CN104379562B - 4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体 - Google Patents

4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体 Download PDF

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Abstract

[问题]4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯(化合物1)是制备例如具有优异免疫抑制活性的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的中间体。化合物1在传统上仅作为油获得且因此难以处理和精制。[解决方案]获得化合物1的晶体。还确立了使其结晶的方法。另外，还发现了简单的精制方法，其包括搅拌悬浮于溶剂中的所述晶体。因为可获得作为晶体的化合物1，所以可以比较容易地处理并长期储存。

Description

4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体
技术领域
本发明涉及例如用作用于制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的中间体的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体和使4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯结晶的方法。
背景技术
2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐为具有优异免疫抑制作用的具有被取代的二芳基硫化物结构的化合物。已经报道该化合物具有对抗诸如类风湿性关节炎的自身免疫疾病的功效(专利文献1)。在专利文献2中报道了一种制备该化合物的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO03/029205小册子
专利文献2：WO06/041019。
发明内容
技术问题
在专利文献2的实施例中，4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯作为油状产物获得。
从易于储存和运输、长期储存期间的稳定性等观点来看，优选即便用于制备该化合物的中间体作为晶体获得。
本发明的一个目的在于提供4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体。
解决问题的手段
本发明人已经进行了广泛研究以实现上述目的且意外地发现由下式(1)表示的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体。
[化学式1]
本发明还对使所述化合物结晶的方法进行了广泛研究且发现结晶可通过混合4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯与醇来进行。
本发明人还对结晶方法进行了广泛研究且发现结晶可通过使用少量可通过将化合物1和醇的混合物置于极低温度下而获得的晶体作为晶种来更有效地进行。
本发明人还发现4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体可通过将所述晶体悬浮于所述晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂中并将其搅拌来容易地纯化。
本发明包括以下方面。
[1]4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射中，其中2θ代表衍射角，观察到包括以下2θ峰的粉末X射线衍射图像：
2θ：9.7、12.9、16.4、16.8、17.6、19.5、21.7、22.6、22.9、23.3、24.5、24.8、26.0、26.4、27.2。
[2]4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中与在图1中的图像基本相同的粉末X射线衍射图像通过使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射获得，其中2θ代表衍射角。
[3]根据[1]或[2]的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中通过加热板法测得的晶体的熔点为46℃-49℃。
[4]根据[1]-[3]中的任一项的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在所述晶体的热重/差热分析(TG/DTA)中，直至49℃才观察到重量降低，且在约50℃下观察到单吸热峰。
[5]根据[1]-[4]中的任一项的晶体的制备方法，所述方法包括混合4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯与醇的步骤。
[6]根据[5]的制备方法，其中将4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯溶解于可溶解所述化合物以获得溶液的可溶性溶剂中，且将4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的所得溶液与所述醇混合以形成所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物。
[7]根据[6]的制备方法，其中所述可溶性溶剂为乙酸乙酯。
[8]根据[5]-[7]中任一项的制备方法，其中所述醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物。
[9]根据[5]-[8]中任一项的制备方法，所述方法包括将水加到含有4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物中的步骤。
[10]根据[5]-[9]中任一项的制备方法，其中在将含有4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的所述混合物的温度控制在-80℃至+10℃的范围内的同时使所述晶体沉淀。
[11]4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的纯化方法，所述方法包括将根据[1]-[4]中任一项的晶体悬浮于所述晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂中并搅拌的步骤。
[12]根据[11]的纯化方法，其中所述亲油性溶剂为己烷和二异丙醚的溶剂混合物。
发明的有利效果
根据本发明，可提供4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体。
附图简述
图1为示出了一个实施例中的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体的粉末X-射线衍射测定结果的图形。
图2为示出了一个实施例中的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体的热重/差热分析(TG/DTA)结果的图形。
实施方案的描述
根据一个实施方案，“4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯”(在下文中称为化合物1)可例如用作制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的中间体。化合物1可使用例如在专利文献2中描述的方法作为油状产物制备。
使化合物1结晶的方法
化合物1的晶体可通过混合油状化合物1与醇来沉淀。该醇的实例可包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物，且该醇的优选实例包括甲醇和乙醇。将甲醇或乙醇用作用于混合的醇允许这些晶体容易地沉淀。
从有利于结晶和结晶操作的观点来看，优选通过将化合物1溶解于可溶性溶剂中且随后混合化合物1的所得溶液与醇来混合化合物1和醇。该混合可通过将通过将化合物1溶解于可溶性溶剂中获得的溶液加到醇中或将醇加到通过将化合物1溶解于可溶性溶剂中获得的溶液中来进行。
为了改进回收率，优选将水加到化合物1与醇的混合物中。具体地讲，例如，在获得醇与化合物1在可溶性溶剂中的溶液的混合物之后，可将水加到所得混合物中。
在本说明书中，“可溶性溶剂”是指可在常温下溶解化合物1的溶剂。在本发明描述中，常温是指由日本药典限定的15-25℃。
该可溶性溶剂的实例可包括：腈溶剂，诸如乙腈；酮溶剂，诸如丙酮和2-丁酮；酯溶剂，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚溶剂，诸如四氢呋喃；烃溶剂，诸如甲苯；及其混合物。也可将二异丙醚和醇的混合物用作该可溶性溶剂。在该可溶性溶剂中所含的醇的实例可包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。
从有利于结晶和结晶操作的观点来看，该可溶性溶剂优选为二异丙醚和醇、丙酮或乙酸乙酯的混合物，且特别优选为乙酸乙酯。
为了有助于晶体的沉淀，优选在通过例如冷却含有化合物1和所述醇的混合物来控制所述混合物的温度的同时使所述晶体沉淀。含有化合物1和所述醇的混合物的温度为-80℃至+10℃，优选为-30℃至0℃，且更优选为-20℃至-15℃。
少量的晶体可通过将溶解于所述可溶性溶剂和所述醇的混合物中的少量化合物1冷却到极低温度(例如，-78℃)来获得。所获得的晶体可作为晶种加到油状化合物1或其溶液中以使化合物1结晶。
溶剂(即可溶性溶剂)的使用量可为化合物1的量的0.1-20倍，且优选为1-5倍。与化合物1混合的醇的量为化合物1的量的1-20倍，且优选为5-15倍。当将水加到化合物1和该醇的混合物中时，水的使用量为化合物1的量的1-10倍，且优选为3-7倍。在本发明中，例如，短语“溶剂以化合物的量的10倍使用”是指对于1g化合物使用10mL溶剂。
通过使通过使其结晶获得的化合物1的悬浮液在室温条件下进行过滤，可获得湿晶体。湿晶体可在例如40℃或更低的温度下干燥。
化合物1的晶体的性质
在该实施方案中的化合物1的晶体为白色至灰白色的结晶粉末。如使用加热板法熔点计所测量，其中晶体夹在盖玻片之间，在该实施方案中化合物1的晶体的熔点为46℃-49℃。通过使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射法(2θ代表衍射角)观察的在该实施方案中化合物1的晶体的粉末X射线衍射图像含有以下峰：
2θ：9.7、12.9、16.4、16.8、17.6、19.5、21.7、22.6、22.9、23.3、24.5、24.8、26.0、26.4、27.2。
具体地讲，例如，在用在该实施方案中的化合物1的晶体的情况下，通过粉末X-射线衍射获得的粉末X射线衍射图像与图1中所示的图像基本相同。
粉末X-射线衍射可通过例如使用在稍后描述的试验实施例2中使用的设备和操作条件进行。
在该实施方案中的化合物1的晶体的热重/差热分析(TG/DTA)中，直至49℃才发现重量损失，该温度为与熔融有关的温度，且在约50℃下发现单吸热峰。具体地讲，例如，在该实施方案中的化合物1的晶体表现出与图2中所示的图案基本上相同的热重/差热分析(TG/DTA)图案。
热重/差热分析(TG/DTA)可通过例如使用在随后描述的试验实施例3中使用的设备和操作条件进行。
化合物1的晶体的悬浮纯化
在该实施方案中的化合物1的晶体可通过将晶体例如悬浮于晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂中并将其搅拌来纯化。“化合物1的晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂”是指当溶剂的温度等于或低于化合物1的熔点时可用于悬浮搅拌化合物1的晶体的亲油性溶剂。
化合物1的晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂的实例可包括：脂族烃溶剂，诸如己烷、环己烷和庚烷；醚溶剂，诸如二异丙醚和甲基-叔丁基醚；及其混合物。化合物1的晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂可含有上述可溶性溶剂，只要所得溶剂具有化合物1的晶体在所得溶剂中的溶解度低的性质即可。
从纯化效率的观点来看，化合物1的晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂优选为如下溶剂，当溶剂的温度为20-40℃时可用于悬浮搅拌化合物1的晶体，且更优选为如下溶剂，当溶剂的温度为25-35℃时，可用于悬浮搅拌化合物1的晶体。更优选可将二异丙醚或己烷与二异丙醚的混合物用作化合物1的晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂。己烷与二异丙醚的混合比可为0-10体积份己烷比1体积份二异丙醚，且优选为1体积份己烷比1体积份二异丙醚。
搅拌温度可为晶体在其下不熔融的温度，且优选为20℃-40℃且更优选为25℃-35℃。搅拌时间的长度不受特别限制。然而，从改善晶体的纯度的观点来看，搅拌时间例如为1小时-100小时且优选为20小时-40小时。
在专利文献2中，化合物1作为高粘度油状产物获得。在本实施方案中的化合物1的晶体与常规已知的高粘度油状化合物相比较可更容易地储存和运输且具有优异的储存稳定性。另外，晶体的纯化容易。在该实施方案中的化合物1的晶体例如可用作用于制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的有利中间体。
[实施例]
接着将通过实施例更详细地描述本发明。然而，本发明并不限于以下实施例。
(实施例1)
化合物1的结晶(1)
将3L四颈烧瓶装上油状化合物1(115g)和230mL乙酸乙酯以溶解化合物1。将115mL甲醇加到化合物1的所得溶液中。在证实化合物1溶解之后，将该溶液冷却。发现结晶化在-18.9℃下发生，且搅拌15分钟。在-19.6至-16.6℃下将1,035mL甲醇逐滴加到悬浮液中，且随后在-18.1至-2.7℃下逐滴加入575mL水。将悬浮液冷却到-20.0℃，且沉淀的晶体使用9.5cmKiriyama漏斗(3号纸滤器)过滤。将沉淀的晶体用518mL甲醇和57.5mL水的混合溶剂洗涤且随后脱液30分钟以获得118g湿晶体。湿晶体使用设定在35℃下的鼓风干燥器干燥以获得110g作为白色粉末的化合物1的晶体(回收率：95.8%)。
熔点：47.3-47.8℃(加热板法)
元素分析：C22H20ClNO3S计算值：C,63.84;H,4.87;N,3.38。测量值：C,63.78;H,4.85;N,3.24。
EI-MS:m/z413(M+)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.32(2H,quin,J=6.9Hz),2.81(2H,t,J=7.6Hz),4.40(2H,t,J=6.9Hz),5.03(2H,s),6.90-6.98(3H,m),7.11-7.41(9H,m)。
FT-IR(ATR):2937,1586,1548,1473cm-1。
(实施例2)
化合物1的结晶(2)
制备化合物1的溶液的步骤
将50mL依氏烧瓶(Erlenmeyerflask)装上化合物1(7.00g)和7.0mL乙酸乙酯，且将混合物在水浴中在35℃下加热以溶解化合物1。将所得溶液在减压下使用玻璃过滤器过滤，且将滤液收集在200mL三颈烧瓶中。将50mL依氏烧瓶用7.0mL乙酸乙酯洗涤，且随后将7.0mL甲醇加到滤液中。
制备晶种的步骤
取0.10mL溶液(化合物1在乙酸乙酯(用量为化合物1的量的2倍)和甲醇(用量等于化合物1的量)中的溶液)样品。将0.20mL甲醇加到取样的溶液中，且所得溶液由此产生白色混浊度。将混浊的溶液在冷却浴中在-76℃下冷却以使化合物1结晶。将所得晶体用作晶种以便随后的重结晶。
重结晶步骤
将在上述步骤(制备化合物1的溶液的步骤)中获得的化合物1的溶液冷却并搅拌，且将在上述步骤(制备晶种的步骤)中获得的晶种在-18.5℃下加入。在证实结晶化发生之后，将溶液搅拌10分钟。在-19.8至-15.2℃下将63.0mL甲醇逐滴缓慢加到悬浮液中，且随后在-19.9至-14.3℃下逐滴缓慢加入35.0mL纯净水。将悬浮液在-20.2至-16.2℃下搅拌10分钟，且沉淀的晶体使用6.5cmφ玻璃滤器过滤。将沉淀的晶体用31.5mL甲醇和3.5mL纯净水的混合溶剂洗涤。将洗涤的晶体脱液1小时以获得6.81g湿晶体。将湿晶体在减压下在室温下干燥3小时又20分钟以获得6.81g作为白色粉末的化合物1的晶体(回收率：97.2%)。
熔点：47.3-47.8℃(加热板法)。
(实施例3)
化合物1的晶体的悬浮纯化
将200mL三颈烧瓶装上在实施例1中获得的化合物1的晶体(7.00g)、28.0mL己烷和28.0mL二异丙醚，且将混合物在30.0-35.0℃下搅拌36小时(9小时/天，搅拌4天：使溶液在室温下静置过夜)。在该过程期间，在搅拌开始后1-3天，将晶体的一部分从悬浮液中取样，以检查悬浮纯化的程度。
在完成悬浮纯化之后，将悬浮液在20.2-20.4℃下搅拌30分钟，且沉淀的晶体使用玻璃过滤器(17G3.5)过滤。将沉淀的晶体用31.5mL己烷和10.5mL二异丙醚的混合溶剂洗涤且随后脱液15分钟以获得5.91g湿晶体。将湿晶体在减压下在室温下干燥4小时又10分钟以获得5.90g作为白色粉末的化合物1的晶体(回收率：84.3%)。
熔点：47.4-47.7℃(加热板法)。
(实施例4)
化合物1的结晶(3)
将由在表1中所示的化合物1、溶剂A和溶剂B构成的溶液冷却到在表1中显示为结晶温度的温度以使晶体在冷却和搅拌下沉淀。紧接着，将在表1中所示的溶剂C和溶剂D加到悬浮液中，且将所得悬浮液在在表1中显示为过滤温度的温度下过滤以滤出晶体。
例如，根据以下程序进行试验2。
在试验2中的程序：将化合物1(104mg)、IPE(0.50mL)和甲醇(0.10mL)的混合物加热以溶解化合物1且随后冷却到-20℃，并加入甲醇(0.20mL)。在证实结晶化发生(-20℃)之后，将混合物加热到28℃以溶解大部分晶体(一部分晶体保持未溶解)。在27℃下将甲醇(0.70mL)加到所得混合物中，且随后在27℃下加入水(0.50mL)。在将混合物冷却到0℃之后，将晶体通过过滤收集并干燥以获得化合物1(90.4mg)，产率86.9%。
对于试验1和试验3-16，进行相同的程序。然而，仅在试验16中，在外加甲醇的情况下一起加入晶种(没有测量重量)。
结果示于表1中。在表1中，IPE是指二异丙醚，且IPA是指2-丙醇。
[表1]
a)溶液在该温度下冷却以开始结晶
b)在该温度下加入晶种以开始结晶
(试验实施例1)
在实施例3中化合物1的悬浮纯化的效果(HPLC相对纯度)
在实施例3中的悬浮纯化方法期间，将很少量的晶体从悬浮液中取样，每天(9小时)搅拌且进行HPLC测量。结果示于表3中。在约10.7分钟的保留时间下的峰为化合物1的峰。
HPLC测量的方法
通过在以下条件下的液相色谱法对使用取样的晶体制备的10μL0.5mg/mL溶液进行试验：
稀释溶剂：用于液相色谱的乙腈/水(17:3)的混合溶剂；
检测器：紫外吸光计(测量波长：220nm)；
管柱：使用通过用用于液相色谱法的5μm的十八烷基硅烷化二氧化硅凝胶填充具有4.6mm的内径和15cm的长度的不锈钢管(InertsilODS-3，由GLSciencesInc.制造)制备的反相管柱；
柱温：约30℃的恒温；
流动相A：稀释的磷酸(1→1,000)；
流动相B：用于液相色谱法的乙腈；
流动相的进料：如在表2中所示，控制流动相A和流动相B的混合比。
在此，稀释的磷酸(1→1,000)是指将1mL磷酸溶解于水中以制得1,000mL。
[表2]
流速：1.0mL/min
面积测量范围：60分钟
[表3]
如从表3中清楚可见，在化合物1的制备期间的主要杂质，即杂质1(保留时间：约11.7(分钟))、杂质2(保留时间：约23.6(分钟))和杂质3(保留时间：约41.9(分钟))可通过将化合物1的晶体在溶剂中简单地悬浮并搅拌来除去。
(试验实施例2)
化合物1的晶体的粉末X-射线衍射
将在实施例1中获得的化合物1的晶体填充到玻璃制造的平板试样夹的填充部分中并成型，且在以下操作条件下通过粉末X-射线衍射测量方法进行测量。测量结果示于图1中。主峰的2θ值(度)示于表4中。
所使用的设备
SmartLab(由RigakuCorporation制造)
操作条件
管电流：30mA
管电压：40kV
扫描速度：2°/min
发散狭缝：1°
接收狭缝：0.15mm
散射狭缝：1°
对阴极：铜
扫描范围：5-40°
波长：CuKα/1.541867埃
[表4]
(试验实施例3)
化合物1的晶体的热重/差热分析(TG/DTA)
在实施例1中获得的化合物1的晶体通过第一热分析方法(差热分析：DTA)和第二方法(热重方法：TG)试验。测量结果示于图2中。
所使用的设备
EXSTAR6000型，由SeikoInstrumentsInc.制造。
操作条件
收集样品的量：10mg
样品容器：(敞开式)铝盘
加热速率：5℃/min
测量温度范围：30-200℃
气氛气体：干氮
气氛气体的流速：100mL/min。
(试验实施例4)
稳定性试验
使在实施例1中获得的化合物1的晶体在加速条件(40℃/75%RH)和长期储存条件(25℃/60%RH)下经受稳定性试验。在开始在加速条件下以及在长期储存条件下试验6个月之后，发现晶体外观没有改变，且没有形成分解产物。
如上所述，虽然根据本发明实施方案的化合物1的晶体具有46-49℃的极低熔点，但晶体不仅在长期储存条件下稳定，而且在加速条件下稳定，且没有发现性质改变。
工业实用性
化合物1可用作用于制备具有优异免疫抑制作用的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的中间体。因为化合物1可以晶体形式收集，所以化合物1易于处理且可长期储存。另外，在本发明实施方案中，可从晶体中容易地除去杂质。从上述角度来看，本发明在工业上是适用的。

Claims (12)

1.4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射中，其中2θ代表衍射角，观察到包括以下2θ峰的粉末X射线衍射图像：
2θ：9.7、12.9、16.4、16.8、17.6、19.5、21.7、22.6、22.9、23.3、24.5、24.8、26.0、26.4、27.2。
2.4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中与在图1中的图像基本相同的粉末X射线衍射图像通过使用CuKα辐照的粉末X-射线衍射获得，其中2θ代表衍射角。
3.权利要求1或2的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中通过加热板法测得的所述晶体的熔点为46℃-49℃。
4.权利要求1或2的4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的晶体，其中，在所述晶体的热重/差热分析(TG/DTA)中，直至49℃才观察到重量降低，且在约50℃下观察到单吸热峰。
5.权利要求1-4中任一项的晶体的制备方法，所述方法包括混合4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯与醇的步骤。
6.权利要求5的晶体的制备方法，其中将所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯溶解于可溶解所述化合物以获得溶液的可溶性溶剂中，且将所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的所得溶液与所述醇混合以形成所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物。
7.权利要求6的制备方法，其中所述可溶性溶剂为乙酸乙酯。
8.权利要求5或6的制备方法，其中所述醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物。
9.权利要求5或6的制备方法，所述方法包括将水加到含有所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的混合物中的步骤。
10.权利要求5或6的制备方法，其中在将含有所述4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯和所述醇的所述混合物的温度控制在-80℃至+10℃的范围内的同时使所述晶体沉淀。
11.4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯的纯化方法，所述方法包括将权利要求1-4中任一项的晶体悬浮于所述晶体在其中表现出差溶解性的亲油性溶剂中并搅拌的步骤，所述亲油性溶剂是选自己烷、环己烷和庚烷的脂族烃溶剂；选自二异丙醚和甲基-叔丁基醚的醚溶剂；及其混合物。
12.权利要求11的纯化方法，其中所述亲油性溶剂为己烷和二异丙醚的溶剂混合物。
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