JPH0611758B2 - ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 - Google Patents
ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体Info
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- JPH0611758B2 JPH0611758B2 JP17878385A JP17878385A JPH0611758B2 JP H0611758 B2 JPH0611758 B2 JP H0611758B2 JP 17878385 A JP17878385 A JP 17878385A JP 17878385 A JP17878385 A JP 17878385A JP H0611758 B2 JPH0611758 B2 JP H0611758B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘
導体に関する。
導体に関する。
（従来の技術） 膀胱圧迫筋のコリン性神経筋機能障害の結果現われる頻
尿症や夜間多尿症、尿失禁などの病状においては、単に
患者の精神的負担が大きいだけでなく、長期的療養を必
要とすることから、患者自身の社会的疎外や、その家族
の経済的負担に計り知れないものがある。
尿症や夜間多尿症、尿失禁などの病状においては、単に
患者の精神的負担が大きいだけでなく、長期的療養を必
要とすることから、患者自身の社会的疎外や、その家族
の経済的負担に計り知れないものがある。
近年、これらの治療用医薬として種々研究がなされてい
る。例えば、特開昭55−55117にはＯ−プロピルベンジ
ル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩酸塩が膀
胱の緊張過度の機応状態の処理薬、具体的には尿失禁、
激痛を伴う膀胱痙攣、夜間多尿症の治療に有用であると
記載されている。しかしながら、該化合物は効力の面で
十分満足できるものではない。
る。例えば、特開昭55−55117にはＯ−プロピルベンジ
ル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩酸塩が膀
胱の緊張過度の機応状態の処理薬、具体的には尿失禁、
激痛を伴う膀胱痙攣、夜間多尿症の治療に有用であると
記載されている。しかしながら、該化合物は効力の面で
十分満足できるものではない。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的はＯ−プロピルベンジル酸−１−メチル−
４−ピペリジルエステル塩酸塩より更に優れた医薬的作
用を有する化合物を提供することにある。
４−ピペリジルエステル塩酸塩より更に優れた医薬的作
用を有する化合物を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明は一般式 (式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を示す)で表
わされるベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体及
びその薬学的に許容される塩に係る。
わされるベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体及
びその薬学的に許容される塩に係る。
上記一般式(Ｉ)中、Ｒで表わされる炭素数１〜６のアル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の直鎖状あるいは分枝状の炭素数１〜６のア
ルキル基を例示できる。又、一般式(Ｉ)で示される化合
物の薬学的に許容される塩としては、医薬品として使用
される塩を形成するものであればよく、例えば、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸並びにクエン酸、マ
レイン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シユウ酸、
酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の直鎖状あるいは分枝状の炭素数１〜６のア
ルキル基を例示できる。又、一般式(Ｉ)で示される化合
物の薬学的に許容される塩としては、医薬品として使用
される塩を形成するものであればよく、例えば、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸並びにクエン酸、マ
レイン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シユウ酸、
酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の上記一般式(Ｉ)で表わされるベンジル酸−４−
ピペリジルエステル誘導体及びその薬学的に許容される
塩は膀胱鎮痙作用を有し、頻尿症、夜間多尿症等の疾病
の治療剤として有用である。
ピペリジルエステル誘導体及びその薬学的に許容される
塩は膀胱鎮痙作用を有し、頻尿症、夜間多尿症等の疾病
の治療剤として有用である。
以下、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物は例えば下記＜Ａ法＞，＜Ｂ法＞及び＜Ｃ
法＞の製造工程によつて製造される。
法＞の製造工程によつて製造される。
＜Ａ法＞ (式中Ａは、アミノ保護基、Ｒは前記と同じ) すなわち、一般式(II)で表わされるジフエニル酢酸誘導
体に、一般式(III)で表わされる４−ヒドロキシピペリ
ジン化合物をジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶
媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の等モル量
の存在下、−10℃〜80℃の温度範囲にて反応させ、一般
式(IV)で表わされる化合物を得、一般式(Ｖ)で表わされ
るアルコール中で(IV)を50〜100℃で数時間加熱し、本
発明化合物(Ｉ)を得る。
体に、一般式(III)で表わされる４−ヒドロキシピペリ
ジン化合物をジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶
媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の等モル量
の存在下、−10℃〜80℃の温度範囲にて反応させ、一般
式(IV)で表わされる化合物を得、一般式(Ｖ)で表わされ
るアルコール中で(IV)を50〜100℃で数時間加熱し、本
発明化合物(Ｉ)を得る。
通常、一般式(Ｖ)のアルコール中で加熱することによ
り、一般式(Ｉ)の化合物が製造されるが、用いるアルコ
ール、加熱温度によつては十分脱保護基されないことが
ある。その際には、例えば過剰量の塩化水素を加えたジ
オキサン−ジクロルメタンの混合溶媒中で室温下0.5〜
数時間反応させることにより、完全に脱保護基すること
ができる。本製造工程中使用できる保護基としては例え
ばジフエニルホスフイノチオイル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基等が例示できる。
り、一般式(Ｉ)の化合物が製造されるが、用いるアルコ
ール、加熱温度によつては十分脱保護基されないことが
ある。その際には、例えば過剰量の塩化水素を加えたジ
オキサン−ジクロルメタンの混合溶媒中で室温下0.5〜
数時間反応させることにより、完全に脱保護基すること
ができる。本製造工程中使用できる保護基としては例え
ばジフエニルホスフイノチオイル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基等が例示できる。
＜Ｂ法＞ すなわち、一般式(II)で表わされるジフエニル酢酸誘導
体に一般式(VII)で表わされるナトリウムアルコラート
を過剰量反応させ一般式(VIII)で表わされる化合物を
得、これに当モル以上の塩化チオニルを触媒量のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドの存在下に作用させ酸塩化物(I
X)とし、一般式(III)で表わされる４−ヒドロキシピペ
リジン化合物を前記＜Ａ法＞と同様な条件で反応させ、
更に脱保護基して本発明化合物(I)を得る。
体に一般式(VII)で表わされるナトリウムアルコラート
を過剰量反応させ一般式(VIII)で表わされる化合物を
得、これに当モル以上の塩化チオニルを触媒量のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドの存在下に作用させ酸塩化物(I
X)とし、一般式(III)で表わされる４−ヒドロキシピペ
リジン化合物を前記＜Ａ法＞と同様な条件で反応させ、
更に脱保護基して本発明化合物(I)を得る。
＜Ｃ法＞ 一般式(Ｘ)で表わされる化合物をジクロルメタン等の溶
媒中、等モル以上のビニルクロルホルメートと反応させ
一般式(XI)の化合物を得、更に同溶媒中で過剰量の塩化
水素、臭化水素又は等モル量の臭素と反応させ、続いて
適当なアルコール、例えばメタノール、エタノール等で
加温処理することにより本発明化合物(Ｉ)を得る。
媒中、等モル以上のビニルクロルホルメートと反応させ
一般式(XI)の化合物を得、更に同溶媒中で過剰量の塩化
水素、臭化水素又は等モル量の臭素と反応させ、続いて
適当なアルコール、例えばメタノール、エタノール等で
加温処理することにより本発明化合物(Ｉ)を得る。
上記＜Ａ法＞，＜Ｂ法＞及び＜Ｃ法＞により得られた本
発明化合物は通常の分離精製手段、例えばカラムクロマ
トグラフイー、再結晶等により分離精製可能である。
発明化合物は通常の分離精製手段、例えばカラムクロマ
トグラフイー、再結晶等により分離精製可能である。
本発明化合物を投与する際の投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤などをとりうる。錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロー
ス、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム
等を、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ツク、白糖等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩解剤等
の添加剤を任意に用いることができる。尚、錠剤は周知
の方法によりコーテイングしても良い。又、液体製剤は
水性又は油性の懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤
であつても良く、通常の添加剤を用いて常法に従い調製
される。坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリ
グリセライド等の油脂性基剤を用いることができる。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤などをとりうる。錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロー
ス、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム
等を、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラ
ツク、白糖等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩解剤等
の添加剤を任意に用いることができる。尚、錠剤は周知
の方法によりコーテイングしても良い。又、液体製剤は
水性又は油性の懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤
であつても良く、通常の添加剤を用いて常法に従い調製
される。坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリ
グリセライド等の油脂性基剤を用いることができる。
本発明化合物を患者に対し投与する際の投与量は、患者
の症状、体重、年令等によつて異なり一概に規定するこ
とはできないが、通常成人１日当り約10〜100mgとすれ
ば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分けて投与さ
れる。また一単位製剤当りの有効成分化合物含有量は約
１〜100mgとするのが好ましい。
の症状、体重、年令等によつて異なり一概に規定するこ
とはできないが、通常成人１日当り約10〜100mgとすれ
ば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分けて投与さ
れる。また一単位製剤当りの有効成分化合物含有量は約
１〜100mgとするのが好ましい。
（実施例） 以下に参考例、実施例を挙げて詳しく説明する。
参考例１ １−ジフエニルホスフイノチオイル−４−ヒ
ドロキシピペリジンの合成 ジフエニルホスフイノチオイル クロリド(ppt−Clと略
す）8.26g(0.033mol)を、４−ヒドロキシピペリジン3.0
g(0.030mol)とトリエチルアミン4.52ml(0.033mol)のジ
クロルメタン溶液(40ml)中に滴下し３時間反応後、生じ
た白沈(トリエチルアミン塩酸塩)をロ別しジクロルメタ
ンで洗浄し、合わせたロ液を濃縮後エーテル100mlに溶
解した。再度、不溶部をロ別しロ液を放置すると結晶化
した。結果をロ集しジクロルメタン−エーテル−ｎ−ヘ
キサン混合溶液から再結晶し淡黄色結晶4.32g(0.014mo
l)を収率46％で得た。
ドロキシピペリジンの合成 ジフエニルホスフイノチオイル クロリド(ppt−Clと略
す）8.26g(0.033mol)を、４−ヒドロキシピペリジン3.0
g(0.030mol)とトリエチルアミン4.52ml(0.033mol)のジ
クロルメタン溶液(40ml)中に滴下し３時間反応後、生じ
た白沈(トリエチルアミン塩酸塩)をロ別しジクロルメタ
ンで洗浄し、合わせたロ液を濃縮後エーテル100mlに溶
解した。再度、不溶部をロ別しロ液を放置すると結晶化
した。結果をロ集しジクロルメタン−エーテル−ｎ−ヘ
キサン混合溶液から再結晶し淡黄色結晶4.32g(0.014mo
l)を収率46％で得た。
mp 116〜119℃ ＩＲ(ＫＢｒ)：ν(cm-1)3340(broad)，1040(脂環式第２
アルコール)；1970，1910，1820，1770，1580，720(置
換ベンゼン)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ(ppm) 1.33〜2.33(4H,m,Hc)，2.53〜3.50(4H,m,Hb)， 3.93(1H,m,Ha)，2.1(1H,s,−OH)， 7.3〜7.6(6H,m,He及びHf)，7.9〜8.3(4H,m,Hd) 参考例２ α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢
酸の合成 α−クロロ−α，α−ジフエニルアセチル クロリド
(アリドリツチ社製)5.0g(0.019mol)を、ｎ−プロパノー
ル30mlに金属ナトリウム0.95g(0.042mol)を溶解した溶
液に加え室温で３日間反応させた。水100mlを追加しエ
ーテル(100ml×２回)抽出により副生するプロピルエス
テル体を除き、水層部を濃塩酸で中和(ｐＨ2.0)したの
ちエーテル(100ml×２回)で抽出した。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下濃縮した。ジクロルメタン−ｎ−ヘキサン混合溶媒
より再結晶し無色結晶0.763g(0.0028mol)を収率15％で
得た。
アルコール)；1970，1910，1820，1770，1580，720(置
換ベンゼン)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ(ppm) 1.33〜2.33(4H,m,Hc)，2.53〜3.50(4H,m,Hb)， 3.93(1H,m,Ha)，2.1(1H,s,−OH)， 7.3〜7.6(6H,m,He及びHf)，7.9〜8.3(4H,m,Hd) 参考例２ α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢
酸の合成 α−クロロ−α，α−ジフエニルアセチル クロリド
(アリドリツチ社製)5.0g(0.019mol)を、ｎ−プロパノー
ル30mlに金属ナトリウム0.95g(0.042mol)を溶解した溶
液に加え室温で３日間反応させた。水100mlを追加しエ
ーテル(100ml×２回)抽出により副生するプロピルエス
テル体を除き、水層部を濃塩酸で中和(ｐＨ2.0)したの
ちエーテル(100ml×２回)で抽出した。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下濃縮した。ジクロルメタン−ｎ−ヘキサン混合溶媒
より再結晶し無色結晶0.763g(0.0028mol)を収率15％で
得た。
mp 132〜135℃ ＩＲ(ＫＢｒ)：ν(cm-1)3300〜2300， 1690(−COOH)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ(ppm) 0.96(3H,t，−CH2CH3， 1.66(2H,m,−CH2CH2CH3)， 3.22(2H,t,−OCH2CH2CH3)， 7.2〜7.6(10H,m,フエニル環プロトン)， 10.17(−COOH) 実施例１ (a)α−クロロ−α，α−ジフエニル酢酸−
１−ジフエニルホスフイノチオイル−４−ピペリジルエ
ステルの合成 α−クロロ−α，α−ジフエニルアセチル クロリド0.
53g(0.002mol)を、１−ジフエニルホスフイノチオイル
−４−ヒドロキシピペリジン0.635g(0.002mol)とピリジ
ン0.16ml(0.002mol)のジクロルメタン(20ml)溶液に加え
室温で30時間反応させたのち減圧下濃縮した。無水エー
テル20mlに溶解させ不溶なオイルをデカンテーシヨンに
より除き溶液を乾固すると無色油状物が得られた。ｎ−
プロパノールから再結晶し無色結晶としてα−クロロ−
α，α−ジフエニル酢酸−１−ジフエニルホスフイノチ
オイル−４−ピペリジルエステルが収量0.843g(0.0015m
ol)、収率77％で得られた。
１−ジフエニルホスフイノチオイル−４−ピペリジルエ
ステルの合成 α−クロロ−α，α−ジフエニルアセチル クロリド0.
53g(0.002mol)を、１−ジフエニルホスフイノチオイル
−４−ヒドロキシピペリジン0.635g(0.002mol)とピリジ
ン0.16ml(0.002mol)のジクロルメタン(20ml)溶液に加え
室温で30時間反応させたのち減圧下濃縮した。無水エー
テル20mlに溶解させ不溶なオイルをデカンテーシヨンに
より除き溶液を乾固すると無色油状物が得られた。ｎ−
プロパノールから再結晶し無色結晶としてα−クロロ−
α，α−ジフエニル酢酸−１−ジフエニルホスフイノチ
オイル−４−ピペリジルエステルが収量0.843g(0.0015m
ol)、収率77％で得られた。
mp 132〜135℃ ＩＲ(ＫＢｒ)：ν(cm-1)1740，1220 (エステル基)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ(ppm) 5.1(1H,m, 7.36(10H,s,α，α−ジフエニル基)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ(ppm) (b)α−プロピルオキシ−α，α−ジフエニル酢酸−４
−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α−クロロ−α，α−ジフエニル酢酸−１−ジフエニル
ホスフイノチオイル−４−ピペリジルエステル0.29g(0.
53m mol)をｎ−プロパノール５mlに懸濁し100℃で６時
間還流反応したのち濃縮した。エーテルより再結晶化
し、無色針状結晶の目的物を収量0.080g(0.21m mol)、
収率39％で得た。
−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α−クロロ−α，α−ジフエニル酢酸−１−ジフエニル
ホスフイノチオイル−４−ピペリジルエステル0.29g(0.
53m mol)をｎ−プロパノール５mlに懸濁し100℃で６時
間還流反応したのち濃縮した。エーテルより再結晶化
し、無色針状結晶の目的物を収量0.080g(0.21m mol)、
収率39％で得た。
mp 169.0〜170.5℃ ＭＳ：(Ｍ−Ｃ３Ｈ７Ｏ)＋295 ＩＲ(ＫＢｒ)：ν(cm-1)2800〜2500(NH・HCl)，1740(エ
ステルC＝0)，1100(エーテルC−O−C)１Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)：δ(ppm) 0.90(3H,t,−CH2CH3)， 1.60(2H,m,−CH2CH2CH3)， 3.17(2H,t,−CH2CH2CH3)， 5.14(1H,brs, 7.25〜7.47(10H,m,α，α−ジフエニル基)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)： 元素分析値(％)： Ｃ，68.00 (67.77)； Ｈ， 7.23(7.24)； Ｎ， 3.69(3.59) ただし、括弧内はＣ22Ｈ28Ｎ１Ｏ３Ｃｌとしての計算
値。
ステルC＝0)，1100(エーテルC−O−C)１Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ３)：δ(ppm) 0.90(3H,t,−CH2CH3)， 1.60(2H,m,−CH2CH2CH3)， 3.17(2H,t,−CH2CH2CH3)， 5.14(1H,brs, 7.25〜7.47(10H,m,α，α−ジフエニル基)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)： 元素分析値(％)： Ｃ，68.00 (67.77)； Ｈ， 7.23(7.24)； Ｎ， 3.69(3.59) ただし、括弧内はＣ22Ｈ28Ｎ１Ｏ３Ｃｌとしての計算
値。
実施例２ (a)α，α−ジフエニル−α−プロピルオキ
シ酢酸−１−ジフエニルホスフイノチオイル−４−ピペ
リジルエステルの合成 α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢酸0.76g(2.
81m mol)のトルエン(15ml)溶液に、塩化チオニル0.7ml
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５微滴を加え室温で４
時間反応させたのち減圧下乾固した。得られた油状物を
ジクロルメタン５mlに溶かし、１−ジフエニルホスフイ
ノチオイル−４−ヒドロキシピペリジン1.20g(3.78m mo
l)とピリジン0.42mlのジクロルトメタン(15ml)溶液に加
え室温で20時間反応させた。濃縮後、シリカゲルカラム
クロマト〔シリカゲル60（メルク社製）40g，溶媒ベン
ゼン〕により精製し無色結晶1.08g(1.89m mol)を収率67
％で得た。
シ酢酸−１−ジフエニルホスフイノチオイル−４−ピペ
リジルエステルの合成 α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢酸0.76g(2.
81m mol)のトルエン(15ml)溶液に、塩化チオニル0.7ml
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５微滴を加え室温で４
時間反応させたのち減圧下乾固した。得られた油状物を
ジクロルメタン５mlに溶かし、１−ジフエニルホスフイ
ノチオイル−４−ヒドロキシピペリジン1.20g(3.78m mo
l)とピリジン0.42mlのジクロルトメタン(15ml)溶液に加
え室温で20時間反応させた。濃縮後、シリカゲルカラム
クロマト〔シリカゲル60（メルク社製）40g，溶媒ベン
ゼン〕により精製し無色結晶1.08g(1.89m mol)を収率67
％で得た。
mp 138.0〜139.5℃ ＩＲ(ＫＢｒ)：ν(cm-1)1730，1250 (エステル基)1 Ｈ−ＮＭＲ：δ(ppm) 5.0(1H,m, ＭＳ：Ｍ＋569(Ｃ３４Ｈ36Ｎ１Ｏ３Ｐ１Ｓ１＝569) (b)α−プロピルオキシ−α，α−ジフエニル酢酸−４
−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢酸−１−ジ
フエニルホスフイノチオイル−４−ピペリジルエステル
0.50g(0.877m mol)のジオキサン(3.5ml)−ジクロルメタ
ン(5.0ml)混合溶媒溶液に、14％塩化水素−ジオキサン
溶液1.75mlを加え１時間室温で反応後、水20ml中へ注ぎ
エーテル(30ml)で抽出した。エーテル層を除き、水層を
水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、再度エーテル
(20ml×２回)で抽出しこのエーテル層を合わせて飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ロ過して
エーテル10mlまで濃縮し塩化水素−エーテル溶液で塩酸
塩とし、生じる結晶をロ集しエーテルで洗浄後、無色針
状結晶を収量0.269g(0.69m mol)，収率79％で得た。m
p，ＩＲ，1Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値は実施例１で得た値
と完全に一致し目的物と確認できた。
−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α，α−ジフエニル−α−プロピルオキシ酢酸−１−ジ
フエニルホスフイノチオイル−４−ピペリジルエステル
0.50g(0.877m mol)のジオキサン(3.5ml)−ジクロルメタ
ン(5.0ml)混合溶媒溶液に、14％塩化水素−ジオキサン
溶液1.75mlを加え１時間室温で反応後、水20ml中へ注ぎ
エーテル(30ml)で抽出した。エーテル層を除き、水層を
水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、再度エーテル
(20ml×２回)で抽出しこのエーテル層を合わせて飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ロ過して
エーテル10mlまで濃縮し塩化水素−エーテル溶液で塩酸
塩とし、生じる結晶をロ集しエーテルで洗浄後、無色針
状結晶を収量0.269g(0.69m mol)，収率79％で得た。m
p，ＩＲ，1Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値は実施例１で得た値
と完全に一致し目的物と確認できた。
（薬理試験） 膀胱容量増大効果試験 体重250〜350gのウイスター系雄性ラツトを１群６匹と
して試験に用いる。
して試験に用いる。
ラツトをウレタン(1g/kg，腹腔内投与)麻酔後、腹部正
中切開し、膀胱頂部を切開後、カニユーレを挿入した。
カニユーレの他端を、注射筒をセツトした微量注入器に
接続し、0.045ml/minの速度で生理食塩水を持続注入し
た。
中切開し、膀胱頂部を切開後、カニユーレを挿入した。
カニユーレの他端を、注射筒をセツトした微量注入器に
接続し、0.045ml/minの速度で生理食塩水を持続注入し
た。
膀胱内圧の変化はカニユーレの途中にセツトした圧トラ
ンスジユーサでポリグラフに記録した。薬物を生理食塩
水に溶解させ、１ml/kgの割合で頚静脈より投与し、５
分後の膀胱容量を測定した。但し、４mg/kg投与群では
薬物投与後、15，30分後にも測定を行つた。結果を下記
第１表に示す。
ンスジユーサでポリグラフに記録した。薬物を生理食塩
水に溶解させ、１ml/kgの割合で頚静脈より投与し、５
分後の膀胱容量を測定した。但し、４mg/kg投与群では
薬物投与後、15，30分後にも測定を行つた。結果を下記
第１表に示す。
尚、膀胱容量増大比は下記式により算定した。
本発明化合物は１mg/kgの投与量においてはＯ−プロピ
ルペンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩
酸塩と比較し、約4.1倍の効力を有しており、４mg/kgに
おける投与結果においても約1.6倍効力が高く優れた膀
胱容量の増大を示した。
ルペンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩
酸塩と比較し、約4.1倍の効力を有しており、４mg/kgに
おける投与結果においても約1.6倍効力が高く優れた膀
胱容量の増大を示した。
（製剤例） 製剤例１ 実施例１(b)の化合物を含有する１錠重量400mgの錠剤 実施例１(b)の化合物 10mg 軽質無水ケイ酸 120mg 結晶セルロース 160mg 乳 糖 100mg ステアリン酸マグネシウム 6mg タ ル ク 4mg 上記組成の成分を常法に従い１錠に成型する。
製剤例２ 実施例１(b)の化合物を含有する１アンプル２mlの注射
剤 実施例１(b)の化合物 ５mg 生理食塩水 適量 上記組成の成分を常法に従い２mlのアンプルに充填す
る。
剤 実施例１(b)の化合物 ５mg 生理食塩水 適量 上記組成の成分を常法に従い２mlのアンプルに充填す
る。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 (式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を示す)で表
わされるベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体及
びその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】Ｏ−プロピルベンジル酸−４−ピペリジル
エステル塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17878385A JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17878385A JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239567A JPS6239567A (ja) | 1987-02-20 |
| JPH0611758B2 true JPH0611758B2 (ja) | 1994-02-16 |
Family
ID=16054557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17878385A Expired - Lifetime JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0611758B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104302293A (zh) * | 2012-05-15 | 2015-01-21 | 大鹏药品工业株式会社 | 用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013115077A1 (ja) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な酢酸エステル化合物又はその塩 |
| RU2632881C2 (ru) * | 2013-05-30 | 2017-10-11 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новый эфир фторированной бензиловой кислоты и его соль |
| CN113979873B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-02-13 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种盐酸地那维林的制备方法 |
-
1985
- 1985-08-14 JP JP17878385A patent/JPH0611758B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104302293A (zh) * | 2012-05-15 | 2015-01-21 | 大鹏药品工业株式会社 | 用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6239567A (ja) | 1987-02-20 |
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