CN111196816B - 一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用 - Google Patents

一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用，该七元环化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的七元环化合物具有极其优异的预防或治疗糖尿病及代谢综合征效果。

Description

一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用
技术领域
本发明属于药学领域，更具体地，本发明涉及一类新的七元环化合物，本发明还涉及所述化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的组合物。
背景技术
糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病)。多数是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征。是一种终生疾病。
糖尿病主要有1型和2型两大类型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖尿病患者总数的90％以上。由于肥胖和缺少运动常常导致2型糖尿病，因此2型糖尿病在发达国家的发病率呈迅速上升趋势。全球糖尿病患者总数预计到2010年将超过2亿人，而到2025年将超过3亿人。
2型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病等被称为代谢功能综合症的并发症。由于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并发症，它已经成为世界第五大致死性疾病。世界卫生组织2004年5月5日发布报告称，目前全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症。糖尿病已经成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。
针对糖尿病的多种特征相关的多种治疗靶标分子，也已开发出多种治疗药物用于临床治疗。如(1)磺脲类药物，它们通过抑制ATP依赖性钾通道，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌；(2)双胍类药物，可促进肌肉组织摄取葡萄糖，加速无氧酵解，抑制糖原异生，降低肝糖输出；(3)α葡萄糖苷酶抑制剂类药物，它们通过抑制消化道中α葡萄糖苷酶的活性，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而达到糖尿病治疗作用；(4)噻唑烷二酮(TZD)类，可激动核受体PPARγ，调控脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性等等。这些药物都是基于不同的治疗靶标，都有一定的局限性。
目前用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和双胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。双胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。TZD类抗糖尿病药物通过激活PPARγ达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。已报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗糖尿病的药物。
代谢综合征是指新陈代谢不正常而引起的疾病。代谢综合征的病理基础是糖，脂肪和蛋白质代谢失常，患者的主要表现有高血压，高血糖或者血糖虽然不高但有胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高血脂，微量蛋白尿，肥胖——特别是向心性肥胖。由于三大代谢失常，患者还会有脂肪肝，胆石症，高尿酸血症和痛风，骨质疏松，动脉硬化等等。代谢综合征虽然不会直接危及生命，但却可以导致其它严重威胁生命的疾病，如脑中风，冠心病等，是一个不可小视的疾病。判断代谢综合征的指标主要有：血糖、甘油三酯、总胆固醇(TC)、不饱和游离脂肪酸(NFFA)和尿酸；上述指标超过正常水平，则可患有代谢综合征。
代谢综合征与2型糖尿病密切相关，可以认为是糖尿病前期的一个重要形式。代谢综合征主要包括：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减低、肥胖、高胆固醇血症、脂质代谢异常、动脉硬化、冠心病、高血压、高尿酸血症和痛风等，其临床主要表现为腹部肥胖、粥样硬化性血脂异常、血压升高、胰岛素抵抗(伴或不伴糖耐量异常)以及栓塞和炎性反应状态等。代谢综合征的发展与心血管疾病和2型糖尿病的发生密切相关，严重危害着人类的健康。代谢综合征的治疗多根据其临床症状而选择对症药物，如脂酶抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂用于减肥，贝特类药物和烟酸用于降脂，双胍类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂药物用于改善胰岛素抵抗和糖耐量异常，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂和α1受体阻滞剂用于降压等。然而代谢综合征往往同时具有多种临床表现，因此，具有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗等多种功效的药物将对代谢综合征的治疗具有更好的作用。
综上，本领域迫切需要开发对于预防或治疗糖尿病或代谢综合征有良好效果的药物，以提高广大患者的生活质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种七元环类化合物在预防和治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
本发明的另一目的在于提供一类新的七元环类化合物。
本发明的另一目的在于提供包含所述七元环类化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗糖尿病以及代谢综合征的方法。
本发明的第一方面，提供一种通式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：
Figure BDA0001872487120000031
其中：环W为取代的或未取代的含1-3个N、S或O的饱和或不饱和的4-8元杂环；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C3-8环烷基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链烯基、被1-3个Q1取代或未取代的C2-10链炔基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN、1-3个Q1取代或未取代的苯环或3-8元杂环烷基；
其中所述的取代基Q1选自下组：C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C3-C6的环烷烃、C3-C6的环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C8的直链或支链的烷氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、1-3个Q2取代或未取代的苯环和被1-3个Q2取代或未取代的以下基团：含一个至两个氧或者氮的芳香杂环、含一个至两个氧或者氮的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，
其中所述的取代基Q2选自卤素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基；其中所述的取代基Q3选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，
其中，各R′，各R″独立地选自：H，Na、被1-3个Q4取代或未取代的苯基，被1-3个Q4取代或未取代的苄基，被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基，被1-3个Q4取代或未取代的C3-10环烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链烯基，被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元杂环，
其中所述的取代基Q4选自：卤素，-COOH，-NRaRb，-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OCOOC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，-SO2Ra，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN，
X、Y各自独立为O或NRa；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环。
在另一优选例中，X为O或NRa；Ra为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基。
在另一优选例中，Y为O。
在另一优选例中，环W为取代的或未取代的含1-2个N、S或O的饱和或不饱和的5-6元杂环；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-4烷基、-COR′、＝O；各R′独立地选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、被1-2个Q1取代或未取代的C3-8环烷基、卤素、-COOR′、-OR′、-COR′、-CONR′R″或苯环；
其中所述的取代基Q1选自下组：-COOR′、1-2个Q2取代或未取代的苯环；其中所述的取代基Q2为C1-C4烷氧基；
其中，各R′，各R″独立地选自：H，Na、苯基，被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基，C3-10环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-2个Q4取代或未取代的5-6元杂环；其中所述的取代基Q4选自：卤素、-NRaRb，-C1-4亚烷基-OH、-OH、-OCOOC1-4烷基、或-OC(＝O)C1-4烷基，
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成5-7元杂环。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(II)所示的结构：
Figure BDA0001872487120000041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1所述；
R7、R8各自独立为：H，1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基，＝O，-COR′；
其中Q1、R′的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(III)所示的结构：
Figure BDA0001872487120000042
其中，X为O或NRa；Ra的定义如前所述；
R1，R2，R7各自独立为H、1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
R9，R10各自独立为H，1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、1-3个Q1取代或未取代的C3-6环烷基或苯环；
其中，Ra、Q1的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(IV)所示的结构：
Figure BDA0001872487120000051
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y的定义如前所述；
R11为1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
Q1的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(V)所示的结构：
Figure BDA0001872487120000052
其中，R1、R2、R3、R4的定义如前所述；
R11为1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
R12为1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基、1-3个Q1取代或未取代的C3-6烷基或H；
R13为-OR′、-NR′R″或-R′；
Q1的定义如前所述；各R′，各R″的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有以下一个或多个特征：
环W为取代的或未取代的含1-3个N、S或O的饱和或不饱和的5-7元杂环；其中所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：被1-3个Q1取代或未取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-6烷基、卤素、被1-2个Q1取代或未取代的C3-6环烷基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN、1-2个Q1取代或未取代的苯环或4-6元杂环烷基；
其中所述的取代基Q1选自下组：C1-C6的直链或支链的烃基、卤素、C3-C6的环烷烃、C3-C6的环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C6的直链或支链的烷氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、1-2个Q2取代或未取代的苯环和被1-3个Q2取代或未取代的以下基团：含一个至两个氧或者氮的芳香杂环、含一个至两个氧或者氮的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，
其中所述的取代基Q2选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基；其中所述的取代基Q3选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，
其中，各R′，各R″独立地选自：H，Na、被1-3个Q4取代或未取代的苯基，被1-3个Q4取代或未取代的苄基，被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基，被1-3个Q4取代或未取代的C3-6环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元环，
其中所述的取代基Q4选自：卤素，-COOH′，-NRaRb，-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OCOOC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，-SO2Ra，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN，
X、Y各自独立为O或NRa；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环。
在另一优选例中，所述的化合物选自：化合物1-化合物78中的任一个。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自：
(1)通式Ⅰ所示的化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)通式Ⅰ所示的化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸；
(3)通式Ⅰ所示的化合物与碱金属或碱土金属形成的盐。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，含有：
(a)第一方面所述的通式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体或它们的混合物；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的载体为一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂，为药学上可接受的任一剂型。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗糖尿病或代谢综合征的药物。
本发明的第四方面，提供一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的方法，包括步骤：给需要的哺乳动物对象施用有效量的通式I所示的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和试验，出乎意料地发现一类七元环类化合物具有极其优异的预防或治疗糖尿病及代谢综合征效果，在此基础上完成了本发明。
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明中C1-10是指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子，C1-6是指1、2、3、4、5、6个碳原子，以此类推。
本发明所述“C1-10烷基”表示直链或支链的含有1-10个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-7烷基、C1-6烷基、C1-3烷基。本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。
本发明所述“C2-10烯基”是指含有双键的碳原子数为2-10的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-10炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-8烷氧基”指“C1-8烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-6烷氧基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”之指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。
所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO2等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基和饱和、部分饱和、不饱和的5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选4-8元、5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的4-8元、5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。
本发明所述的“3-8元单杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自N、S、O、SO和/或SO2)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基和3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基和3-8元部分饱和单杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，优选5-7元不饱和单杂环基和5-7元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、4,5-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯，1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、4,5-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、4,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯，噁唑、4,5-二氢噁唑、2,3-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、2,3-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、吗啉、1,3,4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基团等；3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-7元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等。
术语3-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。
本发明所述的“3-8元”是指3,4,5,6,7,8元，优选4-8元或5-8元。进一步优选5-7元。更进一步优选5-6元。所述的“5-8元”是指,5,6,7,8元，“5-7元”是指,5,6,7元。
本发明所述的“5-7元的杂环基”包括，但不限于，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；
术语“卤代(C1-6烷基)基团”指被相同或不同的1-6个上述卤原子取代的上述C1-6烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“C1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或类似基团。
术语“芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。
术语“芳烷基”指被上述芳基取代的C1-6烷基。
术语“含一个至两个氧或者氮的芳香杂环”优选指呋喃环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、或类似的基团。
术语“C3-C6杂环烷基”优选指吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、或类似的基团。
术语“C5-C12芳基”优选指苄基、苯乙基、萘基亚甲基、或类似的基团。
本发明还包括上述化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体。所述的“药学上可接受的盐”是指式一类七元环类七元环化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的一种化合物，或化学结构式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。
其中特别优选的化合物为化合物1-化合物78.
用途
基于本发明人的新发现，本发明提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征与药物。所述的代谢综合征选自(但不限于)：糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、。这些病症的共同特点均是糖、脂肪和蛋白质代谢失常。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”包括(但不限于)：药物组合物、饮食补充剂、保健品组合物，只要它们含有本发明的七元环类化合物，作为预防或治疗哺乳动物尿病或代谢综合征的活性成分。
本发明还提供了一种组合物，含有：(a)有效量的式(I)所述的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物；和(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”或“食品学上可接受的载体”是用于将本发明的一类七元环类化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的组合物含有1-200重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述的药物组合物含有5-150重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及30-2000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。其中此类七元环类化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明的一类七元环类化合物或其组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。在本发明的药物组合物中，通常活性成分占总重量的1-50％(较佳地2-40％，更佳地3-30％)，其余为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。
当所述化合物或其组合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约1-50％(重量)，通常约为2-40％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效施用剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.1-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-6000mg，较佳地约为10-1000mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药；优选的是口服给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明的主要优点在于：首次发现了式(I)所示化合物在治疗糖尿病和代谢综合征方面的新用途，其药理作用强，具有极好的药用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1 9-甲氧基-5,8-二甲基-6-氧代-2-丙酰基-6氢-苯并[2,3][1,4]二氧
Figure BDA0001872487120000144
[5,6-e]苯并呋喃-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000141
将1mmol茶痂衣酸溶于DMF中，加入1mmol碳酸钾和1mmol溴苄，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，缓慢倒入冰水中，析出固体，过滤收集固体，真空干燥，得到中间体1。
Figure BDA0001872487120000142
将1mmol的该中间体1溶于THF中，加入1mmol碳酸钾和1mmol的1-溴丙酮，以及催化量的18-冠-6醚，室温搅拌4h，后逐步升温回流过夜，TLC检测反应完毕，过滤固体，加入硅胶，过柱纯化得到中间体2
Figure BDA0001872487120000143
将1mmol的中间体2溶于干燥的二氯甲烷中，加入3mmol的三氯化铝和6mmol的苯甲醚，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ1.13(t,3H),2.20(s,3H),2.58(s,3H),3.03(q,2H),3.82(s,3H),7.15(s,1H),7.65(s,1H),7.90(s,1H).
实施例2-4，参照实施例1的方法合成实施例2-4
Figure BDA0001872487120000151
实施例5 2-羟基乙基-9-甲氧基-5,8-二甲基-6-氧代-2-丙酰基-6氢-苯并[2,3][1,4]二氧
Figure BDA0001872487120000154
[5,6-e]苯并呋喃-11-羧酸酯
Figure BDA0001872487120000152
将1mmol实施例1溶于DMF中，加入1mmol碳酸钾和1mmol溴乙醇，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。
实施例6 2-乙酰基-9-甲氧基-1,5,8-二甲基-6-氧代-6氢-苯并[2,3][1,4]二氧
Figure BDA0001872487120000155
[5,6-e]苯并呋喃-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000153
将1mmol的中间体1溶于干燥的THF中，冰域下滴加1.3mmol的1mol/L的甲基溴化镁的THF溶液，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到中间体3。
Figure BDA0001872487120000161
将1mmol的中间体3溶于乙腈中，冰浴下加入2mmol的正高碘酸和0.2mmol的PCC,室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到中间体4。
Figure BDA0001872487120000162
将1mmol的该中间体4溶于THF中，加入1mmol碳酸钾和1mmol的1-氯已酮，以及催化量的18-冠-6醚，室温搅拌4h，后逐步升温回流过夜，TLC检测反应完毕，过滤固体，加入硅胶，过柱纯化得到中间体5。
Figure BDA0001872487120000163
将1mmol的中间体5溶于干燥的二氯甲烷中，加入3mmol的三氯化铝和6mmol的苯甲醚，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ2.20(s,3H),2.55(s,6H),2.74(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),6.94(s,1H),7.55(s,1H).
实施例7-12参照实施例6的方法合成实施例7-12
Figure BDA0001872487120000164
Figure BDA0001872487120000171
实施例13 9-甲氧基-2,5,8-三甲基-6-氧代-6-氢-苯并[2',3'][1,4]二氧
Figure BDA0001872487120000173
[6',5':5,6]苯并
[1,2-d]噁唑-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000172
将上述的1mmol中间体4溶于乙醇中，加入2mmol的盐酸羟胺和4mmol的吡啶，80度反应过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到白色固体产物。
Figure BDA0001872487120000181
将上述的10g中间体6溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下滴加2.2ml的吡啶和1.6mL的二氯亚砜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到白色固体产物。
Figure BDA0001872487120000182
将1mmol的中间体7溶于干燥的二氯甲烷中，加入3mmol的三氯化铝和6mmol的苯甲醚，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ2.17(s,3H),2.51(s,3H),2.62(s,3H),3.80(s,3H),6.98(s,1H),7.60(s,1H).
实施例14N-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2,5,8-三甲基-6-氧代-6-氢-苯并[2',3'][1,4]二氧
Figure BDA0001872487120000185
[6',5':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-11-羧酸酯
Figure BDA0001872487120000183
将1mmol实施例13的化合物溶于二氯甲烷，加入1.5mmol的HOBt和1.5mmolEDCI，以及1mmol的乙醇胺，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。
实施例15-17参照实施例14的方法合成实施例15-17
Figure BDA0001872487120000184
Figure BDA0001872487120000191
实施例18 9-甲氧基-2,5,8-三甲基-6-氧代-6,7-二氢苯并[b]噁唑[4',5':3,4]苯并[1,2-f][1,4]氧杂吖庚因-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000192
将8.5g中间体7，溶于100mL的7mol/L的胺的甲醇溶液中，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，旋蒸除去过量的胺的甲醇液，得到终产物5.2g。
Figure BDA0001872487120000193
将5.2g的中间体8溶于干燥的THF中，加入5.32g的碳酸铯，冰浴下滴加5.46g的三氟甲磺酸酐，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物2.6g。
Figure BDA0001872487120000201
将6.2g中间体9溶于干燥的甲苯中，依次加入1.58g的碳酸钾，1.5g的Xantphos和1.43g的Pd2(dba)3，130度反应过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物2.2g。
Figure BDA0001872487120000202
将1mmol的中间体10溶于干燥的二氯甲烷中，加入3mmol的三氯化铝和6mmol的苯甲醚，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ2.14(s,3H),2.45(s,3H),2.58(s,3H),3.37(s,3H),3.78(s,3H),7.00(s,1H),7.40(s,1H).
实施例19参照实施例18的方法合成实施例19
Figure BDA0001872487120000203
实施例20 7-乙基-9-甲氧基-2,5,8-三甲基-6-氧代-6,7-二氢苯并[b]噁唑[4',5':3,4]苯并[1,2-f][1,4]氧杂吖庚因-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000204
将1mmol的中间体10溶于DMF中，冰浴下小心加入1mmol的钠氢，搅拌半小时后，加入1mmol的碘乙烷，50度反应过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无色硫酸镁干燥，过柱纯化得到终产物。
实施例21-28参照实施例19的方法合成实施例21-28
Figure BDA0001872487120000211
实施例29-31参照实施例14的方法合成实施例29-31
Figure BDA0001872487120000212
实施例32-44参照实施例18的方法合成实施例32-44
Figure BDA0001872487120000213
Figure BDA0001872487120000221
Figure BDA0001872487120000231
实施例45-56，参照实施例14的方法合成实施例45-56
Figure BDA0001872487120000232
Figure BDA0001872487120000241
Figure BDA0001872487120000251
实施例57 4-环丙基-9-甲氧基-2,8-二甲基-6-氧代-6,7-二氢苯并[b]噁唑[4',5':3,4]苯并[1,2-f][1,4]氧杂吖庚因-11-羧酸
Figure BDA0001872487120000252
试剂和条件:(a)TiCl4,Cl2CHOCH3,CH2Cl2,冰浴；(b)NaClO2,H2NSO3H,丙酮-H2O,冰浴；(c)H2SO4,MeOH,回流；(d)AlCl3,CH2Cl2,室温；(e)65％HNO3,AcOH-TFA,室温；(f)H2,Pd/C,MeOH-THF,室温.；(g)Br2,AcOH,40℃；(h)BnBr,K2CO3,KI,CH3CN,回流；(i)环丙硼酸,Pd(OAc)2,三环己膦,K3PO4,甲苯,回流；(j)NaOH,CH2Cl2-MeOH-H2O,室温；(k)乙二酰氯,DMF,CH2Cl2NaHCO3,CH2Cl2,室温；(l)Cs2CO3,THF,回流；(m)AlCl3,PhOMe-CH2Cl2,冰浴；(n)LiOH,H2O-MeOH-THF,60℃；(o)CH3CH(OCH3)3,DMF,80℃；
2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛
2,5-二甲氧基-4-甲基甲苯(10g，65.79mmol)溶于50ml干燥的DCM，氮气保护并置于冰浴。TiCl4(15ml，130mmol)溶于15ml DCM，以恒压滴液漏斗历时1h滴入烧瓶，再于室温搅拌1h。烧瓶再次置于冰浴，1,1-二氯甲醚(7.1ml，78.4mmol)溶于15ml DCM，然后以恒压滴液漏斗历时0.5h滴入，再于室温搅拌2h。TLC检测反应完毕，将反应液倾入碎冰中，剧烈搅拌0.5h，待溶液颜色减褪。然后分出DCM相，水相再以DCM萃取一次，合并DCM液。盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩余物以PE/EA(4：1)混合液重结晶，得9.1g固体。
2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛(8.18g，45.44mmol)溶于30ml丙酮，然后加入40ml水和氨基磺酸(26.4g，272mmol)，置于冰浴，剧烈搅拌。亚氯酸钠(纯度80％，12.27g，109mmol)溶于20ml水，历时0.5h滴入烧瓶，滴完再搅拌1h。减压蒸出大部分丙酮，析出固体，过滤收集之，水洗数次至类白色，干燥后得6.36g，即2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸。
将上述固体溶于50ml MeOH，搅拌下滴加浓硫酸(1.7ml，32.45mmol)，再回流反应8h。减压蒸出MeOH，剩余物溶于100ml EA，盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得5.56g淡黄色固体，即2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，直接用于下一步反应。
2-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.56g，26.48mmol)溶于50ml干燥的DCM，氮气保护，置于冰浴。加入三氯化铝(10.5g，78.36mmol)，室温搅拌4h，反应完毕。将反应液倾入碎冰中，搅拌0.5h，分出DCM相，水相再以DCM萃取一次，合并DCM液。盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩余物以MeOH重结晶，得4.26g固体。
2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
2-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.26g，21.73mmol)溶于25ml乙酸，室温搅拌。硝酸水溶液(质量分数65％，1.6ml，22.82mmol)溶于10ml乙酸，历时20min滴入，再搅拌1h。减压蒸出大部分乙酸，剩余中加水，搅拌0.5h。过滤收集沉淀，水洗数次，干燥后得3.31g黄色固体。
3-氨基2-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.31g，13.73mmol)溶于MeOH/THF混合液(20/20ml)，加入330mg钯炭催化剂(质量分数10％)，室温下加氢反应(氢气球)4h。过滤除去钯炭，滤液蒸干得粉色固体，直接用于下一步反应。
5-溴-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
2-氟-4-羟基苯甲酸(30g，192.3mmol)溶于180ml乙酸，室温搅拌。液溴(10ml，195mmol)溶于20ml乙酸，历时20min滴入，再50℃加热过夜。减压蒸出大部分乙酸，剩余中加冰水200ml，搅拌0.5h。过滤收集沉淀，水洗数次，干燥后得35g白色固体，即5-溴-2-氟-4-羟基苯甲酸。
将上述固体溶于150mlMeOH，搅拌下滴加浓硫酸(5ml，93.88mmol)，再回流反应7h。减压蒸出MeOH，得白色固体，直接用于下一步反应。
4-苄氧基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
5-溴-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯悬浮于乙酸/三氟乙酸混合溶剂(100/50ml)，室温下搅拌。硝酸水溶液(质量分数65％，8.8ml，126mmol)溶于10ml乙酸，历时40min滴入，再搅拌1h。减压蒸出大部分乙酸，剩余中加水，搅拌0.5h。过滤收集沉淀，水洗数次，干燥后得34.2g黄色固体，即5-溴-2-氟-4-羟基-3硝基苯甲酸甲酯。
上述固体(34.2g，116mmol)、苄溴(16.5ml，139mmol)、无水碳酸钾(32.1g，232mmol)以及碘化钾(965mg，5.8mmol)于200ml乙腈，剧烈搅拌，氮气分中回流反应过夜。过滤除去不溶物，减压蒸出溶剂，剩余物以MeOH重结晶得30g白色固体产物。
4-(苄氧基)-5-环丙基-2-氟-3-硝基苯甲酸
4-苄氧基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(4g，10.42mmol)、环丙基硼酸(1.07g，12.44mmol)、醋酸钯(94mg，0.42mmol)、三环己基磷(232mg，0.83mmol)、无水磷酸钾(6.6g，31.13mmol)于50ml甲苯中，剧烈搅拌。氮气保护下，回流6h反应完毕。过滤除去无机物，减压蒸干，剩余物以MeOH重结晶得2.32g淡黄色晶体，即4-(苄氧基)-5-环丙基-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。
4-(苄氧基)-5-环丙基-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(5.2g，15.07mmol)溶于DCM/MeOH混合溶剂(15/15ml)，并置于冰浴。加入15ml质量分数为10％的氢氧化钠水溶液，反应4h完毕。减压蒸出约一半溶剂，剩余物加冰水，剧烈搅拌。以6N盐酸酸化，析出沉淀，过滤收集之，水洗数次，干燥后得4.36g白色固体产物。
3-(4-(苄氧基)-5-环丙基-2-氟-3-硝基苯甲酰氨)-2-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
4-(苄氧基)-5-环丙基-2-氟-3-硝基苯甲酸(3.83g，11.57mmol)悬于20ml DCM，室温下加入草酰氯(3ml，34.96mmol)和4滴DMF，立即生成气泡。搅拌1h得澄清溶液，然后减压蒸干。将剩余物复溶于5ml DCM，再减压蒸干，反复2次，得淡黄色固体。将此固体溶于20mlDCM，并置于冰浴，加入3-氨基2-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(2.32g，11mmol)和无水碳酸氢钠(2.43g，28.93mmol)，反应3h完毕。加入冰水，搅拌0.5h，有固体不溶，过滤收集之，水洗，DCM洗，干燥后得类白色固体产物。母液分出DCM相，盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩余物以MeOH打浆，收集固体产物。两批共得4.57g。
3-(苄氧基)-2-环丙基-8-甲氧基-9-甲基-4-硝基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧杂吖庚因-6-羧酸甲酯
将上一步的产物(4.57g，8.72mmol)、碳酸铯(4.26g，13.07mmol)于50ml THF中回流1h。过滤除去无机物，滤液浓缩，剩余物以MeOH打浆得淡黄色固体4.12g。
2-环丙基-3-羟基-8-甲氧基-9-甲基-4-硝基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧杂吖庚因-6-羧酸
将上一步的产物2-环丙基-3-羟基-8-甲氧基-9-甲基-4-硝基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧杂吖庚因-6-羧酸(4.12g，8.17mmol)溶于30ml DCM，加入20ml苯甲醚，并置于冰浴。加入无水氯化铝(3.27g，24.5mmol)，反应1h完毕，以冰水淬灭。以THF提取两次(50ml×2)，合并有机相，盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干得黄色固体。
将此固体悬于THF/MeOH/H2O混合溶剂(15/15/15ml)，加入一水氢氧化锂(3.43g，81.7mmol)，50-60℃加热反应8h完毕。加入冰水，以6N盐酸酸化。以THF提取三次(40ml×3)，合并有机相，盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩余物以MeOH打浆得2.96g淡黄色固体产物。
实施例57化合物的制备
2-环丙基-3-羟基-8-甲氧基-9-甲基-4-硝基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧杂吖庚因-6-羧酸(2.96g，7.4mmol)悬于THF/MeOH混合溶剂(20/30ml)，加入300mg钯炭催化剂(质量分数10％)，室温下加氢反应(氢气球)5h，LCMS检测原料略有剩余。停止反应，将烧瓶转移至70℃油浴，分批添加DMF(共约100ml)使白色固体溶解，趁热过滤除去钯炭。滤液减压蒸至约20ml，然后加入20ml原甲酸三甲酯，剧烈搅拌，70℃加热5min，反应液先变澄清后又析出白色固体。停止反应，趁热加入20mlMeOH，搅拌1h，然后于冰箱内放置数小时。过滤收集沉淀，MeOH洗涤数次，减压抽干，再真空干燥数小时，得2.23g白色固体。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ0.89(m,2H),1.02(m,2H),2.16(m,4H,-CH3+-CH-),2.64(s,3H),3.77(s,3
H),6.91(s,1H),7.28(s,1H),10.05(s,1H,-NH),13.18(s,1H,-OH).
实施例58-66参照实施例18的方法合成实施例58-66
Figure BDA0001872487120000281
Figure BDA0001872487120000291
实施例67 4-环丙基-9-甲氧基-2,8-二甲基-6-氧代-6,7-二氢苯并[b]噁唑[4',5':3,4]苯并[1,2-f][1,4]氧杂吖庚因-11-羧酸钠盐
Figure BDA0001872487120000301
将实施例57的化合物(2.23g，5.66mmol)悬于50ml无水MeOH，室温下加入新鲜制备的MeOH钠(306mg，5.66mmol)，搅拌10min，然后减压蒸干得白色固体产物。
实施例68-70参照实施例67的方法合成实施例68-70
Figure BDA0001872487120000302
实施例71-78，参照实施例19的方法合成实施例71-78
Figure BDA0001872487120000303
Figure BDA0001872487120000311
实施例79
本发明实施例6化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
遗传型自发性ob/ob小鼠引种于美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中。3-4周龄ob/ob小鼠经基因鉴定后开始高脂饲料喂养，7周龄时，测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分组，每组10只，实施例6化合物组小鼠口服给予10mg/kg，对照组小鼠则口服给予0.5％CMC，各组小鼠每天给药1次，连续18天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖。结果显示，实施例6化合物10mg/kg组小鼠自给药第4天起，其随机血糖显著低于溶剂对照组(P<0.05)，平均降血糖率为51.2％(表1)；对空腹血糖的平均降血糖率为44.6％(表2)。因此，实施例6化合物长期连续给药后对2型糖尿病ob/ob小鼠具有显著的降血糖作用。
表1.实施例6化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000312
*p<0.05,**p<0.01与溶剂对照组相比。
表2.实施例6化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000313
**p<0.01与溶剂对照组相比。
实施例80
本发明实施例18化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
7周龄ob/ob小鼠测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分组，每组10只，实施例18组小鼠口服给予50mg/kg，对照组小鼠则口服给予0.5％CMC，各组小鼠每天给药1次，连续20天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖。结果显示，实施例18化合物-50mg/kg组小鼠自给药第4天起，其随机血糖和空腹血糖与溶剂对照组相比均开始有降低趋势，至给药20天时分别比对照组降低40.7％和45.0％(表3，4)；因此，实施例18化合物长期连续给药后对2型糖尿病ob/ob小鼠具有显著的降血糖作用。
表3.实施例18化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000321
*p<0.05,**p<0.01与溶剂对照组相比。
表4.实施例18化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000322
*p<0.05与溶剂对照组相比。
实施例81
本发明实施例19化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
7周龄ob/ob小鼠测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分组，每组10只，实施例19组小鼠口服给予100mg/kg，对照组小鼠则口服给予0.5％CMC，各组小鼠每天给药1次，连续20天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖。结果显示，实施例19-100mg/kg组小鼠自给药第4天起，其随机血糖和空腹血糖与溶剂对照组相比均显著下降，至给药20天时分别比对照组降低46.4％和52.9％(表5，6)；因此，实施例19化合物长期连续给药后对2型糖尿病ob/ob小鼠具有显著的降血糖作用。
表5.实施例19化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000323
Figure BDA0001872487120000331
**p<0.01与溶剂对照组相比。
表6.实施例19化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000332
*p<0.05，**p<0.01与溶剂对照组相比。
实施例82
本发明实施例13化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
7周龄ob/ob小鼠测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分组，每组10只，实施例13化合物组小鼠口服给予100mg/kg，对照组小鼠则口服给予0.5％CMC，各组小鼠每天给药1次，连续15天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖。结果显示，实施例13化合物-100mg/kg组小鼠给药第8天时，其随机血糖和空腹血糖与溶剂对照组相比均显著下降，分别比对照组降低22.8％和26.4％(表7，8)；因此，实施例13化合物长期连续给药后对2型糖尿病ob/ob小鼠具有一定的降血糖作用。
表7.实施例13化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000333
*p<0.05与溶剂对照组相比。
表8.实施例13化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000334
Figure BDA0001872487120000341
*p<0.05与溶剂对照组相比。
实施例83
本发明实施例67化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
7周龄ob/ob小鼠测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分组，每组10只，实施例67化合物组小鼠口服给予100mg/kg，对照组小鼠则口服给予0.5％CMC，各组小鼠每天给药1次，连续21天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖。结果显示，实施例67化合物-100mg/kg组小鼠自给药第8天起，其随机血糖和空腹血糖与溶剂对照组相比均显著下降，至给药21天时分别比对照组降低43.9％和43.3％(表9，10)；因此，实施例67化合物长期连续给药后对2型糖尿病ob/ob小鼠具有显著的降血糖作用。
表9.实施例67化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000342
**p<0.01与溶剂对照组相比。
表10.实施例67化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响
(血糖，mM，Mean±SE，n＝10)。
Figure BDA0001872487120000343
*p<0.05，**p<0.01与溶剂对照组相比。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003855322570000011
其中，
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-10烷基、卤素、被1-3个Q1取代或未取代的C3-8环烷基、-COOR′、-OR′、-OCF3、苯基；
R6选自：H、-COOR′取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-COR′、-CONR′R″；
其中Q1为：1-3个Q2取代或未取代的苯基；Q2为：C1-C4烷氧基；
其中，各R′、各R″独立地选自：H、Na、苯基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C3-10环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元杂环，
其中Q4选自：卤素、-NRaRb、-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基；
R7、R8各自独立为：H、C1-10烷基、-COR″′；其中R″′选自：苯基、C1-10烷基、C3-10环烷基；
X、Y各自独立为O或NRa；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环。
2.如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-6烷基、-OR′；
R6选自：-COOR′取代的C1-6烷基、-COOR′；
其中，各R′独立地选自：H、Na、被1-3个-OH取代或未取代的C1-10烷基；
R7、R8各自独立为：H、C1-6烷基、-COR″′；其中R″′选自：苯基、C1-10烷基、C3-10环烷基；
X、Y各自独立为O或NRa；Ra为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基。
3.如权利要求2所述的通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式III所示的结构：
Figure FDA0003855322570000021
其中，X为O或NH；
R1、R2、R7各自独立为H或C1-6烷基；
R9为C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R10为H、1个-OH取代或未取代的C1-10烷基。
4.如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自：
(1)通式II所示的化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)通式II所示的化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸；
(3)通式II所示的化合物与碱金属或碱土金属形成的盐。
5.通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003855322570000022
其中，
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-10烷基、卤素、被1-3个Q1取代或未取代的C3-8环烷基、-COOR′、-OR′、-OCF3、苯基；
R6选自：H、-COOR′取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-COR′、-CONR′R″；
其中Q1为：1-3个Q2取代或未取代的苯基；Q2为：C1-C4烷氧基；
其中，各R′、R″独立地选自：H、Na、苯基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C3-10环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元杂环，
其中Q4选自：卤素、-NRaRb、-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基；
X、Y各自独立为O或NRa；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环；
R11为C1-10烷基。
6.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X、Y各自独立为O或NRa；
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-6烷基、卤素、被1-3个Q1取代或未取代的C3-6环烷基、-COOR′、-OR′、苯基；
R6选自：H、-COOR′取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-COR′、-CONR′R″；
其中Q1为1-3个Q2取代或未取代的苯基；其中Q2为C1-C4烷氧基；
其中，各R′、R″独立地选自：H、Na、苯基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C3-10环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元杂环，
其中Q4选自：卤素、-NRaRb、-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环；
R11为C1-6烷基。
7.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式V所示的结构：
Figure FDA0003855322570000031
其中，
R11为C1-6烷基；
R12为C3-6环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或H；
R13为-OR′、-NR′R″或-R′；
R1、R2、R3、R4、各R′、R″的定义如权利要求5所述。
8.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6选自：H、-COOR′取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-CONR′R″，其中，R′选自：H、Na、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基，R″为被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-3个Q4取代或未取代的4-7元杂环，
其中Q4选自：卤素、-NRaRb、-C1-6亚烷基-OH、-OH、-OCOOC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基；
X为O或NRa；
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成4-8元杂环；
Y为O。
9.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为O或NRa；Ra为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基。
10.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为O。
11.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2各自独立地选自：为H、C1-6烷基、被1个Q1取代或未取代的C3-6环烷基、-OR′；
R3、R5各自独立地选自：H、C1-6烷基；
R4为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-COOR′、-OR′、苯基；
R6选自：H、-COOR′取代的C1-6烷基、卤素、-COOR′、-COR′、-CONR′R″；
其中Q1选自下组：1-2个Q2取代或未取代的苯基；其中Q2为C1-C4烷氧基；
其中，各R′、R″独立地选自：H、Na、苯基，被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基，C3-10环烷基；或者，基团R′和R″与相连的N连接在一起形成被1-2个Q4取代或未取代的5-6元杂环；其中Q4选自：卤素、-NRaRb，-C1-4亚烷基-OH、-OH、-OCOOC1-4烷基、或-OC(＝O)C1-4烷基，
各Ra、各Rb独立为H、取代或未取代C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：C3-6环烷基、C1-6烷氧基；或者Ra、Rb与相连的N形成5-7元杂环。
12.如权利要求5所述的通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自：
(1)通式IV所示的化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)通式IV所示的化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸；
(3)通式IV所示的化合物与碱金属或碱土金属形成的盐。
13.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
Figure FDA0003855322570000051
Figure FDA0003855322570000061
Figure FDA0003855322570000071
Figure FDA0003855322570000081
Figure FDA0003855322570000091
Figure FDA0003855322570000101
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自：
(1)所述化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)所述化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸；
(3)所述化合物与碱金属或碱土金属形成的盐。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：
(a)权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)药学上可接受的载体。
16.如权利要求1-14任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗糖尿病或代谢综合征的药物。
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