CN1257893C - 具有优异降糖降酯活性的芳烷基氨基酸类ppar全激活剂 - Google Patents

具有优异降糖降酯活性的芳烷基氨基酸类ppar全激活剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳烷基氨基酸衍生物的制备方法与应用，其结构如通式(I)所示，其中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X、Alk1、Alk2、Ar1、Ar2的定义同说明书。该类化合物作为PPAR的选择性调节剂，尤其是作为RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ异二聚体的激活剂，可以用于治疗II型糖尿病及综合症如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高血糖、高血胆固醇、动脉硬化、冠状动脉疾病及其他心血管疾病，并可以改善通常PPAR-γ激活剂所具有的副作用。

Description

具有优异降糖降脂活性的芳烷基氨基酸类PPAR全激活剂
技术领域
本发明涉及具有治疗作用的全新小分子化合物的合成及其在治疗2型糖尿病以及相关的并发症方面的临床应用。
背景技术
代谢综合症包括2型糖尿病以及相关的并发症，如肥胖、心血管疾病、异常脂血症等，这些疾病对社会和经济有相当大的影响。虽然目前对2型糖尿病的治疗可提高机体对胰岛素的敏感性，但对预防心血管并发症却基本无能为力。因此，人们对开发既能增加胰岛素敏感性又有降低胆固醇/甘油三酯作用的药物具有极大的兴趣。
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，目前它困扰着全球相当一部分人群。它分为两种类型：(1)1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素(胰岛素是一种调节葡萄糖代谢的激素)；(2)2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人是基本相同的，但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，并且2型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。糖尿病患者中90％患的是2型糖尿病。这种代谢异常疾病的特征是高血糖，并会引起精神系统病变、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖和其他心血管病等代谢综合症。
2型糖尿病的治疗通常包括控制饮食、锻炼身体和口服降血糖药剂，一般这些药剂包括磺酰脲类药物和双胍类药物。但是，服用磺酰脲类药物效率不高，并且存在诸多副作用，如导致低血糖症和肥胖。服用双胍类药物则会导致乳液酸毒症、呕吐和腹泻等副作用。因此对于2型糖尿病来说，研制一种既可控制血糖浓度又没有较大副作用的药剂具有重要意义。近来，一类名叫噻唑烷二酮的化合物通过提高胰岛素敏感性而具有降低血糖的作用，它不促使胰脏分泌胰岛素，也不会引起不希望的低血糖，即便增大剂量也是如此。噻唑烷二酮是PPARγ的激活剂，它通过诱发和调节脂肪细胞的分化来产生上述效果。这类能激活PPARγ的化合物(如GSK公司的Avandia和Lilly/Tekada公司的Actos)在临床上已被证明能用于治疗2型糖尿病。PPARγ的激活和葡萄糖代谢(主要通过在肌肉中降低对胰岛素的抵抗作用)的确切联系还没有被完全阐明。其起链接作用的是脂肪组织而不是肌肉细胞中的自由脂肪酸，通过它激活PPARγ，继而产生脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶。由于底物竞争和代谢路径补偿，这反过来会显著降低血浆中自由脂肪酸的浓度，从而实现从脂肪酸的氧化到葡萄糖的氧化的转换。葡萄糖的氧化主要发生在处于高代谢状态的组织如骨骼肌中，这就会降低这些组织对胰岛素的抵抗力。另外，激活PPARγ能调节控制葡萄糖和能量平衡的一些基因，这也将会使血糖浓度降低(T.M.Wilson等.“The PPARs：fromorphan receptors to drug discovery”J.Med.Chem.2000 43：527-50；A.Chawla等“Nuclear receptors and lipid physiology：Opening the X-files”，Science 2001 294：1866-70)。
尽管噻唑烷二酮类是很好的抗2型糖尿病制剂，但其严重的副作用如心脏增生肥大、血液稀释和肝毒已限制了它的临床应用。据报道，在美国和日本已发生了多起因药物对肝脏有害而导致肝损伤或致死的事件。另外，选择性PPARγ配体促使脂肪细胞分化和白色脂肪堆积，因而导致肥胖的发生。肥胖与2型糖尿病密切相关，它既能诱发2型糖尿病，也会因2型糖尿病而产生。这些不良后果最终会损害机体对胰岛素的敏感性。因此，2型糖尿病患者需要一种安全有效的制剂来治疗该病，这种制剂应具有双重活性，既可提高机体对胰岛素的敏感性，又可通过调节自由脂肪酸和甘油三酯的含量降低白色脂肪的沉积。
PPARγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员PPARα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。PPARα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(Keller和Wahli：Trends Endocrin Metab 1993，4：291-296)。最近有报道指出，PPARδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表达量很低的脂肪组织中，激活PPARδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了PPARδ的动物对高脂饮食和遗传因素(Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活剂短暂处理Lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(Wang YXet al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)：159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均与维甲酸X受体形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活剂和PPARα/PPARγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001 A1，US 6054453，EP 088317 Bl，WO97/25042，WO02/26729 A2和US 6353018 B1)。因此，筛选新的具有PPARα、PPARγ和PPARδ激活剂性能的化合物对代谢异常疾病的综合治疗有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉周样硬化、冠心病和其他心血管病等代谢综合症。
技术内容
本发明目的之一在于公开一类基于PPAR核受体设计的具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ能力的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物；
本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；
本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与代谢综合症相关的疾病如糖尿病的临床应用。
本发明所说的化合物，其化学结构如通式(I)所示：
Figure C0312697400131
其中，环A和环B分别为五元环或六元环，可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环，还可以是芳香环。环A和环B可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O、S或NR6，其中R6可以是H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂环取代基、芳基或杂环芳基；
R1为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
R2为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂环取代基、芳基或杂环芳基；
R3为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂环取代基、芳基或杂环芳基；
R4、R5分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；R4和R5可以一起组成一个五元环或六元环，该环可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环，还可以是芳香环。该环可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
Alk1为C1-6烷撑：
Alk2为C1-2烷撑：
Ar1为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；
Ar2为非取代芳基、单取代芳基或多取代芳基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；Ar2可以是杂环芳基或杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之一如通式(1)所示，其中环A为六员芳香环；
环B为六员芳香环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4、R5分别为H或烷基；
Alk1为C2-3烷撑：
Alk2为C1-2烷撑：
Ar1为芳撑；
Ar2为含有取代基的芳基。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之二如通式(1)所示，其中环A为六员芳香环；
环B为六员芳香环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4、R5组成一个六员芳香环；
Alk1为C2-3烷撑：
Alk2为C1-2烷撑：
Ar1为六员芳香环；
Ar2为含有取代基的芳基。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之三如通式(1)所示，其中环A为苯环；
环B为苯环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4为甲基、R5为H；
Alk1为CH2CH2：
Alk2为CH2：
Ar1为苯环；
Ar2为非取代苯环或含有一个氟或多个氟的苯环。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之四如通式(1)所示，其中环A为苯环；
环B为苯环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4、R5组成一个苯环；
Alk1为CH2CH2：
Alk2为CH2：
Ar1为苯环；
Ar2为非取代苯环或含有一个氟或多个氟的苯环。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之五如通式(1)所示，其中环A为苯环；
环B为苯环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4为甲基、R5为H；
Alk1为CH2CH2：
Alk2为CH2：
Ar1为苯环；
Ar2为非取代吡啶环或含有一个氟或多个氟的吡啶环。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之六如通式(1)所示，其中环A为苯环；
环B为苯环；
X为共价键、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4、R5组成一个苯环；
Alk1为CH2CH2：
Alk2为CH2：
Ar1为苯环；
Ar2为非取代吡啶环或含有一个氟或多个氟的吡啶环。
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
本发明所述的“芳烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；
本发明所述的“杂环芳烷基”，是指含有杂原子芳环的直链、支链或环状烷基，如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；
本发明所述的“氨基烷基”，是指与氨基相连的烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等；
本发明所述的“烷氧基烷基”，是指与烷氧基相连的烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；
本发明所述的“芳氧基烷基”，是指与芳氧基相连的烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基等；
本发明所述的“芳烷氧基烷基”，是指与芳烷氧基相连的烷基，如苄氧基甲基、3-苯丙氧基乙基等；
本发明所述的“羟基烷基”，是指与羟基相连的烷基，如羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等；
本发明所述的“硫代烷基”，是指与基团SR相连的烷基，如硫甲基、甲硫甲基、苯硫甲基等；
本发明所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；
本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、特丁氧基、环丙氧基、环己基氧基等；
本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，取代基可以是卤素、氨基、羟基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等；
本发明所述的“芳氧基”，是指芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等；
本发明所述的“芳基烷氧基”，是指含有芳基的烷氧基，其中，氧原子具有自由成键能力，如苄氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基等；
本发明所述的“杂环芳基”，是指含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的五员、六员单环或九员、十员双环芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；
本发明所述的“杂环芳氧基”，是指杂环芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基可以是吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；
本发明所述的“杂环芳基烷氧基”，是指杂环芳基烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基烷基如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；
本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明所述的“酰基氧基”，是指酰基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
本发明所述的“烷基胺基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；
本发明所述的“芳基胺基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；
本发明所述的“芳烷基胺基”，是指芳烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苄胺基、苯乙氨基、3-苯丙氨基、1-萘甲基胺基等；
本发明所说的化合物的合成路线如图1所示：
Figure C0312697400211
Figure C0312697400221
化合物1与β-二酮2反应，得到乙烯酰胺类似物3，收率为95-98％；化合物3与相应的二溴烷烃在KOH存在下进行O-烷基化反应，得到醚4，收率15-20％；醚4与化合物5在四丁基溴化铵、NaOH存在下进行N-烷基化反应，得到目标化合物6，收率20-25％。
本发明还包括所述化合物的药用制剂，其中含有一种或多种通式(1)所示的化合物及其盐，以及药用载体辅料或稀释剂。该制剂用于治疗II型糖尿病及其综合症如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高血糖、高血胆固醇、动脉硬化、冠状动脉疾病及其他心血管疾病。该制剂还可以用于治疗血管球性肾炎、血管球性硬化等肾病及综合症。
本发明所说的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中最多可含有65％的有效成分，通常含有0.5～40％的有效成分，较佳含量为1～20％，最佳含量为1～10％，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所说的药用载体辅料或稀释剂，包括《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
通式(1)所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
图1为RXR/PPAR-α异二聚体激活剂的活性示意图；
图2为RXR/PPAR-γ异二聚体激活剂的活性示意图；
图3为RXR/PPAR-δ异二聚体激活剂的活性示意图；
图4为小鼠的血糖浓度与作用天数效果示意图；
图5为大鼠的血糖浓度与作用时间效果示意图；
图6为大鼠的血糖浓度与作用时间又一实施例效果示意图。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容。
                   实施例1
    2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-
                  丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、3.66克(22.56mmol)1-苯甲酰基丙酮及150毫升甲醇，回流反应24小时，真空浓缩去除溶剂得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得6.8克(98％)目标化合物。
                   实施例2
 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)
              苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400241
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.00克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.22克(17％)目标化合物。
                   实施例3
2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
               苯基)-丙酸(CS023)的制备
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.22克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.05克(20％)目标化合物。HRMS(C33H30N2O4)计算值(％)：518.6123；实测值(％)：518.6125。元素分析(C33H30N2O4)计算值(％)：C，76.43％；H，5.83％；N，5.40％；实测值(％)：C，76.21％；H，5.85％；N，5.39％。
                        实施例4
  2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-
                  丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、4.06克(22.56mmol)1-(4-氟苯甲酰基)丙酮及150毫升甲醇，回流反应24小时，真空浓缩去除溶剂得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得7.03克(96％)目标化合物。
                    实施例5
2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)
             苯基)-丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.05克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.37克(27％)目标化合物。
                      实施例6
2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
                   苯基)-丙酸的制备
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.23克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.06克(23％)目标化合物。HRMS(C33H29FN2O4)计算值(％)：536.6027；实测值(％)：536.6025。元素分析(C33H29FN2O4)计算值(％)：C，73.86％；H，5.45％；N，5.22％；实测值(％)：C，73.63％；H，5.46％；N，5.20％。
                    实施例7
  2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-
                 丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400281
于反应瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、3.68克(22.56mmol)1-烟酰基丙酮及150毫升甲醇，回流反应24小时，真空浓缩去除溶剂得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得5.51克(79％)目标化合物。
                    实施例8
2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)
                苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400282
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.00克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.20克(15％)目标化合物。
                     实施例9
2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
                  苯基)-丙酸的制备
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.22克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.04克(16％)目标化合物。HRMS(C32H29N3O4)计算值(％)：519.6001；实测值(％)：519.6003。元素分析(C32H29N3O4)计算值(％)：C，73.97％；H，5.63％；N，8.09％；实测值(％)：C，73.84％；H，5.65％；N，8.11％。
                     实施例10
     2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-
               丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400301
于反应瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、90.9克(0.45mol)2-苯甲酰基环己酮、20.0克5％钯-碳催化剂及1000毫升苯甲醚，回流反应2小时，同时用分水器除去反应过程中生成的水。将反应混合物冷却至80℃，过滤除去钯-碳催化剂。然后再将反应混合物冷却至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃静置48小时，过滤，洗涤(5×200毫升正己烷)得粗产品。将粗产品加入250毫升甲醇中，回流30分钟，过滤，洗涤(2×50毫升甲醇)，干燥得60.2克(40.1％)目标化合物。
                实施例11
   2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)
            苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400311
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.11克(2.95mmol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.30克(21％)目标化合物。
                  实施例12
  2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
             苯基)-丙酸(CS0381)的制备
Figure C0312697400312
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.24克(0.49mmol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.06克(22％)目标化合物。HRMS(C36H30N2O4)计算值(％)：554.6453；实测值(％)：554.6451。元素分析(C36H30N2O4)计算值(％)：C，77.96％；H，5.45％；N，5.05％；实测值(％)：C，77.83％；H，5.46％；N，5.07％。
                      实施例13
    2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-羟基苯基)-
                    丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、99.0克(0.45mol)2-(4-氟苯甲酰基)环己酮、20.0克5％钯-碳催化剂及1000毫升苯甲醚，回流反应2小时，同时用分水器除去反应过程中生成的水。将反应混合物冷却至80℃，过滤除去钯-碳催化剂。然后再将反应混合物冷却至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃静置48小时，过滤，洗涤(5×200毫升正己烷)得粗产品。将粗产品加入250毫升甲醇中，回流30分钟，过滤，洗涤(2×50毫升甲醇)，干燥得75.6克(48.1％)目标化合物。
                   实施例14
  2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)
              苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure C0312697400331
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.16克(2.95mmol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.56克(38％)目标化合物。
                    实施例15
2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
              苯基)-丙酸(CS038)的制备
Figure C0312697400341
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.25克(0.49mmol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.10克(36％)目标化合物。HRMS(C36H29FN2O4)计算值(％)：572.6357；实测值(％)：572.6354。元素分析(C36H29FN2O4)计算值(％)：C，75.51％；H，5.11％；N，4.89％；实测值(％)：C，75.83％；H，5.10％；N，4.90％。
                    实施例16
     2-((2-烟酰基苯基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-
                  丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、91.4克(0.45mol)2-烟酰基环己酮、20.0克5％钯-碳催化剂及1000毫升苯甲醚，回流反应2小时，同时用分水器除去反应过程中生成的水。将反应混合物冷却至80℃，过滤除去钯-碳催化剂。然后再将反应混合物冷却至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃静置48小时，过滤，洗涤(5×200毫升正己烷)得粗产品。将粗产品加入250毫升甲醇中，回流30分钟，过滤，洗涤(2×50毫升甲醇)，干燥得58.6克(39.0％)目标化合物。
                    实施例17
     2-((2-烟酰基苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)
               苯基)-丙酸甲酯的制备
于反应瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.10克(2.95mmol)2-((2-烟酰基苯基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反应8小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.40克(28.2％)目标化合物。
               实施例18
2-((2-烟酰基苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
            苯基)-丙酸的制备
Figure C0312697400361
于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.24克(0.49mmol)2-((2-烟酰基苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmo1)50％NaOH、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.05克(18％)目标化合物。HRMS(C35H29N3O4)计算值(％)：555.6331；实测值(％)：555.6329。元素分析(C35H29N3O4)计算值(％)：C，75.66％；H，5.26％；N，7.56％；实测值(％)：C，75.42％；H，5.27％；N，7.07％。
                  实施例19
  2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
           苯基)-丙酸(CS0381)的放大合成
于反应瓶中加入2.00千克K2CO3、555克(1.48mol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、1000毫升1，2-二溴乙烷及5000毫升乙腈，室温反应24小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得442克(62％)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯。
于反应瓶中加入82克卡巴唑(0.49mol)、240克(0.49mol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、105克(1.05mol)40％NaOH、80克四丁基溴化铵及3000毫升苯，回流反应10小时，将有机相真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝8∶1)得78克(28.7％)目标化合物。
                     实施例20
  2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)
              苯基)-丙酸(CS038)的放大合成
于反应瓶中加入2.00千克K2CO3、581克(1.48mol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯、1000毫升1，2-二溴乙烷及5000毫升乙腈，室温反应24小时，过滤去除固体不溶物，将滤液真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得429克(58％)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯。
于反应瓶中加入83.5克(0.50mol)卡巴唑、250克(0.50mol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、108克(1.058mol)40％NaOH、80克四丁基溴化铵及3000毫升苯，回流反应10小时，将有机相真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇∶氯仿＝8∶1)得91.5克(32％)目标化合物。
                   实施例21
2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在体外实验中显示出RXR/PPAR-α异二聚体激活剂的活性，见图1。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-α异二聚体活性的分析。用PCR的方法从HepG2细胞中克隆到全长的PPAR-αcDNA，所用的引物序列1为5′-acgtgcttcctgcttcataga-3′，序列2为5′-cctgagattagccacctccc-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了三个拷贝的PPAR反应元件pHD(序列3为5′-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-α基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物WY(WY14，643)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。
                       实施例22
2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在体外实验中显示出RXR/PPAR-γ异二聚体激活剂的活性，见图2。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-γ异二聚体活性的分析。用PCR的方法从人的脂肪组织中克隆到全长的PPAR-γcDNA，所用的引物序列4为5′-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3′，序列5为5′-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了一个拷贝的PPAR反应元件(序列6为5′-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-γ基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物Ros(Rosiglitazone)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。
                      实施例23
2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在体外实验中显示出RXR/PPAR-δ异二聚体激活剂的活性。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物RXR/PPAR-δ异二聚体活性的分析。用PCR的方法从人的脂肪组织中克隆到全长的PPAR-δcDNA，所用的引物序列7为5′-ggggtaccggaaagcagggtcagatacc-3′，序列8为5′-gctctagagctggtcaatggaaaagtca-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了三个拷贝的PPAR反应元件(序列9为5′-gatctaggtcaaaggtcaaatct-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-δ基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物2-Bro(2-Bromohexadecanoic acid)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测，见图3。
                     实施例24
2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)可有效降低db/db小鼠中的血糖浓度。每组实验中的小鼠数目为10只，见图4。
                      实施例25
2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在胰岛素耐量实验中可增加胰岛素敏感性。下图是给药13天后，测定胰岛素耐量的实验结果。药物剂量按毫克/公斤体重表示，Ros-4表示阳性药物Rosiglitazone用4毫克/公斤体重，CS-4表示CS038用4毫克/公斤体重，CS-30表示CS038用30毫克/公斤体重，所有给药组和对照组(Control)均用肥胖大鼠，而正常组(normal)则用正常大鼠。每组实验中的大鼠数目为10只，见图5。
                       实施例26
2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在葡萄糖耐量实验中可提高对葡萄糖的耐量。下图是给药13天后，测定葡萄糖耐量的实验结果。药物剂量按毫克/公斤体重表示，Ros-4表示阳性药物Rosiglitazone用4毫克/公斤体重，CS-4表示CS038用4毫克/公斤体重，CS-30表示CS038用30毫克/公斤体重，所有给药组和对照组(Control)均用肥胖大鼠，而正常组(normal)则用正常大鼠。每组实验中的大鼠数目为10只，见图6。
                        实施例27
2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)可降低肥胖大鼠的甘油三酯。下表是给药13天后，测定甘油三酯含量的实验结果。所有给药组和对照组均用肥胖大鼠，而正常组则用正常大鼠。每组实验中的大鼠数目为10只，见表1。
                        实施例28
2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)对肥胖鼠体重没有影响。在给药15天后，发现对大鼠体重和腹部脂肪含量不存在诱导。所有给药组和对照组均用肥胖大鼠，每组实验中的大鼠数目为10只，见表2。
                          表1
  大鼠分类   给药剂量(mg/kg)   甘油三酯(mg/dl)   胆固醇(mg/dl)
  正常组对照组CS038CS038Ros   --4304   149.6±39.8*233.9±101.6150.3±52.1*143.2±61.8*273.3±87.4   73.1±7.8**109.4±26.798.4±29.486.6±37.7112.7±25.5
与正常组相比：*P＜0.05，**P＜0.01
                                    表2
  大鼠分类   给药剂量(mg/kg)                                   大鼠体重(克)   腹脂重量(克)
  0天   6天   9天   15天
  对照组CS038CS038Ros   -4304   576.5±138.0591.5±130.0580.5±134.9594.9±169.3   569.4±142.1580.8±130.2586.1±143.2604.5±181.4   568.5±145.3575.2±130.6586.5±144.2601.6±183.9   562.7±136.5569.4±122.9578.3±176.8596.4±176.8   60.4±21.055.8±16.856.6±21.163.1±31.4

Claims (18)

1、一种芳烷基氨基酸的衍生物，其特征在于，该化合物的结构通式如下所示：
其中，环A和环B分别为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
X为共价键、O或S；
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4、R5分别为H或烷基，或R4和R5一起组成苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
Alk1为C1-6烷撑；
Alk2为C1-2烷撑；
Ar1为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
Ar2为苯环或吡啶环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4为甲基、R5为H；
Alk1为C2-3烷撑：
Alk2为C1-2烷撑：
Ar1为苯环；
Ar2为苯环，环上有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4、R5组成一个苯环；
Alk1为C2-3烷撑；
Alk2为C1-2烷撑；
Ar1为苯环；
Ar2为苯环，环上有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键、O或S；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4为甲基、R5为H；
Alk1为CH2CH2；
Alk2为CH2；
Ar1为苯环；
Ar2为苯环，环上无取代基或含有一个或多个氟。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4、R5组成一个苯环；
Alk1为CH2CH2；
Alk2为CH2；
Ar1为苯环；
Ar2为苯环，环上无取代基或含有一个或多个氟。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4为甲基、R5为H；
Alk1为CH2CH2；
Alk2为CH2；
Ar1为苯环；
Ar2为吡啶环。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
环A和环B分别为苯环；
X为共价键；
R1为H；
R2为H；
R3为H；
R4、R5组成一个苯环；
Alk1为CH2CH2；
Alk2为CH2；
Ar1为苯环；
Ar2为吡啶环。
8.权利要求(1)所述的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)将化合物1与β-二酮2进行缩合反应得到乙烯酰胺类似物3；
b)将化合物3进行O-烷基化反应得到化合物4；
Figure C031269740006C2
c)将化合物4进行N-烷基化反应得到芳烷基氨基酸的衍生物6。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于：
a)第一步缩合反应，以乙醇为溶剂，在回流温度下进行反应；
b)第二步O-烷基化反应，以乙醇为溶剂，将化合物3与KOH和二溴乙烷进行反应；
c)第二步N-烷基化反应，在四丁基溴化铵存在下，将化合物4与NaOH和化合物5进行反应。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，此类化合物是PPAR核受体的全激活剂，能激活RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ二聚物受体。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，此类化合物对三种PPAR核受体均具有部分激活能力，能不同程度地激活RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ二聚物受体。
12.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防与RXR或PPAR核受体调节相关的II型糖尿病、脂质紊乱、X综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症的药物中的应用。
13.一种用于治疗或预防与RXR或PPAR核受体调节相关的疾病的药用制剂，它包括具有权利要求1所述的结构式(I)的化合物及药用载体、辅料或稀释剂。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于它能被用作与一种或多种降脂剂或脂肪调节剂、抗糖尿病药物、抗肥胖药物或抗高血压药物合用。
15.权利要求14所述的降脂剂或脂肪调节剂，其特征在于所述降脂剂或脂肪调节剂选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、酯氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、肠Na+/胆酸共转抑制剂、LDL受体活性调节剂、胆酸螯合剂或烟酸。
16.权利要求14所述的抗糖尿病药物，其特征在于所述抗糖尿病药物选自双胍类、磺酰脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR-γ部分激活剂和拮抗剂、aP2抑制剂、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素或胰高血糖素类肽-1。
17.权利要求14所述的抗肥胖药物，其特征在于所述抗肥胖药物选自β-3肾上腺素激活剂、脂肪酶抑制剂、血液复合胺及多巴胺再吸收抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体激活剂或厌食剂。
18.权利要求14所述的抗高血压药物，其特征在于所述抗高血压药物选自ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙离子通道阻断剂、β肾上腺素阻断剂或利尿剂。
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