CN1774433A - 作为胰高血糖素受体拮抗剂的取代的3－氰基噻吩乙酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4和n如说明书和权利要求中所定义。所述化合物可用于治疗和/或预防和胰高血糖素受体拮抗作用有关的疾病，例如糖尿病。

Description

作为胰高血糖素受体拮抗剂的取代的3-氰基噻吩乙酰胺
本发明涉及新型的取代的3-氰基噻吩乙酰胺，它们的制造以及作为药物的用途。本发明还涉及这些3-氰基噻吩化合物的可药用盐和包含这些化合物的药物组合物。
胰高血糖素受体(GLUR)是促胰液素家族的G-蛋白偶联的7-跨膜结构域受体(GPCR)。当天然激素配体胰高血糖素结合到GLUR上时，激活腺苷酸环化酶并且伴随着cAMP生成的增加。这种cAMP的增加引起胰高血糖素磷酸化酶的激活，导致肝葡萄糖生成的增加。胰高血糖素的作用是和胰岛素相反的调节作用，因此据信在葡萄糖体内平衡中起中心作用。在临床上，已经使用胰高血糖素来抢救低血糖的糖尿病患者。因此，小分子的GLUR拮抗剂是用于治疗糖尿病的相当有潜力的药物。
简而言之，在基于功能细胞的试验中已经发现新型的取代的3-氰基噻吩乙酰胺是抑制刺激cAMP生成增加的胰高血糖素的胰高血糖素受体拮抗剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，和/或削弱葡萄糖耐受性，以及其中胰高血糖素受体拮抗作用具有治疗益处的其它情况。
根据本发明的一个方面，提供一种式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4和n定义如下。
根据本发明的另一方面，提供包含式(I)化合物的药物组合物，或其可药用盐，以及可药用载体和/或辅料。
根据本发明的再一方面，提供一种用于治疗或预防和胰高血糖素受体拮抗作用有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物向需要其的患者给药。
本发明的这些和其它特征、方面和优点将参照如下附图、描述和权利要求而得以更好的理解。
除非另外声明，列出如下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本说明书中，术语“低级”用于表示由1到7个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
单独或者和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
烷基可以任选被取代，例如被卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、NH2、N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)2取代。此外，如本说明书中所述的取代基也在考虑之列。未取代的烷基是优选的。
单独或者和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选含有如先前术语“烷基”中所述的取代基。未取代的低级烷基是优选的。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级烷氧基可以任选含有如先前术语“烷基”中所述的取代基。未取代的烷氧基和低级烷氧基是优选的。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选被取代，例如被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氨基羰基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。未取代的环烷基是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以任选被下列基团单取代或多取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、羟基、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、苯基、苄基、苯氧基和/或苄氧基。优选的取代基是低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和/或CF3。此外，本说明书中所述的取代基也在考虑之列。
术语“芳烷基”是指芳基-低级烷基。
术语“杂环”是指4-到8-元环，该环可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，例如四氢吡啶，二氢呋喃，二氢吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基或咪唑基。杂环基可以任选被芳基取代，或者含有如先前术语“烷基”中所述的取代基。杂环可以包含双键。
术语“可药用的盐”包括式(I)化合物和无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，这些盐对活体没有毒性。优选的和酸形成的盐为甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐。
术语“离去基团”涉及在反应过程中被除去或被代替的基团。离去基团的实例为卤素，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20048000991600091
其中
R1和R2独立地选自低级烷基，低级烷氧基，氨基烷基，芳基，芳烷基，取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，取代的低级氨基烷基，取代的芳基和取代的芳烷基，其中取代基选自卤素，羟基，低级烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基中的一个或多个；或者
R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成4到8元的、取代或未取代的碳环或杂环，其中所有取代基都独立地选自卤素，羟基，低级烷基，芳基，芳烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基；
R3选自低级烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，以及取代或未取代的环烷基，其中所有取代基都选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，氨基羰基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基；和
R4选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基；且
n是0、1、2、3、4或5；
及其可药用的盐。
如上定义的式(I)化合物表示本发明的优选实施方案，并且式(I)化合物的可药用盐也单独表示本发明的一个优选实施方案。非盐的如上定义的化合物是更加优选的。
本发明的优选实施方案涉及如上定义的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成4到8元的、取代或未取代的碳环或杂环，其中所有取代基都选自卤素，羟基，低级烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基。
本发明的另一优选实施方案涉及如上定义的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成碳环。优选R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成环戊烯基或环己烯基环。
此外，本发明涉及如上所述的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成取代或未取代的杂环。优选地，R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成至少含有一个杂原子的6元取代或未取代的杂环。更优选R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成含有一个杂原子的6元取代或未取代的杂环。优选所述杂原子是氮。其中所述杂原子是氧的化合物也是优选的。同样优选其中所述杂原子是氮或氧的化合物。
这种如上所述的化合物，其中所述杂环被选自低级烷基，烷基磺酰基，烷氧羰基，芳基和芳烷基的环取代基取代，是优选的。特别优选的是如上所述的化合物，其中环取代基连接在氮原子上。还特别优选的是如上所述的化合物，其中环取代基连接在氮原子上，并且所述的环取代基是低级烷基，烷氧羰基或烷基磺酰基。
其它优选的如上所述的化合物是如下化合物，其中R1和R2独立地选自低级烷基，低级烷氧基，氨基烷基，芳基，芳烷基，取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，取代的低级氨基烷基，取代的芳基和取代的芳烷基。优选R1和R2独立地为低级烷基，更优选甲基或乙基。
本发明另一优选实施方案涉及如上所述的化合物，其中R3是取代或未取代的环烷基。未取代的环烷基是优选的。优选R3是环戊基。
其它优选的如上所述的化合物是如下化合物，其中R3是取代或未取代的芳基。优选未取代的芳基，特别是苯基。此外，其中R3是取代或未取代的芳基或芳烷基的化合物也是优选的。优选未取代的芳基或芳烷基，特别是苯基或苄基。
本发明另一优选实施方案涉及如上定义的是式(I)化合物，其中R3是低级烷基。如上所述的化合物，其中R3选自甲基，乙基，丙基，异丙基和仲丁基，也是特别优选的。
在本发明另一优选实施方案中，n是0。
优选的如上定义的通式(I)化合物选自：
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，
N-(3-氰基-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸甲酯，
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2-苯基-丁酰胺，
3-甲基-2-苯基-戊酸(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
3-甲基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，和
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-苯基-丙酰胺，
以及它们的可药用盐。
其它优选的如上定义的通式(I)化合物选自：
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，和
N-(3-氰基-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，
以及它们的可药用盐。
另外优选的如上定义的通式(I)化合物选自：
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸甲酯，和
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2-苯基-丁酰胺，以及它们的可药用盐。
另外优选的如上定义的通式(I)化合物选自：
3-甲基-2-苯基-戊酸-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
3-甲基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，和
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-苯基-丙酰胺，以及它们的可药用盐。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以光学纯对映体或者外消旋体形式存在。本发明包括所有这些形式。
应当理解，本发明中通式(I)化合物在官能团处可以衍生，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及制造如上定义的通式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物：
Figure A20048000991600131
和式(III)化合物反应：
Figure A20048000991600141
其中R1、R2、R3、R4和n如上定义。
式(II)化合物和式(III)化合物的反应可以通过例如本领域熟知的方法进行。
本发明还涉及用如上定义的方法制造时，如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防胰高血糖素受体拮抗作用介导的疾病的药物。优选本发明的化合物可用于治疗糖尿病。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物以及可药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质的如上定义的化合物，特别是用作治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的、优选治疗和/或预防糖尿病的治疗活性物质的上述化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的、优选用于治疗和/或预防糖尿病的方法，该方法包括将如上定义的通式(I)化合物向人或动物给药。
本发明还涉及用于治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的、优选用于治疗和/或预防糖尿病的如上定义的化合物的用途。
另外，本发明涉及用于制备治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的、优选治疗和/或预防糖尿病的药物的如上定义的化合物的用途。
可以用下面所给的方法、实施例中给出的方法或者类似方法制造式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原材料或者是商购的，或者可用类似于下面所给方法或实施例中的方法或本领域已知的方法制备的。
如下测试是为了确定式I化合物的活性而进行的。
通常，如在腺苷酸环化酶试验中所确定的，胰高血糖素拮抗剂可以是通过它们对cAMP生成的刺激的抑制或减小能力而确定的，所述的抑制或减小是相对于在天然胰高血糖素单独存在下cAMP的生成而言的。腺苷酸环化酶试验描述于，例如Lin等的(Biochemistry 14：1559-1563，1975；该文章通过引用以其全文形式结合在此)。通过肌醇三磷酸路径的生物响应的评定方法可以是如Subers和Nathanson(J.Mol.Cell.Cardiol.20：131-140，1988；该文章通过引用以其全文形式结合在此)或Pittner和Fain(同前；该文章通过引用以其全文形式结合在此)中所一般性描述的测量肌醇磷酸代谢的方法，或者如Grynkiewicz等(J.Biol.Chem.260：3440-3450，1985；该文章通过引用以其全文形式结合在此)中所一般性描述的测量细胞内钙浓度的方法。
在优选实施方案中，胰高血糖素拮抗剂，包括本发明的3-氰基噻吩乙酰胺，可以通过它们对胰高血糖素诱导的腺苷酸环化酶响应路径的特异性抑制加以确定。据报道胰高血糖素受体存在于许多组织中，例如来自包括狗、猪、人和大鼠的许多物种的肝、肾、心肌和脂肪组织。另外，还可以使用表达重组胰高血糖素受体的宿主细胞。可以采用例如Lin等(Biochemistry 14：1559-1563，1975)中所述的方法进行腺苷酸环化酶活性试验。这些方法测量相对于天然胰高血糖素的对cAMP生成的刺激程度，并且通常包括在ATP存在下将从含有胰高血糖素受体的组织制备的膜暴露于胰高血糖素和胰高血糖素拮抗剂的混合物中。尽管可以使用其它含有胰高血糖素受体的组织或者表达重组胰高血糖素受体的宿主细胞，但是通常使用从大鼠肝脏制备的膜进行腺苷酸环化酶活性试验。可以采用Neville(Biochim.Biophys Acta 154：540-552，1968)所述的、由Pohl改进的方法(Methods in Receptor Research，Blecher，M.编辑，New York，160-164页，1976年)制备所述的膜。
CHO/GluR12B细胞中的cAMP测量
此处所述的胰高血糖素拮抗剂已经用过表达全长人胰高血糖素受体的CHO-K1细胞(CHO/GluR 12B)进行了表征。在384孔板上，将细胞以10000细胞/孔的密度种在培养基中，所述培养基含有DMEM(Gibco#21063-029)、10％透析过的FBS(Gibco#26400-044)、1％L-谷氨酰胺(Gibco#25030-081)和1％青霉素/链霉素(Gibco # 15140-122)。让细胞在37℃下附着过夜。除去培养基，然后将细胞用溶解在用含有0.5mM IBMX(Calbiochem #410957)、1mg/ml BSA(Sigma #A-8806)、25mM HEPES的DMEM稀释的DMSO中的拮抗剂预培育1小时。然后在37℃下在30分钟内加入用相同培养基稀释的胰高血糖素(0.1nM)。cAMP的生成是在细胞溶解产物中使用购自Applied Biosystems的用于其cAMP-ScreenTMSystem的草案和试剂测量的。胰高血糖素受体拮抗剂的IC50是通过将拮抗剂的剂量响应对0.1nM胰高血糖素产生的最大cAMP百分比作图，使用Microsoft XLFit公式#205(S形剂量响应w/变量斜率)计算得到的。倘若使用合适的拮抗剂浓度以在高浓度和低浓度都达到饱和，将曲线的中点外推作为IC50。
如上述细胞基试验中测量的，下面实施例中所述的每种化合物的抑制胰高血糖素刺激的cAMP生成的IC50值都≤10.0μM。
下表显示了本发明一些化合物抑制胰高血糖素刺激的cAMP生成的IC50值(细胞基试验)。
  实施例   IC50(μM)   实施例   IC50(μM)
  实施例3   0.7   实施例11   2.5
  实施例4   1.5   实施例13   2.5
  实施例5   2.3   实施例14   1.0
  实施例8   1.0   实施例17   5.0
可以将式I化合物和/或它们的可药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的可药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂，防腐剂，湿润和乳化剂，稠度改善剂，增香剂，用于改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂，以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
所述的药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
                         通用方法
可以用下面所给的方法、实施例中概述的方法或者类似方法制造式(I)化合物。
下面，方案1一般性地描述了式(I)化合物的合成方法。可以通过在二级胺存在下，将酮(a)与丙二腈和硫在醇溶剂中接触，形成噻吩(b)。然后可以将乙酰氯(c)和噻吩(b)接触形成式(I)化合物。
方案1：
式(I)化合物可以衍生得到本发明范围内的其它化合物。下面的方案2显示了从叔丁氧羰基四氢噻吩并吡啶化合物(d)制造的各种化合物的一个实例。除去叔丁氧羰基得到胺(e)。可以将胺(e)用本领域技术人员已知的任何方法官能化。例如可以将胺(e)转化成烷基胺(f)、氨基甲酸盐(g)或磺酸盐(h)。
方案2：
                             实施例
实施例1
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
步骤1：2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基噻吩的制备
向0℃的氮气下的搅拌着的甲基·乙基酮(4.51mL；50.0mmol)，丙二腈(3.34g；50.0mmol)和硫(1.60g；50.0mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物中滴加二乙胺(5.00mL)。然后将混合物升温至45-50℃，并搅拌4小时。然后让混合物冷却至室温，过滤除去不溶物并真空浓缩。粗产物经色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)得到2.35g(31％)的2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基噻吩浅棕色泡沫。
步骤2：N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺的制备
于室温、在氮气下、向搅拌着的2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基噻吩(152mg；1.0mmol)和二苯基乙酰氯(300mg；1.3mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三乙胺(0.42mL；3.0mmol)。1.5小时后，将混合物用1N HCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用冷的30％乙酸乙酯/己烷研磨并过滤，得到162mg(47％)的N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺白色固体。C21H18N2OS(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值347.1213，实测347.1217。
实施例2
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺
将EDCI(61mg；0.32mmol)加入到2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基噻吩(实施例1步骤1制备；24mg；0.148mmol)和2，3-二苯基丙酸(72mg；0.32mmol)溶液中。在搅拌19小时后，将反应混合物直接上硅胶柱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：10％-33％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺白色固体(17.0mg；39％)。C22H20N2OS(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值361.1369，实测361.1374。
实施例3
N-(3-氰基-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺
用甲基·丙基酮代替实施例1中的甲基·乙基酮，可以制备本实施例的化合物。
实施例4
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
步骤1：2-氨基-3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃的制备。
于0℃、在氮气下、向搅拌着的二氢-4H-吡喃-4-酮(5.00g；50.0mmol)，丙二腈(3.34g；50.0mmol)和硫(1.60g；50.0mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物中滴加二乙胺(5.00mL)。然后将混合物升温至45-50℃并搅拌4.5小时。然后让混合物冷却至室温。过滤固体，用冷乙醇洗涤数次，得到6.09g(68％)的2-氨基-3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃褐色固体。
步骤2：N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺的制备。
于室温、在氮气下，向搅拌着的2-氨基-3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃(400mg；2.22mmol)和三乙胺(0.93mL；6.66mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入二苯基乙酰氯(768mg；3.33mmol)。72小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用冷乙醚研磨并过滤，得到310mg(37％)的N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺白色固体。C22H18N2O2S(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值375.1162，实测375.1165。
实施例5
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸 叔丁酯
步骤1：2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯的制备。
于0℃、在氮气下、向搅拌着的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(15.96g；80.0mmol)，丙二腈(5.28g；80.0mmol)和硫(2.56g；80.0mmol)在无水乙醇(40mL)的混合物中滴加二乙胺(8.00mL)。然后将混合物升温至室温1小时，再加热到45-50℃1小时。然后让混合物冷却至室温，加入另外的10mL乙醇。将所得到的浆液冷却到0℃，然后过滤收集产物。将该产物用10mL冷乙醇洗涤三次，得到15.75g(71％)的2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯浅橙色固体。
步骤2：3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯的制备。
于室温、在氮气下、向搅拌着的2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(8.00g；28.7mmol)和三乙胺(10.01mL；71.8mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入二苯基乙酰氯(9.92g；43.0mmol)。18小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经色谱纯化(洗脱液：35％乙酸乙酯/己烷，得到13.60g(100％)的3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯泡沫。C27H27N3O3S(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值474.1846，实测474.1849。
实施例6
3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧 酸叔丁酯
Figure A20048000991600221
步骤1：2-苯基丙酰氯的制备
于室温、在氮气下、向搅拌着的2-苯基丙酸(0.36mL；2.6mmol)和催化量的无水二甲基甲酰胺(约10μL)的3.0mL无水二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(0.34mL；3.9mmol)。30分钟后，将混合物真空浓缩并立即用于步骤2。
步骤2：3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯的制备
于室温、在氮气下、向搅拌着的2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(418mg；1.5mmol；按照实施例4步骤1所述制备)和碳酸钾(1106mg；8.0mmol)的10mL无水乙醚溶液中加入2-苯基丙酰氯(实施例5步骤1制备)的3.0mL无水二氯甲烷溶液。将混合物搅拌22小时然后真空浓缩。将残余物置于在二氯甲烷中，用10％碳酸钾溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到813mg产物。用冷的无水乙醚研磨，得到353mg(54％)的3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯灰白色固体。C22H35N3O3SNa(M+Na+)的ES-HRMS m/e计算值434.1509，实测434.1509。
实施例7
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 啶-6-羧酸叔丁酯
步骤1：3-甲基-2-苯基丁酰氯的制备
于室温、在氮气下、向搅拌着的3-甲基-2-苯基丁酸(891mg；5.0mmol)和催化量的无水二甲基甲酰胺(约10μL)的10mL无水二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(0.65mL；7.5mmol)。1小时后，将混合物真空浓缩并立即用于步骤2。
步骤2：3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯的制备
将3-甲基-2-苯基丁酰氯(实施例6步骤1中制备的)和按照实施例5所述方法制备的2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(836mg；3.0mmol)在室温下反应24小时，在处理后得到粗产物，将粗产物用快速色谱(Merck硅胶60，230-400目；洗脱液：20到30％梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到513mg的3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯白色固体和444mg回收的原材料。C24H39N3O3SNa(M+Na+)的ES-HRMS m/e计算值462.1822，实测462.1825。
实施例8
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯
Figure A20048000991600241
步骤1：3-甲基-2-苯基戊酰氯的制备
于室温、在氮气下、向搅拌着的3-甲基-2-苯基戊酸(1.23g；6.2mmol)和催化量的无水二甲基甲酰胺(约20uL)的5mL无水二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(4.8mL的2.0M二氯甲烷溶液)。45分钟后，将混合物真空浓缩并立即用于步骤2。
步骤2：3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯的制备
将3-甲基-2-苯基戊酰氯(实施例7步骤1中制备的)和按照实施例5所述方法制备的2-氨基-3-氰基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(869mg；3.1mmol)在室温下反应15小时，在处理后得到粗产物，将粗产物用快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：5到10％梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到597mg的非对映异构体混合物形式的3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯和209mg回收的原材料。C25H31N3O3SNa(M+Na+)的ES-HRMS m/e计算值476.1978，实测476.1984。
实施例9
N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯 基-乙酰胺
Figure A20048000991600242
步骤1：N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺的制备
于0℃、在氮气下、将三氟乙酸(20mL)加入到搅拌着的3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(实施例4步骤2中制备；13.60g)的无水二氯甲烷溶液中。5分钟后，将混合物升温到室温并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，油状残余物用无水乙醚研磨并过滤。将滤饼用无水乙醚(3×100mL)洗涤并空气干燥，得到14.50g的N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺三氟乙酸盐。在四氢呋喃/乙醚中重结晶得到8.75g的N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺三氟乙酸盐。
步骤2：N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺的制备
将甲磺酸酐(90mg；0.517mmol)滴加到N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺(140mg；0.342mmol)和Et3N(200μL；1.43mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。搅拌4.5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次并用盐水洗涤两次。将合并的水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，随后在真空中除去所有挥发物，得到蜡状固体，从中经过快速色谱(40％-66％乙酸乙酯的己烷溶液)分离得到N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺(100mg；65％)。C23H21N3O3S2(M+H+)的ES-HRMSm/e计算值452.1097，实测452.1096。
实施例10
N-(3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙 酰胺
于室温、向搅拌着的N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺(实施例8步骤1中制备；75mg；，0.15mmol)和甲醛(0.1mL37％溶液)的无水甲醇溶液中加入氰基硼氢化钠(14.5mg；0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物置于二氯甲烷中，用水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到50mg(85％)的N-(3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺。C23H21N3OS(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值388.1478，实测388.1481。
实施例11
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸 甲酯
将氯甲酸甲酯(5μL；0.04mmol)滴加到N-(3-氰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺(20mg；0.06mmol)和Et3N(200μL；1.43mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。搅拌3.5小时后，将混合物真空浓缩并将粗产物用快速色谱(Merck硅胶60，230-400目；洗脱液：50％到66％梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到11mg(64％)油状物。C24H21N3O3Sa(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值432.1377，实测432.1381。
实施例12
3-甲基-2-苯基-戊酸(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺
Figure A20048000991600271
步骤1：2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩的制备。
于0℃、在氮气下、将二乙胺(2.50mL)滴加到搅拌着的环戊酮(2.21mL；25.0mmol)、丙二腈(1.67g；25.0mmol)和硫(0.80g；25.0mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中。10分钟后，将混合物升温到室温并搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩，粗残余物经色谱(Merck硅胶60，230-400目；洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.18g的2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩浅棕色泡沫。
步骤2：3-甲基-2-苯基-戊酸(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺的制备
将3-甲基-2-苯基戊酰氯(实施例7步骤1中制备)和按照实施例5中所述方法制备的2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩(164mg；1.0mmol)在室温下反应20小时，将处理后得到的粗产物用乙醚研磨，得到94mg的粗制3-甲基-2-苯基-戊酸(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，将其溶解在二氯甲烷中并通过Merck硅胶60短塞进一步纯化，得到82mg(24％)的非对映异构体混合物形式的3-甲基-2-苯基-戊酸(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺。C26H38N2O2(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值411.3006，实测411.3011。
实施例13
3-甲基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)- 酰胺
通过用2-苯基丙酰氯代替实施例12的3-甲基-2-苯基戊酰氯，可以制备本实施例的化合物。
实施例14
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
通过用环己酮代替实施例12的环戊酮，可以制备本实施例的化合物。
实施例15
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基乙酰胺
步骤1：α-苯基环戊烷乙酰氯的制备。
于室温、在氮气下，向搅拌着的α-苯基环戊烷乙酸(422mg；2.0mmol)和催化量的无水二甲基甲酰胺(约20μL)的5mL无水二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(1.5mL 2.0M的二氯甲烷溶液)。45分钟后，将混合物真空浓缩，得到粗制的α-苯基环戊烷乙酰氯，将该粗品立即用于步骤2。
步骤2：N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺的制备
将α-苯基环戊烷乙酰氯(实施例12步骤1中制备的)和按照实施例5所述方法制备的2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩(164mg；1.0mmol)在室温下反应20小时，将处理后的粗产物用乙醚研磨，得到111mg产物，将该产物通过在乙酸乙酯/己烷中重结晶而进一步纯化，得到44mg(％)的N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺浅棕色固体。C21H32N2OS(M+)的EI-HRMS m/e计算值350.1453，实测350.1456。
实施例16
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
将EDCI(59mg；0.308mmol)加入到2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩(25mg；0.152mmol)和2，3-二苯基丙酸(70mg；0.309mmol)的溶液中。搅拌19小时后，将反应混合物直接上硅胶柱(Merck硅胶60；洗脱液：10％-33％乙酸乙酯/己烷)，得到13.0mg(23％)的N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基乙酰胺白色固体。C22H18N2OS(M+H+)的EI-HRMS m/e计算值358.1140，实测358.1140。
实施例17
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-苯基-丙酰胺
Figure A20048000991600292
将EDCI(42mg；0.219mmol)加入到2-氨基-3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩(18mg；0.11mmol)和2-苯基丙酸(30μL；0.22mmol)的溶液中。搅拌19小时后，将反应混合物直接上硅胶柱(Merck硅胶60；洗脱液：12.5％-33％乙酸乙酯/己烷)，得到3.5mg(11％)的N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-苯基-丙酰胺白色固体。C17H16N2OS(M+H+)的ES-HRMS m/e计算值297.1056，实测297.1058。
实施例18
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2-苯基-丁酰胺
向搅拌着的2-氨基-3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃(361mg；2.0mmol；如实施例2步骤1中所述制备的)和碳酸钾(1.40g；10.1mmol)在乙醚(6.0mL)中的悬浮液中滴加2-苯基丁酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌24小时。然后真空除去溶剂，将残余物置于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，将得到的粗产物用乙醚研磨，得到428mg(66％)的N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2-苯基-丁酰胺米色固体。C18H18N2O2S(M+)的EI-HRMS m/e计算值326.1809，实测326.1809。
                          实施例
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                                   每片
核：
式(I)化合物                             10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                              23.5mg  43.5mg
乳糖水合物                              60.0mg  70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                       12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠                            12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                                1.5mg   4.5mg
(核重)                                  120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                            3.5mg  7.0mg
聚乙二醇6000                                0.8mg  1.6mg
滑石                                        1.3mg  2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)                      0.8mg  1.6mg
二氧化钛(Titan dioxide)                     0.8mg  1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                                            每个胶囊
式(I)化合物                                      25.0mg
乳糖                                             150.0mg
玉米淀粉                                         20.0mg
滑石                                             5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                                      3.0mg
聚乙二醇400                                      150.0mg
乙酸                                             适量至pH5.0
注射液用水                                       补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                                        5.0mg
黄蜡                                               8.0mg
氢化大豆油                                         8.0mg
部分氢化的植物油                                   34.0mg
大豆油                                             110.0mg
胶囊内容物重量                                     165.0mg
明胶胶囊
明胶                                               75.0mg
甘油85％                                           32.0mg
Karion 83                                          8.0mg(干物质)
二氧化钛                                           0.4mg
氧化铁黄                                           1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                                        50.0mg
乳糖，细粉                                         1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)                          1400.0mg
羧甲基纤维素钠                                    14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                                 10.0mg
硬脂酸镁                                          10.0mg
香味添加剂                                        1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
上述实施例中的式(I)活性化合物的数量只是举例说明性的。式(I)化合物的实际数量可以根据患者和想要达到的用途或效果而变化。
当然，应当理解，上述说明涉及的是本发明的优选实施方案，并且可以在不偏离如后附权利要求中所述的本发明精神和范围的情况下进行修改。

Claims (31)

1、式(I)化合物：
Figure A2004800099160002C1
其中
R1和R2独立地选自低级烷基，低级烷氧基，氨基烷基，芳基，芳烷基，取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，取代的低级氨基烷基，取代的芳基和取代的芳烷基，其中取代基选自卤素，羟基，低级烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基中的一个或多个；或者R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成4-8元的、取代或未取代的碳环或杂环，其中所有取代基都独立地选自卤素，羟基，低级烷基，芳基，芳烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基；
R3选自低级烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，以及取代或未取代的环烷基，其中所有取代基都选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，氨基羰基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基；和
R4选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基；且n是0、1、2、3、4或5；
及其可药用的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成4-8元的、取代或未取代的碳环或杂环，其中所有取代基都选自卤素，羟基，低级烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基和烷氧羰基。
3、根据权利要求1至2任何一项的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成碳环。
4、根据权利要求3的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成环戊烯基或环己烯基环。
5、根据权利要求1至2任何一项的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成取代或未取代的杂环。
6、根据权利要求5的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成至少含有一个杂原子的6元取代或未取代的杂环。
7、根据权利要求6的化合物，其中R1和R2以及它们所连的碳原子和这些碳原子之间的键一起形成含有一个杂原子的6元取代或未取代的杂环。
8、根据权利要求7的化合物，其中所述杂原子是氮原子。
9、根据权利要求5到8任何一项的化合物，其中所述杂环被选自低级烷基，烷基磺酰基，烷氧羰基，芳基和芳烷基的环取代基取代。
10、根据权利要求8和9的化合物，其中所述环取代基连接在氮原子上，并且所述的环取代基是低级烷基，烷氧羰基或烷基磺酰基。
11、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自低级烷基，低级烷氧基，氨基烷基，芳基，芳烷基，取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，取代的低级氨基烷基，取代的芳基和取代的芳烷基。
12、根据权利要求11的化合物，其中R1和R2独立地为低级烷基。
13、根据权利要求1到12任何一项的化合物，其中R3是取代或未取代的环烷基。
14、根据权利要求13的化合物，其中R3是环戊基。
15、根据权利要求1到12任何一项的化合物，其中R3是取代或未取代的芳基或芳烷基。
16、根据权利要求15的化合物，其中R3是苯基或苄基。
17、根据权利要求1到12任何一项的化合物，其中R3是低级烷基。
18、根据权利要求17的化合物，其中R3选自甲基，乙基，丙基，异丙基和仲丁基。
19、根据权利要求1到18任何一项的化合物，其中n是0。
20、根据权利要求1到19任何一项的化合物，所述化合物选自：
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-4，5-二甲基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，
N-(3-氰基-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基)-2，3-二苯基-丙酰胺，
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
3-氰基-2-(3-甲基-2-苯基-戊酰氨基)-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯，
N-(3-氰基-6-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
3-氰基-2-二苯基乙酰氨基-4，5，6，7-四氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸甲酯，
N-(3-氰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-2-苯基-丁酰胺，
3-甲基-2-苯基-戊酸-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
3-甲基-2-(2-苯基-丙酰氨基)-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺，
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，和
N-(3-氰基-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-2-基)-2-苯基-丙酰胺，以及它们的可药用盐。
21、一种制造根据权利要求1到20任何一项的化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物：
Figure A2004800099160005C1
和式(III)化合物反应：
Figure A2004800099160005C2
其中R1、R2、R3、R4和n如权利要求1到20任何一项所定义。
22、用根据权利要求21的方法制造的根据权利要求1到20任何一项的化合物。
23、药物组合物，其包含根据权利要求1到20任何一项的化合物以及可药用载体和/或辅料。
24、用作治疗活性物质的根据权利要求1到20任何一项的化合物。
25、用作治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的治疗活性物质的根据权利要求1到20任何一项的化合物。
26、一种用于治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病、特别是糖尿病的方法，该方法包括将根据权利要求1到20任何一项的化合物向人或动物给药。
27、用于治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的根据权利要求1到20任何一项的化合物的用途。
28、用于治疗和/或预防糖尿病的根据权利要求1到20任何一项的化合物的用途。
29、用于制备治疗和/或预防和胰高血糖素受体有关的疾病的药物的根据权利要求1到20任何一项的化合物的用途。
30、用于制备治疗和/或预防糖尿病的药物的根据权利要求1到20任何一项的化合物的用途。
31、基本上如此前所述的新型化合物，工艺和方法以及这种化合物的用途。
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