样品进行DVS分析(差示蒸气吸附)。将样品在湿度受控的小室内放置在微量天平上，并使所述样品经历湿度增加的两个周期(红线和绿线)和湿度降低的两个周期(蓝线和紫线)，如图4中所示。可以看到样品在20-80％RH范围内吸湿性不高，因为质量变化小于0.2％。
实施例7：阿戈美拉汀从柠檬酸共晶释放到溶液中的速率
将阿戈美拉汀柠檬酸共晶样品在水中浆化，并通过拉曼光谱学以20分钟间隔分析固体。一旦加入到水中，对应于共晶的柠檬酸组分的条带就指示柠檬酸溶解于水中，而对应于阿戈美拉汀组分的条带则指示结晶相存在变化。在20分钟后，拉曼光谱指示柠檬酸接近完全溶解，而阿戈美拉汀组分的固相仍在变化。在40分钟后，观察不到光谱的进一步变化，指示游离的阿戈美拉汀已经在浆液中达到稳定。
实施例8：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺苯磺酸共晶的制备
在室温下将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶解于15ml乙酸乙酯中，并加入0.78g苯磺酸于1ml甲醇中的溶液。观察到立即形成小晶体，将溶液冷却到2℃并加入5ml环己烷作为反溶剂以提高产量。通过过滤分离结晶产物(淡褐色的扁平晶体)。分离的固体得到图5中所示的XRPD图、图6中所示的DSC热谱图(熔化起始温度为大约128.5℃)和图7中所示的拉曼光谱。
实施例9：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺马来酸共晶的制备.
在室温下将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶解于15ml乙酸乙酯中，并加入0.574g马来酸于2ml甲醇中的溶液。缓慢浓缩溶液，得到黄色油状物，其历经1周发生结晶。分离的固体(灰白色微晶)得到图8中所示的XRPD图、图9中所示的DSC热谱图(熔化起始温度为大约65.5℃)和图10中所示的拉曼光谱。

Claims (9)

1.一种被称为阿戈美拉汀(agomelatine)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与共晶形成物的共晶，所述共晶形成物在其分子上具有至少两个羧酸基或至少一个磺酸基。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于阿戈美拉汀与共晶形成物的摩尔比在3：1到1：3的范围内。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于阿戈美拉汀与共晶形成物的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的共晶，其特征在于所述共晶形成物选自由柠檬酸、马来酸和苯磺酸组成的组。
5.根据权利要求4所述的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与柠檬酸的共晶，其由一个或多个下列特征进行表征：
i)在5.2±0.2°、12.2±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、22.7±0.2°和27.3±0.2°的2θ值处具有主峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，
ii)在123℃-127℃范围内的熔点，
iii)在波数2963、1749、1681、944、783cm-1处的拉曼散射峰。
6.根据权利要求4所述的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与苯磺酸的共晶，其由一个或多个下列特征进行表征：
i)在11.5±0.2°、15.7±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、24.5±0.2°和26.4±0.2°的2θ值处具有主峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，
ii)在128℃-132℃范围内的熔点，
iii)在波数3073、1585、1163、997、727cm-1处的拉曼散射峰。
7.根据权利要求4所述的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与马来酸的共晶，其由一个或多个下列特征进行表征：
i)在6.1±0.2°、11.4±0.2°、14.3±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°、24.6±0.2°和30.9±0.2°的2θ值处具有主峰的X射线粉末衍射(XRPD)，
ii)在63℃-72℃范围内的熔点，
iii)在波数2945、1675、1350、964、749cm-1处的拉曼散射峰。
8.一种用于制备权利要求1至7中任一权利要求所述的共晶的方法，其包括将N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺与共晶形成物溶解于合适溶剂或溶剂混合物中，并通过冷却溶液或使所述溶剂蒸发来结晶二元共晶。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于将一些数量的共晶加入到所述溶液中作为晶种。
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