ES2659269T3 - Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo - Google Patents

Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2659269T3
ES2659269T3 ES13743714.1T ES13743714T ES2659269T3 ES 2659269 T3 ES2659269 T3 ES 2659269T3 ES 13743714 T ES13743714 T ES 13743714T ES 2659269 T3 ES2659269 T3 ES 2659269T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acetic acid
acid ester
ester compound
salt
urinary incontinence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13743714.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Masato Nanri
Yoshikazu Iwasawa
Fukumitsu SAKAKIBARA
Shinichi Aoki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2659269T3 publication Critical patent/ES2659269T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto éster de ácido acético representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo,**Fórmula** en donde R representa alquilo C1-6 lineal deuterado.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo que es útil para un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera que mejore mediante un aumento de la presión intrauretral, tal como la incontinencia urinaria de esfuerzo.
Antecedentes de la técnica
La incontinencia urinaria es la fuga involuntaria de orina, y la incontinencia urinaria patológica es una afección en la que se observa una fuga objetiva, que es un problema social o de higiene. La incontinencia urinaria de esfuerzo es una fuga de orina cuando aumenta la presión abdominal tal como al toser, estornudar, reír o hacer ejercicio, a pesar de la ausencia de contracción de la vejiga. La incontinencia urinaria de esfuerzo tiene dos causas principales. Una es la hipermovilidad del cuello de la vejiga y la uretra. El descenso del cuello de la vejiga debido a la relajación del suelo pélvico provoca una transmisión deficiente de la presión abdominal a la uretra. Por lo tanto, tras un aumento de la presión abdominal, sólo se incrementa la presión intravesical, dando como resultado una fuga de orina. La otra es la deficiencia intrínseca del esfínter, fuga de orina tras un aumento de la presión abdominal debido a la función reducida del esfínter. Ejemplos de sus causas incluyen el parto, la obesidad, el envejecimiento, la menopausia y la lesión del nervio pudendo. La incontinencia urinaria de esfuerzo es el tipo más común de incontinencia urinaria y se observa presuntamente en aproximadamente el 50% de las pacientes con incontinencia urinaria (bibliografía no de patente 1). La incontinencia urinaria tiene efectos adversos significativos en las mujeres física, mental y socialmente; inhibe la participación en actividades deportivas o sociales; y se convierte en un factor que disminuye la calidad de la vida diaria (QOL por sus siglas en inglés). Como resultado, los pacientes con incontinencia urinaria de esfuerzo sufren en su vida diaria.
En los últimos años, duloxetina, un inhibidor de la reabsorción de serotonina-noradrenalina (SRNI por sus siglas en inglés) se ha desarrollado y utilizado como un nuevo agente terapéutico para la incontinencia urinaria de esfuerzo en Europa. Sin embargo, dado que la duloxetina también tiene una acción antidepresiva, y existen preocupaciones sobre los efectos secundarios tales como el suicidio (bibliografía no de patente 2), la duloxetina no ha sido aprobada como agente terapéutico para la incontinencia urinaria de esfuerzo en otros países, incluidos EE.UU. y Japón. Por lo tanto, existe una demanda para el desarrollo de fármacos que sean útiles para la incontinencia urinaria de esfuerzo.
European Journal of Pharmacology 598 (2008) 94-97 y British Journal of Pharmacology 145 (2005) 608-619 describen estudios sobre la actividad farmacológica de metabolitos de propiverina, que es un análogo de N-desmetil propiverina no deuterado.
El documento WO 02/102743 A2 describe análogos de propiverina deuterados de manera diversa, pero todos con un sustituyente en el nitrógeno de piperidina.
Las publicaciones de patente 1 a 3 describen compuestos ésteres de ácido acético.
Lista de citas Bibliografía de patentes
PTL 1: JPS62-051242B PTL 2: JP2004-534802A PTL 3: JPS62-039567A Bibliografía no de patentes
NPL 1: Int Urogynecol J Disfunct Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319 NPL 2: BMJ (2005), 330 (7488), 396
Sumario de la invención
5
10
15
20
25
30
35
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que sea útil para una enfermedad que se espera que mejore mediante un aumento de la presión intrauretral tal como la incontinencia urinaria de esfuerzo.
Solución al Problema
Los autores de la presente invención llevaron a cabo una investigación exhaustiva sobre compuestos que tienen un efecto de mejora de la incontinencia urinaria de esfuerzo, y encontraron que un compuesto éster de ácido acético representado por la siguiente fórmula (I) tiene una acción de aumento de la presión intrauretral. Los autores de esta invención llevaron a cabo investigaciones adicionales y lograron la presente invención.
La presente invención proporciona el siguiente compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo y un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera que mejore mediante un incremento de la presión intrauretral, tal como la incontinencia urinaria de esfuerzo, comprendiendo el agente el compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo como ingrediente activo.
Punto 1. Un compuesto éster de ácido acético representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo,
imagen1
en donde R representa alquilo C1-6 lineal deuterado.
Punto 2. El compuesto éster de ácido acético según el punto 1 o una sal del mismo, en donde R representa n-propilo en el que 2 a 7 de los átomos de hidrógeno están reemplazados por deuterio.
Punto 3. Un compuesto éster de ácido acético de cualquiera de los siguientes (a) a (f), o una sal del mismo
(a) 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2,3,3,3-d5)acetato de 4-piperidinilo,
(b) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2,3,3,3-d7)acetato de 4-piperidinilo,
(c) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1-d2)acetato de 4-piperidinilo,
(d) 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2-d2)acetato de 4-piperidinilo,
(e) 2,2-difenil-2-(propoxi-3,3,3-d3)acetato de 4-piperidinilo, y
(f) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2-d4) acetato de 4-piperidinilo.
Punto 4. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto éster de ácido acético de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 4 o una sal del mismo, y un soporte farmacéutico.
Punto 5. El compuesto éster de ácido acético de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 4 o una sal del mismo para uso en prevenir y/o tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, incontinencia urinaria después de una operación para extirpar toda la glándula de la próstata; micción frecuente e incontinencia urinaria en vejiga neurogénica, vejiga nerviosa, vejiga inestable o irritación de la vejiga (cistitis crónica y prostatitis crónica); urgencia urinaria en vejiga hiperactiva, micción frecuente en vejiga hiperactiva, enfermedad cardiovascular, síndrome del intestino irritable o trastornos climatéricos.
Punto 6. El compuesto éster de ácido acético para uso de acuerdo con el punto 5, que es para uso en prevenir y/o tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo.
Efectos Ventajosos de la Invención
La presente invención proporciona un compuesto éster de ácido acético representado por la fórmula (I) de arriba o una sal del mismo, que es útil como agente terapéutico para la incontinencia urinaria de esfuerzo.
5
10
15
20
25
30
35
Se ha revelado que el compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo de la presente invención exhibe una excelente acción de aumento de la presión intrauretral in vivo. Por consiguiente, se puede esperar que tenga eficacia el compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo de la presente invención, que sea eficaz como agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera que mejore por un aumento en la presión intrauretral, tal como incontinencia urinaria de esfuerzo.
Breve Descripción de los Dibujos
La Figura 1 muestra cambios en la presión basal uretral 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo.
Descripción de Realizaciones
El compuesto éster de ácido acético de la presente invención es un compuesto éster de ácido acético representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo,
en donde R representa alquilo C1-6 lineal deuterado.
El compuesto éster de ácido acético de la presente invención, que se representa por la fórmula (I) de arriba, es un compuesto nuevo que no se describe específicamente en, por ejemplo, la bibliografía antes mencionada.
Por ejemplo, la Bibliografía de Patente 1 (JPS62-051242B) describe un derivado de éster 1 -metil-4-piperidílico de ácido a,a-difenil-a-alcoxiacético como un compuesto que puede tratar eficazmente estados funcionales hipertónicos en la región de la vejiga; sin embargo, este compuesto difiere del compuesto de la presente invención en que tiene metilo en la posición 1 de piperidina y no está deuterado, y no tiene un efecto significativo sobre la presión basal uretral, tal como se muestra en el Ejemplo de Ensayo (Ejemplo Comparativo) 1) descrito más adelante.
La Bibliografía de Patente 2 (JP2004-534802A) describe ésteres de aminoalquilo del ácido difenilalcoxiacético N- y a-sustituidos que son útiles como preparaciones farmacéuticas para tratar estados funcionales hipertónicos; sin embargo, difieren del compuesto de la presente invención en que tienen metilo en la posición 1 de piperidina, y no tienen un efecto significativo sobre la presión basal uretral, tal como se muestra en el Ejemplo de Ensayo (Ejemplo Comparativo 2) descrito más adelante.
Además, la Bibliografía de Patente 3 (JPS62-039567A) describe un derivado de éster 4-piperidílico del ácido bencílico que tiene una acción que aumenta la capacidad de la vejiga. Sin embargo, este compuesto difiere del compuesto de la presente invención en que no está deuterado y no tiene un efecto significativo sobre la presión basal de la uretra tal como se muestra en el Ejemplo de Ensayo (Ejemplo Comparativo 3) descrito más adelante.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del alquilo C1-6 lineal de “alquilo C1-6 lineal deuterado" incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. n-propilo es preferible.
En la presente memoria descriptiva, el término "deuterado" indica que uno a todos los átomos de hidrógeno de R están reemplazados por deuterio, y preferiblemente indica que dos a siete de los átomos de hidrógeno de R están reemplazados por deuterio.
El alquilo C1-6 lineal deuterado es en particular preferiblemente propil-2,2,3,3,3-d5, propil-1,1,2,2,3,3,3-d7, propil-1,1- d2, propil-2,2-d2, propil-3,3,3-d3 o propil-1,1,2,2-d4.
El compuesto éster de ácido acético de la presente invención se puede producir de acuerdo con el esquema de reacción 1 que figura a continuación.
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
(R
imagen3
es lo mismo que arriba).
El compuesto representado por la fórmula (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1a) con el compuesto representado por la fórmula (1b) en un disolvente adecuado. El compuesto representado por la fórmula (1a) se puede producir, por ejemplo, por el método descrito en Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90 y puede ser una sal por adición de ácido con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o una sal por adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico y ácido glutámico. El compuesto representado por la fórmula (1b) puede ser un producto comercialmente disponible o se puede obtener produciéndolo de acuerdo con un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40 (14), 2708- 2710.
El disolvente utilizado en el esquema de reacción 1 no está particularmente limitado, siempre que sea inerte para la reacción, y ejemplos del disolvente incluyen éteres tales como dietil-éter y tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes polares apróticos tales como W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y acetonitrilo; y alquilcetonas tales como acetona y metil-etil-cetona. Estos pueden usarse solos o en una combinación de dos o más. En esta reacción, se puede agregar un ácido. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido paratoluenosulfónico, y se puede usar preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 veces la cantidad molar en base al compuesto representado por la fórmula (1a).
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula (1b) se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 veces la cantidad molar, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces la cantidad molar, en base al compuesto representado por la fórmula (1a). Como disolvente puede usarse el compuesto representado por la fórmula (1b). La temperatura de reacción es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200°C, y preferiblemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 120°C. La reacción tiene lugar ventajosamente en un tiempo de reacción de aproximadamente 1 a aproximadamente 240 horas.
Si uno o más carbonos asimétricos están presentes en el compuesto (I), que es útil como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, pueden estar presentes isómeros ópticos debido a átomos de carbono asimétricos (enantiómeros y diastereómeros) y otros isómeros. La presente invención abarca isómeros que se han aislado y mezclas de los mismos.
El compuesto (I), que es útil como ingrediente activo se puede derivar de profármacos farmacéuticamente aceptables. Profármacos farmacéuticamente aceptables son compuestos que tienen grupos funcionales que se pueden convertir, en condiciones químicas tales como solvólisis, o en condiciones fisiológicas, en el compuesto (I), que es un ingrediente activo del medicamento de la presente invención. Grupos funcionales representativos de profármacos incluyen los grupos mencionados en "lyakuhin no Kaihatsu [Desarrollo de productos farmacéuticos]", vol. 7, págs. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).
El compuesto (I), que es útil como un ingrediente activo del medicamento de la presente invención, puede formar una sal por adición de ácido. Una sal de este tipo se incluye en la presente invención en la medida en que sea farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos de la misma incluyen sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico y ácido glutámico.
El compuesto (I) puede existir en forma de hidratos, solvatos y polimorfos de cristal del compuesto (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando una composición farmacéutica contiene el compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo de la presente invención, se puede añadir un soporte farmacéutico, si se requiere, formando así una forma de dosificación adecuada de acuerdo con propósitos de prevención o tratamiento. Ejemplos de la forma de dosificación incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, ungüentos y parches. De estos, se prefieren los preparados orales. Formas de dosificación de este tipo pueden formarse por métodos de preparación comunes conocidos por los expertos en la técnica.
Como soporte farmacéutico, diversos materiales de soporte orgánicos o inorgánicos utilizados comúnmente como materiales de preparación se pueden mezclar como un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o colorante en preparaciones sólidas; o como un disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotonizante, tampón o agente suavizante en preparaciones líquidas. Además de ello, se puede usar también un aditivo de preparación farmacéutica tal como un antiséptico, antioxidante, colorante, edulcorante y estabilizante, si se requiere.
Las preparaciones sólidas orales se pueden preparar de la siguiente manera. Se añade un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente edulcorante/aromatizante o similares, al compuesto de la presente invención para producir comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas o similares, usando un método ordinario.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, anhídrido de ácido silícico.
Ejemplos de aglutinantes incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, almidón a líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-almidón, metil-celulosa, etil-celulosa, goma laca, fosfato de calcio, polivinilpirrolidona.
Ejemplos de disgregantes incluyen almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, lactosa y similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen talco purificado, estearato de sodio, estearato de magnesio, bórax, polietilenglicol.
Ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio y óxido de hierro.
Ejemplos de agentes edulcorantes/aromatizantes incluyen sacarosa, cáscara de naranja silvestre, ácido cítrico, ácido tartárico.
Preparaciones líquidas orales se pueden producir como sigue. Al compuesto de la presente invención se añade un agente edulcorante/aromatizante, tampón, estabilizador para producir un medicamento líquido interno, un jarabe, un elixir, utilizando un método ordinario. En este caso, se pueden utilizar agentes edulcorantes/aromatizantes tal como se describió arriba. Ejemplos de tampones incluyen citrato de sodio, y ejemplos de estabilizantes incluyen tragacanto, goma arábiga, gelatina y similares. Si es necesario, se puede proporcionar un recubrimiento entérico o un recubrimiento para aumentar la persistencia de los efectos mediante métodos conocidos para preparaciones orales. Ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen hidroxipropil-metilcelulosa, etil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, polioxi-etilenglicol, Tween 80 (marca registrada).
Inyecciones se pueden preparar como sigue. Al compuesto de la presente invención se añade un ajustador del pH, tampón, estabilizador, agente isotonizante y un anestésico tópico para producir una inyección subcutánea, una inyección intramuscular o una inyección intravenosa utilizando un método ordinario. Ejemplos de ajustadores del pH y tampones utilizables en este caso incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio. Ejemplos de estabilizantes incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico y similares. Ejemplos de anestésicos tópicos incluyen hidrocloruro de procaína, hidrocloruro de lidocaína. Ejemplos de agentes isotonizantes incluyen cloruro de sodio, glucosa, D-manitol, glicerol.
Supositorios se pueden preparar como sigue. Un soporte farmacéutico conocido en la técnica, tal como polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao o triglicérido de ácido graso, se añade al compuesto de la presente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
invención, opcionalmente junto con un agente tensioactivo similar tal como Tween 80 (marca registrada), seguido de producción utilizando un método ordinario.
Ungüentos se pueden preparar como sigue. Al compuesto de la presente invención se añade una base ordinaria, estabilizador, agente humectante y un conservante, según se requiera, y se mezcla y formula utilizando un método ordinario. Ejemplos de bases incluyen parafina líquida, vaselina blanca, cera blanca de abejas, alcohol octildodecílico, parafina. Ejemplos de conservantes incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo.
Parches se pueden preparar recubriendo un soporte general con el ungüento, la crema, el gel o la pasta anterior, utilizando un método ordinario. Ejemplos de soportes incluyen telas tejidas o no tejidas hechas de algodón, fibras cortadas y fibras químicas; y películas y láminas de espuma de cloruro de vinilo blando, polietileno y poliuretano.
La cantidad del compuesto de la presente invención que debe estar contenida en una forma de unidad de dosificación de este tipo varía en función del estado del paciente o de la forma de dosificación. La cantidad deseable en una forma de unidad de dosificación es típicamente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1.000 mg en el caso de una preparación oral, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg en el caso de una inyección, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg en el caso de un supositorio.
La dosis diaria de un medicamento en una forma de dosificación de este tipo depende del estado, peso corporal, edad, sexo o similares del paciente. Por ejemplo, la dosis diaria para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser generalmente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5.000 mg, y preferiblemente de 0,1 a 1.000 mg, y se administra preferiblemente en una dosis o en dos a tres dosis divididas al día.
La administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención es útil, por ejemplo, en mamíferos, y en particular en seres humanos, para prevenir o tratar una enfermedad que se espera que mejore por un aumento en la presión intrauretral. Ejemplos de enfermedades que pueden tratarse, prevenirse o mejorarse con un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención incluyen incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta e incontinencia urinaria después de una operación para extirpar toda la glándula prostática. Además, un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención también es útil para la micción frecuente y la incontinencia urinaria en la vejiga neurógena, la vejiga nerviosa, la vejiga inestable, la irritación de la vejiga tal como cistitis crónica y prostatitis crónica; urgencia urinaria y micción frecuente en la vejiga hiperactiva; enfermedad cardiovascular; síndrome del intestino irritable; y trastorno climatérico.
Ejemplos
Ejemplos y un Ejemplo de Ensayo se dan a continuación para ilustrar la presente invención con mayor detalle; sin embargo, la presente invención no está limitada a estos Ejemplos.
Ejemplo de Referencia 1
Hidrocloruro de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinlo
Se añadieron cloruro de tionilo (3,1 ml, 42,1 mmol) y varias gotas de dimetilformamida a hidrocloruro de 2-hidroxi- 2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo (3,00 g, 8,62 mmol) obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo. Este compuesto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 1
Hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2,3,3,3-d5)acetato de 4-piperidinilo
A hidrocloruro de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se añadió n- propanol-2,2,3,3,3-d5 (2,0 g, 34,5 mmol) y la mezcla se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 100 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se concentró a presión reducida. El sólido precipitado se recogió por filtración, obteniendo cristales brutos. Posteriormente, los cristales brutos obtenidos se recristalizaron utilizando acetato de etilo y metil-etil-cetona para dar hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2,3,3,3-d5)acetato de 4-piperidinilo (2,27 g, 66 %) en forma de un sólido blanco.
5
10
15
20
25
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2,3,3,3-d7)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se utilizó n-propanol-1,1,2,2,3,3,3-d7 en lugar de n-propanol-2,2,3,3,3-d5, obteniendo con ello hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2,3,3,3-d7)acetato 4-piperidinilo en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 3
Hidrocloruro de 2,2-difenfl-2-(propoxi-1,1-d2)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se utilizó n-propanol-1,1-d2 en lugar de n-propanol-2,2,3,3,3-d5,
obteniendo con ello hidrocloruro de 2,2-difenfl-2-(propoxi-1,1-d2)acetato de 4-piperidinilo en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 4
Hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2-d2)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se utilizó n-propanol-2,2-d2 en lugar de n-propanol-2,2,3,3,3-d5,
obteniendo con ello hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2-d2)acetato de 4-piperidinilo en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 5
Hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-3,3,3-d3)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se utilizó n-propanol-3,3,3-d3 en lugar de n-propanol-2,2,3,3,3-d5, obteniendo con ello hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-3,3,3-d3)acetato de 4-piperidinilo en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 6
Hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2-d4)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se utilizó n-propanol-1,1,2,2-d4 en lugar de n-propanol-2,2,3,3,3-d5, obteniendo con ello hidrocloruro de 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2-d4)acetato de 4-piperidinilo en forma de un sólido blanco.
Tabla 1
Ejemplo
R 1H-RMN (DMSO-d6) 5 (ppm) p.f._(°C)
1
-CH2-CD2-CD3 1,63-1,68 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H) 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,65 (s ancho, 1H) 139-140
2
-CD2-CD2-CD3 1,62-1,71 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 5,01-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10 H), 8,72 (s ancho, 1H) 137-139
3
-CD2-CH2-CH3 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,50 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H ), 8,65 (s ancho, 1H) 139-141
4
-CH2-CD2-CH3 0,84 (s, 3H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H) 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,80 (s ancho, 1H) 138-140
5
-CH2-CH2-CD3 1,47-1,52 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,67 (s ancho, 1H) 138-140
6
-CD2-CD2-CH3 0,84 (s, 3H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2 H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,80 (s ancho, 1H) 137-139
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de Ensayo 1
1. Método de Ensayo
Los compuestos de la presente invención y los compuestos comparativos se administraron individualmente por vía oral en una cantidad de 3 mg/kg a ratas SD hembras de 11 semanas de edad (grupos de administración de la sustancia de ensayo, n = 8 para cada uno de los grupos), y el agua destilada fue administrada por vía oral como el control a ratas SD hembras de 11 semanas de edad (grupo de administración de disolvente, n = 8). Como compuestos comparativos se utilizaron 2,2-difenil-2-propoxiacetato de 4-(1-metilpiperidilo) (Ejemplo Comparativo 1), 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2,3,3,3-d7)acetato de 4-(1-metilpiperidilo) (Ejemplo Comparativo 2), que es un compuesto deuterado del Ejemplo Comparativo 1 y 2,2-difenil-2-propoxiacetato de 4-piperidilo (Ejemplo Comparativo 3), sintetizado de acuerdo con las Bibliografías de Patente 1 a 3, respectivamente.
Siete horas y media después de la administración, se anestesió a cada una de las ratas por administración intraperitoneal de 1,2 g/kg de uretano. Después de ello, se ligaron los uréteres y el área entre la uretra y la vejiga, y se insertaron un catéter de fístula vesical y un catéter para medir la presión intrauretral y permanecieron en la vejiga y la uretra. El catéter para medir la presión intrauretral se insertó desde el orificio uretral externo. El otro extremo de cada uno de los catéteres se conectó a un transductor de presión correspondiente ramificado en dos direcciones mediante una llave de paso de tres vías correspondiente, y la porción de conexión restante de cada una de las llaves de paso de tres vías se conectó a un conjunto de jeringa correspondiente en un dispositivo de inyección continuo. La presión intravesical y la presión intrauretral se registraron a través de un polígrafo conectado con los transductores de presión. Después de la operación, se inyecta una solución salina fisiológica en la vejiga utilizando la bomba de microjeringas conectada a la vejiga, y la inyección se detuvo cuando se observó una contracción rítmica de la vejiga. Se inyectó solución salina fisiológica en la uretra utilizando la bomba de microjeringas conectada a la uretra a razón de 3 ml/h, y se registraron los cambios en la presión intrauretral asociados con la contracción rítmica.
2. Elemento de evaluación y análisis estadístico
Se calculó el valor medio de la presión basal uretral para cada una de las ratas, es decir, la presión intrauretral en un estado en el que la vejiga no se contrae, durante 30 minutos después de 8 horas de la administración. Se calcularon los valores medios de la presión basal uretral para el grupo de administración de disolvente y los grupos de administración de sustancia de ensayo, y los resultados se indicaron como media ± ET. Se utilizó un ensayo t de Student para la comparación entre el grupo de administración de disolvente y los grupos de administración de sustancia de ensayo.
3. Resultados
La Fig. 1 muestra la presión basal uretral del grupo de administración de disolvente y los grupos de administración de sustancia de ensayo. Los compuestos comparativos no tuvieron un efecto significativo sobre la presión basal uretral, mientras que los compuestos de la presente invención mostraron una presión basal uretral significativamente alta. Dado que se cree que la disminución en la presión basal uretral es una causa de incontinencia urinaria de esfuerzo, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que se espera que mejore mediante un aumento de la presión intrauretral tal como la incontinencia urinaria por estrés.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto éster de ácido acético representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo,
    imagen1
    en donde R representa alquilo C1-6 lineal deuterado.
    5 2. El compuesto éster de ácido acético de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde R
    representa n-propilo en el que 2 a 7 de los átomos de hidrógeno están reemplazados por deuterio.
  2. 3. El compuesto éster de ácido acético o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es cualquiera de los siguientes (a) a (f), o una de sus sales:
    (a) 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2,3,3,3-d5)acetato de 4-piperidinilo,
    10 (b) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2,3,3,3-d7)acetato de 4-piperidinilo,
    (c) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1-d2)acetato de 4-piperidinilo,
    (d) 2,2-difenil-2-(propoxi-2,2-d2)acetato de 4-piperidinilo,
    (e) 2,2-difenil-2-(propoxi-3,3,3-d3)acetato de 4-piperidinilo, y
    (f) 2,2-difenil-2-(propoxi-1,1,2,2-d4) acetato de 4-piperidinilo.
    15 4. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto éster de ácido acético de
    acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, y un soporte farmacéutico.
  3. 5. El compuesto éster de ácido acético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo para uso en prevenir y/o tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, incontinencia urinaria después de una operación para extirpar toda la glándula de la próstata; micción
    20 frecuente e incontinencia urinaria en vejiga neurogénica, vejiga nerviosa, vejiga inestable o irritación de la vejiga tal como cistitis crónica y prostatitis crónica; urgencia urinaria en vejiga hiperactiva, micción frecuente en vejiga hiperactiva, enfermedad cardiovascular, síndrome del intestino irritable o trastorno climatérico.
  4. 6. El compuesto éster de ácido acético para uso de acuerdo con la reivindicación 5, que es para uso en prevenir y/o tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo.
ES13743714.1T 2012-01-30 2013-01-25 Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo Active ES2659269T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012016685 2012-01-30
JP2012016685 2012-01-30
PCT/JP2013/051533 WO2013115077A1 (ja) 2012-01-30 2013-01-25 新規な酢酸エステル化合物又はその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2659269T3 true ES2659269T3 (es) 2018-03-14

Family

ID=48905117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13743714.1T Active ES2659269T3 (es) 2012-01-30 2013-01-25 Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9505717B2 (es)
EP (1) EP2810936B1 (es)
JP (1) JP5557965B2 (es)
KR (1) KR101696528B1 (es)
CN (1) CN104093707B (es)
AU (1) AU2013216198B2 (es)
BR (1) BR112014017272B1 (es)
CA (1) CA2862990C (es)
DK (1) DK2810936T3 (es)
ES (1) ES2659269T3 (es)
HK (1) HK1201522A1 (es)
HU (1) HUE036534T2 (es)
MX (1) MX355337B (es)
MY (1) MY168434A (es)
NO (1) NO2810936T3 (es)
PL (1) PL2810936T3 (es)
PT (1) PT2810936T (es)
RU (1) RU2585759C2 (es)
SG (1) SG11201403142PA (es)
TR (1) TR201802133T4 (es)
TW (1) TWI488626B (es)
WO (1) WO2013115077A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876854B (zh) * 2015-04-16 2017-03-01 御盛隆堂药业有限责任公司 羟基乙酸酯衍生物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (es) * 1973-03-02 1974-06-20
DD139212A1 (de) 1978-10-09 1979-12-19 Christian Starke Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten
JPH0611758B2 (ja) * 1985-08-14 1994-02-16 大鵬薬品工業株式会社 ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
JPH0669068B2 (ja) 1985-08-30 1994-08-31 株式会社東芝 多層配線の製造方法
DE10129832A1 (de) * 2001-06-17 2003-07-10 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013216198A1 (en) 2014-07-10
WO2013115077A1 (ja) 2013-08-08
BR112014017272B1 (pt) 2020-10-27
PT2810936T (pt) 2018-02-16
CN104093707A (zh) 2014-10-08
PL2810936T3 (pl) 2018-04-30
US20140371270A1 (en) 2014-12-18
EP2810936A4 (en) 2015-05-13
RU2585759C2 (ru) 2016-06-10
HUE036534T2 (hu) 2018-07-30
EP2810936A1 (en) 2014-12-10
AU2013216198B2 (en) 2016-01-21
SG11201403142PA (en) 2014-10-30
TR201802133T4 (tr) 2018-03-21
KR20140117643A (ko) 2014-10-07
US20170042875A1 (en) 2017-02-16
TW201334781A (zh) 2013-09-01
EP2810936B1 (en) 2017-11-22
CA2862990C (en) 2017-10-24
HK1201522A1 (zh) 2015-09-04
KR101696528B1 (ko) 2017-01-13
MY168434A (en) 2018-11-09
BR112014017272A8 (pt) 2017-07-04
US9907792B2 (en) 2018-03-06
JPWO2013115077A1 (ja) 2015-05-11
JP5557965B2 (ja) 2014-07-23
TWI488626B (zh) 2015-06-21
BR112014017272A2 (pt) 2017-06-13
DK2810936T3 (en) 2018-02-12
RU2014135417A (ru) 2016-03-27
NO2810936T3 (es) 2018-04-21
US9505717B2 (en) 2016-11-29
MX2014008995A (es) 2014-08-27
MX355337B (es) 2018-04-13
CN104093707B (zh) 2016-01-06
CA2862990A1 (en) 2013-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11426419B2 (en) Compositions and methods for the repair of myelin
EP3572404B1 (en) Butylphthalide-telmisartan heterocomplex, preparation method and application thereof
JP2022107730A (ja) ２－置換アミノ－ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－５－オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2015032328A1 (zh) 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
RU2591210C2 (ru) Соединения и способы лечения боли и других расстройств
ES2659269T3 (es) Nuevo compuesto éster de ácido acético o sal del mismo
AU2011288410B2 (en) Panthenyl docosahexaeneoate and its use for treating and preventing cardiovascular diseases
CA2914147C (en) Novel fluorinated benzilic acid ester compound and salt thereof
KR20010102401A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
BR112015029251B1 (pt) Compostos de éster de ácido benzílico fluorado, composição farmacêutica, agente profilático e seus usos