CN101735207B - 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 - Google Patents
含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101735207B CN101735207B CN2009101727690A CN200910172769A CN101735207B CN 101735207 B CN101735207 B CN 101735207B CN 2009101727690 A CN2009101727690 A CN 2009101727690A CN 200910172769 A CN200910172769 A CN 200910172769A CN 101735207 B CN101735207 B CN 101735207B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- desloratadine
- derivative
- subunit
- butenolide
- gamma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法，属有机化学合成技术领域。以原料药氯雷他定为原料合成该类化合物有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成。涉及一类地洛他定衍生物及其合成方法，尤其涉及一类含γ亚基丁烯内酯基团的新型地洛他定衍生物及其合成方法
背景技术
过敏性鼻炎是一种影响人类健康的过敏性疾病，可影响患者的工作和生活质量，因此日益引起全球的关注。抗组胺药作为治疗过敏性鼻炎的第一线治疗药分为三类。第一代抗组胺药如异丙嗪和酮替芬，由于他们的镇静和抗胆碱副作用使得他们的应用受到很大的限制。第二代抗组胺药如西替利嗪、氯雷他定(1)和斯汀，他们的中枢神经系统和抗胆碱副作用比第一代已大幅减少。新一代抗组胺药包括非索非那定、左西替利、地洛他定(2)和卢帕他定。虽然这些新一代的抗组胺药大多没有中枢神经系统副作用，但药物分子之间的相互作用(如特非那丁和阿司咪唑)呈上升趋势，如导致心脏发病率上升。此外，第二代拮抗剂弱的抗炎特性并没有对鼻塞产生效果。因此，急需开发新的具有更广泛生物活性和安全性的抗过敏抑制剂。在新的抗组胺药物研究过程中，主要方向是高药效和减少副作用。
地洛他定(2)作为新型的第三代抗组胺药，为氯雷他定(1)的体内活性代谢物。具有抗组胺和抗过敏性炎症双重作用。临床上主要用来治疗侚麻疹、鼻炎等。许多中外专利和文献报道了地洛他定的合成，关于其衍生物的报道确鲜有报道。并且目前未见有含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物的报导。新型含有γ亚基丁烯内酯骨架的地洛他定衍生物的合成将丰富抗组胺药的结构类型，拓宽抗组胺药的研究领域。同时，对进一步开发新型抗过敏药，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一系列含γ亚基丁烯内酯基团的新型地洛他定衍生物；另一目的在于提供其合成方法，以更好地开发自主知识产权新药。
本发明所述的新型地洛他定衍生物含γ亚基丁烯内酯基团，具有如下结构：
式I化合物6 通式II
通式II中R1为直链碳数为1-6的烃基或芳香取代基，芳香取代基优选带供电基的取代苯基或呋喃基；R2为氢或直链碳数为1-6的烃基。通式II化合物优选R1＝o-MeOPh；R2＝H时的地洛他定衍生物或R1＝p-N(CH3)2Ph；R2＝H时的地洛他定衍生物。
为实现本发明目的，含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物通过以下制备路线合成：
化合物4和5的制备根据以下文献制得：
1.Wang，E.S.；Choy，Y.M.；Henry，N.C.W.Tetrahedron.1996.52(37)，12137.
2.Robert，K.；Boeckman，J.；Soo，S.K.J.Am.Chem.Soc.1982，104，1033.
反应条件：(i)2.2eq.NBS，Ph(CO)2O2，CCl4，收率95％；(ii)5％aq NaOH，r.t.12h。
具体步骤如下：
1、将氯雷他定(1)置于有机溶剂中，以氢氧化钾为催化剂，氮气保护，回流8-12小时至反应完全，抽滤，蒸出溶剂，用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水、水萃取，有机相干燥、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得白色结晶即制得地洛他定(2)。
2、向四氯化碳溶液中加入地洛他定(2)和4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮，催化量的三乙胺，室温搅拌6小时，TLC监测反应至完全。反应混和液用乙酸乙酯萃取，浓缩反应体系，柱层析分离得粉色油状物：8-氯-6，11-二氢-11-[1-[2(5H)-呋喃酮-4-甲基]-4-亚哌啶基]-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶即化合物6，收率为65％。
3、将化合物6溶解于有机溶剂中，在碱催化下与醛、酮室温反应5～24小时，即可得到通式II所示的含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物。
所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等中的一种；所用的碱是碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，以及各种脂肪胺和芳香胺等中的一种，其用量为催化量；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种；所用的醛/酮为邻甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲砜基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛、香草醛、邻氯苯甲醛、糠醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟苯甲醛、柠檬醛、丙酮中的一种，醛或酮与化合物6投料摩尔比为1∶1.5～5。
本发明的优点在于：1、本发明所提供的含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物制备方法简单方便、条件温和、不需要官能团保护、脱保护直接制备，可以方便地制备出含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物。2、本发明所合成的含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物，首次将γ亚基丁烯内酯基团接枝于化合物抗组胺药地洛他定上，拓宽了抗过敏类化合物的结构类型。3、本发明所用的先导化合物为原料药氯雷他定，便于获得，为药物分子的进一步开发利用提供了一个良好基础。4、所合成的大部分化合物对组胺诱导的豚鼠离体回肠平滑肌收缩有良好的抑制作用。初步体外活性评价结果筛选出化合物6、通式II中R1＝o-MeOPh；R2＝H的化合物和R1＝p-N(CH3)2Ph；R2＝H的化合物可作为进一步开发的候选或者先导化合物。
具体实施方式
为能更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：
以下实施例所用原料通过如下方法制得：
地洛他定(2)的制备：将氯雷他定(1)置于80％乙醇溶剂中，15倍摩尔量的氢氧化钾为催化剂，氮气保护，回流8-12小时至反应完全，抽率，蒸出乙醇溶剂，饱和食盐水、水萃取，用乙酸乙酯重结晶得白色结晶即制得地洛他定(2)。
化合物6的制备：向四氯化碳溶液中加入31g地洛他定(2)和4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮211g，催化量的三乙胺，室温搅拌6小时，TLC监测反应至完全。反应混和液用乙酸乙酯萃取，浓缩反应体系，柱层析分离得26g粉色油状物，收率为65％，即化合物6。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1776，1748，1637，1589，1476，1438，1142，1031，886，830.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.37(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H，)，7.18-7.11(m，3H)，6.00(s，1H，＝C(3″)H)，4.87(s，2H)，3.41(s，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.72-2.70(m，2H)，2.47-2.42(m，2H)，2.33-2.24(m，4H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ173.74，169.33，157.93，146.83，140.81，138.77，138.36，138.09，134.24，133.23，132.91，131.48，129.53，126.31，122.94，117.00，72.87，55.85，55.45，55.38，32.02，31.56，31.29，31.16；HR-MS(ESI)，calcd.C24H23ClN2O2：[M+H]+m/z：407.1526；found：407.1519.
实施例1：制备通式II所示R1＝邻甲氧基苯基，R2＝H的衍生物(II-1)
将406mg化合物6，邻甲氧基苯甲醛204mg溶解于15mL甲醇中，加入50mg碳酸钠，室温反应6小时。反应结束后，加入氯仿15mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得210mg淡黄色固体，为单一的Z式异构体，收率40％。实验数据如下：
m.p＝117-119℃.IR(KBr，cm-1)：1766，1598，1488，1464，1438，1247，1112，1024，826，756.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.41(d，J＝4.2Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17-7.09(m，4H)，7.01(m，1H)，6.92(s，1H，＝C(7″)H)，6.91-6.88(m，1H)，6.14(s，1H，＝C(3″)H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.55(s，2H，CH2)，3.43-3.38(m，2H)，2.84-2.79(m，4H)，2.59-2.46(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)；HR-MS(ESI)，calcd.C32H29ClN2O3；[M+H]+m/z：525.1945；found：525.1923；[M+Na]+m/z：547.1764；found：547.1741.
实施例2：制备通式II所示R1＝对羟基苯基，R2＝H的衍生物(II-2)
将406mg化合物6，对羟基苯甲醛366mg溶解于15mL乙醇中，加入50mg碳酸钾，室温反应24小时。反应结束后，加入氯仿20mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，乙酸乙酯结晶得459mg淡黄色固体，为单一的Z式异构体，收率90％。实验数据如下：
m.p＝198-200℃.IR(KBr，cm-1)：1747，1605，1573，1513，1439，1371，1290，1222，1166，928，827.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.39(d，J＝4.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.05(m，4H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.42(s，1H，＝C(7″)H)，6.03(s，1H，＝C(3″)H)，3.48(s，2H)，3.41-3.37(m，2H)，2.84-2.76(m，4H)，2.41-2.38(m，2H)，2.32-2.23(m，4H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.95，158.78，157.21，156.83，145.90，145.85，139.24，138.32，137.94，137.21，133.94，132.81，132.23，130.78，129.03，126.06，124.45，122.55，116.34，114.55，112.40，54.76，54.69，53.87，40.65，31.66，31.22，30.70，29.62；HR-MS(ESI)，calcd.C31H27ClN2O3：[M+H]+m/z：511.1788；found：511.1745.
实施例3：制备通式II中R1＝对二甲氨基苯基，R2＝H时的衍生物(II-3)
将406mg化合物6和447mg对二甲氨基苯甲醛溶解于15mL异丙醇中，在0.2mL三乙胺催化下，室温反应3h，TLC检测反应完全，反应结束后，加入氯仿15ml稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得215mg棕色固体，为单一的Z式异构体，收率40％。
实验数据如下：
m.p＝124.3-126℃.IR(KBr，cm-1)：2921，2360，2341，1747，1651，1603，1525，1478，1438，1374，1294，1154，919，906，874，830，750.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.40(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.2Hz)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H，Ph)，7.15-7.07(m，5H，Ar)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H，Ph)，6.35(s，1H，＝C(7″)H)，6.00(s，1H，＝C(3″)H)，3.49(s，2H)，3.02(s，6H，N(CH3)2)，3.41-3.38(m，4H)，2.80-2.74(m，4H)，2.32-2.06(m，4H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ171.64，163.71，157.23，146.58，146.53，139.66，139.60，137.66，137.48，133.71，133.51，133.49，132.85，132.83，132.60，130.56，129.01，126.06，122.24，119.98，111.95，100.09，60.37，55.04，51.64，45.53，40.21，31.72，31.24，30.81，30.57；HR-MS(ESI)，calcd.C33H32ClN3O2：[M+H]+m/z：538.2621；found：538.2601.
实施例4：制备通式II所示R1＝3，4，5-三甲氧基苯基，R2＝H的衍生物(II-4)
将406mg化合物6，3，4，5-三甲氧基苯甲醛360mg溶解于25mL四氢呋喃中，在50mg碳酸氢钠催化下室温反应5小时。反应结束后，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得292mg棕色油状物，为Z/E＝1∶1的混合物，收率50％。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)：2923，2361，2342，1755，1638，1589，1439，830，701；1HNMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.39(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.2Hz)，7.44(d，1H，J＝7.6Hz)，7.17-7.04(m，4H)，6.68(s，2H)，6.10(d，J＝2.7Hz，1H，＝C(7″)H)，5.78(s，1H，＝C(3″)H)，3.93(s，6H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.41-3.30(m，6H)，2.84-2.07(m，8H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.10，157.13，153.29，153.20，147.35，146.42，139.49，139.43，137.79，137.64，133.53，133.13，132.87，130.66，128.99，128.67，128.38，126.10，122.31，115.84，111.45，108.21，61.01，60.96，56.35，56.10，54.98，53.84，31.72，31.43，30.81，30.65；HR-MS(ESI)，calcd.C34H33ClN2O5：[M+H]+m/z：585.2156；found：585.2151.
实施例5：制备通式II所示R1＝4-氯苯基，R2＝H的衍生物(II-5)
将406mg化合物6，对氯苯甲醛280mg溶解于15mL二氧六环中，在50mg碳酸氢钠催化下室温反应15小时。反应结束后，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得317mg黄色固体，为Z/E＝1∶1的混合物，收率60％。实验数据如下：
m.p＝129.3-131.2℃.IR(KBr，cm-1)：1760，1588，1490，1438，1409，1091，1014，830.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.39(m，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.17-7.08(m，4H)，6.11(d，J＝2.5Hz，1H，＝C(7″)H)，5.79(s，1H，＝C(3″)H)，3.38-3.29(m，4H)，2.85-2.77(m，5H)，2.48-2.34(m，5H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ168.27，156.80，148.53，147.78，146.69，140.85，139.53，137.65，137.49，136.08，135.46，134.30，133.37，133.09，132.55，132.28，131.89，131.07，130.42，129.19，129.02，128.65，127.01，126.22，122.39，109.51，67.31，54.96，51.39，31.64，31.49，30.32，30.04；HR-MS(ESI)，calcd.C31H26Cl2N2O2：[M+H]+m/z：529.1450；found：529.1436.
实施例6：制备通式II所示R1＝m-MeO-p-OHPh，R2＝H的衍生物(II-6)
将406mg化合物6，香草醛304mg溶解于25mL甲醇中，在5mg N，N-二甲基氨基吡啶催化下室温反应15小时。反应结束后，减压浓缩，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，乙腈结晶得432mg淡黄色结晶，为单一的Z式异构体，收率80％。实验数据如下：
m.p＝168-170℃.IR(KBr，cm-1)：3418，2925，1749，1635，1516，1286，1209，1167，1030；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.40(dd，1H，J＝4.7Hz，J＝1.2Hz)，7.46(m，2H)，7.19-7.09(m，5H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(s，1H，＝C(7″)H)，6.35(s，1H，＝C(3″)H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.87-2.77(m，4H)，2.58-2.46(m，2H)，2.36-2.24(m，4H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.49，157.09，156.70，147.49，147.03，146.26，146.06，139.34，137.91，137.51，137.44，133.48，132.73，132.66，130.67，128.88，125.94，125.52，125.16，122.21，114.92，114.74，112.57，111.90，55.85，54.89，54.83，53.78，31.62，31.26，30.71，30.56；HR-MS(ESI)，calcd.C32H29ClN2O4：[M+H]+m/z：541.1894；found：541.1869.
实施例7：制备通式II所示R1＝p-SO2(CH3)Ph，R2＝H的衍生物(II-7)
将406mg化合物6，对甲砜基苯甲醛276mg溶解于25mL乙醇中，在50mg碳酸钾催化下室温反应20小时。反应结束后，减压浓缩，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得372mg淡黄色油状物，为Z/E＝1∶1的混合物。收率65％。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1759，1646，1590，1505，1460，1422，1329，1239，1127，1004.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.39(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.08(m，4H)，6.26(d，J＝1.60Hz，1H，＝C(7″)H)，5.91(s，1H，＝C(3″)H)，3.08(s，3H，CH3)，3.41-3.38(m，4H)，2.84-2.76(m，4H)，2.41-2.38(m，2H)，2.32-2.23(m，4H)；HR-MS(ESI)，calcd.C32H29ClN2O4S：[M+H]+m/z：573.1615；found：573.1611.
实施例8：制备通式II所示R1＝甲基，R2＝甲基的衍生物(II-8)
将406mg化合物6，丙酮100mL溶解于25mL 1，2-二氯乙烷中，在2mgN，N-二甲基氨基吡啶催化下室温反应24小时。反应结束后，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得268mg粉色油状物，收率60％。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)v：1745，1654，1590，1476，1438，1369，1193，1131，1034，829；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.41(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.6Hz)，7.16-7.08(m，4H)，6.08(s，1H，＝C(3″)H)，3.41(s，2H，CH2)，3.41-3.38(m，2H)，2.83-2.75(m，4H)，2.54-2.22(m，6H)，2.04(s，3H，＝C(CH3)2)，2.03(s，3H，＝C(CH3)2)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ168.96，157.31，155.35，146.62，145.03，139.49，138.01，137.73，137.39，133.36，133.13，132.77，130.69，128.94，126.07，124.44，122.17，118.21，56.35，55.04，55.01，31.75，31.46，30.88，30.66，20.98，19.07；HR-MS(ESI)，calcd.C27H27ClN2O2：[M+H]+m/z：447.1839；found：447.1819.
实施例9：制备通式II所示R1＝CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2，R2＝H的衍生物(II-9)
将406mg化合物6，柠檬醛456mg溶解于25mL二氯甲烷中，在1mL吡啶催化下室温反应8小时。反应结束后，加入氯仿25mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得243mg棕色油状物，收率45％。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)v：3417，2925，2855，1757，1633，1590，1440，1376，1174，1026，990，831；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.41(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝1.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝0.9Hz)，7.16-7.09(m，4H)，6.50(m，2H，＝CH)，6.03(m，1H，＝CH)，5.09(m，1H，＝CH)，3.46(s，2H，CH2)，2.19(s，6H，＝C(CH3)2H)，3.39-3.34(m，2H)，2.83-2.76(m，4H)，2.75-2.20(m，4H)，1.89(s，3H，CH3)，1.69(m，2H)，1.61(m，4H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.16，157.25，155.32，148.33，147.03，146.53，139.52，137.94，137.69，137.56，133.50，133.13，132.86，132.33，130.73，129.01，126.12，123.35，122.29，118.43，115.75，109.40，54.96，53.97，40.54，31.95，31.78，30.97，29.72，26.52，25.72，22.71，17.75，17.50；HR-MS(ESI)，calcd.C34H37ClN2O2：[M+H]+m/z：541.2598；found：541.2622.
实施例10：制备通式II所示R1＝呋喃基，R2＝H的衍生物(II-10)
将406mg化合物6，糠醛480mg溶解于15mL乙腈中，在0.3mL吡啶催化下室温反应3小时。反应结束后，加入氯仿20mL稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得363mg棕色油状物，为单一的Z式异构体，收率75％。实验数据如下：
IR(KBr，cm-1)v：1755，1645，1474，1438，1244，1085，1017，984，829，742；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ8.41(dd，1H，J＝4.7Hz，J＝1.3Hz)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.1Hz)，7.16-7.04(m，overlap，5H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(s，1H，＝C(7″)H)，6.09(s，1H，＝C(3″)H)，3.64(s，2H，CH2)，3.47-3.38(m，2H)，2.83-2.75(m，4H)，2.56-2.46(m，2H)，2.40-2.13(m，4H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ168.81，157.26，155.91，148.95，146.60，145.95，144.04，139.49，137.77，137.69，137.40，133.37，133.22，132.78，130.68，128.93，126.05，122.17，116.04，115.38，113.05，100.30，55.02，54.98，53.89，31.73，31.44，30.84，30.64；HR-MS(ESI)，calcd.C29H25ClN2O3：[M+H]+m/z：485.1632；found：485.1623.
抗组胺活性试验方法如下：
取雄性豚鼠(体重300-350克)一只，用木槌击其头部致昏死，立即剖开腹腔，找到回盲部，然后，在离回盲部1cm处剪断，取出回肠约10cm左右一段，置于氧饱和的台氏液培养皿中，沿肠壁除去肠系膜，然后将回肠剪成数小段(约1～1.5cm)，用5ml注射器吸取台氏液将肠内容物冲洗干净，换以新鲜台氏液备用。取一小段肠管置于盛有台氏液的培养皿中，在其两端对角壁处，分别用缝针穿线，并打结。注意保持肠管通畅，勿使其封闭。用BL-420E生物机能实验系统和HW-400恒温平滑肌浴槽测试组胺诱导的豚鼠离体回肠平滑肌收缩。肠管一端连线系于浴槽固定钩上，然后放入37℃恒温浴槽中。再将肠管的另一端系结在张力换能器的悬臂梁上，调节肌初始张力至1g，稳定20分钟后，向不断冲有氧气的37℃的恒温浴槽中加入0.01％的磷酸组胺溶液刺激回肠。在存在和不存在待测化合物的情况下，记录两种情况下回肠的收缩幅度(试验化合物孵化3-5分钟)，拮抗剂的结抗能力表现为在3个不同浓度(3×10-6M，10×10-6M，30×10-6M)下给药对组胺诱导的回肠收缩抑制率，并与标准品药物氯雷他定(1)和地洛他定(2)对照。
上述化合物对组胺诱导的离体豚鼠回肠收缩抑制率如下表：
*与空白对照组相比p＜0.05
所合成的化合物具有抗组胺和抗过敏性炎症双重作用，丰富了抗组胺药的结构类型，拓宽了抗组胺药的研究领域。为药物分子的进一步开发利用提供了一个良好基础。
Claims (8)
1.含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物，其特征在于，具有如下结构
2.含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物，其特征在于，具有通式II结构，式中R1为邻甲氧基苯基、对羟基苯基、对二甲氨基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氯苯基、m-MeO-p-OHPh或p-SO2(CH3)Ph；R2为氢，
3.如权利要求2所述的含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物，其特征在于，其为R1＝o-MeOPh；R2＝H时的地洛他定衍生物或R1＝p-N(CH3)2Ph；R2＝H时的地洛他定衍生物。
4.如权利要求1所述的含γ亚基丁烯内酯基团地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成：(1)将氯雷他定置于有机溶剂中，以氢氧化钾为催化剂，氮气保护，回流8-12小时至反应完全，抽滤，蒸出溶剂，萃取，重结晶得白色结晶地洛他定；(2)向四氯化碳溶液中加入地洛他定、4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮和三乙胺，室温搅拌6小时，TLC监测反应，经萃取、浓缩、柱层析分离得式I化合物。
5.如权利要求4所述的含γ亚基丁烯内酯基团地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，反应中所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
6.如权利要求2或3所述的含γ亚基丁烯内酯基团地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，将式I化合物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与醛室温反应5～24小时，即得到通式II所示化合物；所用的醛为邻甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲砜基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛、香草醛中的一种；上述醛与式I化合物投料摩尔比为1∶1.5～5；
7.如权利要求6所述的含γ亚基丁烯内酯基团地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，反应中所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
8.如权利要求6所述的含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，反应中所用催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101727690A CN101735207B (zh) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101727690A CN101735207B (zh) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101735207A CN101735207A (zh) | 2010-06-16 |
| CN101735207B true CN101735207B (zh) | 2011-11-02 |
Family
ID=42459285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101727690A Expired - Fee Related CN101735207B (zh) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101735207B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103755682A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定新晶型及制备方法 |
| CN109020950A (zh) * | 2017-06-09 | 2018-12-18 | 浙江普利药业有限公司 | 一种地氯雷他定制备工艺 |
-
2009
- 2009-11-27 CN CN2009101727690A patent/CN101735207B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101735207A (zh) | 2010-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101056862B (zh) | 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的咪唑烷-2-酮衍生物 | |
| DE60302336T2 (de) | Neue pyridin- und quinolin-derivate | |
| KR101991327B1 (ko) | 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 | |
| ES2733092T3 (es) | Derivados de benzodioxol como inhibidores de la fosfodiesterasa | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| CN107848974A (zh) | 芳族磺酰胺衍生物 | |
| AU2023241329A1 (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
| CN108349954A (zh) | 烟曲霉素醇螺环化合物和稠合的双环化合物和它们作为metap2抑制剂的用途 | |
| CN107459476A (zh) | 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN105646394B (zh) | 蒎烷基噻唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN101735207B (zh) | 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法 | |
| CN106518750A (zh) | 咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和抗寄生虫病的用途 | |
| US8492564B2 (en) | Salvinorin derivatives and uses thereof | |
| CN109020887A (zh) | 作为防治精神障碍疾病的酰胺类化合物 | |
| CN103360342B (zh) | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 | |
| CN105175309A (zh) | N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途 | |
| Słowiński et al. | Synthesis and biological investigation of potential atypical antipsychotics with a tropane core. Part 1 | |
| CN102260253B (zh) | 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途 | |
| CN107522662A (zh) | N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 | |
| NO317296B1 (no) | Hypnotisk <beta>- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt | |
| CN103087009B (zh) | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110878048B (zh) | 作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物 | |
| CN108017559A (zh) | 苯环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN104774197B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Kaifeng Yugang Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Zhengzhou University Contract record no.: 2012410000013 Denomination of invention: Desloratadine derivative containing gamma-subunit butenolide and synthesizing method thereof Granted publication date: 20111102 License type: Exclusive License Open date: 20100616 Record date: 20120306 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111102 Termination date: 20151127 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |