WO2009119395A1 - ２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法 - Google Patents

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  • the hydrochloride of 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is It is a compound having a substituted diaryl sulfide structure having an excellent immunosuppressive action, and has been reported to be effective against autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 describes a method of crystallization by adding a hydrochloric acid-containing ethyl acetate solution to a methanol solution of the compound of the present invention (Example 36).
  • Patent Document 2 reports a method of crystallization by adding 6 mol / L hydrochloric acid to an ethyl alcohol solution of the compound of the present invention and then adding ethyl acetate (Example 4).
  • hydrochloric acid is dissolved in ethyl acetate and added to the alcohol solution of the compound of the present invention, or hydrochloric acid is added to the alcohol solution of the compound of the present invention and then ethyl acetate is added. .
  • an object of the present invention is to provide a method for obtaining a crystal that can be crystallized as crystal grains having a small particle size and a relatively uniform size, and as a result, more efficient and less impurities.
  • the present inventors unexpectedly changed the order of addition of hydrochloric acid to unexpectedly reduce the size of the hydrochloride salt of the compound of the present invention without solidifying during crystallization.
  • the inventors have found that crystallization is performed in a dispersed state as particles, and have reached the present invention.
  • the present invention is a method for crystallizing 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol hydrochloride, (1) 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol, a solvent having high solubility in its hydrochloride, 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol dissolved in a mixed solvent with a solvent having low solubility in hydrochloride (2) To this solution, hydrochloric acid was added with stirring to give 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chloroph
  • the compound of the present invention is 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol represented by the following formula.
  • This compound is already known, has an excellent immunosuppressive action, and has been recognized for its effectiveness against autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • the compound of the present invention is dissolved in a mixed solvent.
  • the mixed solvent is composed of a solvent having a high solubility in the hydrochloride of the compound of the present invention (good solvent) and a solvent having a low solubility in the hydrochloride of the compound of the present invention (poor solvent).
  • the good solvent is a hydrophilic organic solvent, and examples thereof include methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, t-butanol, acetonitrile, and propionitrile.
  • the poor solvent include water, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, ethyl propionate, diethyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the mixed solvent is, for example, 20 times or more, preferably 20 to 50 times the mass of the compound of the present invention.
  • the good solvent includes ethanol and isopropyl alcohol
  • the poor solvent includes, for example, ethyl acetate, water, and isopropyl ether.
  • the mixing ratio of the good solvent and the poor solvent is, for example, 1/4 to 1/1, preferably 1/2 to 2/3.
  • the ratio is, for example, 1/4 to 1/1, preferably 1/2 to 2/3. In particular, this ratio is preferably 2/3, for example.
  • step (1) of the present invention the compound of the present invention is dissolved in a good solvent under heating, a poor solvent is added, and stirring is started.
  • the compound of the present invention is preferably dissolved in a mixed solvent at, for example, 50 to 90 ° C., preferably 60 to 70 ° C.
  • the stirring means other stirring methods using shaking or ultrasonic stirring methods may be used.
  • the stirring speed may be any stirring speed as long as it is normally used for crystallization, but is preferably a peripheral speed of 50 m / min or more, more preferably a peripheral speed. It is preferable that it is 100 m / min or more. Crystals can be formed in finer particles by stirring at such a high speed.
  • step (2) hydrochloric acid is added under heating and stirring. This initiates crystallization of the hydrochloride salt of the compound of the present invention.
  • the heating can be arbitrarily set as a temperature suitable for dissolving the hydrochloride of the compound of the present invention, but is preferably 50 to 90 ° C, more preferably 60 to 70 ° C. .
  • Stirring is the same as in step (1).
  • the temperature is about 60 ° C. or lower, positive precipitation of crystals occurs.
  • hydrochloric acid any concentration is acceptable as long as it is sufficient to form a hydrochloride, but it is preferably 1 to 12 mol / L, more preferably 3 to 6 mol / L.
  • the step (3) it is preferable to have a step of cooling the solution of the step (2) under stirring.
  • the cooling temperature can be arbitrarily set to a temperature suitable for positive precipitation of hydrochloride. Such temperature is, for example, 0 to 30 ° C., preferably 5 to 25 ° C.
  • step (3) The obtained crystals are filtered off and then washed and dried.
  • the conditions for stirring and the cooling temperature in step (3), which are performed as necessary, are the same as in step (2).
  • An appropriate solvent can be arbitrarily selected for washing, but a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent is preferable, and more specifically, a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol is preferably mentioned.
  • 2-Amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol used in the present invention is prepared by the method described in Patent Document 1 or 2. Can be manufactured.
  • crystals of 2-amino-2- [2- [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] ethyl] -1,3-propanediol hydrochloride obtained are disclosed in International Publication WO2007 / 043433. It can be formulated by adding any excipient disclosed therein according to the description of the publication.
  • Example 1 crystallization was precipitated as fine particles compared with the crystals of Comparative Example 1 below during stirring.
  • FIG. 1 is an electron micrograph showing the fine structure of the crystal obtained in Example 1
  • FIG. 2 is a photograph showing the precipitation state of the crystal form obtained by the crystallization.
  • hydrochloric acid is added to form fine crystals having voids. Even when it is obtained and precipitated, crystals are obtained as fine particles. Therefore, a product can be obtained without requiring a pulverization treatment as conventionally required, which is very efficient. Moreover, since it is obtained as a fine crystal, its purity is high.
  • Comparative Example 1 After dissolving the compound of the present invention in a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent, hydrochloric acid was not added, but dissolved in ethanol as a good solvent, and then hydrochloric acid was added. Next, since ethyl acetate, which is a poor solvent, is added, crystallization occurs rapidly, and a dense crystal mass is obtained.
  • FIG. 3 is an electron micrograph showing the fine structure of the crystal obtained in Comparative Example 1
  • FIG. 4 is a photograph showing the crystal form obtained by the crystallization. As shown in FIG. 3, in the crystallization method of Comparative Example 1, fibrous crystals are in a state of being densely aggregated without voids, and as shown in FIG. It is done.
  • FIG. 2 is an electron micrograph showing the fine structure of the crystal obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a photograph showing the state of crystals obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is an electron micrograph showing the fine structure of a crystal obtained in Comparative Example 1.
  • 6 is a photograph showing the state of crystals obtained in Comparative Example 1.

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Abstract

　２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の高純度結晶を、効率良く製造する方法を提供する。 　以下の工程を有する。 （１）２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで （２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの塩酸塩を結晶化する工程。

Description

２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法
　２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール（以下、「本発明の化合物」という）の塩酸塩は、優れた免疫抑制作用を有する置換ジアリールスルフィド構造を有する化合物であり、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する有効性が報告されている（特許文献１）。
　特許文献１には、本発明の化合物のメタノール溶液に塩酸含有酢酸エチル溶液を加えることにより結晶化する方法が記載されている（実施例３６）。また、特許文献２は、本発明の化合物のエチルアルコール溶液に６モル/Ｌの塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えることにより結晶化する方法が報告されている（実施例４）。これらの方法は、塩酸を、酢酸エチルに溶解して、本発明の化合物のアルコール溶液に添加するか、又は本発明の化合物のアルコール溶液に塩酸を添加した後、酢酸エチルを添加する方法である。
ＷＯ０３／０２９２０５パンフレット ＷＯ０６／０４１０１９パンフレット
　これらの従来方法における結晶化方法では、塩酸を添加すると同時に、繊維状の結晶が急激に析出し、急激に、繊維状結晶が緻密に凝集した大きな結晶塊となって生成する。攪拌しようとしても、攪拌できないほど、緻密に繊維状の結晶が凝集する。そのため、結晶化装置からの取り出しが困難となったり、濾過効率が低下したりする。また、結晶が凝集し、空隙もない状態となっているために、結晶製品の内部に、溶媒などの不純物が取り込まれ、残存し、製品の純度を低下させるなど問題となっていた。もちろん、結晶の塊を粉砕などにより、粉砕することも可能であるが、粉砕工程が追加の工程として必要となり、そのため、粉砕工程に伴う余計な処理が増えるなど、製品を製造する上で、効率が大きく低下する問題があった。
　従って、本発明は、粒径が小さく、比較的大きさの揃った結晶粒子として、結晶化できるとともに、その結果、より効率的でかつ不純物の少ない結晶を得る方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記問題点について鋭意検討した結果、塩酸の添加順序を変えることにより、予想外にも、結晶化の際に、本発明の化合物の塩酸塩の結晶が固まることなく、小さい粒子として分散した状態で結晶化することを見出し、本発明に到達したものである。
　即ち、本発明は、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法であって、
（１）２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで
（２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの塩酸塩を結晶化させる工程
を有することを特徴とする結晶化方法に関するものである。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の化合物は、以下の式で示される２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールである。この化合物は、既に公知であり、優れた免疫抑制作用を有し、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患に対する有効性が認識されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明の方法においては、まず、本発明の化合物を、混合溶媒中に溶解する。混合溶媒は、本発明の化合物の塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒（良溶媒）と、本発明の化合物の塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒（貧溶媒）とから構成される。良溶媒は、親水性の有機溶媒からなり、例えば、メタノールや、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが好適に挙げられる。一方、貧溶媒は、例えば、水や、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどが好適に挙げられる。
　混合溶媒は、本発明の化合物の質量に対して、例えば、２０倍以上、好ましくは、２０～５０倍であることが好適である。
　混合溶媒において、特に、良溶媒としては、エタノールや、イソプロピルアルコールなどが好適に挙げられ、貧溶媒としては、例えば、酢酸エチルや、水、イソプロピルエーテルが好適に挙げられる。
　例えば、良溶媒と、貧溶媒との混合割合（良溶媒/貧溶媒の質量比）は、例えば、１／４～１／１、好ましくは１／２～２／３であることが好適である。例えば、エタノール/酢酸エチルの場合には、例えば、１/４～１／１、好ましくは１／２～２／３であることが好適である。特に、この比が、例えば、２／３であることが好ましい。
　本発明の工程（１）において、良溶媒に、本発明の化合物を加熱下で溶解し、貧溶媒を加え、撹拌を開始する。
　本発明の化合物は、例えば、５０～９０℃、好ましくは、６０～７０℃において、混合溶媒に溶解することが好適である。
　本発明の化合物の溶解の際においては、混合溶媒を、回転子又は回転羽で撹拌することが好ましい。但し、攪拌手段としては、その他の振とうによる撹拌方法でも超音波による撹拌方法でも良い。回転子又は回転羽での撹拌の場合、その撹拌速度は、通常結晶化に用いる撹拌速度であればどのようなものでも良いが、好ましくは、周速度５０ｍ/分以上、更に好ましくは、周速度１００ｍ/分以上であることが好適である。このような高速での攪拌により、結晶が、より細かい粒子状で形成することができる。
　工程（２）においては、加熱かつ撹拌下において、塩酸を加える。これにより、本発明の化合物の塩酸塩の結晶化が開始する。
　加熱は、本発明の化合物の塩酸塩を溶解させておくのに適当な温度として任意に設定できるが、好ましくは、５０～９０℃、更に好ましくは、６０～７０℃であることが好適である。撹拌については工程（１）と同様である。特に、温度を６０℃程度以下になると、結晶の積極的な析出が生じる。
　また、塩酸については、塩酸塩を形成させるのに十分なものであればどのような濃度でも問題ないが、好ましくは、１～１２モル/Ｌであり、更に好ましくは、３～６モル/Ｌであることが好適である。
　次いで、工程（３）として、工程（２）の溶液を、撹拌下において、冷却する工程を有することが好適である。冷却温度は、塩酸塩を積極的に析出させるのに適当な温度に任意に設定できる。そのような温度は、例えば、０～３０℃、好ましくは、５～２５℃であることが好適である。
　得られた結晶は、濾別され、次いで、洗浄、乾燥される。
　必要に応じて実施される工程（３）における撹拌の条件及び冷却の温度は、工程（２）における場合と同様である。
　洗浄には、適度な溶媒を任意に選択できるが、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒が好ましく、更に、具体的には、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒が好適に挙げられる。
　本発明に使用する２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールは、特許文献１又は２に記載の方法により製造することができる。
　また、得られた２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶は、国際公開ＷＯ２００７／０４３４３３号公報の記載に従って、そこに開示されている任意の賦形剤を添加することにより、製剤化することができる。
　次に、本発明について、実施例等により更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これら実施例等に何ら限定されるものでない。
実施例１
　エタノール(９９.５％)(４２.０ｍＬ)に、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール(６.００ｇ)を加熱溶解した後(溶解温度：４３℃)、酢酸エチル(１０８ｍＬ)を加えた。
周速度１５７ｍ/分(撹拌羽根：１０ｃｍ、回転数：５００ｒｐｍ)で、加熱撹拌下、内温６０～７０℃で６モル/Ｌ塩酸(２.４８ｍＬ)を投入した。晶析確認後(晶析温度６３℃)、内温６０～７０℃で１０分間撹拌した。次いで、冷却し、内温２５℃以下で３０分間撹拌した。析出結晶を濾過した後、濾過し調製したエタノール(９９.５％)/酢酸エチル混液（１：１）３６.０ｍＬで洗浄し、脱液した。設定温度６０℃で減圧乾燥し、本発明の化合物の塩酸塩を５.４９ｇ(収率８４.６％)で得た。
　実施例１においては、結晶化は、攪拌中において、以下の比較例１の結晶と比べて微細な粒子として析出した。図１は、実施例１で得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真であり、また、図２は、その結晶化により得られた結晶形態の析出状態を示した写真である。このように、本発明の実施例１によれば、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒に本発明の化合物を溶解した後、最後に、塩酸を添加することにより、空隙を有する微細な結晶が得られ、また、析出する場合にも、結晶が、微細な粒子として得られる。従って、従来必要とされたような、粉砕処理を要することなく、製品を得ることができ、非常に効率的である。また、微細な結晶として得られるため、純度も高い。
比較例１（特許文献２の方法）
　エタノール９５.０ｍＬに、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール１９.０ｇ(４２.８ｍｍｏｌ)を加え、外温５０～６０℃で加熱撹拌下、溶解した。溶液を熱時濾過し、エタノール３８.０ｍＬで洗浄した。濾液を加熱撹拌し、内温６０～７０℃で、塩酸３.９２ｍＬ(４７.１ｍｍｏｌ)及び精製水３.９２ｍＬの混液を一気に加えた。晶析後、５分間撹拌し、次いで酢酸エチル２６６ｍＬを加え、内温５０～６０℃で１０分間撹拌した。冷却撹拌し、内温２５℃以下で３０分間撹拌した。析出結晶をろ別し、エタノール２８.５ｍＬ及び酢酸エチル２８.５ｍＬの混液で洗浄した。３０分間通気乾燥を行い(送風乾燥前に湿潤結晶を砕く)、６０℃で２０時間送風乾燥し、白色粉末及び白色の塊を得た。これを乳鉢で粉砕して白色粉末晶の２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩を１９.３ｇ(４０.１ｍｍｏｌ、収率９４％)得た。
　比較例１において、良溶媒と、貧溶媒との混合溶媒中に、本発明の化合物を溶解した後、塩酸を添加するのではなく、良溶媒としてのエタノールに溶解した後、塩酸を添加し、次いで、貧溶媒である、酢酸エチルを添加するため、結晶化が急激に生じ、緻密な結晶の塊として得られる。図３は、比較例１で得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真であり、また、図４は、その結晶化により得られた結晶形態を示した写真である。図３に示されるように、比較例１の結晶化方法では、繊維状結晶が、空隙もなく、緻密に凝集した状態であり、また、図４に示されるように、一体の塊状態で得られる。
　従って、比較例１の方法では、結晶を、結晶反応器から取り出すのが困難であったり、製品化する場合に、更に粉砕する工程を要したり、内部に溶媒などの不純物が残存するなど、製造方法として、効率が悪く、かつ純度の高い製品が得られないものとなる。
　本発明によれば、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の高純度な微細結晶が、効率よく製造できる。
実施例１により得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真である。 実施例１により得られた結晶の状態を示す写真である。 比較例１により得られた結晶の微細構造を示す電子顕微鏡写真である。 比較例１により得られた結晶の状態を示す写真である。

Claims (11)

  1. 　２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶化方法であって、
    （１）２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールを、その塩酸塩に対する溶解度の高い溶媒と、その塩酸塩に対する溶解度の低い溶媒との混合溶媒に溶解して、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの溶液を調製する工程、次いで
    （２）前記溶液に、撹拌下において、塩酸を加え、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの塩酸塩を結晶化させる工程
    を有することを特徴とする結晶化方法。
  2. 　工程（３）として、工程（２）の溶液を、撹拌下において、冷却する工程を更に有する請求項１に記載の方法。
  3. 　前記溶解度の高い溶媒が、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ－ブタノール、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記溶解度の低い溶媒が、水、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びエチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選択される請求項１又は２に記載の方法。
  5. 　前記混合溶媒の量が、前記２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの質量の２０倍以上である、請求項１又は２記載の方法。
  6. 　混合溶媒の量が、前記２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオールの質量の２０～５０倍である、請求項５に記載の方法。
  7. 　溶解度の高い溶媒がエタノールであり、溶解度の低い溶媒が酢酸エチルである、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  8. 　エタノールと、酢酸エチルとの混合比が、エタノール／酢酸エチル＝２／３である、請求項７記載の方法。
  9. 　前記工程（３）において、周速度５０ｍ/分以上で撹拌しながら結晶化する、請求項２～８の何れかに記載の方法。
  10. 　前記工程（３）において、冷却を、０～３０℃で行う請求項２～９に記載の方法。
  11. 　２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩を含有する自己免疫疾患治療組成物の製造方法であって、
    （１）請求項１に記載の方法により、２－アミノ－２－［２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩の結晶を調製する工程、及び
    （２）工程（１）で得られた結晶に、医薬的に許容される賦形剤を添加する工程、
    を有することを特徴とする方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
WO2013157255A1 (ja) * 2012-04-18 2013-10-24 杏林製薬株式会社 ４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロ－1－（３－ニトロプロピル）ベンゼンの結晶

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029205A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur
WO2006041019A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
WO2007043433A1 (ja) 2005-10-07 2007-04-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法
WO2007126042A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ２－アミノブタノール化合物及びその医薬用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029205A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur
WO2006041019A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
WO2007043433A1 (ja) 2005-10-07 2007-04-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法
WO2007126042A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ２－アミノブタノール化合物及びその医薬用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAIKO H. ET AL.: "Efficient Synthesis of the Immunomodulating Compound KRP-203", SYNTHESIS, vol. 13, 2007, pages 1927 - 1929, XP008141547 *
MASAO C. ET AL.: "An efficient total synthesis of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist KRP-203", TETRAHEDRON, vol. 64, 2008, pages 3859 - 3866, XP022520419 *
See also references of EP2269982A4 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
WO2013157255A1 (ja) * 2012-04-18 2013-10-24 杏林製薬株式会社 ４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロ－1－（３－ニトロプロピル）ベンゼンの結晶
KR20150002665A (ko) * 2012-04-18 2015-01-07 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정
CN104379562A (zh) * 2012-04-18 2015-02-25 杏林制药株式会社 4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体
JPWO2013157255A1 (ja) * 2012-04-18 2015-12-21 杏林製薬株式会社 ４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−１−（３−ニトロプロピル）ベンゼンの結晶
US9315453B2 (en) 2012-04-18 2016-04-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chloro-1-(3-nitropropyl)benzene crystal
CN104379562B (zh) * 2012-04-18 2016-06-01 杏林制药株式会社 4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯-1-(3-硝基丙基)苯晶体
KR102025962B1 (ko) 2012-04-18 2019-09-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로-1-(3-나이트로프로필)벤젠의 결정

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