CN110878048B - 作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物，该类化合物的结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明还公开了含有该类化合物的药物组合物。本发明的化合物，具有较好的TREK‑1的抑制活性，能够用于制备预防和/或治疗精神障碍疾病的药物。

Description

作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在用于预防或治疗哺乳动物治疗抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等精神障碍疾病的药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，抑郁症患者的常见表现为心情郁闷、丧失兴趣或享受感、产生负罪感或自尊心不足、睡眠和食欲紊乱、身体疲倦、注意力不易集中。抑郁症可能长期存在或经常复发，从而严重影响个人的日常生活。当疾病最为严重时，患者甚至有自杀的倾向。抑郁症已成为严重影响人类健康的疾病之一。当前全球估计有3.5亿抑郁症患者，每年逾80万人因抑郁症自杀而死亡，中国的抑郁症患者约有9000万，每年有20多万人因抑郁症而自杀，预计到2020年抑郁症可能成为仅次于心血管疾病的第二大疾病。抑郁症的治疗方法包括药物治疗、心理治疗以及物理治疗等。70％的抑郁症患者经过抗抑郁药物治疗后都可缓解症状，因而高效安全的抗抑郁药物将会成为药物研发的新热点。
抑郁症的发病机制非常复杂，与遗传、环境、社会等各种因素密切相关。当前有关抑郁症的发病机制的主流的假说包括单胺神经递质假说、神经可塑性和神经营养失衡学说，其中单胺神经递质假说是目前临床一线抗抑郁药物的研发理论依据。单胺神经递质假说认为抑郁症是因为病人的脑内缺少5-羟色胺，去甲肾上腺素等单胺类神经递质。单胺类神经递质在神经突触间隙中主要通过两个途径发生减少。一条途径为通过突触前膜的重吸收，因此阻断重吸收过程可以提高神经突触间隙中单胺类神经递质的浓度。目前已上市的抗抑郁药物中基于该机制研发的药物有选择性五羟色胺再摄取抑制药(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等)、三环类抗抑郁药(丙咪嗪、阿米替林，氯丙咪嗪等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(瑞博西汀、马普替林、米安色林等)。另一条途径为通过脑中的单胺氧化酶降解。1957年，Kline用单胺氧化酶抑制剂用于治疗抑郁症取得了明显的疗效。当前用于临床的单胺氧化酶抑制剂药物有环苯丙胺、苯乙肼和异卡波肼等少数几种。虽然在过去的几十年中抗抑郁药物的研发以及临床的应用有了较大发展，但是由于这些药物会不同程度的影响突触后膜上的受体的功能，从而表现出明显的毒副作用以及起效慢等缺陷。尤其是当前的抗抑郁药物因起效慢，无法满足临床上对抑郁症病人及时和迅速治疗的需要，因此研发新型抗抑郁药物迫在眉睫。
TREK-1通道属于双孔钾离子通道(K2P)。TREK-1通道在人的海马、皮质、杏仁核等脑区大量存在，与单胺神经递质系统高度相关。抗抑郁动物模型和基因敲除研究表明抑制TREK-1通道可以治疗抑郁，TREK-1通道已成为新型抗抑郁药物设计的重要靶标。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有TREK-1抑制活性的苯胺化合物，用于预防和治疗抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等精神障碍疾病。
本发明的另一目的在于提供包含所述苯胺类化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。
本发明的另一目的在于提供苯胺类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗精神障碍疾病的方法。
本发明的第一方面，提供一种式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：
Figure GDA0004055384070000021
Ar2为6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
Ar1为6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
Ar3为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代C1-C4烷基或3-6元环烷基；
或者Ar1与Ar3相连的碳共同形成6-14元芳基；
R1、R2、R3各自独立选自下组：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
R4为H、＝O、C1-10烷基、或C1-10烷氧基；
R5为H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
R6为H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
其中各Q1独立地选自下组：C1-C8烷基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q2取代或未取代的：含一个至两个氧或者氮的芳香杂环、含一个至两个氧或者氮的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，其中各Q2独立选自：卤素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，其中各Q3独立选自：卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，
其中，各R′，各R″独立地选自：H，被1-3个Q4取代或未取代的苯基，被1-3个Q4取代或未取代的苄基，被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基，被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链烯基，被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环，其中各Q4独立选自：卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、＝O、氨基、-NO2或-CN；
m为0、1或2；n为0、1或2，且m+n≥1；
p为0、1、2、3、4或5，当p为2、3、4或5时，R1可相同或不同；
q为0、1、2、3、4或5，当q为2、3、4或5时，R6可相同或不同；
f为0、1、2、3或4。
在另一优选例中，f为1、2或3。
在另一优选例中，式I所示化合物具有通式(II)所示的结构：
Figure GDA0004055384070000031
R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定义如前所述。
在另一优选例中，式I所示化合物具有通式(III)所示的结构：
Figure GDA0004055384070000032
其中，R1、R2、R3、p的定义如前所述。
在另一优选例中，式I所示化合物具有通式(IV)所示的结构：
Figure GDA0004055384070000041
其中，R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定义如前所述。
在另一优选例中，式I所示化合物具有通式(V)所示的结构：
Figure GDA0004055384070000042
其中，R1、R2、R3、p的定义如前所述。
在另一优选例中，Ar2为6-10元芳基、5-8元杂芳基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
Ar1为6-10元芳基、5-8元杂芳基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
Ar3为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代C1-C4烷基或3-6元环烷基；
或者Ar1与Ar3相连的碳共同形成苯基；
R1、R2、R3各自独立为：H、氟、氯、溴、被1-3个Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-6链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-6链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN、被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
R4为H、＝O、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；
R5为H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-4链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-4链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
R6为H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-4烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-4链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-4链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CN或被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；
其中各Q1独立地选自下组：C1-C8烷基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；
其中，各R′，各R″独立地选自：H、苯基、苄基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基；或者基团R′和R″连接在一起形成4-6元环；
m为0、1或2；n为0、1或2，且m+n≥1；
p为0、1、2、3、4或5，当p为2、3、4或5时，R1可相同或不同；
q为0、1、2、3、4或5，当q为2、3、4或5时，R6可相同或不同；
f为0、1、2、3、4。
在另一优选例中，Ar1为6-10元芳基、5-8元杂芳基、4-8元环烷基或3-8元杂环基。在另一优选例中，Ar1为苯基、4-6元环烷基、吡啶或嘧啶。在另一优选例中，Ar1为苯基，R1为氢，Ar3为H，R3为氢或氯。
在另一优选例中，Ar2为6-10元芳基。在另一优选例中，Ar2为苯基。
在另一优选例中，Ar3为H。
在另一优选例中，Ar1与Ar3相连的碳共同形成苯基。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立为：H、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN或C1-4烷氧基。在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立为：H、氟、氯、溴、C1-4烷基、-CF3、-C2F5、-C3F7、C1-4烷氧基或CN。
在另一优选例中，R4为H或＝O。
在另一优选例中，R5为H、C1-4烷基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3或-CN；其中各R′，各R″独立地选自：H、苯基、苄基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基。
在另一优选例中，R6为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3或-CN；其中各R′，各R″独立地选自：H、苯基、苄基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基。
在另一优选例中，m为1或2。在另一优选例中，n为0、1或2。
在另一优选例中，p为0、1、2或3，当p为2或3时，R1可相同或不同。
在另一优选例中，q为0、1、2或3，当p为2或3时，R6可相同或不同。
在另一优选例中，f为0、1、2或3。
在另一优选例中，R4为H或＝O。在另一优选例中，R5为H或甲磺酰基(Ms,Mesyl,Methanesulfonyl)。
在另一优选例中，R6为Cl。在另一优选例中，R6为Cl，位于N(R5)的对位。
在另一优选例中，q为1或2。
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure GDA0004055384070000061
Figure GDA0004055384070000071
Figure GDA0004055384070000081
Figure GDA0004055384070000091
Figure GDA0004055384070000101
Figure GDA0004055384070000111
Figure GDA0004055384070000121
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：
(1)与无机酸形成的盐：无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)与有机酸形成的盐，有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸；
(3)与碱金属或碱土金属形成的盐。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，含有第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体；和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有选自以下的一种或多种的药物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普仑，西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣约翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲状腺激素释放激素、具有抗抑郁剂活性的神经激肽受体拮抗剂和三碘甲腺原氨酸。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体的用途，用于制备预防和/或治疗精神障碍疾病的药物。
在另一优选例中，本发明的化合物通过TREK-1作用预防或治疗哺乳动物抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等疾病。
本发明的第四方面，提供一种治疗精神障碍疾病的方法，向有需要的患者给予第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1为单次给药，且在给药后的30min进行行为测试的结果图：强迫游泳(a)和旷场实验测试(b)。
图2为单次给药，且在给药后的30min进行强迫游泳测试结果图。
图3为连续给药10-12天，且在末次给药后的24h进行行为学测试的结果图：a为强迫游泳实验结果；b为悬尾实验结果；c为旷场实验结果。
图4为连续给药10-11天，且在末次给药后的24h进行行为学检测的结果图：a为强迫游泳实验结果；b为悬尾实验测试结果；c为旷场实验结果。
图5为强迫游泳实验结果图，其中a、b、c分别为单次给药、连续给药3天以及连续给药6天，且在末次给药后的24h进行强迫游泳测试。
具体实施方式
术语说明
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明所述“C1-10烷基”表示直链或支链的含有1-10个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-7烷基、C1-3烷基。本发明所述“C1-3烷基”指含有1-3个碳原子上述实施例。
本发明所述“C2-10烯基”是指含有双键的碳原子数为2-10的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-10炔基”是指含有三键的碳原子数为2-10的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”之指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。
所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO2等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基和饱和、部分饱和、不饱和的5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。
本发明所述的“3-8元单杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自N、S、O、SO和/或SO2)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基和3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基和3-8元部分饱和单杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，优选5-7元不饱和单杂环基和5-7元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、4,5-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯，1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、4,5-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、4,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯，噁唑、4,5-二氢噁唑、2,3-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、2,3-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、吗啉、1,3,4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基团等；3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-7元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等。
术语3-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。
本发明所述的“3-8元”是指3,4,5,6,7,8元，优选5-8元。进一步优选5-7元。更进一步优选5-6元。所述的“5-8元”是指,5,6,7,8元，“5-7元”是指,5,6,7元。
本发明所述的“3-8元杂环基”包括，但不限于，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；
术语“卤代C1-4烷基”指被相同或不同的1-6个上述卤原子取代的上述C1-4烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“C1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或类似基团。
术语“芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。
术语“芳烷基”指被上述芳基取代的C1-6烷基。
术语“含一个至两个氧或者氮的芳香杂环”指呋喃环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、或类似的基团。
术语“C3-C6杂环烷基”指吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、或类似的基团。
术语“C5-C12芳基”指苄基、苯乙基、萘基亚甲基、或类似的基团
本发明还提供治疗或预防精神障碍类疾病的药物组合物，其包含：(a)预防或治疗有效量的式(I)所示的本发明的活性成分；以及(b)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.001-99.9重量份，更佳地，0.01-99重量份，更优选0.1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。
或者，本发明所述的药物组合物含有0.001-99.9wt％，更佳地，0.01-99重量％，更优选占总重量0.1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量％。
在另一优选例中，式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量每剂包含0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。。
当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防精神障碍类疾病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。
本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约1-300mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防精神障碍类疾病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的盐，所述的盐为包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。
可将游离形式的本发明化合物转化成盐形式的相应化合物，反之亦然。可将游离形式或盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物转化成非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。
所述的“溶剂化物”在本文中用以描述包含本发明的化合物和化学计量(stoichiometric amount)的一种或多种可药用溶剂分子的分子配合物，所述溶剂有，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
本发明涉及的化合物的前药，如酯等也是本发明的一部分。“前药”的含义是可在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)的化合物。例如式(I)化合物的酯前药可通过水解在体内转化为母体分子。酯前药的实例有F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987，18，379中记载的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含义还包括前药形式。
本发明涉及式(I)化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
本发明涉及式(I)化合物的“氘代物”，本发明化合物的结构也包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集或的碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在一些实施例中，式(I)中的包含一个或一个以上氘原子。
本发明的化合物有1个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,Chiralpak AD-H,Chiralpak IA,Chiralpak AS-H。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体用于通过TREK-1作用预防或治疗哺乳动物治疗抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等疾病感染性疾病的药物中的应用。
本发明进一步要求保护含有上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物，所述的组合物中还含有选自以下的一种或多种的药物：丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、丁氨苯丙酮、氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀，度洛西汀，依他普仑，西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣约翰草(St.John’sWort)、s-腺苷蛋氨酸、促甲状腺激素释放激素、具有抗抑郁剂活性的神经激肽受体拮抗剂和三碘甲腺原氨酸。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明苯胺类化合物具有较好的TREK-1的抑制活性；
(2)本发明苯胺类化合物口服安全有效。
(3)本发明化合物毒性和副作用较低，安全窗口大；
(4)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另外说明之外，都是以质量为依据的。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例12-((4-氯苯基)胺基)-1-(7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基-1-酮 (化合物1)的制备
Figure GDA0004055384070000201
向50毫升单口瓶中加入3.5克(16.7mmol,1eq)，7-苯基-1，2,3,4-四氢异喹啉，5.89毫升(33.5mmol，2eq)DIPEA,30毫升二氯甲烷，2.2毫升(25mmol,1.5eq)溴乙酰溴，室温搅拌半小时。乙酸乙酯-水洗涤，浓缩过柱，得到2.5克橙色油状物。H-NMR(400MHZ,CDCl3),δ7.56-7.24(8H),4.84-4.60(s,2H,),4.00(s,2H,),3.90-3.75(t,2H),3.06-2.95(t,2H)
Figure GDA0004055384070000211
向100毫升单口瓶加入2.5克(7.3mmol,1eq)上步产物,1.12g(8.7mmol)对氯苯胺，2.0克(14.6mmol)碳酸钾，30毫升乙腈，回流3小时，冷却到室温，加入30克水，析出固体，抽滤，得到3克类白色固体。过柱纯化得到1.5克。
H-NMR(400MHZ,CDCl3)：δ7.56-7.47(m,7H),7.28(m,1H,),7.18(m,2H,),6.61(m,2H),4.8-4.6(s,2H),3.88(s,2H),4.0-3.7(t,2H),3.1-2.9(t,2H)。
实施例2-实施例32
参考实施例1的方法，制备化合物2-32
Figure GDA0004055384070000212
Figure GDA0004055384070000221
Figure GDA0004055384070000231
实施例33N-(4-氯苯基)-N-(2-氧代-2-(7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)基)乙基) 甲磺酰胺(化合物33)的制备
Figure GDA0004055384070000241
步骤1.
将对氯苯胺(1mmol)、吡啶(160mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃条件下将甲基磺酰氯(1.00mmol)慢慢滴加入反应液中。1小时后，TLC监测反应结束。反应液倒入冰水中，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品为淡黄色油状物。
步骤2.
将2-溴-1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(462mg，1.82mmol)、N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(450mg，粗品)、无水碳酸钾(500mg，3.63mmol)加入乙腈中(10mL)，使反应液升温80℃反应5小时。TLC监测反应结束。反应液降至室温，反应液倒入冰水中，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到目标产物(80mg，12％)为淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.45(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.11-7.01(m,2H),4.75-4.55(m,4H),3.86-3.62(m,2H),3.17-3.16(m,3H),2.96-2.85(m,2H)。
步骤3.
Figure GDA0004055384070000242
将N-(2-(8-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(300mg，0.66mmol)、苯硼酸(80mg，0.66mmol)、碳酸钾(272mg，1.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)溶解在DMF(10mL)中，使反应液在氮气保护条件下升温90℃反应3小时。TLC监测反应结束。反应液降至室温后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗，饱和NaCl水溶液，无水硫酸钠干燥、浓缩。粗品硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-(4-氯苯基)-N-(2-氧代-2-(8-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶-2-基)乙基)甲磺酰胺(200mg，67％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.51(m,4H),7.46-7.42(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.24-7.13(m,1H),4.79-4.60(m,4H),3.88-3.63(m,2H),3.19(s,3H),2.99-2.92(m,2H)。
实施例34-实施例64
参考实施例33的方法，制备化合物34-64
Figure GDA0004055384070000251
Figure GDA0004055384070000261
Figure GDA0004055384070000271
实施例654-氯-N-(2-(7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)基)乙基)苯胺(化合物65) 的制备
Figure GDA0004055384070000272
向50毫升单口瓶中加入60毫克(1.6mmol,2eq)氢化铝锂,6毫升四氢呋喃，加入300毫克(0.8mmol,1eq)化合物1,66℃回流4小时。依次加入1毫升水，2毫升氢氧化钠溶液，1毫升水，搅拌。过滤，浓缩，过柱得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.25(m,3H),7.17-7.14(m,2H),6.66-6.59(m,2H),3.87(m,2H),3.35-3.32(m,2H),3.04-3.02(m,2H),2.97-2.94(m,4H)。
实施例66-实施例96
参考实施例65的方法，制备化合物66-96。
Figure GDA0004055384070000273
Figure GDA0004055384070000281
Figure GDA0004055384070000291
Figure GDA0004055384070000301
实施例97 4-氯-N-(2-(7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)基)乙基)苯胺(化合物97) 的制备
Figure GDA0004055384070000302
向50毫升单口瓶依次加入200毫克实施例65的化合物(0.53mmol,1eq),10毫升吡啶，6.5毫克(0.053mmol,0.1eq)DMAP,125mg(1.06mmol,2eq)甲磺酰氯。室温搅拌2小时，乙酸乙酯-水洗涤3次，过柱得类白色固体180毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.44-7.35(m,8H),7.39-7.37(m,1H),7.28-7.27(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.76(m,2H),2.98-2.94(m,5H),2.86-2.83(m,2H)，2.72-2.69(m,2H)。
实施例98-实施例128
参考实施例97的方法，制备化合物98-128
Figure GDA0004055384070000311
Figure GDA0004055384070000321
Figure GDA0004055384070000331
实施例129
Figure GDA0004055384070000332
向50毫升单口瓶中加入200毫克(0.53mmol,1eq)实施例1的化合物,6mL丙酮，0.23克(1.06mmol,2eq)碳酸钾，0.23克(1.6mmol,3eq)碘甲烷，室温搅拌过夜。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(m,2H),7.48-7.45(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.67-6.65(m,2H),4.83-4.73(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.94-3.74(m,2H),3.08(s,3H),3.00-2.94(m,2H)。
实验例130体外活性检测
细胞转染与培养
人源TREK-1，TREK-2以及TRAAK的野生型(WT)cDNA分别被亚克隆到pEGFPN1表达载体中。利用PCR技术以及QuickChange XL定点突变试剂盒，在TREK-1以及TRAAK通道上引入突变，随后利用DNA测序技术进行确证。
构建好的的质粒被转染到CHO细胞中，并按照文献中报道的方式进行培养(Li,Y.,Langlais,P.,Gamper,N.,Liu,F.&Shapiro,M.S.Dual phosphorylations underliemodulation of unitary KCNQ K+channels by Src tyrosine kinase.J.Biol.Chem.279,45399-45407(2004))。
细胞培养的条件为DMEM/F12细胞培养基，10％ FBS，100μg/ml青霉素-链霉素，5％CO2，温度保持在37℃。
电生理实验以及数据分析
实验检测的细胞为转染后培养36-96小时的细胞。电生理实验采用全细胞膜片钳模式。实验记录仪器的放大器型号为Axopatch-200B，显微操作系统品牌为奥林巴斯。实验之前用Flaming/Brown type micropipette puller电极拉制仪拉制电极，并将拉制好的电极进行抛光以使进行全细胞实验时得到高阻抗封接。用于全细胞膜片钳记录模式的电极入水电阻为4-7MΩ。细胞内液成分主要包括：140mM KCl,2mM MgCl2,10mM EGTA,1mM CaCl2,10mM HEPES,并用KOH将pH调至7.3。细胞外液成分主要包括：150mM NaCl,5mM KCl,0.5mMCaCl2,1.2mM MgCl2,10mM HEPES,并用NaOH将pH调至7.3。实验所采集的电流信号使用频率为1kHz的低频滤波器进行过滤。数据的采样采用DigiData 1440A，采样的频率为10kHz。数据的统计分析与作图采用软件origin 6.0。
计算不同药物浓度下的电流值I/不加药物的电流值I0：数值越低，说明抑制活性越好。结果如下表。
表1化合物对TREK-1的抑制活性
Figure GDA0004055384070000341
实验结果表明，本发明供试化合物对TREK-1都有较好的抑制活性。本发明化合物在与TREK-1相关的治疗领域具有较好的临床应用潜力。
实验例131
抗抑郁研究(急性给药)
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004-0002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
试验分组及测试时间如下表2所示。
表2实验分组及测试时间
Figure GDA0004055384070000342
行为学试验
1)供试品配制(每次实验前新鲜配制)：分别成称量前称取适量实施例1、实施例65粉末，分别精密称量各种化合物12mg，各管均加入40μl无水乙醇使之充分溶解，再加入50μltween 80混匀后，分别用0.9％ NaCl定容到3ml，配成4mg/ml溶液，待用。同样，精密称量氟西汀3mg定容于3ml 0.9％ NaCl，待用。
2)动物随机分成7组，每组10只动物。每组动物的给药方式如表示。
3)受试前，小鼠须在操作间适应2小时以上。
4)适应前小鼠称重，并尾部标记。
5)强迫游泳测试在单次给药后的30min进行(如表2示)。
强迫游泳实验(FST)
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。行为测试当天，动物给药1次，分别在行为测试前30min灌胃给药。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。各组小鼠平行操作。
旷场试验(OFT)
旷场实验(open field test)又称敞箱实验，是评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与焦虑样行为的一种方法以实验动物在敞箱之中的正常活动、惧怕空旷环境和探索新环境等行为的发生频率和持续时间等，来反应实验动物在陌生环境中的自主行为与探究行为。分析动物旷场实验结果可对动物进行抑郁及焦虑样行为评估。
实验操作：实验前2小时将实验动物放于行为室适应。实验时将动物放于黑色塑料箱(大小为100*100*45cm)底面中心，同时进行视频拍摄，实验时间10分钟并保证在安静的环境下进行。每次实验后擦拭敞箱底部及内壁，防止上次动物余留信息对下次实验的干扰。利用动物自发活动分析软件对视频进行分析，得出动物的中央区域活动时间(焦虑样行为)、活动总路程(运动能力)、爬壁次数(新异环境探索行为)等信息，可以对动物抑郁或焦虑样行为及程度进行评判。
所有数据分析采用spss 22(for mac)数据处理软件完成。使用单因素方差分析，采用post-hoc LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号；p<0.001时标记三个星号。
结果如图1所示。化合物实施例1和实施例65在口服剂量为40mg/kg时，均能显著降低小鼠强迫游泳的不动时间(图1中a)，初步提示化合物实施例1和实施例65可能具有抗抑郁活性。旷场实验提示(图1中b)，实施例1和实施例65对动物的运动能力无明显影响，且没有表现类似镇定的作用。
实施例132
抗抑郁量效关系研究(急性给药)
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004-0002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
试验分组及测试时间如下表3所示。
表3试验分组及测试时间
Figure GDA0004055384070000361
行为学试验
1)供试品配制(每次实验前新鲜配制)：分别成称量前称取适量实施例1、实施例65，分别精密称量各种化合物3mg、6mg和12mg，各管均加入60μl无水乙醇使之充分溶解，再加入40μltween 80混匀后，分别用0.9％ NaCl定容到3ml，配成4mg/ml溶液，待用。同样，精密称量氟西汀3mg定容于3ml 0.9％ NaCl，待用。
2)动物随机分成8组，每组9只动物。每组动物的给药方式如上表示。
3)受试前，小鼠须在操作间适应2小时以上。
4)适应前小鼠称重，并尾部标记。
5)强迫游泳测试在单次给药后的30min进行(如上表3示出)。
强迫游泳实验(FST)
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。行为测试当天，动物给药1次，分别在行为测试前1h和24h灌胃给药。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。各组小鼠平行操作。
所有数据分析采用spss 22(for mac)数据处理软件完成。使用单因素方差分析，采用post-hoc LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号；p<0.001时标记三个星号。
前期结果已经提示(图1)，化合物实施例1和实施例65在口服剂量为40mg/kg时具抗抑郁效果显著。本研究使小鼠口服剂量10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg，研究化合物抗抑郁效果是否呈量效关系，结果提示(图2)口服实施例1和实施例65化合物抗抑郁效果显著，而且实施例65化合物呈明显的量效关系。
实施例133抗抑郁量效关系研究(亚慢性给药)
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004-0002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
试验分组及测试时间如下表4所示。
表4试验分组及测试时间
Figure GDA0004055384070000371
给药频率为1次/天
行为学试验
供试品配制(每次实验前新鲜配制)：分别成称量前称取适量实施例65粉末，分别精密称量化合物3mg、9mg以及12mg，各管均加入60μl DMSO使之充分溶解，再加入40μltween80混匀后，分别用1％ CMC-Na定容到3ml，配成1mg/ml、3mg/ml和4mg/ml溶液，待用。同样，精密称量氟西汀3mg定容于3ml 1％ CMC-Na，待用。
动物随机分成5组，每组10只动物。每组动物的给药方式如表所示。
受试前，小鼠须在操作间适应2小时以上。适应前小鼠称重，并尾部标记。强迫游泳和旷场测试在连续给药后10天，并在给药后的24小时进行。悬尾实验在连续给药后12天，并在给药后的24小时进行(如上表4示出)。
强迫游泳实验(FST)
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。动物连续给药10天，并在最后一次给药后的24h进行强迫游泳测试。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。各组小鼠平行操作。
悬尾实验(FST)
悬尾实验(Tail suspension test,TST)的原理是利用小鼠尾部绑定以后，因企图逃脱而挣扎，但又因无法逃脱而放弃挣扎，进入因失望或绝望而抑郁的不动状态。实验过程中动物的不动时间可以反映抑郁状态，而抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短和改变其状态。所以TST是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法。悬尾实验的不动时间反映动物在不可逃避条件下的绝望行为，是抗抑郁药效评估的常用方法，也是抑郁症状中的常见行为，以此表明化合物的抗抑郁效果。
实验操作：实验前2小时将小鼠放入行为室进行适应。动物连续给药12次，末次给药后24小时后进行悬尾实验，实验时将小鼠尾部距末端约1cm处用胶带或夹子，倒吊于距地面15cm左右的悬尾试验架上，小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后，出现间断性不动，显示失望状态，各组实验时间为6分钟。由于前两分钟小鼠大多因兴奋而挣扎频繁，统计其后4分钟不动时间。
旷场试验(OFT)
旷场实验(open field test)又称敞箱实验，是评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与焦虑样行为的一种方法。以实验动物在敞箱之中的正常活动、惧怕空旷环境和探索新环境等行为的发生频率和持续时间等，来反应实验动物在陌生环境中的自主行为与探究行为。分析动物旷场实验结果可对动物进行抑郁及焦虑样行为评估。
实验操作：实验前2小时将实验动物放于行为室适应。动物连续给药11天，并在最后一次给药后的24h进行旷场测试。实验时将动物放于黑色塑料箱(大小为100*100*45cm)底面中心，同时进行视频拍摄，实验时间10分钟并保证在安静的环境下进行。每次实验后擦拭敞箱底部及内壁，防止上次动物余留信息对下次实验的干扰。利用动物自发活动分析软件对视频进行分析，得出动物的中央区域活动时间(焦虑样行为)、活动总路程(运动能力)、爬壁次数(新异环境探索行为)等信息，可以对动物抑郁或焦虑样行为及程度进行评判。所有数据分析采用spss 22(for mac)数据处理软件完成。使用单因素方差分析，采用post-hoc LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号；p<0.001时标记三个星号。
通过给药10-12天给药结果显示：10-12天给药(1次/日)，并在末次给药后的24小时进行强迫游泳和悬尾测试，结果显示在给药剂量为2mg/kg和40mg/kg时，实施例65显著降低强迫游泳的不动时间，量效关系不明显(图3中a)。类似地，悬尾实验显示(图3中b)在给药剂量为20mg/kg和40mg/kg时，实施例65显著降低小鼠悬尾的不动时间，也呈一定量效果关系。旷场实验显示(图3中c)，实施例65对小鼠的运动能力无影响，且药物对动物也明显无镇定做用。结果提示与临床一线抗抑郁药氟西汀比较，实施例65起效快(10天起效)。
实施例134抗抑郁研究(亚慢性给药)
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
试验分组及测试时间如下表5。
表5试验分组及测试时间
Figure GDA0004055384070000391
给药频率为1次/天
行为学试验
供试品配制(每次实验前新鲜配制)：分别成称量前称取适量实施例33粉末，分别精密称量化合物0.3mg、0.9mg以及3mg，各管均加入60μl无水乙醇使之充分溶解，再加入40μltween 80混匀后，分别用0.9％ NaCl定容到3ml，配成1mg/ml、3mg/ml和10mg/ml溶液，待用。同样，精密称量氟西汀3mg定容于3ml 0.9％ NaCl，待用。
动物随机分成5组，每组10只动物。每组动物的给药方式如表示。
受试前，小鼠须在操作间适应2小时以上。适应前小鼠称重，并尾部标记。强迫游泳测试在单次给药、3次给药后、6次给药以及10次给药后的24小时进行。悬尾和旷场实验在11次给药后的24h进行(如上表5示出)。
强迫游泳实验(FST)
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。行为测试当天，动物给药1次，分别在行为测试前1h和24h腹腔给药。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。各组小鼠平行操作。
悬尾实验(FST)
悬尾实验(Tail suspension test,TST)的原理是利用小鼠尾部绑定以后，因企图逃脱而挣扎，但又因无法逃脱而放弃挣扎，进入因失望或绝望而抑郁的不动状态。实验过程中动物的不动时间可以反映抑郁状态，而抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短和改变其状态。所以TST是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法。悬尾实验的不动时间反映动物在不可逃避条件下的绝望行为，是抗抑郁药效评估的常用方法，也是抑郁症状中的常见行为，以此表明化合物的抗抑郁效果。
实验操作：实验前2小时将小鼠放入行为室进行适应。末次给药1小时后进行实验，实验时将小鼠尾部距末端约1cm处用胶带或夹子，倒吊于距地面15cm左右的悬尾试验架上，小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后，出现间断性不动，显示失望状态，各组实验时间为6分钟。由于前两分钟小鼠大多因兴奋而挣扎频繁，统计其后4分钟不动时间。
旷场试验(OFT)
旷场实验(open field test)又称敞箱实验，是评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与焦虑样行为的一种方法。以实验动物在敞箱之中的正常活动、惧怕空旷环境和探索新环境等行为的发生频率和持续时间等，来反应实验动物在陌生环境中的自主行为与探究行为。分析动物旷场实验结果可对动物进行抑郁及焦虑样行为评估。
实验操作：实验前2小时将实验动物放于行为室适应。实验时将动物放于黑色塑料箱(大小为100*100*45cm)底面中心，同时进行视频拍摄，实验时间10分钟并保证在安静的环境下进行。每次实验后擦拭敞箱底部及内壁，防止上次动物余留信息对下次实验的干扰。利用动物自发活动分析软件对视频进行分析，得出动物的中央区域活动时间(焦虑样行为)、活动总路程(运动能力)、爬壁次数(新异环境探索行为)等信息，可以对动物抑郁或焦虑样行为及程度进行评判。
所有数据分析采用spss 22(for mac)数据处理软件完成。使用单因素方差分析，采用post-hoc LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号；p<0.001时标记三个星号。
通过给药10-11天给药结果显示：
10-11天给药(1次/日)，并在末次给药后的24小时进行强迫游泳和悬尾测试，结果显示在给药剂量为1mg/kg和10mg/kg时，实施例33显著降低强迫游泳的不动时间，量效关系不明显(图4中a)；悬尾实验表明(图4中b)，在给药剂量为3mg/kg和10mg/kg时，实施例33显著降低小鼠悬尾的不动时间，呈一定量效果关系(如图4)。旷场实验显示(图4中c)，实施例33对小鼠的运动能力无影响，且药物对动物也无明显镇定做用。结果提示与临床一线抗抑郁药氟西汀比较，实施例33起效快(10天起效)，且起效剂量低(如图4和图5)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004055384060000011
Ar2为苯基；
Ar1为苯基、5-8元杂芳基或3-8元环烷基；
Ar3为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤代C1-C4烷基；
R1、R2、R3各自独立为：H、氟、氯、溴、被1-3个卤素取代或未取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CN；
R4为H、＝O或C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；
q为1或2，各R6独立地为H或卤素；
m为1；n为1；
p为0、1或2，当p为2时，各R1相同或不同；
f为1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(II)所示的结构：
Figure FDA0004055384060000012
R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(III)所示的结构：
Figure FDA0004055384060000021
其中，R1、R2、R3、p的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(IV)所示的结构：
Figure FDA0004055384060000022
其中，R1、R2、R3、R5、R6、p、q的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有通式(V)所示的结构：
Figure FDA0004055384060000023
其中，R1、R2、R3、p的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1为苯基、4-6元环烷基、吡啶或嘧啶。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar3为H。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为H或＝O。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0004055384060000024
Figure FDA0004055384060000031
Figure FDA0004055384060000041
Figure FDA0004055384060000051
Figure FDA0004055384060000061
Figure FDA0004055384060000071
Figure FDA0004055384060000081
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗抑郁的药物。
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