JP6062424B2 - ４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−１−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶 - Google Patents
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Description
例えば２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の製造中間体として使用される、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶及びその結晶化方法に関する。
２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオールの塩酸塩は、優れた免疫抑制作用を有する置換ジアリールスルフィド構造を有する化合物であり、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する有効性が報告されている（特許文献１）。この化合物の製造方法として、特許文献２に記載の方法が報告されている。
特許文献２の実施例においては、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンは油状物として得られていた。
保管及び輸送の簡便性、長期保管時の安定性等の観点から、製造中間体であっても結晶として得られることが好ましい。
本願発明は、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶を提供することを目的とする。
保管及び輸送の簡便性、長期保管時の安定性等の観点から、製造中間体であっても結晶として得られることが好ましい。
本願発明は、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題につき鋭意検討した結果、下記式（１）で表される４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶を、偶然にも見出した。
その結晶化方法も鋭意検討したところ、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンをアルコール類と混和することにより、結晶化が可能であることを見出した。
さらにまた、その結晶化方法についても、鋭意検討した結果、化合物１とアルコール類との混和物を極低温下に置くことで得ることができる少量の結晶を種結晶として用いることにより、より効率的に結晶化を行うことができることを見出した。
さらに、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶は、当該結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒中で懸濁撹拌することにより、容易に精製が可能であることを見出した。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとする粉末Ｘ線回折において、下記の２θピークを含む粉末Ｘ線回折像が観察される、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
２θ：９．７、１２．９、１６．４、１６．８，１７．６、１９．５、２１．７、２２．６、２２．９、２３．３、２４．５、２４．８、２６．０、２６．４、２７．２
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［２］ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとする粉末Ｘ線回折により、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折像が得られる４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
［３］熱板法により測定される融点が４６℃から４９℃である、［１］又は［２］に記載の４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
［４］熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、４９℃までに重量の減少が確認できず、且つ５０℃付近に単一の吸熱ピークを示す、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの［１］から［３］の何れか一に記載の結晶。
［５］［１］から［４］の何れか一に記載された結晶を製造する方法であって、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンをアルコール類と混和させる工程を含む製造方法。
［６］４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンを当該化合物の可溶性溶媒に溶解させ、得られた前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの溶液と前記アルコール類とを混合することにより、前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンと前記アルコール類とを混和させる［５］に記載の製造方法。
［７］前記可溶性溶媒が酢酸エチルである、［６］に記載の製造方法。
［８］前記アルコール類が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、又はこれらの混合物である、［５］から［７］の何れか一に記載の製造方法。
［８］前記アルコール類が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、又はこれらの混合物である、［５］から［７］の何れか一に記載の製造方法。
［９］前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンと前記アルコール類とを含む混和物に更に水を加える工程を含む、［５］から［８］の何れか一に記載の製造方法。
［１０］−８０℃から＋１０℃の範囲に前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンと前記アルコール類とを含む混和物の温度を調節しながら結晶を析出させる、［５］から［９］の何れか一に記載の製造方法。
［１０］−８０℃から＋１０℃の範囲に前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンと前記アルコール類とを含む混和物の温度を調節しながら結晶を析出させる、［５］から［９］の何れか一に記載の製造方法。
［１１］［１］から［４］の何れか一に記載の結晶を、当該結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒に懸濁して撹拌する工程を含む、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの精製方法。
［１２］前記脂溶性溶媒が、ヘキサンとジイソプロピルエーテルとの混合溶媒である、［１１］に記載の精製方法。
本発明によれば、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶を提供することができる。
本実施形態に係る「４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼン」（以下、化合物１と呼ぶ）は、例えば、２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の製造中間体とすることできる。化合物１は、例えば特許文献２に記載の方法で、油状物として製造することができる。
化合物１の結晶化方法
油状物の化合物１と、アルコール類とを混和することで、当該化合物１の結晶を析出させることができる。アルコール類としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはこれらの混合物を挙げることができ、好ましいアルコール類としてメタノールまたはエタノールを挙げることができる。当該混和に用いるアルコール類としてメタノールまたはエタノールを用いることで、容易に結晶を析出させることができる。
結晶化および結晶化操作を容易にする観点から、化合物１とアルコール類との混和は、化合物１を可溶性溶媒に溶解させ、得られた化合物１の溶液とアルコール類とを混合することにより行なわれることが好ましい。当該混合は、可溶性溶媒に化合物１を溶解することにより得られる溶液をアルコール類に添加しても良いし、可溶性溶媒に化合物１を溶解することにより得られる溶液にアルコール類を添加しても良い。
また、回収率を向上させるために、化合物１とアルコール類との混和物に水を添加することが好ましい。具体的には、例えば、可溶性溶媒を溶媒とする化合物１の溶液とアルコール類との混和物を得るとともに、得られた当該混和物に水を添加するようにしてもよい。
油状物の化合物１と、アルコール類とを混和することで、当該化合物１の結晶を析出させることができる。アルコール類としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはこれらの混合物を挙げることができ、好ましいアルコール類としてメタノールまたはエタノールを挙げることができる。当該混和に用いるアルコール類としてメタノールまたはエタノールを用いることで、容易に結晶を析出させることができる。
結晶化および結晶化操作を容易にする観点から、化合物１とアルコール類との混和は、化合物１を可溶性溶媒に溶解させ、得られた化合物１の溶液とアルコール類とを混合することにより行なわれることが好ましい。当該混合は、可溶性溶媒に化合物１を溶解することにより得られる溶液をアルコール類に添加しても良いし、可溶性溶媒に化合物１を溶解することにより得られる溶液にアルコール類を添加しても良い。
また、回収率を向上させるために、化合物１とアルコール類との混和物に水を添加することが好ましい。具体的には、例えば、可溶性溶媒を溶媒とする化合物１の溶液とアルコール類との混和物を得るとともに、得られた当該混和物に水を添加するようにしてもよい。
ここで、本明細書において、「可溶性溶媒」とは、化合物１を常温で溶解することができる溶媒を意味する。また、本明細書において、常温とは、日本薬局方において定義されている１５〜２５℃を意味する。
例えば可溶性溶媒として、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混液などが挙げられる。また、ジイソプロピルエーテルとアルコール類の混液なども当該可溶性溶媒として用いることができる。なお、可溶性溶媒に含まれるアルコール類としても、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。
結晶化および結晶化操作を容易にする観点から、可溶性溶媒として、好ましくは、ジイソプロピルエーテルとアルコール類の混液、アセトン、または酢酸エチルが挙げられ、特に好ましくは酢酸エチルである。
例えば可溶性溶媒として、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混液などが挙げられる。また、ジイソプロピルエーテルとアルコール類の混液なども当該可溶性溶媒として用いることができる。なお、可溶性溶媒に含まれるアルコール類としても、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。
結晶化および結晶化操作を容易にする観点から、可溶性溶媒として、好ましくは、ジイソプロピルエーテルとアルコール類の混液、アセトン、または酢酸エチルが挙げられ、特に好ましくは酢酸エチルである。
更に、結晶の析出を容易にするため、当該化合物１とアルコール類との混和物を例えば冷却するなどしてその温度を調節しながら結晶を析出させることが好ましい。化合物１とアルコール類との混和物の温度としては−８０℃から＋１０℃が挙げられ、好ましくは−３０℃から０℃、より好ましくは−２０℃から−１５℃が挙げられる。
なお、可溶性溶媒とアルコール類の混合液に溶解した少量の化合物１を極低温（例えば−７８℃）に冷却することにより、少量の結晶を得ることができる。得られた当該結晶を種結晶として化合物１の油状物又は溶液に添加することで結晶化を行うこともできる。
なお、可溶性溶媒とアルコール類の混合液に溶解した少量の化合物１を極低温（例えば−７８℃）に冷却することにより、少量の結晶を得ることができる。得られた当該結晶を種結晶として化合物１の油状物又は溶液に添加することで結晶化を行うこともできる。
使用する溶媒量としては、可溶性溶媒は当該化合物１に対して０．１倍量から２０倍量を用いることができ、好ましくは１倍量から５倍量を用いることができる。また、化合物１と混和させるアルコール類は化合物１に対して１倍量から２０倍量を用いることができ、好ましくは５倍量から１５倍量を用いることができる。化合物１とアルコール類との混和物に添加される水を用いる場合には、化合物１に対して１倍量から１０倍量の水を用いることができ、好ましくは３倍量から７倍量を用いることができる。なお、本明細書において例えば「化合物に対して溶媒を１０倍量用いる」とは、化合物１ｇに対して溶媒を１０ｍＬ用いることを意味する。
結晶化により得られた化合物１の懸濁液を室温条件下でろ過することにより、湿潤結晶を得ることができる。湿潤結晶は例えば４０℃以下の温度で乾燥することができる。
化合物１結晶の性状
本実施形態の化合物１の結晶は、白色から淡黄色の結晶性の粉末である。ガラス製カバーグラスに挟み、熱板法融点測定器を用いて測定した本実施形態の化合物１の結晶の融点は４６℃から４９℃である。また、本実施形態の化合物１の結晶は、ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとした粉末Ｘ線回折法により、以下のピークを含む粉末Ｘ線回折像が観察される。
２θ：９．７、１２．９、１６．４、１６．８，１７．６、１９．５、２１．７、２２．６、２２．９、２３．３、２４．５、２４．８、２６．０、２６．４、２７．２
具体的には、例えば、本実施形態の化合物１の結晶は、粉末Ｘ線回折により、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折像が得られる。
なお、粉末Ｘ線回折は、例えば、後述する試験例２において用いた装置および操作条件により行うことができる。
本実施形態の化合物１の結晶は、白色から淡黄色の結晶性の粉末である。ガラス製カバーグラスに挟み、熱板法融点測定器を用いて測定した本実施形態の化合物１の結晶の融点は４６℃から４９℃である。また、本実施形態の化合物１の結晶は、ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとした粉末Ｘ線回折法により、以下のピークを含む粉末Ｘ線回折像が観察される。
２θ：９．７、１２．９、１６．４、１６．８，１７．６、１９．５、２１．７、２２．６、２２．９、２３．３、２４．５、２４．８、２６．０、２６．４、２７．２
具体的には、例えば、本実施形態の化合物１の結晶は、粉末Ｘ線回折により、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折像が得られる。
なお、粉末Ｘ線回折は、例えば、後述する試験例２において用いた装置および操作条件により行うことができる。
また、本実施形態の化合物１の結晶は、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、融解に関する温度である４９℃までに重量の減少が確認できず、５０℃付近に単一の吸熱ピークを示す。具体的には、例えば、本実施形態の化合物１の結晶は、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、図２と実質的に同一のパターンを示す。
なお、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、例えば、後述する試験例３において用いた装置および操作条件により行うことができる。
なお、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、例えば、後述する試験例３において用いた装置および操作条件により行うことができる。
化合物１結晶の懸濁精製
本実施形態の化合物１の結晶は、例えば当該結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒中で懸濁撹拌を行うことにより精製することができる。ここで「化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒」とは、当該結晶を溶媒の温度を化合物１の融点以下の温度としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる脂溶性の溶媒を意味する。
化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合液が挙げられる。また、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒は、化合物１の結晶が難溶性である性質を有する限り、上述の可溶性溶媒を含んでいてもよい。
精製効率の観点から、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒として、溶媒の温度を２０℃から４０℃としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる溶媒が好ましく、より好ましくは溶媒の温度を２５℃から３５℃としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる溶媒である。より一層好ましくは、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒として、ジイソプロピルエーテル又はヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合液を用いることができる。ヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合比は、体積比で、ジイソプロピルエーテル１部に対してヘキサン０〜１０部とすることができ、好ましくはジイソプロピルエーテル１部に対してヘキサン１部である。
撹拌温度は結晶が融解しない温度とすることでき、好ましくは２０℃から４０℃、より好ましくは２５℃から３５℃とすることができる。撹拌時間の長さは特に限定されないが、結晶の純度向上の観点から、例えば１時間から１００時間とすることができ、好ましくは２０時間から４０時間である。
本実施形態の化合物１の結晶は、例えば当該結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒中で懸濁撹拌を行うことにより精製することができる。ここで「化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒」とは、当該結晶を溶媒の温度を化合物１の融点以下の温度としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる脂溶性の溶媒を意味する。
化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合液が挙げられる。また、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒は、化合物１の結晶が難溶性である性質を有する限り、上述の可溶性溶媒を含んでいてもよい。
精製効率の観点から、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒として、溶媒の温度を２０℃から４０℃としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる溶媒が好ましく、より好ましくは溶媒の温度を２５℃から３５℃としたときに化合物１の結晶を懸濁攪拌することができる溶媒である。より一層好ましくは、化合物１の結晶に対して難溶性を示す脂溶性溶媒として、ジイソプロピルエーテル又はヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合液を用いることができる。ヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合比は、体積比で、ジイソプロピルエーテル１部に対してヘキサン０〜１０部とすることができ、好ましくはジイソプロピルエーテル１部に対してヘキサン１部である。
撹拌温度は結晶が融解しない温度とすることでき、好ましくは２０℃から４０℃、より好ましくは２５℃から３５℃とすることができる。撹拌時間の長さは特に限定されないが、結晶の純度向上の観点から、例えば１時間から１００時間とすることができ、好ましくは２０時間から４０時間である。
化合物１は、特許文献２において、高粘度の油状物として得られていた。本実施形態の化合物１の結晶は、従来知られていた高粘度の油状物と比較して、保管や輸送が容易であり、保存安定性に優れ、しかもその精製も容易である。本実施形態の化合物１の結晶は、例えば２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の製造において、有利な中間体となりうる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
（実施例１）
化合物１の結晶化（１）
３ Ｌ四径フラスコに、油状物の化合物１ （１１５ ｇ）及び酢酸エチル２３０ ｍＬを投入し、化合物１を溶解した。得られた化合物１の溶液にメタノール１１５ ｍＬを加え溶解を確認した後、冷却した。−１８．９°Ｃで晶析を確認し、１５分間撹拌した。懸濁液にメタノール１０３５ ｍＬを−１９．６〜−１６．６°Ｃで滴下後、常水５７５ ｍＬを−１８．１〜−２．７°Ｃで滴下した。懸濁液を−２０．０°Ｃまで冷却し、９．５ ｃｍ桐山ロート（ろ紙 Ｎｏ. ３）で析出晶をろ過した。析出晶をメタノール５１８ ｍＬ及び常水５７．５ ｍＬの混液で洗浄後、３０分間脱液し、湿潤結晶を１１８ ｇ得た。送風乾燥機を使用し、３５°Ｃ設定で１９時間乾燥し、化合物１の結晶を白色粉末として１１０ ｇ（回収率９５．８％）得た。
３ Ｌ四径フラスコに、油状物の化合物１ （１１５ ｇ）及び酢酸エチル２３０ ｍＬを投入し、化合物１を溶解した。得られた化合物１の溶液にメタノール１１５ ｍＬを加え溶解を確認した後、冷却した。−１８．９°Ｃで晶析を確認し、１５分間撹拌した。懸濁液にメタノール１０３５ ｍＬを−１９．６〜−１６．６°Ｃで滴下後、常水５７５ ｍＬを−１８．１〜−２．７°Ｃで滴下した。懸濁液を−２０．０°Ｃまで冷却し、９．５ ｃｍ桐山ロート（ろ紙 Ｎｏ. ３）で析出晶をろ過した。析出晶をメタノール５１８ ｍＬ及び常水５７．５ ｍＬの混液で洗浄後、３０分間脱液し、湿潤結晶を１１８ ｇ得た。送風乾燥機を使用し、３５°Ｃ設定で１９時間乾燥し、化合物１の結晶を白色粉末として１１０ ｇ（回収率９５．８％）得た。
融点： ４７．３〜４７．８°Ｃ（熱板法）
元素分析： 計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓ： Ｃ, ６３．８４; Ｈ, ４．８７; Ｎ, ３．３８. 実測値： Ｃ, ６３．７８； Ｈ, ４．８５； Ｎ, ３．２４.
ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋）.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,５００ ＭＨｚ）δ： ２．３２（２Ｈ， ｑｕｉｎ, Ｊ ＝
６．９ Ｈｚ）， ２．８１（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９８ （３Ｈ， ｍ）
， ７．１１−７．４１ （９Ｈ， ｍ）．
ＦＴ−ＩＲ （ＡＴＲ）： ２９３７， １５８６， １５４８， １４７３ ｃｍ−１．
（実施例２）
元素分析： 計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓ： Ｃ, ６３．８４; Ｈ, ４．８７; Ｎ, ３．３８. 実測値： Ｃ, ６３．７８； Ｈ, ４．８５； Ｎ, ３．２４.
ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋）.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,５００ ＭＨｚ）δ： ２．３２（２Ｈ， ｑｕｉｎ, Ｊ ＝
６．９ Ｈｚ）， ２．８１（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９８ （３Ｈ， ｍ）
， ７．１１−７．４１ （９Ｈ， ｍ）．
ＦＴ−ＩＲ （ＡＴＲ）： ２９３７， １５８６， １５４８， １４７３ ｃｍ−１．
（実施例２）
化合物１の結晶化（２）
・化合物１溶液作成工程
５０ ｍＬ三角フラスコに、化合物１(７．００ ｇ)及び酢酸エチル７．０ ｍＬを投入し、３５℃水浴で加熱溶解した。得られた溶液をガラスろ過器で減圧ろ過し、ろ液を２００ ｍＬ三径フラスコに受けた。５０ ｍＬ三角フラスコ内を酢酸エチル７．０ ｍＬで洗い込み後、ろ液にメタノール７．０ ｍＬを加えた。
・化合物１溶液作成工程
５０ ｍＬ三角フラスコに、化合物１(７．００ ｇ)及び酢酸エチル７．０ ｍＬを投入し、３５℃水浴で加熱溶解した。得られた溶液をガラスろ過器で減圧ろ過し、ろ液を２００ ｍＬ三径フラスコに受けた。５０ ｍＬ三角フラスコ内を酢酸エチル７．０ ｍＬで洗い込み後、ろ液にメタノール７．０ ｍＬを加えた。
・種結晶作成工程
この溶液（化合物１の酢酸エチル（２倍量）及びメタノール（１倍量）溶液）を０．１０ ｍＬサンプリングし、これにメタノール０．２０ ｍＬを添加して白濁させ、−７６℃冷媒浴で冷却し、化合物１を結晶化させた。得られた結晶を種結晶とし、以下の再結晶化に用いた。
この溶液（化合物１の酢酸エチル（２倍量）及びメタノール（１倍量）溶液）を０．１０ ｍＬサンプリングし、これにメタノール０．２０ ｍＬを添加して白濁させ、−７６℃冷媒浴で冷却し、化合物１を結晶化させた。得られた結晶を種結晶とし、以下の再結晶化に用いた。
・再結晶化工程
上記の工程（化合物１溶液作成工程）で得られた化合物１の溶液を冷却撹拌し、−１８．５℃で上記の工程（種結晶作成工程）で得られた種結晶を加え、晶析確認後、１０分間撹拌した。懸濁液にメタノール６３．０ ｍＬを−１９．８〜−１５．２℃でゆっくり滴下し、その後、精製水３５．０ ｍＬを−１９．９〜−１４．３℃でゆっくり滴下した。懸濁液を−２０．２〜−１６．２℃で１０分間撹拌後、６．５ｃｍφガラスろ過器で析出晶をろ過した。析出晶をメタノール３１．５ ｍＬ及び精製水３．５ ｍＬの混液で洗浄した。１時間脱液し、湿潤結晶６．８１ ｇを得た。室温で３時間２０分減圧乾燥し、化合物１の結晶を白色粉末として６．８１ ｇ(回収率９７．２％)得た。
上記の工程（化合物１溶液作成工程）で得られた化合物１の溶液を冷却撹拌し、−１８．５℃で上記の工程（種結晶作成工程）で得られた種結晶を加え、晶析確認後、１０分間撹拌した。懸濁液にメタノール６３．０ ｍＬを−１９．８〜−１５．２℃でゆっくり滴下し、その後、精製水３５．０ ｍＬを−１９．９〜−１４．３℃でゆっくり滴下した。懸濁液を−２０．２〜−１６．２℃で１０分間撹拌後、６．５ｃｍφガラスろ過器で析出晶をろ過した。析出晶をメタノール３１．５ ｍＬ及び精製水３．５ ｍＬの混液で洗浄した。１時間脱液し、湿潤結晶６．８１ ｇを得た。室温で３時間２０分減圧乾燥し、化合物１の結晶を白色粉末として６．８１ ｇ(回収率９７．２％)得た。
融点： ４７．３〜４７．８°Ｃ（熱板法）
（実施例３）
（実施例３）
化合物１の結晶の懸濁精製
２００ ｍＬ三径フラスコに、実施例１で得られた化合物１の結晶 （７．００ ｇ）、ヘキサン２８．０ ｍＬ及びジイソプロピルエーテル２８．０ ｍＬを投入し、３０．０〜３５．０℃で３６時間撹拌した（９時間／日、４日間撹拌：夜間は室温で放置）。その際に懸濁精製の途中確認として、撹拌１〜３日後の懸濁液から結晶の一部をサンプリングした。
２００ ｍＬ三径フラスコに、実施例１で得られた化合物１の結晶 （７．００ ｇ）、ヘキサン２８．０ ｍＬ及びジイソプロピルエーテル２８．０ ｍＬを投入し、３０．０〜３５．０℃で３６時間撹拌した（９時間／日、４日間撹拌：夜間は室温で放置）。その際に懸濁精製の途中確認として、撹拌１〜３日後の懸濁液から結晶の一部をサンプリングした。
懸濁精製の終了後、２０．２〜２０．４℃で３０分間撹拌し、ガラスフィルター（１７Ｇ３．５）で析出晶をろ過した。析出晶を、ヘキサン３１．５ ｍＬ及びジイソプロピルエーテル１０．５ ｍＬの混液で洗浄後、１５分間脱液し、湿潤結晶を５．９１ ｇ得た。室温で４時間１０分減圧乾燥し、化合物１の結晶を、白色粉末として５．９０ ｇ（収率８４．３％）得た。
融点： ４７．４〜４７．７°Ｃ（熱板法）
（実施例４）
（実施例４）
化合物１の結晶化（３）
化合物１、表１に示す溶媒Ａ及び溶媒Ｂからなる溶液を表１に晶析温度として示す温度に冷却し、冷却撹拌下で結晶を析出させた。次いで、その懸濁液に表１に示す溶媒Ｃ及び溶媒Ｄを添加し、懸濁液を表１にろ過温度として示す温度として結晶をろ過した。
例えば、Run2については以下のような手順で操作を行なった。
Run 2の操作：化合物1 (104 mg)、IPE (0.50 mL)、メタノール(0.10 mL)の混合物を加熱溶解し、−２０℃に冷却してメタノール(0.20 mL)を添加した。晶析確認後(−２０℃)、２８℃に加熱し、結晶の大部分を溶解させた(一部の結晶は残っている)。これにメタノール(0.70 mL)を２７℃で添加し、その後、水(0.50 mL)を27℃で添加した。0℃に冷却後、結晶をろ取し、乾燥して、化合物1 (90.4 mg)を収率86.9%で得た。
Run1、Run3〜16についても同様に操作を行なったが、Run16のみはメタノールの添加とともに種結晶（重量未測定）の添加を行なった。
表１に結果を示す。また、表１において、ＩＰＥとはジイソプロピルエーテルを、ＩＰＡとは２−プロパノールを意味する。
化合物１、表１に示す溶媒Ａ及び溶媒Ｂからなる溶液を表１に晶析温度として示す温度に冷却し、冷却撹拌下で結晶を析出させた。次いで、その懸濁液に表１に示す溶媒Ｃ及び溶媒Ｄを添加し、懸濁液を表１にろ過温度として示す温度として結晶をろ過した。
例えば、Run2については以下のような手順で操作を行なった。
Run 2の操作：化合物1 (104 mg)、IPE (0.50 mL)、メタノール(0.10 mL)の混合物を加熱溶解し、−２０℃に冷却してメタノール(0.20 mL)を添加した。晶析確認後(−２０℃)、２８℃に加熱し、結晶の大部分を溶解させた(一部の結晶は残っている)。これにメタノール(0.70 mL)を２７℃で添加し、その後、水(0.50 mL)を27℃で添加した。0℃に冷却後、結晶をろ取し、乾燥して、化合物1 (90.4 mg)を収率86.9%で得た。
Run1、Run3〜16についても同様に操作を行なったが、Run16のみはメタノールの添加とともに種結晶（重量未測定）の添加を行なった。
表１に結果を示す。また、表１において、ＩＰＥとはジイソプロピルエーテルを、ＩＰＡとは２−プロパノールを意味する。
（試験例１）
実施例３における化合物１懸濁精製の効果（ＨＰＬＣ相対純度）
実施例３の懸濁精製法において、１日（９時間）撹拌ごとに、懸濁液から微量の結晶をサンプリングしてＨＰＬＣ測定した。その結果を表３に示した。なお、保持時間が１０．７分付近であるピークが化合物１のピークである。
実施例３における化合物１懸濁精製の効果（ＨＰＬＣ相対純度）
実施例３の懸濁精製法において、１日（９時間）撹拌ごとに、懸濁液から微量の結晶をサンプリングしてＨＰＬＣ測定した。その結果を表３に示した。なお、保持時間が１０．７分付近であるピークが化合物１のピークである。
ＨＰＬＣ測定方法
サンプリングした結晶から調製した０．５ ｍｇ／ｍＬ溶液１０ μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィー法により試験を行った。
サンプリングした結晶から調製した０．５ ｍｇ／ｍＬ溶液１０ μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィー法により試験を行った。
希釈溶媒：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水 混液（１７：３）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ ｎｍ）
カラム：内径４．６ ｍｍ，長さ１５ ｃｍのステンレス管に５ μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム（ジーエルサイエンス製，Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３)を使用した。
カラム温度：３０°Ｃ付近の一定温度
移動相Ａ：薄めたリン酸（１→１０００）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混液比を表２のように制御した。
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ ｎｍ）
カラム：内径４．６ ｍｍ，長さ１５ ｃｍのステンレス管に５ μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム（ジーエルサイエンス製，Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３)を使用した。
カラム温度：３０°Ｃ付近の一定温度
移動相Ａ：薄めたリン酸（１→１０００）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混液比を表２のように制御した。
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
表３から明らかなように、化合物１製造時の主要な不純物である、不純物１（保持時間 約１１．７（分））、不純物２（保持時間 約２３．６（分））、及び不純物３（保持時間 約４１．９（分））は、化合物１の結晶を溶媒中で懸濁撹拌するだけで、除去することができる。
（試験例２）
化合物１結晶の粉末Ｘ線回折
実施例１で得られた化合物１の結晶を、ガラス製の平板試料ホルダーの充てん部に充てん成形し、次の操作条件で粉末Ｘ線回折測定法により測定した。図１に測定結果を示した。また、主なピークの２θ（deg）値を、表４に示した。
化合物１結晶の粉末Ｘ線回折
実施例１で得られた化合物１の結晶を、ガラス製の平板試料ホルダーの充てん部に充てん成形し、次の操作条件で粉末Ｘ線回折測定法により測定した。図１に測定結果を示した。また、主なピークの２θ（deg）値を、表４に示した。
使用機器
ＳｍａｒｔＬａｂ（リガク製）
操作条件
管電流 : ３０ｍＡ
管電圧 ： ４０ｋＶ
走査速度 ： 毎分２°
発散スリット : １°
受光スリット ： ０．１５ｍｍ
散乱スリット ： １°
対陰極 ： 銅
走査範囲 ： ５〜４０°
波長 ： ＣｕＫα／１．５４１８６７Å
ＳｍａｒｔＬａｂ（リガク製）
操作条件
管電流 : ３０ｍＡ
管電圧 ： ４０ｋＶ
走査速度 ： 毎分２°
発散スリット : １°
受光スリット ： ０．１５ｍｍ
散乱スリット ： １°
対陰極 ： 銅
走査範囲 ： ５〜４０°
波長 ： ＣｕＫα／１．５４１８６７Å
（試験例３）
化合物１結晶の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
実施例１で得られた化合物１の結晶につき、熱分析法第１法（示差熱分析法：ＤＴＡ）、第２法（熱質量測定法：ＴＧ）により試験を行った。測定結果を図２に示した。
化合物１結晶の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
実施例１で得られた化合物１の結晶につき、熱分析法第１法（示差熱分析法：ＤＴＡ）、第２法（熱質量測定法：ＴＧ）により試験を行った。測定結果を図２に示した。
使用機器
セイコーインスツルメンツ製 ＥＸＳＴＡＲ６０００型
操作条件
試料採取量 ： １０ｍｇ
試料容器 ： アルミパン（開放）
加熱速度 ： 毎分５℃
測定温度範囲 ： ３０〜２００℃
雰囲気ガス ： 乾燥窒素
雰囲気ガスの流量 ： 毎分１００ｍＬ
セイコーインスツルメンツ製 ＥＸＳＴＡＲ６０００型
操作条件
試料採取量 ： １０ｍｇ
試料容器 ： アルミパン（開放）
加熱速度 ： 毎分５℃
測定温度範囲 ： ３０〜２００℃
雰囲気ガス ： 乾燥窒素
雰囲気ガスの流量 ： 毎分１００ｍＬ
（試験例４）
安定性試験
実施例１で得られた化合物１の結晶につき、加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）及び長期保存条件下（２５℃／６０％ＲＨ）で安定性試験を実施した。両条件とも試験開始から６ヶ月経過後で、結晶の外観に変化は無く、また分解物も生じなかった。
安定性試験
実施例１で得られた化合物１の結晶につき、加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）及び長期保存条件下（２５℃／６０％ＲＨ）で安定性試験を実施した。両条件とも試験開始から６ヶ月経過後で、結晶の外観に変化は無く、また分解物も生じなかった。
このように、本実施形態に係る化合物１結晶は、融点が４６〜４９℃と非常に低いものであるにもかかわらず、長期保存条件下だけでなく加速条件下においても安定であり、性状の変化もなかった。
化合物１は、優れた免疫抑制活性を有する２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩の製造中間体とすることができる。化合物１が、結晶として取り出すことができたため、取り扱いが容易となり、長期の保存も可能となった。また、本実施形態の結晶は、簡便に不純物を取り除くことができる。以上の観点から、本発明は産業上利用可能である。
Claims (10)
- ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとする粉末Ｘ線回折において下記の２θピークを含む粉末Ｘ線回折像が観察される、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
２θ：９．７、１２．９、１６．４、１６．８、１７．６、１９．５、２１．７、２２．６、２２．９、２３．３、２４．５、２４．８、２６．０、２６．４、２７．２ - ＣｕＫα 放射を用いた回折角を２θとする粉末Ｘ線回折により、図１と同一の粉末Ｘ線回折像が得られる４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
- 熱板法により測定される融点が４６℃から４９℃である、請求項１又は２に記載の４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
- 熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、４９℃までに重量の減少が確認できず、且つ５０℃付近に単一の吸熱ピークを示す、請求項１から３の何れか一項に記載の４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶。
- 請求項１から４の何れか一項に記載された結晶を製造する方法であって、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンを当該化合物の可溶性溶媒に溶解させる工程、得られた４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの溶液とアルコール類とを混和させる工程、並びに、得られた混和物の温度を−８０℃から＋１０℃の範囲に調節しながら結晶を析出させる工程を含む製造方法。
- 前記可溶性溶媒が酢酸エチルである、請求項５に記載の製造方法。
- 前記アルコール類が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、又はこれらの混合物である、請求項５または６に記載の製造方法。
- 前記４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンと前記アルコール類とを含む混和物に更に水を加える工程を含む、請求項５から７の何れか一項に記載の製造方法。
- 請求項１から４の何れか一項に記載の結晶を、当該結晶が難溶性を示す脂溶性溶媒に懸濁して撹拌する工程を含む、４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−1−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの精製方法。
- 前記脂溶性溶媒が、ヘキサンとジイソプロピルエーテルとの混合溶媒である、請求項９に記載の精製方法。
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