JP6173864B2 - モンテルカストナトリウムのアモルファスを製造する方法 - Google Patents

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本発明は、抗アレルギー薬として有用なモンテルカストナトリウム（化学名称：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム）の新規な製造方法に関する。

下記式（１）

で示されるモンテルカストナトリウム（化学名称：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム）は、気管支平滑筋等の標的細胞上のＣｙｓＬＴ１受容体にアンタゴニストとして結合し、システイニルロイコトリエンが受容体と結合することを妨げ、気管支喘息の症状を改善する治療薬として知られている。このような治療薬として有用なモンテルカストナトリウムは、非常に高純度であることが望まれていることから、製造過程において残留溶媒量を抑制することが極めて重要である。

そして、モンテルカストナトリウムの形態としては、さまざまな結晶多形やアモルファスが知られており、結晶性のモンテルカストナトリウムの製造が困難であることから、一般的にアモルファスのモンテルカストナトリウムが用いられている。モンテルカストナトリウムのアモルファスの製造方法としては、例えば特許文献１には、モンテルカストナトリウムのメタノール溶液を濃縮乾固する方法が記載されており、特許文献２には、モンテルカストナトリウムの水溶液を凍結乾燥する方法が記載されているが、いずれの方法においても、特殊な製造設備が必要であり、さらに特許文献２に記載の方法では、製造量が制限されるという問題がある。

一方、特許文献３には、モンテルカストナトリウムのトルエン溶液を貧溶媒であるヘプタンに滴下し、モンテルカストナトリウムのアモルファスを析出させて取得するという、いわゆる逆滴定によって固体化させる方法が記載されている。当該逆滴定による方法は、前記方法のように煩雑な操作や特別な装置を必要とせず、効率的に製造できる点で好ましいことから、他にさまざまな検討がされており、特許文献４には、下記式（２）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（以下、モンテルカスト遊離酸とも言う）と水酸化ナトリウムとをトルエンとメタノールの混合溶媒中で反応させ、溶媒を一部濃縮して得られた油状物をヘプタン（温度に関する記載なし）に滴下し、析出した白色沈殿を濾取し、室温で乾燥させることでモンテルカストナトリウムのアモルファスを合成する方法が記載されている。また、特許文献５には、モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウムとをジクロロメタン溶媒中で反応させて得られたモンテルカストナトリウムのジクロロメタン溶液を、１５〜２０℃のヘプタンに滴下し、析出した白色沈殿を濾取し、６０〜８０℃で減圧乾燥してモンテルカストナトリウムのアモルファスを取得する方法が記載されている。さらに、特許文献６には、モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウムとをメタノール溶媒中で反応させ、酢酸エチルに溶媒交換して得られたモンテルカストナトリウムの酢酸エチル溶液を、室温のヘプタンに加え、析出した白色沈殿を濾取し、７０〜８０℃で減圧乾燥してモンテルカストナトリウムのアモルファスを取得する方法が記載されている。

国際公開第２０１１／０７６２３７号公報 国際公開第２００８／０２３０４４号公報 国際公開第２００９／００６８６１号公報 特表２００９−５１５９２２号公報 特表２０１０−５２６０６０号公報 特表２０１０−５００３２４号公報 特表平９−５０７２３５号公報

しかしながら、本発明者が上記特許文献記載の条件に基づいてモンテルカストナトリウムのアモルファスの取得方法について検討を行ったところ、得られたモンテルカストナトリウムの湿体は、高温減圧下で乾燥しても残留溶媒量がある程度までしか減少せず、一定の値まで減少した後は、乾燥を継続しても残留溶媒量がほとんど減少しなくなり、それは、乾燥条件をより高温や減圧にしても改善されなかった。そして、当該残留溶媒量は、溶媒の種類によっては５０００ｐｐｍ以上にもなり、毒性の点において、原薬として使用するには大きな問題があった。この理由については明らかではないが、上記特許文献記載の条件による逆滴定で析出したモンテルカストナトリウムが凝集し易いもので、凝集体の内部に溶媒を取り込んでいることが考えられた。

したがって、本発明の目的は、残留溶媒量の少ないモンテルカストナトリウムのアモルファスを製造する方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。具体的には、逆滴定、すなわち、前記モンテルカストナトリウムを溶解させた溶液を貧溶媒に滴下して固体を析出させる際の条件について検討を行った。その結果、貧溶媒として、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用い、さらに、貧溶媒の温度をある一定の温度まで冷却した状態で、モンテルカストナトリウムの溶液を滴下することにより、得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスを一般的な条件で乾燥させると、驚くべきことに、残留溶媒量を２０００ｐｐｍ以下、溶媒の種類によっては１０００ｐｐｍ以下まで低減することができた。当該効果が得られる理由については、明らかではないが、冷却することによって、溶媒中でモンテルカストナトリウムの固体表面が溶解することが抑制され、固体が凝集しにくくなり、固体内部への溶媒取り込み量が減少したためであると考えている。また、本発明者がさらに検討を行ったところ、モンテルカストナトリウムを溶解させる溶媒として、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用することで、モンテルカストナトリウムの溶液を滴下した際の分散性が良く、固体内部への溶媒取り込みをさらに抑制することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、前記モンテルカストナトリウムが溶解した溶液を得る溶液調製工程、前記溶液調整工程で得られたモンテルカストナトリウムが溶解した溶液を、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素に滴下してモンテルカストナトリウムのアモルファスを析出させる固体化工程を含む、モンテルカストナトリウムのアモルファスの製造方法において、前記モンテルカストナトリウムが溶解した溶液をなす溶媒が、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、前記固体化工程において、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の温度が−１０℃以上１０℃以下とすることを特徴とする方法である。

本発明では、さらに、前記固体化工程で得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスを４０℃以上９０℃以下の温度で乾燥させる乾燥工程を行なうことが好ましく、前記モンテルカストナトリウムの溶液として、前記モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウム等のナトリウム源とをメタノールまたはエタノール溶媒中で反応させて得られるモンテルカストナトリウムの粗体を用いることが好ましい。

本発明によれば、モンテルカストナトリウムを芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種に溶解させた溶液を、特定温度とした炭素数５〜８の脂肪族炭化水素に滴下し、モンテルカストナトリウムのアモルファスを析出させることによって、残留溶媒量の低減されたモンテルカストナトリウムのアモルファスを取得することができる。

本発明は、前記モンテルカストナトリウムが溶解した溶液を得る溶液調製工程、及び、当該溶液を炭素数５〜８の脂肪族炭化水素（以下、貧溶媒とも言う。）に滴下してモンテルカストナトリウムのアモルファスを得る固体化工程を含むモンテルカストナトリウムのアモルファスの製造方法において、当該溶液をなす溶媒が、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類（以下、良溶媒とも言う。）からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、当該脂肪族炭化水素の温度を−１０℃以上１０℃以下にすることを特徴とする方法である。

本発明で使用されるモンテルカストナトリウムは、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造されたものを使用することができる。また、本発明では、当該モンテルカストナトリウムとして、モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウムとを反応させて得られる、モンテルカストナトリウムの粗体（以下、粗モンテルカストナトリウムとも言う。）を用いることが好ましい。すなわち、本発明では、モンテルカスト遊離酸及び水酸化ナトリウムを反応させて粗モンテルカストナトリウムを得るナトリウム塩化工程に続いて、得られた粗モンテルカストナトリウムを用いた溶液調整工程、固体化工程を行なうことが好ましい態様である。モンテルカスト遊離酸は、モンテルカストナトリウムと比較して安定性が高いため、ナトリウム塩化工程に続いて本発明を行なうことによって、より高純度のモンテルカストナトリウムのアモルファスを高収率で取得することができる。以下に、ナトリウム塩化工程、溶液調製工程及び固体化工程を順に説明する。

（（ナトリウム塩化工程））
本発明のナトリウム塩化工程は、モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウム等のナトリウム源とを、メタノールまたはエタノール溶媒中で反応させて、粗モンテルカストナトリウムを得る工程である。

（モンテルカスト遊離酸）
当該モンテルカスト遊離酸は、特に制限されるものではなく、公知の方法によって製造される。具体的には、特許文献５に記載の方法、すなわち、下記式（３）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩を再結晶操作によって生成した後、トルエン溶媒中で酢酸と反応させることによって、モンテルカスト遊離酸を取得する方法等が挙げられる。

本発明において、モンテルカスト遊離酸は、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー等の方法によって所望の純度になるまで精製したものを使用することもできる。モンテルカスト遊離酸の純度は特に制限されないが、より高純度のモンテルカスト遊離酸を用いることにより、最終的により高純度の粗モンテルカストナトリウムを得ることができて好ましく、純度が９５％以上のモンテルカスト遊離酸を用いることによって、純度が９５％以上の粗モンテルカストナトリウムを得ることができる。

また、当該モンテルカスト遊離酸の形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形態であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、当該ナトリウム塩化工程で反応溶媒として用いるメタノールおよび／またはエタノールを含む湿体であってもよく、その他の溶媒についても、ナトリウム塩化反応に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該モンテルカスト遊離酸の５０質量％以下の量で含有していてもよいが、その他の溶媒の含有量は少ないほど好ましい。

（ナトリウム源）
当該ナトリウム塩化工程では、前記モンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化するのに、ナトリウム源として、水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシド等のナトリウムを含む強塩基を用いることができ、水酸化ナトリウムを用いることが好ましい。当該水酸化ナトリウムは、市販の試薬や工業品を特に制限なく使用することができる。また、当該水酸化ナトリウムの使用量は、モンテルカスト遊離酸１モルに対して１．０当量以上１．５当量以下であることが好ましく、１．０当量以上１．１当量以下であることがより好ましい。

（反応溶媒）
当該ナトリウム塩化工程では、反応溶媒としてメタノールまたはエタノールを使用することが好ましい。当該反応溶媒の使用量は、操作性や反応性を考慮すると、モンテルカスト遊離酸１ｇに対して、１ｍｌ以上１００ｍｌ以下であればよく、２ｍｌ以上５０ｍｌ以下であることが好ましく、３ｍｌ以上２０ｍｌ以下であることがより好ましい。なお、本発明において、溶媒の体積は２５℃におけるものとする。

（ナトリウム塩化工程の条件）
当該ナトリウム塩化工程において、モンテルカスト遊離酸と水酸化ナトリウム等のナトリウム源とをメタノールまたはエタノール溶媒中で反応させる方法は特に限定されず、モンテルカスト、ナトリウム源、反応溶媒であるメタノールまたはエタノールを混合すればよく、その際の方法や順序も特に限定されない。具体的には、モンテルカスト遊離酸と反応溶媒とを混合した後でナトリウム源を加える方法や、ナトリウム源と反応溶媒とを混合した後でモンテルカスト遊離酸を加える方法等が挙げられ、モンテルカスト遊離酸及びナトリウム源の溶解度、並びに、生成する粗モンテルカストナトリウムの溶解度を考慮すると、モンテルカスト遊離酸と反応溶媒とを予め混合して溶解させ、得られた溶液にナトリウム源を反応溶媒に溶解させた溶液を加える方法が好ましい。当該ナトリウム塩化工程において、反応の温度は、モンテルカストナトリウムが溶解すればよく、特に制限されないが、モンテルカストナトリウムの安定性及び操作性を考慮すると、−１０℃以上５０℃以下であることが好ましく、０℃以上５０℃以下であることがより好ましく、１０℃以上４０℃以下であることがさらに好ましい。当該温度範囲で反応を行なうことによって、効率的に反応性良く反応を行なうことができる。

このようにして、当該ナトリウム塩化工程で得られた粗モンテルカストナトリウムを含む反応液は、適宜後処理を行ない、そのまま次の溶液調整工程に用いることができる。この場合は、次の工程において、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種（良溶媒）との溶媒交換を行なう。また、当該反応液を公知の方法で固液分離し、粗モンテルカストナトリウムを固体として得て、次の溶液調整工程に用いることもできる。

（（溶液調整工程））
本発明の溶液調製工程は、モンテルカストナトリウムが、芳香族炭化水素、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種（良溶媒）に溶解した溶液を得る工程である。

（モンテルカストナトリウム）
本発明に使用されるモンテルカストナトリウムは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができ、具体的には、特許文献１及び３に記載された方法、すなわち、モンテルカスト遊離酸にナトリウム源を作用させる方法によって製造されたものを使用することができる。

本発明において、モンテルカストナトリウムの形態は特に制限されず、前記良溶媒に溶解すればよく、結晶、アモルファス、油状物、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形態であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。さらに、当該溶液調製工程において、モンテルカストナトリウムが良溶媒に溶解した溶液を得ることから、芳香族炭化水素類及び／または酢酸エステル類を含む湿体や、芳香族炭化水素類及び／または酢酸エステル類の溶液であってもよい。その他の溶媒についても、次の固体化工程に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該モンテルカストナトリウムの５０質量％以下の量で含有していてもよいが、その他の溶媒の含有量は少ないほど好ましい。また、当該モンテルカストナトリウムの純度、含まれる不純物の種類や量は特に制限されず、上記方法などによって得られたものをそのまま使用することができるが、最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、当該モンテルカストナトリウムとして利用してもよい。具体的には、モンテルカストナトリウムを９５％以上含むものであることが好ましく、最終的に得られるモンテルカストナトリウムのアモルファスの純度や収率を考慮すると、モンテルカストナトリウムを９９％以上含むものであることがより好ましく、１００％であっても良い。以上のように、本発明では、特に制限なく、様々な態様のモンテルカストナトリウムを使用することができ、その純度や形態等に因らず、残留溶媒の低減されたモンテルカストナトリウムのアモルファスを安定的に得ることができる。

また、本発明では、前記ナトリウム塩化工程で得られた粗モンテルカストナトリウムを含む反応液、または、当該反応液を固液分離して得られた固体を用いることが好ましい。粗モンテルカストナトリウムを含む反応液を用いる場合は、後処理として、反応液に含まれる溶媒を当該溶液調整工程の良溶媒に溶媒交換することによって得られるモンテルカストナトリウムの溶液をそのまま当該溶液調整工程に用いることが好ましい。当該溶媒交換の方法は特に制限されず公知の方法で行うことができ、当該反応液に前記良溶媒を適量加えて加熱することにより、共沸によって、反応液に含まれる溶媒（メタノールまたはエタノール）を除去して溶媒交換することが好ましい。具体的には、前記ナトリウム塩化工程で使用したモンテルカスト遊離酸１ｇに対して、２ｍｌ以上２０ｍｌ以下の良溶媒を加え、反応液の温度を５０℃以下に保ちながら減圧留去する方法が挙げられる。このようにして、溶媒交換して得られた溶液は、次の固体化工程に影響を及ぼさない範囲で、前記良溶媒以外の溶媒を含んでいてもよい。一方、反応液を固液分離して得られた固体を用いる場合、当該固体は、溶媒が除去されているものであればよく、一般的な方法、例えば、ろ過、遠心分離、減圧や高温による溶媒留去等の方法によって固液分離して得られた固体をそのまま使用することもできるし、上記のような一般的な精製方法によって１回以上精製したものを用いることもできる。その態様は特に制限されず、結晶、アモルファス、油状物、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形態であってもよく、前記良溶媒を含む湿体であってもよく、次の固体化工程に影響を及ぼさない範囲で、前記良溶媒以外の溶媒を含んでいてもよい。

（芳香族炭化水素類、酢酸エステル類（良溶媒））
本発明において、モンテルカストナトリウムの溶液をなす溶媒は、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種である。本発明で使用される芳香族炭化水素類及び酢酸エステル類は特に制限されず、市販の試薬や工業品を用いることができる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンを用いることが好ましい。酢酸エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等が挙げられ、酢酸イソプロピルを用いることが好ましい。また、前記のように、共沸によって溶媒交換する場合は、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチルを用いることが好ましい。これらの溶媒は一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合してもよい。

当該良溶媒の使用量は、モンテルカストナトリウムが溶解する量であれば特に制限されるものではないが、操作性及び回収率を考慮すると、前記モンテルカストナトリウム１ｇに対して、良溶媒を０．５ｍｌ以上１００ｍｌ以上用いればよく、０．８ｍｌ以上５０ｍｌ以下とすることが好ましく、特に１ｍｌ以上３０ｍｌ以下とすることが好ましい。

（溶液調製工程の条件）
当該溶液調製工程は、モンテルカストナトリウムが前記良溶媒に溶解した溶液が得られればよく、その方法は特に制限されない。具体的には、粗モンテルカストナトリウムと良溶媒とを混合する方法が挙げられ、この際、モンテルカストナトリウムと良溶媒を混合する順序は特に制限されるものではない。

また、本発明において、モンテルカストナトリウムとして、前記ナトリウム塩化工程で得られた粗モンテルカストナトリウムを含む反応液を、良溶媒と溶媒交換する等して得られた溶液を用いる場合は、適宜、良溶媒を追加したり、過熱蒸発により除去したりすることによって、モンテルカストナトリウムに対する良溶媒の量を調整する。

当該溶液調製工程における温度は、モンテルカストナトリウムが溶解すればよく、特に制限されないが、モンテルカストナトリウムの安定性及び操作性を考慮すると、０℃以上６０℃以下であることが好ましく、０℃以上５０℃以下であることがより好ましく、０℃以上４０℃以下であることがさらに好ましい。当該温度範囲で操作を行なうことによって、不純物の生成が抑制され、最終的に、高純度のモンテルカストナトリウムのアモルファスを得ることができる。

（（固体化工程））
本発明の固体化工程は、前記溶媒調製工程で得られたモンテルカストナトリウムの溶液を炭素数５〜８の脂肪族炭化水素に滴下し、モンテルカストナトリウムのアモルファスを析出させる工程である。

（炭素数５〜８の脂肪族炭化水素（貧溶媒））
本発明に使用される炭素数５〜８の脂肪族炭化水素は特に制限されず、市販の試薬や工業品を用いることができ、具体的には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられ、ヘキサン、ヘプタンを用いることが好ましい。これらの溶媒は一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合してもよい。また、当該貧溶媒の使用量は、前記良溶媒の体積に対して２倍以上３０倍以下であればよく、３倍以上２５倍以下であることが好ましく、特に４倍以上２０倍以下であることが好ましい。

（固体化工程の条件）
本発明では、当該固体化工程において、前記溶液調整工程で得られた溶液を貧溶媒に滴下する際、当該貧溶媒の温度を−１０℃以上１０℃以下とする。当該貧溶媒の温度が１０℃を超えると、得られるモンテルカストナトリウムのアモルファスの乾燥効率が低下し、残留溶媒量が多くなるおそれがあって、本発明の効果を得ることができない。また、−１０℃より低くしても、それ以上の乾燥効率の改善が見られず、合理的ではない。

当該固体化工程において、前記溶液調整工程で得られた溶液を貧溶媒に滴下する方法は特に限定されず、貧溶媒の温度が−１０℃以上１０℃以下に保たれるように当該溶液を滴下すればよく、この際、貧溶媒を撹拌状態としておくことが好ましい。また、滴下する速度についても特に制限されないが、当該溶液の全量を、１分以上１時間以下の時間をかけて滴下することが好ましい。さらに、当該固体化工程では、回収率や操作性を考慮すると、モンテルカストナトリウムの粗体が溶解した溶液をすべて貧溶媒に滴下してから、上記温度にて、１分以上２４時間以下保持することが好ましい。一定時間保持することによって、固体の凝集等がより生じにくくなり、濾過性や回収性の良いモンテルカストナトリウムのアモルファスを得ることができる。

当該固体化工程で析出したモンテルカストナトリウムのアモルファスは、濾過性が良く、ろ過や遠心分離等、公知の方法で容易に固液分離されて、モンテルカストナトリウムのアモルファスを湿体として取得することができる。このようにして得られた湿体は、一般的な条件で乾燥させることによって、残留溶媒をガイドライン等に規定された許容量以下、具体的には、２０００ｐｐｍ以下まで低減させることができ、溶媒の種類や乾燥条件によっては、１０００ｐｐｍ以下まで低減させることができる。

一方で、本発明では、固体化工程で得られたモンテルカストアモルファスの湿体を、下記乾燥工程の条件で乾燥させることにより、高純度のモンテルカストナトリウムのアモルファスを得ることができて好ましい。

（（乾燥工程））
本発明の乾燥工程は、前記固体化工程で得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスを４０℃以上９０℃以下の温度で乾燥させる工程である。当該乾燥工程において、モンテルカストアモルファスを乾燥させる際の温度は４０℃以上９０℃以下であればよく、５０℃以上８５℃以下であることが好ましく、６０℃以上８０℃以下であることがより好ましい。当該温度範囲で乾燥させることによって、モンテルカストナトリウムの分解が抑制され、且つ、効率的に溶媒を除去することができることから、モンテルカストナトリウムのアモルファスを高純度で、効率的に取得することができる。また、乾燥する方法は特に制限されず、公知の方法、すなわち、自然乾燥、送風乾燥、減圧乾燥等の方法を採用することができるが、乾燥の効率性等を考慮すると、減圧乾燥で乾燥させることが好ましい。

本発明で得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスは、上記の通り、乾燥の条件に因らず、一般的な条件で乾燥させることによって、残留溶媒を許容量以下まで低減させることができるが、当該乾燥工程の条件で乾燥させることにより、高純度のモンテルカストナトリウムのアモルファスを効率的に得ることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
また、本発明において、モンテルカストナトリウムの残留溶媒量は下記に従って測定した。

＜残留溶媒量の測定方法＞
試料に含まれる各溶媒の残留溶媒量は、下記の条件にて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による測定をして求められた各溶媒のピーク面積値から、検量線法により算出した。ここで、各溶媒の残留溶媒量は、試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を百分率で示したものである。
装置：ガスクロマトクラフ装置
検出器：水素炎イオン化型検出器
カラム：ＤＢ−１（長さ３０ｍ、内径０．５３０ｍｍ、膜厚３．００μｍ）（Ａｇｉｒｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で２３０℃まで昇温し、２３０℃で５分間維持した。
検出器温度：２５０℃（一定）
注入口温度：１５０℃（一定）
キャリヤーガス：ヘリウム
カラム圧力：３．０ｐｓｉ
上記測定条件において、酢酸エチルは約６．７分、ヘキサンは約６．８分、酢酸イソプロピルは約８．４分、ヘプタンは約１０．１分、トルエンは約１２．１分にピークが検出される。

製造例１
窒素雰囲気下で、下記式（４）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩１０．０ｇに酢酸エチル５０ｍｌ及び水２０ｍｌを加えて撹拌混合し、得られた液に酢酸１．０ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで、１５分間静置し、有機層と水層を分離し、得られた有機層を水２０ｍｌで洗浄し、減圧下で溶媒を留去して、モンテルカスト遊離酸７．９ｇ（純度９９．８％）を得た（収率９３％）。

実施例１
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸５．０ｇにメタノール２５ｍｌを加えて撹拌混合し、得られた液に水酸化ナトリウム０．３５ｇをメタノール１０ｍｌに溶解させた溶液を加えた。固体が全て溶解したことを確認した後、減圧下で溶媒を留去し、油状物として粗モンテルカストナトリウムを得た。
得られた粗モンテルカストナトリウムに酢酸イソプロピル２５ｍｌを加えて撹拌混合し、得られた溶液を０℃に冷却したヘプタン１５０ｍｌに滴下し、同温で３０分間保持した。析出した固体を加圧濾過によって濾取し、ヘプタン５ｍｌで２回洗浄し、得られた湿体を８０℃、減圧で２４時間乾燥し、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．９ｇ（純度９９．８％、酢酸イソプロピル残留量４０１ｐｐｍ、ヘプタン残留量９９１ｐｐｍ）を得た（収率９４％）。得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスは白色であった。

実施例２
実施例１において、ヘプタンの使用量を１５０ｍｌから３００ｍｌに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．９ｇ（酢酸イソプロピル残留量３２９ｐｐｍ、ヘプタン残留量８２４ｐｐｍ）を得た（収率９４％）。

実施例３
実施例１において、ヘプタンの使用量を１５０ｍｌから４５０ｍｌに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス５．０ｇ（酢酸イソプロピル残留量２６３ｐｐｍ、ヘプタン残留量７８４ｐｐｍ）を得た（収率９６％）。

実施例４
実施例１において、ヘプタンの温度を０℃から−１０℃に変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス５．０ｇ（酢酸イソプロピル残留量２４５ｐｐｍ、ヘプタン残留量７９３ｐｐｍ）を得た（収率９６％）。

実施例５
実施例１において、ヘプタンの代わりにヘキサンを使用した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．８ｇ（酢酸イソプロピル残留量２６１ｐｐｍ、ヘキサン６１３ｐｍ）を得た（収率９３％）。

実施例６
実施例１において、酢酸イソプロピルの代わりに酢酸エチルを使用した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．９ｇ（酢酸エチル残留量１９１ｐｐｍ、ヘプタン７７８ｐｐｍ）を得た（収率９４％）。

実施例７
実施例１において、酢酸イソプロピル２５ｍｌの代わりにトルエン５０ｍｌを使用した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．８ｇ（トルエン残留量１７３ｐｐｍ、ヘプタン８５１ｐｐｍ）を得た（収率９３％）。

実施例８
モンテルカストナトリウムのアモルファス（純度９９．８％、酢酸イソプロピル残留量５６２０ｐｐｍ、ヘプタン残留量９８３１ｐｐｍ）５．０ｇを酢酸イソプロピル２５ｍｌに加えて撹拌混合し、得られた溶液を０℃に冷却したヘプタン１５０ｍｌに滴下し、同温で３０分間保持した。析出した固体を加圧濾過によって濾取し、ヘプタン５ｍｌで２回洗浄し、得られた湿体を８０℃、減圧で２４時間乾燥し、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．７ｇ（純度９９．８％、酢酸イソプロピル残留量３６４ｐｐｍ、ヘプタン残留量８５８ｐｐｍ）を得た（収率９４％）。

実施例９
実施例１において、乾燥時の温度を８０℃から９５℃に変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．８ｇ（酢酸イソプロピル残留量２３０ｐｐｍ、ヘプタン残留量５０８ｐｐｍ）を得た（収率９３％）。得られたモンテルカストナトリウムのアモルファスは淡黄色に着色していた。

比較例１
実施例１において、ヘプタンの温度を０℃から２５℃に変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．４ｇ（酢酸イソプロピル残留量２７４９ｐｐｍ、ヘプタン残留量５５１７ｐｐｍ）を得た（収率８５％）。

比較例２
比較例１において、ヘプタンの使用量を１５０ｍｌから４５０ｍｌに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．６ｇ（酢酸イソプロピル残留量２３９８ｐｐｍ、ヘプタン残留量５８９９ｐｐｍ）を得た（収率８９％）。

比較例３
実施例７において、ヘプタンの温度を０℃から２５℃に変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．４ｇ（トルエン残留量１５３１ｐｐｍ、ヘプタン残留量３６３６ｐｐｍ）を得た（収率８５％）。

比較例４
比較例１において、乾燥時間を２４時間から７２時間に延長した以外は同様の操作を行い、モンテルカストナトリウムのアモルファス４．６ｇ（酢酸イソプロピル残留量２６１３ｐｐｍ、ヘプタン残留量５８３３ｐｐｍ）を得た（収率８９％）。

実施例１〜９では、固体化工程において、貧溶媒の温度を−１０℃以上１０℃以下として逆滴定を行ない、得られたモンテルカストナトリウムの湿体を乾燥させることによって、良溶媒の残留溶媒量が５００ｐｐｍ以下、貧溶媒の残留溶媒量が１０００ｐｐｍ以下まで低減したモンテルカストナトリウムのアモルファスが得られた。また、貧溶媒の温度を２５℃とした比較例１〜３では、乾燥後も、良溶媒の残留溶媒量が１５００〜３０００ｐｐｍ、貧溶媒の残留溶媒量が３６００〜６０００ｐｐｍまでしか低減されなかった。

Claims (3)

1. 下記式（１）
   

   

   で示されるモンテルカストナトリウムが溶解した溶液を得る溶液調製工程、前記溶液調整工程で得られたモンテルカストナトリウムが溶解した溶液を、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素に滴下してモンテルカストナトリウムのアモルファスを析出させる固体化工程を含むモンテルカストナトリウムのアモルファスの製造方法において、
   前記モンテルカストナトリウムが溶解した溶液をなす溶媒が、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
   前記固体化工程において、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の温度が−１０℃以上１０℃以下である方法。
2. 前記固体化工程で得られた下記式（１）
   

   

   で示されるモンテルカストナトリウムのアモルファスを４０℃以上９０℃以下の温度で乾燥させる乾燥工程を含む請求項１に記載の方法。
3. 前記モンテルカストナトリウムとして、下記式（２）
   

   

   で示されるモンテルカスト遊離酸とナトリウム源とをメタノールまたはエタノール溶媒中で反応させて得られるモンテルカストナトリウムの粗体を用いる請求項１または２に記載の方法。