ES2930284T3 - Método para preparar un compuesto de fenilalanina - Google Patents

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Xianping Lu
Zhibin Li
Xianghui Wang
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Abstract

Se describe un método para preparar ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico. En el método, se utilizan mesilato de etanol de 9-carbazol y 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo como materiales de partida, y se someten a condensación, hidrólisis y acidificación para obtener el compuesto objetivo. El método de preparación de la presente invención es adecuado para la producción industrial y el compuesto objetivo tiene una alta pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar un compuesto de fenilalanina
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.° 201610855107.3, presentada el 27 de septiembre de 2016, y titulada “METHOD FOR PREPARING PHENYLALANINE COMPOUND”.
CAMPO
La presente invención se refiere al campo de la química médica, específicamente a un método para preparar un compuesto de fenilalanina.
ANTECEDENTES
El ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico es un compuesto de fenilalanina con actividad terapéutica y preventiva, que tiene la siguiente fórmula estructural química:
Figure imgf000002_0001
La actividad farmacológica del compuesto se describe en la solicitud de patente china n.° CN03126974.5 y en la solicitud de patente estadounidense n.° 7.268.157. El ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico puede activar selectivamente PPAR-a, PPAR-y y PPAR-ó, y puede usarse para tratar las enfermedades asociadas con el síndrome metabólico tales como diabetes, hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, colesterol alto, ateroesclerosis arterial, cardiopatía coronaria, etc.
Un método de preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico se da a conocer en la solicitud de patente china n.° CN03126974.5 y en la solicitud de patente estadounidense n.° 7.268.157, y la ruta de síntesis del mismo es tal como sigue:
Figure imgf000002_0002
Sin embargo, el método está acompañado de muchas reacciones secundarias, y el producto obtenido tiene muchos tipos de impurezas y un elevado contenido de impurezas, que son difíciles de eliminar mediante los métodos de tratamiento convencionales (incluyendo la recristalización). Como resultado, se necesita la purificación mediante cromatografía, lo que imposibilita la producción industrial a gran escala.
Por tanto, el descubrimiento de los métodos de preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico adecuados para la producción industrial sigue siendo de gran importancia.
SUMARIO
El objeto de la presente divulgación es superar las desventajas de la técnica anterior y proporcionar un procedimiento aceptable a nivel industrial para la preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico.
El método de preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico proporcionado por la presente d¡vulgac¡ón es tal como s¡gue:
Figure imgf000003_0001
La etapa (a) es una reacción de condensación. Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio como catalizador.
Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de entre 80 °C y 120 °C. El tiempo de reacción de la etapa (a) es de 2 a 3 horas.
En la etapa (a) puede emplearse cualquier disolvente orgánico adecuado; preferiblemente, se usa tolueno como disolvente de reacción.
En una realización más preferida, la temperatura de reacción de la reacción de condensación de la etapa (a) es de 90 °C, y el tiempo de reacción es de 3 horas.
El compuesto (III) en bruto obtenido a partir de la reacción de condensación en la etapa (a) puede usarse directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
La etapa (b) es una reacción de hidrólisis. La etapa (b) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, en particular una base inorgánica. Más preferiblemente, la base es hidróxido de litio.
En otro aspecto, se emplea preferiblemente N,N-dimetilformamida y agua o tetrahidrofurano y agua como disolvente para la reacción de la etapa (b).
Más preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo usando hidróxido de litio, y el disolvente es N,N-dimetilformamida y agua o tetrahidrofurano y agua, la temperatura de reacción es de entre 15 °C y 45 °C, y el tiempo de reacción es de 4 a 8 horas.
Más preferiblemente, la reacción de hidrólisis se lleva a cabo usando tetrahidrofurano y agua como disolvente. La etapa (c) de reacción es una reacción de acidificación. El compuesto (IV) se acidifica con un ácido para obtener el compuesto objetivo, el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico.
Preferiblemente, el ácido usado en la reacción de acidificación es un ácido inorgánico; más preferiblemente, el ácido es ácido clorhídrico. La reacción de acidificación puede llevarse a cabo usando cualquier disolvente adecuado, preferiblemente acetato de etilo y agua.
El producto de la reacción de acidificación puede recristalizarse opcionalmente usando un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente orgánico usado para la recristalización es acetonitrilo.
Las condiciones preferidas anteriores de las etapas de reacción respectivas de la presente divulgación pueden llevarse a cabo en combinación.
Además, se describe el uso del compuesto (II) como producto intermedio de síntesis del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico.
Figure imgf000004_0001
El método de preparación de la presente divulgación no requiere separación ni purificación cromatográficas, y es adecuado para la producción industrial; el producto de reacción obtenido puede purificarse mediante recristalización sencilla, y el compuesto objetivo obtenido tiene alta pureza, que puede ser del 99 % o más.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El contenido de la presente divulgación se describe adicionalmente a continuación con referencia a los ejemplos. Los porcentajes indicados en la presente divulgación son todos ellos porcentajes en peso a menos que se especifique lo contrario. Se pretende que el intervalo de valores, tales como las unidades de medición o los porcentajes, descritos en la memoria descriptiva proporcionen una referencia por escrito no ambigua. Los expertos en la técnica seguirán siendo capaces de obtener los resultados deseados basándose en las enseñanzas y los principios de la presente divulgación, usando temperaturas, concentraciones, cantidades, etc., fuera de este intervalo o diferentes de un valor individual.
Materiales de partida e instrumentos experimentales
Etanol mesilato de 9-carbazol: producido por Beijing Laviana Pharmtech Co., Ltd, pureza >99 %.
2-[2-(4-Fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, producido por Beijing Laviana Pharmtech Co., Ltd, pureza >96 %.
Condiciones del ensayo de resonancia magnética nuclear de protón: instrumento: AV-400 (Bruker, Alemania); disolvente: DMSO-d6.
Condiciones del ensayo de HPLC: instrumento: Dionex UltiMate 3000; columna: Shim-pack VP-ODS 5 pm 250L*4,6; detector: VWD-3100.
Condiciones del ensayo de CL-EM: instrumento: Waters 2695/ZQ4000; columna: Shim-pack VP-ODS 5 pm 150L*2,0; detector: Waters 2996 DAD.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000004_0002
Se añadieron secuencialmente 400 ml de tolueno, 39,34 g (100 mmol) de 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, 43,40 g (150 mmol) de etanol mesilato de 9-carbazol y 39,40 g (120 mmol) de carbonato de cesio a un matraz de reacción, luego se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 3 horas antes de filtrarse, y se concentró el filtrado a vacío para eliminar el tolueno disolvente para dar 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto. La pureza (HPLC) fue del 69,8 % y la Cl-EM (m/z) fue de 587 (M+1). Se usó el producto en bruto obtenido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto anterior y 400 ml de tetrahidrofurano a un matraz de reacción y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 16,78 g (400 mmol) de LiOH.H2O, que se habían disuelto en 200 ml de agua, a la disolución anterior, se agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas, y se dejó reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío. Se suspendió el concentrado con 800 ml de acetato de etilo y se filtró, repitiéndose 4 veces. Se añadió la torta de filtración a un matraz de reacción, al que se le habían añadido 550 ml de acetato de etilo y 306 ml de agua, y se añadieron gota a gota 210 ml de ácido clorhídrico 4 mmol/l, luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas y se dejó reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico en bruto (41,46 g). Se recristalizó el producto en bruto con aproximadamente 373 ml de acetonitrilo 3 veces para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico puro. El peso fue de 23,88 g, el rendimiento fue del 41,7 %, la pureza (HPLC) fue del 99,4 % y la CL-EM (m/z) fue de 573 (M+1). 1H-RMN (DMSO-d6) ó 2,98 (dd, 1H, CH2), 3,11 (dd, 1H, CH2), 4,28 (t, 1H, CH), 4,48 (m, 2H, CH2), 4,73 (t, 2H, CH2), 6,59 (d, 1H, Ar-H), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 6,60 (d, 1H, Ar-H), 7,05 (d, 2H, Ar-H), 7,18 (d, 2H, Ar-H), 7,31 (m, 3H, Ar-H), 7,42 (m, 3H, Ar-H), 7,61 (m, 4H, Ar-H), 8,13 (d, 2H, Ar-H), 8,50 (d, 1H, NH).
Ejemplo 2: Preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000005_0001
Se añadieron secuencialmente 40 ml de tolueno, 3,93 g (10 mmol) de 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, 4,34 g (15 mmol) de etanol mesilato de 9-carbazol y 3,95 g (12 mmol) de carbonato de cesio a un matraz de reacción, luego se hizo reaccionar la mezcla a 80 °C durante 2 horas, se filtró, y se concentró el filtrado a vacío para eliminar el tolueno disolvente para dar el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto. La CL-EM (m/z) fue de 587 (M+1). Se usó el producto en bruto obtenido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto anterior y 40 ml de tetrahidrofurano a un matraz de reacción y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 1,68 g (40 mmol) de LOH.H2O, que se habían disuelto en 20 ml de agua, a la disolución anterior, se agitaron a 15 °C durante 8 horas, y se dejó reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío. Se suspendió el concentrado con 70 ml de acetato de etilo y se filtró, repitiéndose 4 veces. Se añadió la torta de filtración a un matraz de reacción, al que se le habían añadido 54 ml de acetato de etilo y 28 ml de agua, y se añadieron gota a gota 21 ml de ácido clorhídrico 4 mmol/l, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 4,5 horas y se dejó reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico en bruto (4,79 g). Se recristalizó el producto en bruto con aproximadamente 48 ml de acetonitrilo 4 veces para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico puro. El peso fue de 2,20 g, el rendimiento fue del 38,5 % y la pureza (HPLC) fue del 99,4 %.
Ejemplo 3: Preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000005_0002
Se añadieron secuencialmente 40 ml de tolueno, 3,93 g (10 mmol) de 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, 4,34 g (15 mmol) de etanol mesilato de 9-carbazol y 3,95 g (12 mmol) de carbonato de cesio a un matraz de reacción, luego se hizo reaccionar la mezcla a 120 °C durante 2 horas antes de filtrarse, y se concentró el filtrado a vacío para eliminar el tolueno disolvente para dar el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto. La CL-EM (m/z) fue de 587 (M+1). Se usó el producto en bruto obtenido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto anterior y 40 ml de tetrahidrofurano a un matraz de reacción y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 1,68 g (40 mmol) de LOH.H2O, que se habían disuelto en 20 ml de agua, a la disolución anterior, se agitaron a 45 °C durante 8 horas, y se dejó reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío. Se suspendió el concentrado con 80 ml de acetato de etilo y se filtró, repitiéndose 4 veces. Se añadió la torta de filtración a un matraz de reacción, al que se le habían añadido 54 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, y se añadieron gota a gota 21 ml de ácido clorhídrico 4 mmol/l, antes de agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 4,5 horas y dejarse reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico en bruto (5,25 g). Se recristalizó el producto en bruto con aproximadamente 53 ml de acetonitrilo 4 veces para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico puro. El peso fue de 2,31 g, el rendimiento fue del 40,4 % y la pureza (HPLC) fue del 99,4 %.
Ejemplo 4: Preparación del ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000006_0001
Se añadieron secuencialmente 40 ml de tolueno, 3,93 g (10 mmol) de 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo, 4,34 g (15 mmol) de etanol mesilato de 9-carbazol y 3,90 g (12 mmol) de carbonato de cesio a un matraz de reacción, luego se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 2,5 horas antes de la filtración, se concentró el filtrado a vacío para eliminar el tolueno disolvente para dar el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto. La CL-EM (m/z) fue de 587 (M+1). Se usó el producto en bruto obtenido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron el 2-[2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo en bruto anterior y 40 ml de N,N-dimetilformamida al matraz de reacción y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente. Se añadieron 1,67 g (40 mmol) de LOH.H2O, que se habían disuelto en 20 ml de agua, a la disolución anterior, se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtraron. Se suspendió la torta de filtración con 55 ml de acetato de etilo y se filtró, repitiéndose 4 veces. Se añadió la torta de filtración a un matraz de reacción, al que se le habían añadido 40 ml de acetato de etilo y 22 ml de agua, y se añadieron gota a gota 18 ml de ácido clorhídrico 4 mmol/l, antes de agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas y dejarse reposar para separar en fases. Se concentró la fase orgánica superior a vacío para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico en bruto (3,48 g). Se recristalizó el producto en bruto con aproximadamente 35 ml de acetonitrilo dos veces para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico puro. El peso fue de 2,22 g, el rendimiento fue del 38,8 % y la pureza (HPLC) fue del 99,3 %. Los ejemplos anteriores son ilustrativos de la presente invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto (I) con el compuesto (II), para dar el compuesto (III);
Figure imgf000007_0001
(c) acidificar el compuesto (IV) con un ácido para dar el ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000007_0002
2. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio.
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de entre 80 y 120°C.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (a) se lleva a cabo usando tolueno como disolvente.
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la hidrólisis de la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de una base.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la hidrólisis de la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de hidróxido de litio.
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (b) se lleva a cabo usando N,N-dimetilformamida y agua o tetrahidrofurano y agua como disolvente.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un ácido inorgánico.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico.
10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la etapa (c) se lleva a cabo usando acetato de etilo y agua como disolvente.
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