KR102025962B1 - 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정 - Google Patents

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Abstract

[과제] 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠(화합물 1)은, 우수한 면역억제 활성을 지니는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올 염산염의 제조 중간체이다. 이 화합물 1은, 종래 유상물로서만 얻어지므로, 취급이나 정제가 곤란하였다.
[해결 수단] 화합물 1의 결정이 얻어진다. 또, 그의 결정화 방법도 확립되엇다. 또한, 그 결정을 용매 중에 현탁시켜 교반하는 것을 포함하는, 간편한 정제 방법이 발견되었다. 화합물 1을 결정으로서 얻을 수 있기 때문에, 취급이 용이해지고, 장기 보존도 가능해진다.

Description

4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정{4-(3-BENZYLOXYPHENYLTHIO)-2-CHLORO-1-(3-NITROPROPYL)BENZENE CRYSTAL}
본 발명은, 예를 들어, 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올 염산염의 제조 중간체로서 사용되는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정 및 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정화 방법에 관한 것이다.
2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올의 염산염은, 우수한 면역억제 작용을 지니는 치환 다이아릴설파이드 구조를 가진 화합물이다. 이 화합물은 류마티스 관절염 등의 자기면역질환에 대한 유효성을 지니는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1). 이 화합물을 제조하는 하나의 방법이 특허문헌 2에 보고되어 있다.
특허문헌 2의 실시예에 있어서는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠은 유상물(oily product)로서 얻어졌다.
보관 및 수송의 간편성, 장기 보관 시의 안정성 등의 관점에서, 상기 화합물은 제조 중간체이더라도 결정으로서 얻어지는 것이 바람직하다.
본 발명은, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 행한 결과, 하기 화학식 (1)로 표시되는 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정을 예기치 않게 발견하였다:
[화학식 (1)]
Figure 112014097352308-pct00001
.
본 발명자들은 또한, 그 화합물을 결정화하는 방법을 예의 검토한 바, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠을 알코올과 혼합하는 것에 의해서 결정화가 가능한 것을 발견하였다.
또, 본 발명자들은, 그 결정화 방법에 대해서도 예의 검토를 행한 결과, 화합물 1과 알코올의 혼합물을 극저온 하에 둠으로써 얻어질 수 있는 소량의 결정을 시드 결정(seed crystal)으로서 사용하는 것에 의해, 보다 효율적으로 결정화를 행할 수 있는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정이, 해당 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매 중에서 현탁시켜 교반함으로써, 용이하게 정제될 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 이하의 양상들을 포함한다.
[1] CuKα 방사를 이용한 회절각을 2θ로 나타내는 분말 X선 회절에 있어서, 하기 2θ 피크를 포함하는 분말 X선 회절상이 관찰되는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정:
2θ: 9.7, 12.9, 16.4, 16.8, 17.6, 19.5, 21.7, 22.6, 22.9, 23.3, 24.5, 24.8, 26.0, 26.4, 27.2.
[2] CuKα방사를 이용한 회절각을 2θ로 나타내는 분말 X선 회절에 의해, 도 1과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절상이 얻어지는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정.
[3] 열판법(hot plate method)에 의해 측정되는 결정의 융점이 46℃ 내지 49℃인, [1] 또는 [2]에 기재된 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정.
[4] 상기 결정의 열중량/시차열분석(thermogravimetric/differential thermal analysis: TG/DTA)에 있어서, 49℃까지 중량의 감소가 관찰되지 않고, 또한 50℃ 부근에서 단일 흡열 피크가 관찰되는, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법으로서, 상기 방법은 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠을 알코올과 혼합하는 단계를 포함하는, 결정의 제조 방법.
[6] 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠을, 해당 화합물을 용해시킬 수 있는 가용성 용매에 용해시켜 용액을 얻고, 얻어진 상기 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 용액을 상기 알코올과 혼합하여, 상기 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠과 상기 알코올의 혼합을 형성하는, [5]에 기재된 결정의 제조 방법.
[7] 상기 가용성 용매가 아세트산 에틸인, [6]에 기재된 제조 방법.
[8] 상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 이들의 혼합물인, [5] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
[9] 상기 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠과 상기 알코올을 포함하는 혼합물에 물을 첨가하는 단계를 더 포함하는, [5] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
[10] -80℃ 내지 +10℃의 범위 내로 상기 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠과 상기 알코올을 포함하는 혼합물의 온도를 조절하면서 결정을 석출시키는, [5] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
[11] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 결정을, 해당 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매에 현탁시켜 교반하는 단계를 포함하는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 정제 방법.
[12] 상기 지용성 용매가 헥산과 다이아이소프로필 에터의 혼합 용매인, [11]에 기재된 정제 방법.
본 발명에 따르면, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예에 있어서의 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정의 분말 X선 회절 측정 결과를 나타낸 도면;
도 2는 실시예에 있어서의 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정의 열중량/시차열분석(TG/DTA) 결과를 나타낸 도면.
본 실시형태에 따른 "4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠"(이하, "화합물 1"이라 칭함)은, 예를 들어, 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올 염산염의 제조용의 중간체로서 이용될 수 있다. 화합물 1은, 예를 들어, 특허문헌 2에 기재된 방법을 이용해서 유상물로서 제조될 수 있다.
화합물 1의 결정화 방법
유성(oily) 화합물 1과 알코올을 혼합함으로써, 화합물 1의 결정이 석출될 수 있다. 알코올의 예로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직한 알코올의 예로는 메탄올 및 에탄올을 들 수 있다. 해당 혼합에 이용되는 알코올로서 메탄올 또는 에탄올을 이용함으로써, 결정을 용이하게 석출시킬 수 있다.
결정화 및 결정화 조작을 용이하게 하는 관점에서, 화합물 1과 알코올의 혼합은, 화합물 1을 가용성 용매에 용해시키고 나서, 얻어진 화합물 1의 용액을 알코올과 혼합하는 것에 의해 행해지는 것이 바람직하다. 해당 혼합은, 가용성 용매에 화합물 1을 용해시킴으로써 얻어진 용액에 알코올을 첨가하거나 또는 가용성 용매 중에 화합물 1을 용해시킴으로써 얻어진 용액을 알코올에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
또한, 회수율을 향상시키기 위하여, 화합물 1과 알코올의 혼합물에 물을 첨가하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어, 가용성 용매 중의 화합물 1의 용액과 알코올의 혼합물을 얻은 후에, 얻어진 혼합물에 물을 첨가하도록 해도 된다.
본 명세서에 있어서, "가용성 용매"란, 화합물 1을 상온에서 용해시킬 수 있는 용매를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 상온이란, 일본 약방에 있어서 정의되어 있는 15 내지 25℃를 의미한다.
가용성 용매의 예로는, 아세토나이트릴 등과 같은 나이트릴계 용매; 아세톤 및 2-뷰타논 등과 같은 케톤계 용매; 아세트산 에틸 및 아세트산 뷰틸 등과 같은 에스터계 용매; 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에터계 용매; 톨루엔 등과 같은 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합액 등을 들 수 있다. 또한, 다이아이소프로필 에터와 알코올의 혼합액도 해당 가용성 용매로서 이용될 수 있다. 또, 가용성 용매에 함유되는 알코올의 예로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
결정화 및 결정화 조작을 용이하게 하는 관점에서, 가용성 용매는 바람직하게는 다이아이소프로필 에터와 알코올의 혼합액, 아세톤, 또는 아세트산 에틸이고, 특히 바람직하게는 아세트산 에틸이다.
결정의 석출을 용이하게 하기 위하여, 해당 화합물 1과 알코올을 함유하는 혼합물을, 예를 들어 냉각하는 등에 의해 해당 혼합물의 온도를 조절하면서 결정을 석출시키는 것이 바람직하다. 화합물 1과 알코올을 함유하는 혼합물의 온도는 -80℃ 내지 +10℃이고, 바람직하게는 -30℃ 내지 0℃, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 -15℃이다.
가용성 용매와 알코올의 혼합액에 용해된 소량의 화합물 1을 극저온(예를 들어, -78℃)으로 냉각시킴으로써, 소량의 결정을 얻을 수 있다. 얻어진 결정을 시드 결정으로서 유성 화합물 1 또는 그의 용액에 첨가함으로써 화합물 1의 결정화를 행할 수도 있다.
사용되는 용매, 즉, 가용성 용매의 양은, 화합물 1의 양에 대해서 0.1배 내지 20배일 수 있고, 바람직하게는 1배 내지 5배이다. 또한, 화합물 1과 혼합되는 알코올의 양은 화합물 1의 양에 대해서 1배 내지 20배이고, 바람직하게는 5배 내지 15배이다. 화합물 1과 알코올의 혼합물에 물을 첨가할 경우, 이용되는 물의 양은, 화합물 1의 양에 대해서 1배 내지 10배이고, 바람직하게는 3배 내지 7배이다. 본 명세서에 있어서, 예를 들어, "화합물의 양에 대해서 용매를 10배량 이용한다"란, 화합물 1g에 대해서 용매 10㎖를 이용하는 것을 의미한다.
결정화에 의해 얻어진 화합물 1의 현탁액을 실온 조건 하에서 여과시킴으로써, 습윤 결정이 얻어질 수 있다. 습윤 결정은 예를 들어 40℃ 이하의 온도에서 건조될 수 있다.
화합물 1의 결정의 성상
본 실시형태의 화합물 1의 결정은, 백색 내지 담황색의 결정성 분말이다. 결정을 커버 글라스들 사이에 끼운 상태에서 열판법 융점 측정기를 이용해서 측정한 본 실시형태의 화합물 1의 결정의 융점은 46℃ 내지 49℃이다. 또, 본 실시형태에서의 화합물 1의 결정은, CuKα방사를 이용한 회절각을 2θ로 나타낸 분말 X선 회절법에 의해, 이하의 피크를 포함하는 분말 X선 회절상이 관찰된다:
2θ: 9.7, 12.9, 16.4, 16.8, 17.6, 19.5, 21.7, 22.6, 22.9, 23.3, 24.5, 24.8, 26.0, 26.4, 27.2.
구체적으로는, 예를 들면, 본 실시형태의 화합물 1의 결정은, 분말 X선 회절에 의해, 도 1과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절상이 얻어진다.
분말 X선 회절은, 예를 들어, 후술하는 시험예 2에 있어서 이용한 장치 및 조작 조건를 이용해서 수행될 수 있다.
또, 본 실시형태에서의 화합물 1의 결정은, 열중량/시차열분석(TG/DTA)에 있어서, 융해에 관한 온도인 49℃까지 중량의 감소가 관찰되지 않고, 50℃ 부근에 단일 흡열 피크가 관찰된다. 구체적으로는, 예를 들어, 본 실시형태의 화합물 1의 결정은, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 열중량/시차열분석(TG/DTA) 패턴을 나타낸다.
또한, 열중량/시차열분석(TG/DTA)은, 예를 들어, 후술하는 시험예 3에 있어서 이용한 장치 및 조작 조건을 이용해서 수행될 수 있다.
화합물 1의 결정의 현탁 정제
본 실시형태에서의 화합물 1의 결정은, 예를 들어, 해당 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매 중에서 현탁 및 교반을 행함으로써 정제될 수 있다. 여기서 "화합물 1의 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매"란, 용매의 온도가 화합물 1의 융점 이하의 온도인 때에 화합물 1의 결정을 현탁 교반하는데 이용될 수 있는 있는 지용성 용매를 의미한다.
화합물 1의 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매의 예로는, 헥산, 사이클로헥산 및 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 다이아이소프로필 에터 및 메틸-t-뷰틸 에터 등과 같은 에터계 용매; 및 이들의 혼합액을 들 수 있다. 또한, 화합물 1의 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매는, 얻어지는 용매 중에서 화합물 1의 결정의 용해도가 낮은 성질을 지니는 한, 전술한 가용성 용매를 함유하고 있어도 된다.
정제 효율의 관점에서, 화합물 1의 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매는, 용매의 온도가 20℃ 내지 40℃일 때에 화합물 1의 결정을 현탁 교반하는데 이용될 수 있는 용매가 바람직하고, 보다 바람직하게는 용매의 온도가 25℃ 내지 35℃일 때에 화합물 1의 결정을 현탁 교반하는데 이용될 수 있는 용매이다. 더욱 바람직하게는, 화합물 1의 결정에 대하여 난용성을 나타내는 지용성 용매로서, 다이아이소프로필 에터, 또는 헥산과 다이아이소프로필 에터의 혼합액을 이용 수 있다. 헥산과 다이아이소프로필 에터의 혼합비는, 다이아이소프로필 에터 1 체적부(part by volume)에 대해서 헥산 0 내지 10 체적부일 수 있고, 바람직하게는 다이아이소프로필 에터 1 체적부에 대해서 헥산 1체적부이다.
교반 온도는 결정이 융해되지 않는 온도일 수 있고, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 35℃이다. 교반 시간의 길이는 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 결정의 순도 향상의 관점에서, 교반 시간은, 예를 들어, 1시간내지 100시간이고, 바람직하게는 20시간 내지 40시간이다.
특허문헌 2에 있어서, 화합물 1은, 고점도의 유상물으로서 얻어졌다. 본 실시형태에서의 화합물 1의 결정은, 종래 알려진 고점도의 유상물과 비교해서 보관 및 수송이 더 용이하고, 보존 안정성이 우수할 수 있다. 게다가, 결정의 정제도 용이하다. 본 실시형태에서의 화합물 1의 결정은, 예를 들어, 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올 염산염의 제조용의 유리한 중간체로서 이용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예들에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예들로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
화합물 1의 결정화(1)
3ℓ 4구 플라스크에, 유성 화합물 1(115g) 및 아세트산 에틸 230㎖를 투입하고, 화합물 1을 용해시켰다. 얻어진 화합물 1의 용액에 메탄올 115㎖를 가하였다. 화합물 1이 용해된 것을 확인한 후, 이 용액을 냉각시켰다. -18.9℃에서 결정화가 생기는 것을 확인하고, 15분간 교반을 수행하였다. 이 현탁액에 메탄올 1,035㎖를 -19.6 내지 -16.6℃에서 적가하고 나서, 물 575㎖를 -18.1 내지 -2.7℃에서 적가하였다. 이 현탁액을 -20.0℃까지 냉각시키고, 9.5㎝ 키리야마-깔때기(Kiriyama-funnel)(여과지 제3호)를 이용해서 석출된 결정을 여과시켰다. 석출된 결정을 메탄올 518㎖와 물 57.5㎖의 혼합 용매로 세정 후, 30분간 탈액시켜, 습윤 결정을 118g 얻었다. 이 습윤 결정을 35℃로 설정된 송풍 건조기를 사용해서 19시간 동안 건조시켜, 화합물 1의 결정을 백색 분말로서 110g(회수율: 95.8%) 얻었다.
융점: 47.3 내지 47.8℃(열판법)
원소분석: 계산값 C22H20ClNO3S: C, 63.84; H, 4.87; N, 3.38. 실측값： C, 63.78； H, 4.85； N, 3.24.
EI-MS: m/z 413 (M+).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 2.32 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.03 (2H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.11-7.41 (9H, m).
FT-IR (ATR): 2937, 1586, 1548, 1473 ㎝-1.
(실시예 2)
화합물 1의 결정화(2)
화합물 1의 용액 제조 단계
50㎖ 삼각 플라스크에, 화합물 1(7.00g) 및 아세트산 에틸 7.0㎖를 투입하고, 이 혼합물을 35℃의 수욕 중에서 가열시켜 화합물 1을 용해시켰다. 얻어진 용액을 유리 필터를 이용해서 감압 하에 여과하고, 여과액을 200㎖ 3구 플라스크에 수집하였다. 상기 50㎖ 삼각 플라스크를 아세트산 에틸 7.0㎖로 씻어내고 나서, 여과액에 메탄올 7.0㎖을 첨가하였다.
시드 결정의 제작 단계
이 용액(화합물 1의 아세트산 에틸(화합물 1의 양의 2배량) 및 메탄올(화합물 1의 양과 동일량)의 용액) 0.10㎖를 샘플링하였다. 이 샘플링된 용액에 메탄올 0.20㎖를 첨가하고, 얻어진 용액을 백탁시켰다. 이 백탁 용액을 -76℃의 냉매욕에서 냉각시켜, 화합물 1을 결정화시켰다. 얻어진 결정을 시드 결정으로서 이하의 재결정화에 이용하였다.
재결정화 단계
상기 단계(화합물 1의 용액 제조 단계)에서 얻어진 화합물 1의 용액을 냉각시키고 교반하고, -18.5℃에서 상기 단계(시드 결정의 제작 단계)에서 얻어진 시드 결정을 첨가하였다. 결정의 생성이 확인된 후, 이 용액을 10분간 교반하였다. 이 현탁액에 메탄올 63.0㎖를 -19.8 내지 -15.2℃에서 서서히 적가하고 나서, 정제수 35.0㎖를 -19.9 내지 -14.3℃에서 서서히 적가하였다. 이 현탁액을 -20.2 내지 -16.2℃에서 10분간 교반 후, 6.5㎝φ 유리 필터를 이용해서 석출된 결정을 여과시켰다. 석출된 결정을 메탄올 31.5㎖와 정제수 3.5㎖의 혼합 용매로 세정하였다. 세정된 결정을 1시간 동안 탈액시켜, 습윤 결정 6.81g을 얻었다. 이 습윤 결정을 실온에서 3시간 20분 동안 감압 하에 건조시켜, 화합물 1의 결정을 백색 분말로서 6.81g(회수율: 97.2%) 얻었다.
융점: 47.3 내지 47.8℃(열판법)
(실시예 3)
화합물 1의 결정의 현탁 정제
200㎖ 3구 플라스크에, 실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 결정(7.00g), 헥산 28.0㎖ 및 다이아이소프로필 에터 28.0㎖을 투입하고, 이 혼합물을 30.0 내지 35.0℃에서 36시간 교반하였다(9시간/일, 4일간 교반: 야간에는 이 용액을 실온에서 방치함). 이 과정 동안, 현탁 정제의 정도를 확인하기 위하여, 교반 개시로부터 1 내지 3일 후 현탁액으로부터 결정의 일부를 샘플링하였다.
현탁 정제의 종료 후, 이 현탁액을 20.2 내지 20.4℃에서 30분간 교반하고, 유리 필터(17G3.5)를 이용해서 석출된 결정을 여과시켰다. 석출된 결정을, 헥산 31.5㎖와 다이아이소프로필 에터 10.5㎖의 혼합 용매로 세정하고 나서, 15분간 탈액시켜, 습윤 결정을 5.91g 얻었다. 이 습윤 결정을 실온에서 4시간 10분 동안 감압 하에 건조시켜, 화합물 1의 결정을 백색 분말로서 5.90g(회수율: 84.3%) 얻었다.
융점: 47.4 내지 47.7℃(열판법)
(실시예 4)
화합물 1의 결정화(3)
화합물 1, 표 1에 나타낸 용매 A 및 용매 B로 이루어진 용액을 표 1에 결정화 온도로서 나타낸 온도로 냉각시키고, 냉각 교반 하에 결정을 석출시켰다. 다음에, 그 현탁액에 표 1에 나타낸 용매 C 및 용매 D를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 표 1에 여과 온도로서 나타낸 온도에서 여과하여 결정을 얻었다.
예를 들어, Run 2에 대해서는 이하의 수순에 따라 조작을 행하였다.
Run 2의 조작: 화합물 1(104㎎), IPE(0.50㎖) 및 메탄올(0.10㎖)의 혼합물을 가열시켜 화합물 1을 용해시키고 나서, -20℃로 냉각시키고, 메탄올(0.20㎖)을 첨가하였다. 결정의 생성을 확인 후(-20℃), 이 혼합물을 28℃로 가열하여, 결정의 대부분을 용해시켰다(일부의 결정은 용해되지 않은 채 남아 있었다). 얻어진 혼합물에 메탄올(0.70㎖)을 27℃에서 첨가하고, 그 후, 물(0.50㎖)을 27℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각 후, 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 1(90.4 mg)을 수율 86.9%로 얻었다.
Run 1 및 Run 3 내지 16에 대해서도 마찬가지 조작을 행하였다. 그러나, Run 16에서만, 메탄올의 첨가와 함께 시드 결정(중량 미측정)의 첨가를 행하였다.
그 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 1에 있어서, IPE란 다이아이소프로필 에터를 의미하고, IPA란 2-프로판올을 의미한다.
Figure 112014097352308-pct00002
(시험예 1)
실시예 3에 있어서의 화합물 1의 현탁 정제의 효과(HPLC 상대 순도)
실시예 3의 현탁 정제법에 있어서, 1일(9시간)의 교반마다, 현탁액으로부터 미량의 결정을 샘플링해서 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 보유 시간이 약 10.7분인 피크가 화합물 1의 피크이다.
HPLC 측정 방법
샘플링한 결정을 이용해서 조제한 0.5 ㎎/㎖ 용액 10㎕에 대해서, 하기 조건 하에 액체 크로마토그래피법에 의해 시험을 행하였다.
희석 용매: 액체 크로마토그래피용 아세토나이트릴/물의 혼합액(17:3)
검출기: 자외흡광 광도계(측정 파장: 220㎚)
칼럼: 내경 4.6㎜ 및 길이 15㎝의 스테인리스강 관에 5㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 역상 칼럼(지엘 사이언스사(GL Sciences Inc.) 제품, Inertsil ODS-3)을 사용하였다.
칼럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도
이동상 A: 묽은 인산(1→1,000)
이동상 B: 액체 크로마토그래피용 아세토나이트릴
이동상의 공급액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 2에 표시된 바와 같이 제어하였다.
여기에서, 묽은 인산(1→1000)이란, 인산 1㎖를 물에 용해시켜 1000㎖로 만든 것을 의미한다.
Figure 112014097352308-pct00003
Figure 112014097352308-pct00004
표 3으로부터 명확한 바와 같이, 화합물 1의 제조 시의 주된 불순물, 즉, 불순물 1(보유 시간: 약 11.7(분)), 불순물 2(보유 시간: 약 23.6(분)) 및 불순물 3(보유 시간: 약 41.9(분))은, 화합물 1의 결정을 용매 중에서 현탁시키고 교반시키는 것만으로 제거할 수 있다.
(시험예 2)
화합물 1의 결정의 분말 X선 회절
실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 결정을, 유리제의 평판 시료 홀더의 충전부에 충전하고 성형하고 나서, 하기 조작 조건 하에 분말 X선 회절 측정법에 의해 측정을 수행하였다. 그 측정 결과를 도 1에 나타낸다. 또한, 주 피크의 2θ(도)값을 표 4에 나타낸다.
사용 기기
SmartLab(리가쿠사(Rigaku Corporation) 제품)
조작 조건
관 전류: 30mA
관 전압: 40kV
주사 속도: 분당 2°
발산 슬릿: 1°
수광 슬릿: 0.15㎜
산란 슬릿: 1°
대음극(anticathode): 구리
주사 범위: 5 내지 40°
파장： CuKα/1.541867Å
Figure 112014097352308-pct00005
(시험예 3)
화합물 1의 결정의 열중량/시차열분석(TG/DTA)
실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 결정에 대해서, 제1의 열분석 방법(시차열분석법: DTA), 제2의 방법(열질량측정법: TG)에 의해 시험을 행하였다. 측정 결과를 도 2에 나타낸다.
사용 기기
세이코 인스트루멘츠사(Seiko Instruments Inc.) 제품 EXSTAR 6000형
조작 조건
시료 채취량: 10mg
시료 용기: 알루미늄 팬(개방)
가열 속도: 분당 5℃
측정 온도 범위: 30 내지 200℃
분위기 가스: 건조 질소
분위기 가스의 유량: 분당 100㎖
(시험예 4)
안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 결정에 대해서, 가속 조건 하(40℃/75% RH) 및 장기보존 조건 하(25℃/60% RH)에서 안정성 시험을 실시하였다. 가속 조건 하 및 장기보존 조건 하에서도 시험 개시로부터 6개월 경과 후에, 결정의 외관에 변화는 없었고, 또 분해물도 형성되지 않았다.
이상 기재한 바와 같이, 본 실시형태에 따른 화합물 1의 결정은, 융점이 46 내지 49℃로 매우 낮은 것인데도 불구하고, 장기 보존 조건 하뿐만 아니라 가속 조건 하에서도 안정적이었으며, 성상의 변화도 없었다.
화합물 1은, 우수한 면역억제 활성을 지니는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판다이올 염산염의 제조 중간체로서 이용될 수 있다. 화합물 1이 결정의 형태로 수집될 수 있으므로, 해당 화합물 1은 취급이 용이하고, 장기 동안 보존도 가능하다. 또, 본 실시형태의 결정으로부터 용이하게 불순물을 제거할 수 있다. 또한, 이상의 관점에서, 본 발명은 산업상 이용가능하다.

Claims (12)

  1. CuKα 방사를 이용한 회절각을 2θ로 나타내는 분말 X선 회절에 있어서, 하기 2θ 피크를 포함하는 분말 X선 회절상이 관찰되는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정:
    2θ: 9.7, 12.9, 16.4, 16.8, 17.6, 19.5, 21.7, 22.6, 22.9, 23.3, 24.5, 24.8, 26.0, 26.4, 27.2.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 열판법(hot plate method)에 의해 측정되는 상기 결정의 융점이 46℃ 내지 49℃인 것인, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정의 열중량/시차열분석(thermogravimetric/differential thermal analysis: TG/DTA)에 있어서, 49℃까지 중량의 감소가 관찰되지 않고, 또한 50℃ 부근에서 단일 흡열 피크가 관찰되는 것인, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정.
  5. 제1항에 기재된 결정의 제조 방법으로서, 상기 방법은 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠을 아세트산 에틸에 용해시켜 용액을 얻고, 얻어진 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 용액과, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 알코올을 혼합시켜, 혼합물의 온도를 -80℃ 내지 +10℃ 의 범위 내로 온도를 조절하면서 결정을 석출시키는 단계를 포함하는, 결정의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 방법은 상기 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 용액과 상기 알코올을 함유하는 혼합물에 물을 첨가하는 단계를 포함하는 것인, 결정의 제조 방법.
  7. 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 정제 방법으로서, 상기 방법은 제1항에 따른 결정을, 헥산과 다이아이소프로필 에터의 혼합 용매에 현탁시켜 20℃ 내지 40℃ 에서 교반하는 단계를 포함하는, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 정제 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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