ES2316978T3 - Acetamidas 3-cianotiofeno sustituidas como antagonista del receptor de glucagon. - Google Patents
Acetamidas 3-cianotiofeno sustituidas como antagonista del receptor de glucagon. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2316978T3 ES2316978T3 ES04726965T ES04726965T ES2316978T3 ES 2316978 T3 ES2316978 T3 ES 2316978T3 ES 04726965 T ES04726965 T ES 04726965T ES 04726965 T ES04726965 T ES 04726965T ES 2316978 T3 ES2316978 T3 ES 2316978T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyano
- phenyl
- compounds
- bencenacetamide
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title claims description 21
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims description 21
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims description 21
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- RILAXFOADRDGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1CCC2=C1SC(N)=C2C#N RILAXFOADRDGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GWZMQNCMHKZVSV-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-2-yl)-2-cyclopentyl-2-phenylacetamide Chemical compound S1C=2CCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 GWZMQNCMHKZVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTOHDXFEYQJKCX-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound S1C=2COCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JTOHDXFEYQJKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- IMMHGPKDOVCWKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound CC1=C(C)SC(NC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N IMMHGPKDOVCWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NOHMXSJNYBISRM-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-2,3-diphenylpropanamide Chemical compound CC1=C(C)SC(NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N NOHMXSJNYBISRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSHDZFMMLNJNIA-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-2-yl)-2-phenylpropanamide Chemical compound S1C=2CCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 HSHDZFMMLNJNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JSEUUEPHEZNVFN-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-6-methylsulfonyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(C=2C#N)=C1SC=2NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JSEUUEPHEZNVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- FUOHQVPIQZBYIT-UHFFFAOYSA-N S1C(CCC2)=C2C(C#N)(C)C1(N)NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound S1C(CCC2)=C2C(C#N)(C)C1(N)NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FUOHQVPIQZBYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DVXWCLWUUZKFMS-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5-ethyl-4-methylthiophen-2-yl)-2,3-diphenylpropanamide Chemical compound CC1=C(CC)SC(NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N DVXWCLWUUZKFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PITZPCLYMLFVGX-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C#N)=C1SC=2NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PITZPCLYMLFVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 3
- CMWAZULKAOGECW-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-2-yl)-2,3-diphenylpropanamide Chemical compound S1C=2CCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CMWAZULKAOGECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYXDLPSXDABXKM-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-phenylbutanamide Chemical compound S1C=2COCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 NYXDLPSXDABXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NQVALZRLGIRTKX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NQVALZRLGIRTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 abstract description 15
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 6
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 6
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BTUDTTIIAYGDGV-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound S1C=2CNCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTUDTTIIAYGDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- WFUGLDCODXGXMI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophen-2-yl)-2,2-diphenylacetamide Chemical compound S1C=2CCCC=2C(C#N)=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFUGLDCODXGXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DTDMOFLHHZZNFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC=1SC(N)=C(C#N)C=1C DTDMOFLHHZZNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCCSOSJCWRZLPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-3-carbonitrile Chemical compound C1OCCC2=C1SC(N)=C2C#N XCCSOSJCWRZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROAPRULGODMVTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanothiophen-2-yl)acetamide Chemical group C(#N)C1=C(SC=C1)CC(=O)N ROAPRULGODMVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-methylsulfonio]butanoate Chemical compound OC1C(O)C(C[S+](CCC(N)C([O-])=O)C)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLQGISFYDYWFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HDLQGISFYDYWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSKNGCQFBRXJK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N.C(#N)C1=CSC=C1 Chemical group C(C)(=O)N.C(#N)C1=CSC=C1 MXSKNGCQFBRXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- ZARSEEKADOMKRW-UHFFFAOYSA-N N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-phenylbutanamide Chemical compound C(#N)C1=C(SC=2CNCCC=21)NC(C(CC)C1=CC=CC=C1)=O ZARSEEKADOMKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonitrile Chemical class N#CC=1C=CSC=1 GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **ver fórmula** caracterizados porque R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C7, alcoxi de C1-C7, aminoalquilo, arilo, aralquilo, alquilo de C1-C7 sustituido, alcoxi de C1-C7 sustituido, aminoalquilo de C1-C7 sustituido, arilo sustituido y aralquilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi de C 1-C 7, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro; o R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos o enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido de 4 - 8 miembros, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C7, arilo, aralquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C7, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C 1-C 7, alcoxi de C 1-C 7, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, aminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C7, alcoxi de C1-C7, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, y alcoxicarbonilo; y n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y sus sales farmacéuticamente aceptables. con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-alfa-fenil-bencenacetamida, N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-alfa-fenil-bencenacetamida, N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-alfa-fenil-bencenacetamida, N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-alfa-fenil-bencenacetamida, o N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-alfa-fenil-bencenacetamida.
Description
Acetamidas 3-cianotiofeno
sustituidas como antagonista del receptor de glucagón.
La presente invención se refiere a nuevas
3-cianotiofen-acetamidas
sustituidas, a su fabricación y a su uso como medicamentos. La
presente invención se refiere además a las sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos de 3-cianotiofeno y
las composiciones farmacéuticas que contienen estos tiofenos.
El receptor de glucagón (GLUR) es un receptor
del dominio 7-transmembranal acoplado a la proteína
G (GPCR) de la familia de la secretina. Cuando el ligando hormonal
natural glucagón se enlaza a GLUR, existe una activación de la
adenilato-ciclasa y un incremento concomitante en la
producción de AMP cíclico (cAMP). Este incremento en el cAMP
produce una activación en la glucógeno-fosforilasa
dando resultado un incremento en la producción de glucosa hepática.
Las acciones de glucagón son contra-reguladoras a
la insulina, y de este modo se cree que juegan un papel central en
la homeostasis de la glucosa. El glucagón ha sido utilizado
clínicamente para rescatar a los pacientes diabéticos de la
hipoglucemia. De este modo, los antagonistas de GLUR de molécula
pequeña tienen potencial considerable para el tratamiento de la
diabetes.
En breve, se ha encontrado que las nuevas
3-cianotiofen-acetamidas sustituidas
son antagonistas del receptor de glucagón que inhiben el incremento
estimulado por el glucagón en la producción de cAMP en un ensayo
basado en células funcionales. En consecuencia, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis
de la diabetes, y/o la tolerancia deteriorada hacia la glucosa, así
como otras condiciones en donde el antagonismo del receptor del
glucagón da un beneficio terapéutico.
En la WO 98/40385 y WO 00/14090 se describen
derivados de tienopiridina con utilidad para el tratamiento de
diabetes.
De acuerdo a un aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I)
en donde R1, R2, R3 y R4 y n son
como se definen más
adelante.
De acuerdo a otro aspecto más de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un método para el tratamiento o
prevención de las enfermedades que están asociadas con el
antagonismo del receptor de glucagón, que comprende administrarle a
un paciente que lo precise, una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la fórmula (I).
Estas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención se entenderán mejor con referencia
a los siguientes dibujos, descripción y reivindicaciones.
A no ser que se indique de otro modo, las
siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el
significado y el alcance de los diversos términos utilizados para
descripción de la presente invención.
En esta especificación el término
"inferior" se utiliza para dar a entender un grupo que consiste
de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomos de
carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, preferentemente a flúor y cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo, alifático,
saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a
veinte átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos, por ejemplo con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior,
alcoxi-carbonilo inferior, NH_{2}, N(H,
alquilo inferior) y/o N(alquilo inferior)_{2}.
Además, los sustituyentes como se describen en esta especificación
entran en consideración. Son preferidos los grupos alquilo no
sustituidos.
El término "alquilo inferior" solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de
carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es además ejemplificado por radicales tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y similares. Un grupo alquilo inferior
puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe
al principio en conexión con el término "alquilo". Son
preferidos los grupos alquilo inferior no sustituidos.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R'
es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos de alcoxi inferior son
por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi
y hexiloxi. Los grupos alcoxi y alcoxi inferior pueden tener
opcionalmente un patrón de sustitución como se describe al principio
en relación con el término "alquilo". Los grupos alcoxi y
alcoxi inferior no sustituidos son los preferidos.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono,
preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Los grupos
cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo,
con grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano,
trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, carboxilo, aminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenoxi y
benciloxi. Son preferidos los grupos cicloalquilo no
sustituidos.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, preferentemente el grupo fenilo, el cual puede
estar opcionalmente mono- o multi-sustituido con
grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, CN, CF_{3},
hidroxilo, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior),
N(alquilo inferior)_{2}, carboxilo, aminocarbonilo,
fenilo, bencilo, fenoxi, y/o benciloxi. Los sustituyentes
preferidos son alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, CN y/o
CF_{3}. Además, los sustituyentes como se describen en esta
especificación entran en consideración.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo aril-(alquilo inferior).
El término "heterociclo" se refiere a un
anillo de 4 a 8 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como
tetrahidropiridina, dihidrofurano, dihidropirano, furilo, pirrolilo,
piridilo, 1,2-, 1,3-, y 1,4-diazinilo, tienilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o
imidazolilo. Un grupo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo arilo o tener un patrón de sustitución como
se describe al principio en relación con el término "arilo".
Un anillo heterocíclico puede comprender un doble enlace.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares,
los cuales son no tóxicos a los organismos vivientes. Las sales
preferidas con ácidos son formiatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metansulfónico.
El término "grupo saliente" se refiere a un
grupo que es removido o reemplazado durante una reacción. Los
ejemplos de grupos salientes son, halógeno, mesilato y tosilato.
Con detalle, la presente invención se refiere a
los compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R1 y R2 se eligen independientemente del grupo
que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, aminoalquilo,
arilo, aralquilo, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior
sustituido, aminoalquilo inferior sustituido, arilo sustituido y
aralquilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del
grupo que consiste de uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro; o
R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre estos
átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
sustituido o no de 4 - 8 miembros, en donde cualquiera de los
sustituyentes se eligen independientemente del grupo que consiste de
halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, arilo, aralquilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de
alquilo inferior, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo
sustituido o no sustituido, y cicloalquilo sustituido o no
sustituido, en donde cualquiera de los sustituyentes se eligen del
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
ciano, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, carboxilo, aminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenoxi y
benciloxi; y
R4 se selecciona del grupo que consiste de
alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo,
hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilsulfonilo, y alcoxicarbonilo; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; en donde el término
"inferior" se usa para significar un grupo
C_{1}-C_{7};
y las sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas.
Los compuestos de la fórmula (I) como se definen
anteriormente representan una modalidad preferida de la presente
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de la fórmula (I) representan también individualmente una modalidad
preferida de la presente invención. Los compuestos como se definen
anteriormente, los cuales no son sales, son más preferidos.
Una modalidad preferida de la presente invención
se refiere a los compuestos como se definen anteriormente, en donde
R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos de carbono los
cuales están enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono
para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no
sustituido de 4 - 8 miembros, en donde cualesquiera sustituyentes
son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo,
alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo
y alcoxicarbonilo.
Otra modalidad preferida de la presente
invención, se refiere a los compuestos como se definen
anteriormente, en donde R1 y R2 son tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados y el enlace
entre estos átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico.
Preferentemente, R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre estos
átomos de carbono para formar un anillo de ciclopentenilo o
ciclohexenilo.
Además, la presente invención se refiere a los
compuestos como se describen anteriormente, en donde R1 y R2 son
tomados conjuntamente con los átomos de carbono los cuales están
enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono para formar un
anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. Preferentemente,
R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los
cuales están enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono
para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de
seis miembros que contienen al menos un heteroátomo. Más
preferentemente, R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están enlazados, y el enlace entre estos
átomos de carbono para formar un anillo heterocíclico sustituido o
no sustituido de seis miembros que contienen un heteroátomo.
Preferentemente, dicho heteroátomo es un nitrógeno. Los compuestos
en donde el heteroátomo es un oxígeno son también preferidos. Los
compuestos en donde el heteroátomo es nitrógeno u oxígeno son
también preferidos.
Estos compuestos como se describieron
anteriormente, en donde el anillo heterocíclico está sustituido con
un sustituyente de anillo seleccionado del grupo que consiste de
alquilo inferior, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilo y
aralquilo, son los preferidos. Particularmente preferidos son los
compuestos como se describen anteriormente, en donde el
sustituyente del anillo está enlazado al átomo de nitrógeno.
También particularmente preferidos son los compuestos como se
describen anteriormente, en donde el sustituyente del anillo está
enlazado al átomo de nitrógeno y el sustituyente del anillo es
alquilo inferior, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo.
Otros compuestos preferidos como se describen
anteriormente son aquellos en donde R1 y R2 son seleccionados
independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior,
alcoxi inferior, aminoalquilo, arilo, aralquilo, alquilo inferior
sustituido, alcoxi inferior sustituido, aminoalquilo inferior
sustituido, arilo sustituido y aralquilo sustituido.
Preferentemente, R1 y R2 son independientemente alquilo inferior,
más preferentemente metilo o etilo.
Otra modalidad preferida de la presente
invención se refiere a los compuestos como se describen
anteriormente, en donde R3 es un cicloalquilo sustituido o no
sustituido. Se prefiere cicloalquilo no sustituido.
Preferentemente, R3 es ciclopentilo.
Otros compuestos preferidos como se describen
anteriormente, son aquellos en donde R3 es arilo sustituido o no
sustituido. Se prefiere arilo no sustituido, particularmente
fenilo. Además, se prefieren los compuestos en donde R3 es arilo o
aralquilo sustituido o no sustituido. El arilo o el aralquilo no
sustituido es preferido, particularmente fenilo o bencilo.
Otra modalidad preferida de la presente
invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se
definió anteriormente, en donde R3 es un alquilo inferior. Los
compuestos como se describieron anteriormente, en donde R3 se
selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo,
isopropilo y sec-butilo, son también especialmente
preferidos.
En otra modalidad preferida de la presente
invención, n es 0.
Los compuestos preferidos de la fórmula general
(I) como se definió anteriormente son aquellos seleccionados del
grupo que consiste de
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
N-(3-ciano-4-metil-5-etil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-pentanoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
N-(3-ciano-6-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
éster metílico del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-ciclopenta[2,3-c]piran-2-il)-2-fenil-butiramida,
(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-fenil-pentanoico
3-metil-2-(2-fenil-propionilamino)-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-ciclopentil-2-fenil-acetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
y
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-fenil-propionamida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I) como se definió anteriormente, son aquellos
seleccionados del grupo que consiste de:
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
y
N-(3-ciano-4-metil-5-etil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I) como se definió anteriormente, son aquellos
seleccionados del grupo que consiste de:
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
\newpage
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
éster ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-pentanoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
N-(3-ciano-6-metansulfonilo-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
éster metílico del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
y
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-fenil-butiramida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I) como se definió anteriormente, son aquellos
seleccionados del grupo que consiste de:
(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-fenil-pentanoico,
3-metil-2-(2-fenil-propionilamino)-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-ciclopentil-2-fenil-acetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
y
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-fenil-propionamida,
y
sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener
uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la
forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos. La
invención abarca todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general (I) en esta invención pueden ser derivatizados en grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de realizar
la conversión nuevamente al compuesto progenitor in
vivo.
En una modalidad adicional, la presente
invención se refiere a un proceso para la fabricación de los
compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente,
cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto de la fórmula
(III)
en donde R1, R2, R3, R4 y n son
como se definieron
anteriormente.
Las reacciones de los compuestos de la fórmula
(II) con los compuestos de la fórmula (III) pueden por ejemplo, ser
llevadas a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica.
La invención se refiere además a los compuestos
de la fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando se fabrican
mediante un proceso como se definió anteriormente.
Como se definió anteriormente, los compuestos de
la fórmula (I) de la presente invención pueden ser utilizados como
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
mediadas por el antagonismo del receptor del glucagón.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser
utilizados para tratar la diabetes.
La invención se refiere también por lo tanto a
las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la presente invención se refiere a los
compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias
activas terapéuticas, particularmente para el uso como sustancias
activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades que están asociadas con el receptor del glucagón,
preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos como se definió anteriormente para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que están asociadas con los receptores de
glucagón, preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos como se definió anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
están asociadas con los receptores del glucagón, preferentemente
para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes. Tales
medicamentos comprenden un compuesto como se definió
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
fabricados mediante los métodos dados anteriormente, por los métodos
dados en los ejemplos y por métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son
conocidas para la persona experta en la técnica. Los materiales
iniciales son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser
preparados mediante métodos análogos a los métodos dados
anteriormente o en los ejemplos o mediante métodos conocidos en la
técnica.
Las siguientes pruebas fueron llevadas a cabo
con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la
fórmula (I).
En general, los antagonistas del glucagón pueden
ser identificados por su capacidad para inhibir o reducir la
estimulación de la producción de cAMP, con relación a la producción
de cAMP en presencia del glucagón nativo solo, como es determinado
en un ensayo del adenilato-ciclasa. Los ensayos de
adenilato-ciclasa son descritos, por ejemplo, por
Lin et al. (Biochemistry 14:1559-1563, 1975;
que se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad).
Las respuestas biológicas por medio de la vía del trifosfato de
inositol pueden ser evaluadas mediante la medición del metabolismo
del fosfato de inositol como se describe en general en Subers y
Nathanson (M. Mol. Cell. Cardiol. 20:131-140, 1988;
que se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad) o
Pittner y Fain (ibid; la cual se incorpora por referencia en
la presente, en su totalidad) o por la medición de la concentración
de calcio intracelular como se describe en general en Grynkiewicz
et al. (J. Biol. Chem. 260:3440-3450, 1985;
la cual se incorpora por referencia en la presente, en su
totalidad).
En una modalidad preferida, los antagonistas del
glucagón, incluyendo las
3-cianotiofen-acetamidas de la
presente invención, pueden ser identificadas a través de su
habilidad para inhibir específicamente la vía de respuesta a la
adenilato-ciclasa inducida por el glucagón. Los
receptores de glucagón han sido reportados en un número de tejidos,
por ejemplo, hígado, riñón, músculo cardiaco, y tejido adiposo de un
número de especies que incluyen perros, cerdos, humanos y ratas.
Además, las células huésped que expresan los receptores de glucagón
recombinantes, pueden ser también utilizadas. Los ensayos de
actividad del adenilato-ciclasa pueden ser llevados
a cabo utilizando, por ejemplo, el método descrito por Lin et
al. (Biochemistry, 14:1559-1563, 1975). Estos
métodos miden el nivel de estimulación de la producción de cAMP con
relación al glucagón activo y en general involucran la exposición
de una preparación membranal proveniente del tejido que contiene los
receptores del glucagón, a una mezcla de glucagón y el antagonista
del glucagón en presencia de ATP. Las preparaciones membranales
provenientes de hígado de rata son en general utilizadas para los
ensayos de actividad de la adenilato-ciclasa,
aunque pueden ser utilizados otros tejidos que contienen receptores
de glucagón o células hospederas que expresan un receptor de
glucagón, recombinante. Las membranas pueden ser preparadas
utilizando los métodos descritos por Neville (Biochim, Biophys Acta
154:540-552, 1968) como fue modificado por Pohl
(Methods in Receptor Research, Ed. Blecher, M., Nueva York, pp.
160-164, 1976).
Los antagonistas de glucagón descritos en la
presente han sido caracterizados utilizando las células
CHO-K1 que sobre-expresan el
receptor de glucagón humano de longitud completa (CHO/GluR 12B).
Las células fueron sembradas en placa en una placa de 384 pozos a
una densidad de 10000 células/pozo en medio que contenía DMEM
(Gibco #21063-029), FBS dializado al 10% (Gibco
#26400-044), L-glutamina al 1%
(Gibco #25030-081) y 1% de Pen/Strep (Gibco
#15140-122). Las células se dejaron adherir toda la
noche a 37ºC. El medio fue eliminado y las células fueron luego
pre-incubadas con el antagonista solubilizado en
DMSO diluido en DMEM que contenía IBMX 0.5 mM (Calbiochem #410957),
1 m/ml de BSA (Sigma #A-8806), HEPES 25 mM por 1
hora. Glucagón (0.1 nM) diluido en el mismo medio fue luego
agregado por 30 minutos a 37ºC. La formación de cAMP se midió en
los lisados celulares utilizando un protocolo y los reactivos
adquiridos de Applied Biosystems para su Sistema
cAMP-Screen^{MR}. Una IC_{50} de un antagonista
del receptor de glucagón es calculada al tratar gráficamente la
respuesta a la dosis del antagonista, versus el porcentaje de cAMP
máximo generado por el glucagón 0.1 nM utilizando la ecuación #205
de Microsoft XLFit (Respuesta de Dosis Sigmoidal con pendiente
variable). Con la condición de que se utilicen concentraciones
apropiadas del antagonista para obtener la saturación a altas y
bajas concentraciones, el punto intermedio de la curva es
extrapolado como la IC_{50}.
Los valores de IC_{50} para la inhibición de
la producción de cAMP estimulada por el glucagón como se mide en el
ensayo basado en células anteriormente descritas, para cada uno de
los compuestos descritos en los ejemplos siguientes, son \leq
10.0 \muM.
La siguiente tabla muestra los valores de
IC_{50} para la inhibición de la producción de cAMP estimulada
por glucagón (ensayo basado en células) para algunos de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como
medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones
farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica.
Estos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por
ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de
supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones
para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por
ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere
la administración oral.
La producción en las preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier
persona experta en la técnica al poner los compuestos descritos de
la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables
opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente
valiosas, en una forma de administración galénica, junto con
materiales portadores de sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos,
inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no son
únicamente materiales portadores inorgánicos, sino que también son
materiales portadores orgánicos. De este modo, por ejemplo, se
pueden utilizar la lactosa, almidón de maíz o derivados de los
mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales
portadores para comprimidos, comprimidos recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para
las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites
vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y
líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no
obstante, los portadores pueden no ser requeridos en el caso de
cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores adecuados
para la producción de soluciones y jarabes, son por ejemplo, agua,
polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares. Los materiales
portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo,
agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los
materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores
adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos
semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados,
ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos,
esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los estabilizadores usuales, conservadores,
agentes humectantes y emulsificantes, agentes mejoradores de la
consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la
presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores,
colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes, entran en
consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de la fórmula I puede
variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad que
va a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente
y el modo de administración, y por supuesto, será ajustada al
requerimiento individual en cada caso particular. Para pacientes
adultos entra en consideración una dosis diaria de aproximadamente
1 a 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 100 mg. Dependiendo
de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso
el compuesto puede ser administrado con una o varias unidades de
dosis unitarias diarias, por ejemplo 1 a 3 dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente aproximadamente 1 - 500 mg, preferentemente 1 -
100 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. No obstante, no se pretende
que éstos limiten su alcance de ningún modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
fabricados con los métodos dados a continuación, con los métodos
descritos en los ejemplos o con métodos análogos.
El Esquema de Reacción 1 siguiente, describe en
general la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). El
tiofeno (b) puede ser formado al poner en contacto la acetona (a)
con malonitrilo y azufre en un solvente alcohólico en presencia de
una amina secundaria. El compuesto de la fórmula (I) puede ser
luego formado al poner en contacto el cloruro de acetilo (c) con
tiofeno (b).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
La derivatización de los compuestos de la
fórmula (I) puede producir compuestos adicionales dentro del alcance
de la presente invención. El Esquema de Reacción 2 siguiente,
muestra un ejemplo de diversos compuestos producidos a partir de un
compuesto de
t-BOC-tetrahidrotienopiridina (d).
La eliminación del grupo t-BOC produce la amina
(e). La amina (e) puede ser funcionalizada mediante cualquier
método conocido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo,
la amina (e) puede ser convertida a una alquilamina (f), carbamato
(g) o sulfonato (h).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una mezcla agitada de
metiletil-cetona (4.51 ml; 50.0 mmol), malononitrilo
(3.34 g; 50.0 mmol) y azufre (1.60 g; 50.0 mmol) en 20 ml de etanol
absoluto bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se agregaron 5.00 ml de
dietilamina gota a gota. La mezcla se calentó luego a 45 - 50ºC y
se agitó por 4 horas. La mezcla se dejó luego enfriar a
temperatura ambiente, se filtró para eliminar el material insoluble
y se concentró a vacío. El producto crudo se sometió a
cromatografía (gel de Sílice 60 de Merck, malla de 230 - 400,
eluyente: 20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2.35 g
(31%) del
2-amino-3-ciano-4,5-dimetiltiofeno
como una espuma parda clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución agitada del
2-amino-3-ciano-4,5-dimetiltiofeno
(152 mg; 1.0 mmol), y cloruro de difenilacetilo (300 mg, 1.3 mmol)
en 10 ml de cloruro de metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente, se agregó dietilamina (0.42 ml; 3.0 mmol)
gota a gota. Después de 1.5 horas, la mezcla se lavó con HCl 1N.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío. El producto crudo se trituró con 30% de acetato
de etilo/hexanos frío y se filtró para dar 162 mg (47%) de la
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida
como un sólido blanco. ES-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{18}N_{2}OS (M + H^{+}) 347.1213, encontrado
347.1217.
347.1217.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó EDCI (61 mg, 0.32 mmol) a una solución
de
2-amino-3-ciano-4,5-dimetiltiofeno
(preparado en el Ejemplo 1, Paso 1; 24 mg; 0.148 mmol) y ácido
2,3-difenilpropiónico (72 mg; 0.32 mmol). Después
de agitar durante 19 horas, la mezcla de reacción se aplicó
directamente a una columna de gel de sílice (gel de Sílice 60 de
Merck, malla de 230 - 400, eluyente: 10% - 33% de acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar la
N-(3-ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida
como un sólido blanco (17.0 mg; 39%). ES-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{20}N_{2}OS
(M + H^{+}) 361.1369, encontrado 361.1374.
(M + H^{+}) 361.1369, encontrado 361.1374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al reemplazar la metiletilcetona del Ejemplo 1
con metilpropilcetona, se puede preparar el compuesto del
Ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una mezcla agitada de
dihidro-4H-piran-4-ona
(5.00 g; 50.0 mmol), malononitrilo (3.34 g; 50.0 mmol) y azufre
(1.60 g; 50.0 mmol) en 20 ml de etanol absoluto bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC, se agregó 5 ml de dietilamina gota a gota. La
mezcla se calentó luego a 45 - 50ºC y se agitó por 4.5 horas. La
mezcla se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. El
sólido se filtró, se lavó varias veces con etanol frío para
proporcionar 6.09 g (68%) del
2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirano
como un sólido de color tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución agitada del
2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirano
(400 mg; 2.22 mmol) y trietilamina (0.93 ml; 6.66 mmol) en 10 ml
de cloruro de metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente, se agregó cloruro de difenilacetilo (768 mg;
3.33 mmol). Después de 72 horas, la mezcla se diluyó con cloruro
de metileno y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto
crudo se trituró con éter dietílico frío y se filtró para dar 310 mg
(37%) de la
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida
como un sólido blanco. ES-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}O_{2}S (M + H^{+}) 375.1165, encontrado
375.1165.
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una mezcla agitada de
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de ter-butilo (15.96 g; 80.0 mmol),
malononitrilo (5.28 g; 80.0 mmol) y azufre (2.56 g; 80.0 mmol) en 40
ml de etanol absoluto bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se
agregaron 8 ml de dietilamina gota a gota. La mezcla se calentó
luego hasta la temperatura ambiente por 1 hoja y luego se calentó
adicionalmente a 45-50ºC por 1 hora. La mezcla se
dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente y se agregaron 10
ml adicionales de etanol. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC
y luego se filtró para recolectar el producto. El producto se lavó
tres veces con 10 ml de etanol frío para proporcionar 15.75 g (71%)
del éster ter-butílico del ácido
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
como un sólido de color naranja claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución agitada del éster
ter-butílico del ácido
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
(8.00 g; 28.7 mmol) y trietilamina (10.01 ml; 71.8 mmol) en 50 ml
de cloruro de metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente se agregó cloruro de difenilacetilo (9.92 g;
43.0 mmol). Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con cloruro
de metileno y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto
crudo se sometió a cromatografía (eluyente: 35% de acetato de
etilo/hexanos para dar 13.60 g (100%) del éster
ter-butílico del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
como una espuma. ES-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{27}N_{3}O_{3}S (M + H^{+}) 474.1846, encontrado
474.1849.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución agitada del ácido
2-fenilpropiónico (0.36 ml; 2.6 mmol) y una cantidad
catalítica de dimetilformamida anhidra (aproximadamente 10 \mul)
en 3.0 ml de cloruro de metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente, se agregó cloruro de oxalilo (0.34 ml; 3.9
mmol) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró
en vacío y se utilizó inmediatamente para el paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución agitada del éster
ter-butílico del ácido
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
(418 mg; 1.5 mmol; preparación descrita en el Ejemplo 4, Paso 1) y
carbonato de potasio (1106 mg, 8.0 mmol) en 10 ml de éter dietílico
anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se
agregó una solución de cloruro de 2-fenilpropionilo
(Preparado en el Ejemplo 5, paso 1) en 3.0 ml de cloruro de metileno
anhidro. La mezcla se dejó agitar durante 22 horas y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno y
se lavó con solución de carbonato de potasio al 10%. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío para dar 813 mg del producto. La trituración con éter
dietílico anhidro frío proporcionó 353 mg (54%) del éster
ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
como un sólido blanquecino. ES-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{35}N_{3}O_{3}SNa (M + Na^{+}) 434.1509,
encontrado 434.1509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución agitada del ácido
3-metil-2-fenilbutírico
(891 mg; 5.0 mmol) y una cantidad catalílica de dimetilformamida
anhidra (aproximadamente 10 \mul) en 10 ml de cloruro de metilo
anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se
agregó cloruro de oxalilo (0.65 ml; 7.5 mmol) gota a gota. Después
de 1 hora, la mezcla se concentró en vacío y se utilizó
inmediatamente para el Paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La reacción del cloruro de
3-metil-2-fenilbutirilo
(Preparado en el Ejemplo 6, Paso 1) y del éster
ter-butílico del ácido
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
(836 mg; 3.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 durante 24 horas a temperatura ambiente proporcionó
después del tratamiento, el producto crudo que se sometió a
cromatografía instantánea (gel de Sílice 60 de Merck, malla de 230
- 400, eluyente: gradiente 20 - 30% de acetato de etilo/hexanos)
para proporcionar 513 mg del éster ter-butílico del
ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
como un sólido blanco y 444 mg del material inicial recuperado.
ES-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{39}N_{2}O_{3}SNa (M + Na^{+}) 462.1822,
encontrado 462.1825.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Paso
1
A una solución agitada del ácido
3-metil-2-fenilvalérico
(1.23 g; 6.2 mmol) y una cantidad catalítica del dimetilformamida
(aproximadamente 20 \mul) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro
bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó
cloruro de oxalilo (4.8 ml de una solución 2.0 M en cloruro de
metileno) gota a gota. Después de 45 minutos, la mezcla se
concentró a vacío y se utilizó inmediatamente para el Paso 2.
Paso
2
La reacción del cloruro de
3-metil-2-fenilvalerilo
(Preparado en el Ejemplo 7, Paso 1) y del éster
ter-butílico del ácido
2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
(869 mg; 3.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 durante 15 horas a temperatura ambiente, proporcionó
después del tratamiento, el producto crudo que se sometió a
cromatografía instantánea (Biotage 40M; eluyente: gradiente de 5 a
10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 597 mg del éster
ter-butílico del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-pentanoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
como una mezcla de diastereoisómeros y 209 mg del material inicial
recuperado. ES-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}SNa (M + Na^{+}) 476.1978,
encontrado 476.1984.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Paso
1
Se agregaron 20 ml del ácido trifluoroacético a
una solución agitada del éster ter-butílico del
ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico
(preparado en el Ejemplo 4, Paso 2; 13.60 g) en cloruro de metileno
anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de 5 minutos,
la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
por 1 hora. La mezcla se concentró a vacío y el residuo oleoso se
trituró con éter dietílico anhidro y se filtró. La torta de
filtración fue lavada con éter anhidro (3 x 100 ml) y se dejó secar
al aire para dar 14.50 g de la
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
como la sal de trifluoroacetato. La recristalización a partir de
tetrahidrofurano/éter proporcionó 8.75 g de la
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
como la sal de trifluoroacetato.
Paso
2
Se agregó anhídrido metansulfónico (90 mg; 0.517
mmol) gota a gota a una solución de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
(140 mg; 0.342 mmol) y Et_{3}N (200 \mul; 1.43 mmol) en 6 ml de
cloruro de metileno. Después de agitar durante 4.5 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez
con agua y dos veces con salmuera. Las capas acuosas combinadas se
extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida
por eliminación y todos los materiales volátiles a vacío,
proporcionó un sólido cereo a partir del cual se aisló la
N-(3-ciano-6-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
(100 mg; 65%) mediante cromatografía instantánea (40% - 66% de
acetato de etilo en hexano). ES-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2} (M + H^{+}) 452.1097,
encontrado 452.1096.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
(preparado en el Ejemplo 8, paso 1; 75 mg; 0.15 mmol) y
formaldehído (0.1 ml de una solución al 37%) en metanol anhidro a
temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro de sodio (14.5 mg;
0.23 mmol). La mezcla se dejó agitar por 1 hora a temperatura
ambiente, y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó
(sulfato de sodio) y se concentró a vacío para dar 50 mg (85%) de
la
N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida.
ES-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}OS (M + H^{+}) 388.1478, encontrado
388.1481.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó metilcloroformiato (5 \mul; 0.04
mmol) gota a gota a una solución de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida
(20 mg; 0.06 mmol) y Et_{3}N (200 \mul; 1.43 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Después de agitar por 3.5 horas, la
mezcla se concentró a vació y el producto crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de Sílice 60 de Merck, malla de 230
- 400, eluyente: gradiente 50% a 66% de acetato de etilo/hexanos)
para proporcionar 11 mg (64%) como un aceite.
ES-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}Sa (M + H^{+}) 432.1377, encontrado
432.1381.
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregó gota a gota 2.50 ml de dietilamina a
gota a una solución de ciclopentanona (2.21 ml; 25.0 mmol),
malononitrilo (1.67 g; 25.0 mmol) y azufre (0.80 g; 25.0 mmol) en 10
ml de etanol absoluto bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después
de 10 minutos, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente
y se agitó por 3 horas. La mezcla se concentró luego a vacío y el
residuo crudo se sometió a cromatografía (gel de Sílice 60 de
Merck, malla de 230 - 400, eluyente: 30% de acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar 1.18 g del
2-amino-3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
como una espuma parda clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La reacción del cloruro de
3-metil-2-fenilvalerilo
(Preparado en el Ejemplo 7, Paso 1) y el
2-amino-3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
(164 mg; 1.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 durante 20 horas a temperatura ambiente proporcionó
después del tratamiento el producto crudo que se trituró con éter
dietílico para dar 94 mg de
(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-fenil-pentanoico
cruda la cual se purificó adicionalmente mediante disolución en
cloruro de metileno y paso a través de un tapón corto de gel de
Sílice 60 de Merck, para proporcionar 82 mg (24%) de la
(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-fenil-pentanoico
como una mezcla de diastereoisómeros. ES-HRMS m/e
calculado para C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} (M + H^{+})
411.3006, encontrado 411.3011.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Sustituyendo el cloruro de
3-metil-2-fenilvalerilo
del Ejemplo 12 por cloruro de 2-fenilpropionilo, se
puede preparar el compuesto del Ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Sustituyendo la ciclopentanona del Ejemplo 12
con ciclohexanona, se puede preparar el compuesto del Ejemplo.
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución agitada del ácido
\alpha-fenilciclopentaacético (422 mg; 2.0 mmol) y
una cantidad catalítica de dimetilformamida anhidra
(aproximadamente 20 \mul) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro
bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó
cloruro de oxalilo (1.5 ml de una solución 2.0 M en cloruro de
metileno) gota a gota. Después de 45 minutos, la mezcla se
concentró a vacío para dar el cloruro de
\alpha-fenilciclopentanoacetilo crudo que se
utilizó inmediatamente para el Paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La reacción del cloruro de
\alpha-fenilciclopentanoacetilo (Preparado en el
Ejemplo 12, Paso 1) y el
2-amino-3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
(164 mg; 1.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 5 durante 20 horas a temperatura ambiente, proporcionó,
después del tratamiento, el producto crudo que se trituró con éter
dietílico para dar 111 mg de los cuales se purificaron
posteriormente mediante recristalización a partir de acetato de
etilo/hexanos para proporcionar 44 mg (5) de la
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-ciclopentil-2-fenil-acetamida
como un sólido pardo claro. EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{32}N_{2}OS (M^{+}) 350.1453, encontrado
350.1456.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó EDCI (59 mg, 0.308 mmol) a una
solución del
2-amino-3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
(25 mg; 0.152 mmol) y ácido 2,3-difenilpropiónico
(70 mg; 0.309 mmol). Después de la agitación por 19 horas, la
mezcla de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de
sílice (gel de Sílice 60 de Merck, eluyente: 10% - 33% de acetato
de etilo/hexanos) para proporcionar 13 mg (23%) de la
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida
como un sólido blanco. EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}OS (M + H^{+}) 358.1140, encontrado
358.1140.
\newpage
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó EDCI (42 mg; 0.219 mmol) a una
solución del
2-amino-3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
(18 mg; 0.11 mmol) y ácido 2-fenilpropiónico (30
\mul, 0.22 mmol). Después de agitar durante 19 horas, la mezcla
de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice
(gel de Sílice 60 de Merck, eluyente: 12.5% - 33% de acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar 3.5 mg (11%) de la
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-fenil-propionamida
como un sólido blanco. ES-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{16}N_{2}OS (M + H^{+}) 297.1056, encontrado
297.1058.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada del
2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirano
(361 mg; 2.0 mmol; preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso
1) y carbonato de potasio (1.40 g; 10.1 mmol) en 6.0 ml de éter
dietílico se agregó cloruro de 2-fenilbutirilo gota
a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. El solvente se eliminó luego a vacío, el residuo
se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío para dar el producto crudo que se trituró con éter dietílico
para proporcionar 428 mg (66%) de la
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-fenil-butiramida
como un sólido de color beige. EI-HRMS m/e
calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 326.1908,
encontrado 326.1809.
\newpage
Ejemplo
A
Comprimidos recubiertos con película que
contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de modo
convencional:
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato
de almidón de sodio y estearato de magnesio, y se comprime para
producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son
cubiertos con laca con una solución/suspensión acuosa del
recubrimiento de película anteriormente mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de modo convencional:
Los componentes son tamizados y mezclados y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). El pH se
ajusta a 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 ml
mediante la adición de la cantidad residual de agua. La solución
se filtra, se envasa en frascos utilizando un aparato apropiado y se
esteriliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los
siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una fusión
caliente de los otros ingredientes y la mezcla se envasa en de
cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda rellenadas son tratadas de acuerdo a los
procedimientos usuales.
\newpage
Ejemplo
E
Sacos que contienen los siguientes ingredientes
pueden ser fabricados de una manera convencional:
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El
granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos
saborizantes y se envasan en de sacos.
La cantidad del compuesto activo de la fórmula
(I) en los ejemplos anteriores es para fines ilustrativos. La
cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) puede variar
dependiendo del paciente y del uso o efecto pretendidos.
Claims (27)
1. Compuestos de la fórmula (I)
caracterizados
porque
R1 y R2 son independientemente seleccionados del
grupo que consiste de alquilo de C_{1}-C_{7},
alcoxi de C_{1}-C_{7}, aminoalquilo, arilo,
aralquilo, alquilo de C_{1}-C_{7} sustituido,
alcoxi de C_{1}-C_{7} sustituido, aminoalquilo
de C_{1}-C_{7} sustituido, arilo sustituido y
aralquilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del
grupo que consiste de uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino, dialquilamino,
ciano y nitro; o
R1 y R2 son tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los cuales están unidos o enlazados y el enlace entre
estos átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico sustituido o no sustituido de 4 - 8 miembros, en
donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados
independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi,
alquilo de C_{1}-C_{7}, arilo, aralquilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, y alcoxicarbonilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de
alquilo de C_{1}-C_{7}, arilo sustituido o no
sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y cicloalquilo
sustituido o no sustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son
seleccionados del grupo que consiste de alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
hidroxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi,
aminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi; y
R4 se selecciona del grupo que consiste de
alquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
hidroxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo,
y alcoxicarbonilo; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que el compuesto de la
fórmula (I) no sea:
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida.
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R1 y R2 son tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre
estos átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico sustituido o no sustituido de 4 - 8 miembros, en donde
cualesquiera sustituyentes son seleccionados independientemente del
grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilsulfonilo, y alcoxicarbonilo.
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 y R2 son tomados
conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están
enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono para formar un
anillo carbocíclico.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R1 y R2 son tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre
estos átomos de carbono para formar un anillo ciclopentenilo o
ciclohexenilo.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 y R2 son tomados
conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están
enlazados y el enlace entre estos átomos de carbono para formar un
anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, en donde R1 y R2 son tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre
estos átomos de carbono para formar un anillo heterocíclico
sustituido o no sustituido de seis miembros que contiene al menos un
heteroátomo.
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 6, en donde R1 y R2 son tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están enlazados y el enlace entre
estos átomos de carbono para formar un anillo heterocíclico
sustituido o no sustituido de seis miembros que contiene un
heteroátomo.
8. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 7, en donde el heteroátomo es un átomo de
nitrógeno.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 8, en donde el anillo heterocíclico está
sustituido con un sustituyente de anillo seleccionado del grupo que
consiste de alquilo de C_{1}-C_{7},
alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilo y aralquilo.
10. Compuestos de conformidad con las
reivindicaciones 8 y 9, en donde el sustituyente de anillo está
enlazado al átomo de nitrógeno y el sustituyente de anillo es
alquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo o
alquilsulfonilo.
11. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R1 y R2 son seleccionados
independientemente del grupo que consiste de alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo, arilo, aralquilo,
alquilo de C_{1}-C_{7} sustituido, alcoxi de
C_{1}-C_{7} sustituido, aminoalquilo de
C_{1}-C_{7} sustituido, arilo sustituido y
aralquilo sustituido.
12. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde R1 y R2 independientemente son alquilo
de C_{1}-C_{7}.
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en donde R3 es un cicloalquilo
sustituido o no sustituido.
14. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 13, en donde R3 es ciclopentilo.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en donde R3 es arilo o aralquilo
sustituido o no sustituido.
16. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 15, en donde R3 es fenilo o bencilo.
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en donde R3 es alquilo de
C_{1}-C_{7}.
18. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 17, caracterizados porque R3 se selecciona del
grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo y
sec-butilo.
19. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en donde n es 0.
20. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, elegidos del grupo que consiste
de:
N-(3-Ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-Ciano-4,5-dimetil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
N-(3-Ciano-4-metil-5-etil-tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
N-(3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
ter-Butiléster del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
ter-butiléster del ácido
3-ciano-2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
ter-Butiléster del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
ter-Butiléster del ácido
3-ciano-2-(3-metil-2-fenil-pentanoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-
carboxílico,
carboxílico,
N-(3-Ciano-6-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-Ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
Metiléster del ácido
3-ciano-2-difenilacetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico,
N-(3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-2-fenil-butiramida,
(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida
del ácido
3-metil-2-fenil-pentanoico,
3-Metil-2-(2-fenil-propionilamino)-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-amida,
N-(3-Ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-ciclopentil-2-fenil-acetamida,
N-(3-Ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2,3-difenil-propionamida,
y
N-(3-Ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-il)-2-fenil-propionamida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Un proceso para la fabricación de compuestos
de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(III)
en donde R1, R2, R3, R4 y n son
como se definieron de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
20.
22. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, cuando son fabricados mediante un
proceso de conformidad con la reivindicación 21.
23. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,-7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencen-acetamida,
y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
24. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20 o un compuesto seleccionado del grupo
que consiste de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
para uso como sustancias activas terapéuticas.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20 o un compuesto seleccionado del grupo
que consiste de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta-[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
para uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con el receptor
de glucagón.
26. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que están asociadas con el receptor de
glucagón.
27. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de
N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-4,7-dihidro-5,5-dimetil-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
N-(3-ciano-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
o
N-(3-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tien-2-il)-\alpha-fenil-bencenacetamida,
para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de diabetes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46320003P | 2003-04-16 | 2003-04-16 | |
| US463200P | 2003-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2316978T3 true ES2316978T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=33300050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04726965T Expired - Lifetime ES2316978T3 (es) | 2003-04-16 | 2004-04-13 | Acetamidas 3-cianotiofeno sustituidas como antagonista del receptor de glucagon. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7138529B2 (es) |
| EP (1) | EP1620425B1 (es) |
| JP (1) | JP4599347B2 (es) |
| KR (1) | KR100779324B1 (es) |
| CN (1) | CN100398533C (es) |
| AT (1) | ATE418548T1 (es) |
| AU (1) | AU2004230220B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0409454A (es) |
| CA (1) | CA2521732C (es) |
| DE (1) | DE602004018630D1 (es) |
| ES (1) | ES2316978T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05010998A (es) |
| PL (1) | PL1620425T3 (es) |
| RU (1) | RU2336274C2 (es) |
| WO (1) | WO2004092156A1 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2818547B1 (fr) * | 2000-12-22 | 2006-11-17 | Oreal | Nouveaux derives c-glycosides et utilisation |
| US7273876B2 (en) * | 2002-09-12 | 2007-09-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted bicylic thiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| EP1753512B1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-07-09 | Nycomed GmbH | Tetrahydropyridothiophenes |
| EP1756118B1 (en) * | 2004-06-04 | 2008-05-28 | Nycomed GmbH | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
| US20090209534A1 (en) * | 2004-06-11 | 2009-08-20 | Klaus Pekari | Novel compounds and use of tetrahydropyridopyridothiophenes |
| EP1758655A2 (en) * | 2004-06-11 | 2007-03-07 | Altana Pharma AG | Tetrahydropyridothiophenes for treating hyperproliferative disorders |
| DE102004051188A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP2008529989A (ja) * | 2005-02-09 | 2008-08-07 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌のような増殖性の疾病の治療用のテトラヒドロピリドチオフェン |
| CA2596501A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridothiophenes as antripoliferative agents for the treatment of cancer |
| US20090252706A1 (en) * | 2005-02-11 | 2009-10-08 | Klaus Pekari | Tetrahydropyridothiophenes As Antripoliferative Agents For The Treatment Of Cancer |
| US7763728B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-07-27 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| CA2609003A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Nycomed Gmbh | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
| KR20200123866A (ko) * | 2007-02-09 | 2020-10-30 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 글루카곤 수용체의 길항제 |
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| PT2799428T (pt) | 2008-08-13 | 2017-02-17 | Metabasis Therapeutics Inc | Antagonistas de glicagina |
| SG191040A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-08-30 | Pfizer | Glucagon receptor modulators |
| WO2012107850A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Pfizer Inc. | Glucagon receptor modulator |
| EP2734503B1 (en) | 2011-07-22 | 2015-09-16 | Pfizer Inc. | Quinolinyl glucagon receptor modulators |
| WO2015191900A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists |
| JP6616790B2 (ja) | 2014-06-27 | 2019-12-04 | ノグラ ファーマ リミテッド | アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法 |
| MA52976A (fr) * | 2018-06-19 | 2021-04-28 | Novartis Ag | Dérivés de tétrahydrothiénopyridine n-substitués et leurs utilisations |
| CN114957278B (zh) * | 2021-02-20 | 2023-08-11 | 兰州大学 | 胰高血糖素受体拮抗剂及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206375A (en) * | 1985-03-02 | 1993-04-27 | Basf Aktiengesellschaft | Thiophene derivatives |
| DE4236400A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Bayer Ag | N-Phenylacetaminonitrile |
| AU7186494A (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted spiroheterocyclic 1h-3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives, methods of preparing them and their use as pest-control agents |
| EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| AU5154699A (en) | 1998-09-02 | 2000-03-27 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridine derivatives |
| US20020045613A1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-04-18 | Heinz Pauls | 1-aroyl-piperidinyl benzamidines |
| GB0114185D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Protherics Molecular Design Lt | Compounds |
| JPWO2002083649A1 (ja) * | 2001-04-11 | 2004-08-05 | 千寿製薬株式会社 | 新規イミダゾリジンジオン誘導体およびその医薬用途 |
| WO2002085909A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3 |
| CA2498399A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related conditions |
| US7273876B2 (en) | 2002-09-12 | 2007-09-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted bicylic thiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
| US7196106B2 (en) * | 2002-11-05 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
-
2004
- 2004-04-08 US US10/820,900 patent/US7138529B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-13 BR BRPI0409454-9A patent/BRPI0409454A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-13 KR KR1020057019795A patent/KR100779324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-04-13 CN CNB2004800099168A patent/CN100398533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-13 AU AU2004230220A patent/AU2004230220B2/en not_active Ceased
- 2004-04-13 PL PL04726965T patent/PL1620425T3/pl unknown
- 2004-04-13 CA CA2521732A patent/CA2521732C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-13 RU RU2005135338/04A patent/RU2336274C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-13 AT AT04726965T patent/ATE418548T1/de active
- 2004-04-13 JP JP2006505107A patent/JP4599347B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-13 DE DE602004018630T patent/DE602004018630D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-13 WO PCT/EP2004/003884 patent/WO2004092156A1/en active Application Filing
- 2004-04-13 ES ES04726965T patent/ES2316978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-13 EP EP04726965A patent/EP1620425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-13 MX MXPA05010998A patent/MXPA05010998A/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005135338A (ru) | 2007-05-27 |
| CN100398533C (zh) | 2008-07-02 |
| RU2336274C2 (ru) | 2008-10-20 |
| EP1620425A1 (en) | 2006-02-01 |
| ATE418548T1 (de) | 2009-01-15 |
| PL1620425T3 (pl) | 2009-06-30 |
| KR100779324B1 (ko) | 2007-11-28 |
| BRPI0409454A (pt) | 2006-05-02 |
| DE602004018630D1 (en) | 2009-02-05 |
| CN1774433A (zh) | 2006-05-17 |
| JP4599347B2 (ja) | 2010-12-15 |
| AU2004230220A1 (en) | 2004-10-28 |
| CA2521732C (en) | 2011-06-07 |
| CA2521732A1 (en) | 2004-10-28 |
| AU2004230220B2 (en) | 2009-09-17 |
| US7138529B2 (en) | 2006-11-21 |
| JP2006523641A (ja) | 2006-10-19 |
| US20040209943A1 (en) | 2004-10-21 |
| WO2004092156A1 (en) | 2004-10-28 |
| MXPA05010998A (es) | 2005-12-12 |
| EP1620425B1 (en) | 2008-12-24 |
| KR20060011959A (ko) | 2006-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2316978T3 (es) | Acetamidas 3-cianotiofeno sustituidas como antagonista del receptor de glucagon. | |
| JP7248750B2 (ja) | オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法 | |
| ES2348453T3 (es) | Compuestos de triciclicos y su uso como antagonistas de mglur1. | |
| ES2438185T3 (es) | Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun | |
| US8624040B2 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| ES2384123T3 (es) | Compuestos para inhibir la progresión mitótica | |
| CA2302396C (en) | Allosteric adenosine receptor modulators | |
| US20060287356A1 (en) | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity | |
| PT1797099E (pt) | Compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina | |
| AU2003237330A1 (en) | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses | |
| TW200406412A (en) | N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators | |
| US6323214B1 (en) | Allosteric adenosine receptor modulators | |
| CN106661002A (zh) | 用于治疗炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病的任选稠合的、经杂环基取代的嘧啶衍生物 | |
| PT2771329E (pt) | Novos compostos di-substituído de 3,4-diamino-3- ciclobuteno-1,2-diona para uso no tratamento de doenças mediadas por quimiocinas | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| AU2011360973A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| PT98816B (pt) | Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CN107880038A (zh) | [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| MXPA03008936A (es) | Compuestos farmaceuticamente activos y metodos de uso. | |
| AU2002303191A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| CN101735207B (zh) | 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 | |
| IE44305B1 (en) | Improvements in or relating to new thieno (3,2-c) pyrine derivatives | |
| TW200906833A (en) | Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase |