KR910004449B1 - 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
현재 이용가능한 혈압-강하제로는 이뇨제, 혈관 확장제, 교감신경차단제, 칼슘 길항제뿐만 아니라 효소전화 억제제가 있다. 별개의 메커니즘을 통해 작 용하는 상기 혈압 강하제는 근원적인 질병의 심한 정도 및 범위에 따라 다르며, 몇몇 경우에는 비적합성(비상용성)이 일어나서, 상기 약들이 바람직하지 않은 부작용을 야기시킨다.
그 결과 의사는 치료를 중단하여야 할 뿐만 아니라, 환자는 특정 부작용을 두려워함으로써 자신의 치료를 중단하게 된다.
따라서, 병리학적 혈압증가, 증가된 심장 박동수 및 허혈성 심장 질환과 같은 부작용의 발생 빈도수가 낮은 효과적인 고혈압 치료제가 요구되었다.
인돌 알카로이드 에르바타민［참조. J.S. Gℓasby, Encycℓopedia of the Aℓkaℓoids, Voℓ 1.(1975) 및 메투에닌(P. Bakana, R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Totte, N, M. N. Nibbering 및 A.J. Vℓietinck, Pℓanta Medica, 51, 331/1984)］의 상기 두 물질은 기술상에 공지된 아실인돌류의 구조와 비슷한 화학구조를 가지고 있다. 그러나, 이들 물질은 혈압 강하제 또는 서맥(徐脈)유발제로서 알려져 있지 않다.
놀랍게도, 우위적으로 -수용체-루트를 통하여 혈압강하효과를 지니며, 동시에 서맥(bradycardiation)을 야기시키는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 합성 인돌 화합물이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 인돌화합물 또는 그 약학적 허용염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1내지 R4는 동일하거나 서로 다른 것으로서, 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4알킬, 1내지 3개의 할로겐 원자를 지니는 할로메틸, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, C1-C3알킬설폰아미드, 아릴설폰아미드, C1-C3아실아미도, C1-C3아실, C1-C3아실옥시, 시아노, 카르복실, 카르보-C1-C4-알콕시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기이며, R5및 R6는 함께 옥소기이거나, R5또는 R6중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실 또는 C1-C4알콕시기이며; R7및 R8은 동일하거나 서로 다른 것으로서, 수소 C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C3-아실기이며, 4 및 4a,4a 및 5 또는 4a 및 12a사이의 파선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
상기에서 언급한 알킬기(알콕시, 알킬아미노등과 같은 치환 알킬기 포함)들은 메틸기가 바람직하다. 아실기는 아세틸기가 바람직하다. 아릴은 바람직하게는 하나이상의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노 또는 히드록실기 또는 할로겐 원자를 포함하는 치환기를 지니는 페닐기가 바람직하다.
"할로겐원자"란 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자이며, 불소, 염소 및 브롬원자가 바람직하다.
4 및 4a,4a 및 5 또는 4a 및 12a 위치에 있는 탄소원자사이의 파선이 이중 결합이 아닐 때, 즉 단일 결합만이 이들 위치사이에 존재할 때, 4a 및 12a 위치의 수소원자들은 서로에 대해 시스위치로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 바람직한 화합물군은 R1내지 R4가 동일하거나 서로 다른 것으로서, 수소 또는 할로겐원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실 또는 메틸렌 디옥시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 약학적 허용염이다. 본 발명에 의한 또 다른 바람직한 화합물군은 R1내지 R4가 동일하거나 서로 다른 것으로서, 수소 또는 할로겐원자, 또는 C1-C4알킬기인 화합물이다. R7은 수소원자, R8은 수소원자, 또는 C1-C4알킬기인 것이 바람직하다. R7은 수소원자이고, R5및 R6는 함께 옥소기이고 R8은 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 허용염을 포함한다. 이러한 염은 염산, 황산, 인산과 같은 무기산, 말레인산, 푸마르산(개미산), 유산, 주석산, 능금산, 구연산과 같은 유기산의 산부가염일 수 있다. 바람직한 산부가염은 염산부가염과 헤미-타르트레이트 및 타트레이트이다.
본 발명의 화합물들이 산기를 함유할 때, 당해 염기와의 염도 제조할 수 있다. 이러한 염기로는 알칼리 금속 및 알칼리토금속의 히드록사이드류, 암모니아 또는 모노-, 디- 및 트리알킬아민과 같은 유기아민류, 당해 히드록시알킬아민등이 있다.
본 발명의 화합물들은 당해 2-아세틸인돌 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 제조방법은 다음 단계로 구성되며, 다음의 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅴ)에서 R1내지 R8은 상기에서 정의한 바와 같다.
[단계 A]
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 공지문헌에 기술된 방법으로 새로 제조한 N,N-디메틸 메틸렌 암모늄 할라이드와 반응시켜서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다:
Figure kpo00002
반응은 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란등과 같은 무수용매 중에서, 불활성 가스분위기하에 실온 또는 고온(예 20℃ 내지 80℃)에서 수행된다.
[단계 B]
단계 A에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00003
반응은 아세토니트릴 또는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 디클로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 적당한 용매중에서, 고온, 바람직하게는 용매의 환류온도에서 수행된다.
[단계 C ]
이렇게 해서 얻은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시킨다. 적당한 염기로는 칼륨 tert-부티레이트, 나트륨 tert-아미레이트 등이 있다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리코올 디메틸 에테르와 같은 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 실온에서 수행되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, R5및 R6는 함께 옥소기를 나타내며. 4 및 4a, 및 4a 및 5 또는 4a 및 12a위치에 있는 탄소원자사이의 파선은 이중결합을 나타낸다. 이중 결합의 위치는 적당한 용매를 선택함으로써 조절할 수 있다.
파선이 이중결합이 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요한 경우, 불포화 생성물을 종래의 수소화(수소첨가)촉매의 존재하에 수소화시킨다. 생성물내에 3개의 가능한 위치와는 관계없이 이중 결합은 수소화된다. 적당한 수소화 촉매로는 pd/활성탄, Rh/활성탄, pt/활성탄 또는 pto2가 있다. 수소화는 알콜(메탄올 또는 에탄올) 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르와 같은 적당한 용매중에서 대기압 또는 상승된 압력하에 저온 또는 고온에서 수행될 수 있다.
R5또는 R6중의 하나가 히드록실 또는 알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요한 경우, R5및 R6가 옥소기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 당해 히드록실 화합물로 환원시킨 뒤, 알킬화시킨다. 이들 반응은 통상적인 방법, 예를들면 상기에서 언급한 귀금속 촉매를 사용하여 비교적 오랫동안 수소화 반응을 수행하거나, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드착물로 반응시킨 뒤, 강염 존재하에서 메탄올로 알킬화 반응시킴으로써 일어난다.
본 발명의 화합물들은 사람 및 동물에 있어 심장-순환계 질병의 치료 및 혈압강하, 서맥을 유발시키는데 특히 효과적이며, 허혈성 심장질환 치료에 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물과 함께 선택적으로 약학적 허용 담체/ 및 또는 보조제를 함유하는 약제를 제공한다.
상기 약제들은 적당한 방법을 사용하여 투여를 위해 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포합하는 약제들은 주사용으로 제제화할 수도 있으며, 앰플의 단위 투여형태 또는 다수 투여 용기로 이용 가능하며, 필요하다면 적당한 방부제를 첨가할 수 있다. 약제는 또한 현탁액, 용액 또는 오일성의 에멀존 또는 수용성담체로서 존재할 수 있으며, 현탁액, 안정제/ 및 또는 분산제와 같은 제제보조제를 함유 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 정제, 캡슐, 당의정등과 같이 경구로 투여할 수 있다. 고체 형태의 제제로, 전분, 윤활제, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 검, 탈크와 같은 적당한 보조제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌약식으로 제제화할 수 있으며, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약식 베이스를 함유한다.
조성물은 0.1%이상, 예를들면 0.1 내지 99%의 활성 물질을 함유할 수 있는데, 이는 투여형태에 따라 달라질 수 있다. 조성물이 단일 투여용량을 포함한다면, 각 단위는 0.5 내지 100mg의 활성물질을 함유하는 것이 바람직하다.
환자의 치료를 위한 투여량은 각 환자의 상태에 따라 달라지나, 바람직하게는 0.5 내지 250mg/day이며, 이 투여량은 각 환자의 상태 및 질병의 심함정도에 따라 다르다. 투여는 경구 또는 비경구로 행해진다.
본 발명의 약제는 다른 치료제, 예를들면 다른 심장-순환계 또는 이뇨제와 함께 투여할 수있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R7은 수소가 바람직하고, R8은 메틸기가 바람직하다.: 식(Ⅵ)(SI-WG 331)
이들 화합물은 상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약리학적 작용과 유사한 작용을 갖는다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
화합물 1, 3, 4, 4a, 5, 7, 12, 12a -옥타-히드로-2-메틸-2H-피리도［3',4':4,5］시클로헵토［I,2-b］인돌-6-온의 제조
Figure kpo00005
단계 A
2-아세틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)-인돌(SI-WG 343)
187g(2moℓe)의 N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드를 28ℓ의 무수 아세토니트릴중에 볼활성가스(질소 또는 아르곤)하에서 현탁시킨다. 교반시킨 현탁액을 159g(1moℓe)의 분쇄하여 건조신킨 2-아세틸인돌과 혼합한 뒤, 끓을때까지 가열하고, 계속 교반하면서 7시간에 걸쳐서 25℃로 냉각시킨다. 20-25℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 진공하에서 아세토니트릴을 거의 증발제거하고, 남아있는 잔사를 20ℓ이 물에 용해시킨 후, 진한 수산화암모늄 용액으로 pH를 9-10으로 조절하였다. 이 용액을 5ℓ의 디클로로메탄과 함께 3회 교반시킨다. 유기상을 합친 뒤, 5ℓ의 물로 세척한다. 무수 황산나트륨을 첨가하여 유기상을 건조시킨 후, 여과하고, 5ℓ의 tert-부틸 메틸 에테르와 혼합한다. 디클로로메탄을 거의 증발제거하고, 생성물을 결정화시킨다. 이 작업은 4℃에서 하룻밤동안 정치시키면 완결된다. 생성물을 흡입여과한 뒤, n-헥산으로 세척하고, 진공건조시킨다. 수율:141.7g(이론치의 65.6%)
동일한 방법과 적당히 치환된 일반식(Ⅱ)의 2-아세틸인돌을 사용하여, 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 얻었다:
Figure kpo00006
일반식(Ⅲa)의 화합물들을 표1에 요약하였다.
단계 B
2-아세틸-3-(N. 메틸-4'-피페리돈-3'-일메틸)-인돌(SI-WG 331)
단계 A에서 얻은 화합물 140.4g(0.65moℓe)을 4.8ℓ의 무수 아세토니트릴에 용해시킨후, 283.8g(2.6moℓe)의 N-메틸-4-피페리돈을 교반과 함께 첨가한 후, 환류하에서 24시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 잔사에 균질한 액체가 남을 때까지 진공 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄중에 교반시켜 침전시킨 후, 흡입여과 한 뒤, n-헥산으로 세척하였다.
모액을 증발건조시킨 뒤, 충분량의 디클로로메탄과 함께 가열하여 용액으로 만들고, 냉각에 의해 생성물을 침전시킨 뒤, 흡인 여과하고 n-헥산으로 세척하였다.
침전된 생성물 분획을 N-메틸-4-피페리돈이 생성물의 'H-NMR 스펙트럼에 더 이상 보이지 않을때까지 tert-부틸 메틸 에테르와 함께 강교반시켰다. 완전히 건조시킨 후에도 생성물은 매우 순수하였으며, 이것을 단계 C에서 고리화반응에 사용하였다. 수율: 117.3g(이론치의 63.5%)
Figure kpo00007
동일 방법과 적당히 치환된 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 전구체를 사용하여 하기 일반식(Va)의 화합물을 얻었다.
Figure kpo00008
일반식(Va)의 화합물들을 표 2에 요약하였다.
단계 C : 하기 일반식 1, 3, 4, 5, 7, 12-헥사히드로-2-메틸-2H-피리도［3',4': 4,5］- 시클로헵트［I,2-b］인돌-6-온 화합물의 제조
Figure kpo00009
단계 C에서 얻은 화합물 113.6g(0.4moℓe)을 불활성 가스분위기(질소 또는 아르곤)하에서 5.3ℓ의 무수테트라히드로푸란중에 용해시키고, 약 40℃까지 가온시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 134.6g(1.2moℓe)의 칼륨 tert-부티레이트를 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 30분간 교반시킨 후, 12ℓ의 염화나트륨 포화 용액을 첨가한다. 여기서 생성된 혼합물을 울트라-투락스(Uℓtra-Turrax)상에서 매번 6.6ℓ의 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출한다. 디클로로메탄층을 모아서 가능한한 소량의 염화나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 무수황산 나트륨으로 탈수한 후 여과하여 진공하에서 회전식 증발기로 증발시킨다. 원 생성물을 즉시 수소화(단계 D)반응에 사용하였다. 원 생성물중의 비교적 소량의 이중결합 이성체는 수소화 반응의 결과에 역 효과를 미치지 않았다.
수율 : 72.4g(이론치의 68%)
동일한 방법과 단계 B에서 얻은 적당히 치환된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용하여, 하기 일반식(Ⅰa)의 불포화 화합물을 얻었다:
Figure kpo00010
제조된 화합물과 그들의 물질 데이터를 표3에 요약하였다.
단계 D:표제 화합물(SI-WG 350)의 제조
1, 3, 4, 4a, 5, 7, 12, 12a-옥타히드로-2-메틸-2H-피리도-[3',4': 4,5]시클로헵토[I,2-b]인돌-6-온
Figure kpo00011
가스 교반기가 설치된 수소화(수소첨가)용기에 아르곤 분위기하에서 활성탄상의 팔라듐(5% pd, 무수)72g을 공급하고, 단계 C에서 얻은 물질 72g(0.27moℓe)의 용액을 3.5g의 순수한 테트라히드로푸란에 첨가하였다. 수소화반응을 정상압력 및 20-25℃에서 수소의 흡수가 끝날때까지 (60-70시간)실시한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 로타리 증발기에서 진공하에 증발시켜 건조시킨다. 메탄올로 결정화를 반복하여, 순수한 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 68g(이론치의 94%).
동일 방법과 단계 C에서 얻은 적당히 치환된 불포화 화합물을 사용하여, 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 얻었다:
Figure kpo00012
제조된 화합물과 그 물질 데이터를 표4에 요약하였다.
[실시예 2]
단계 D에서 얻은 화합물(SI-WG 350)을 하이드로클로라이드로 전환시키는 방법
14.5g의 염기물질을 90mℓ의 메탄올에 용해시켰다. 5.22mℓ의 32% 염산 용액을 첨가한 후, 디에틸 에테르를 조금씩 가하여 정량 수율로 결정상의 생성물을 침전시켰다. 하이드로클로라이드를 흡입여과시킨 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공건조시켰다. 순수한 화합물의 융점은 299-300℃이다.
[실시예 3]
화합물 1, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 12, 12a-노나히드로-6-메톡시-2-메틸-2H-피리도[3',4' : 4,5]시클로헵트[I,2-b]인돌의 제조
Figure kpo00013
단계 D에서 얻은 268mg(1mmoℓe)의 화합물 SI-WG 350을 200mℓ의 메탄올에 용해시킨 뒤, 자기 교반기로 실온하에서 80mg(약 2m Moℓe)의 소디움 보로하이드라이드를 첨가하면서 3시간 동안 교반시킨다. 베치(batch)를 로타리 증발기상에 증발시켜 약 20mℓ로 만들고 200mℓ의 물과 혼합한 뒤, 클로로포름으로 완전히 추출한다. 클로로포름층을 모아서 무수 황산 나트륨으로 탈수한 후 여과하여 진공하에서 증발건조시킨다. 생성물을 클로로포름/메탄올/물(59 : 33 : 8v/v/v)로 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 : 180mg의 비정질 물질(4 : 1 비율의 메톡시기에 대한 에피머(epimer)혼합물).
MS(m/e reℓ. int. in %) : 284(M＋, 52%), 269(100%), 252(32%), 130(25%), 109(25%), 96(68%)
IR(KBr, cm-1) : 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738
1H-NMR(CDCℓ3), δppm이란 TMS＝O, 을 말하고, 비교적 소량으로 에피머를 확인할 수 있는 신호는 *로 나타내었다)
2.31*(s, 3H), 3.23*및 3.42(s, 3H), 4.34*및 4.51(dd, 1H), 7.00-7.57(m, 4H), 8,21 and 8.42*(br. s., 1H)
13C-NMR(CDCℓ3), δppm이란 TMS＝0, 을 말하고, 주요부분을 지닌 에피머의 신호) : 25.26(t), 29.50(t), 33.36(d), 35.24(t), 38.17(d), 46.78(q), 55.47(t), 56.92(q), 62.03(t), 75.23(d), 110.72(d), 112.82(s), 118.45(d), 119.19(d), 121.56(d), 128.69(s), 134.53(s), 135.62(s).
[실시예 4]
하기 화합물의 제조
1, 3, 4, 7, 12, 12a-헥사히드로-2-메틸-2H- 피리도[3',4' : 4,5]-시클로헵트[I,2-b]인돌-6-온
Figure kpo00014
1, 3, 5. 7, 12, 12a-헥사히드로-2-메틸-2H-피리도[3',4' : 4,5]-시클로헵트 [I,2-b]인돌-6-온
Figure kpo00015
1, 3, 4, 5, 7, 12-헥사히드로-2-메틸-2H-피리도[3',41 : 4,5시클로헵토[I,2-b]인돌-6-온
Figure kpo00016
만약 실시예 1의 단계 C에서, 용매로서 테트라히드로푸란 대신에 2 :1비율의 함량의 1,4-디옥산/N,N-디메틸포름아미드가 사용되는 것이외에는 동일 조건하에서 반응을 실시하면, 화합물 SI-WG 360이 지배적으로 생성되며, 그 이외에 이성체 SI-WG 334a 및 SI-WG 359가 얻어진다. 3개의 모든 이성체들은 시리카겔 60상에서 크로마토그래프로 분리할 수 있다. 디클로로메탄/메탄올 93 : 7 내지 70 : 30용액으로 경사 용리(용출)시키는 경우, SI-WG 359, SI-WG 360 및 SI-WG 334a가 차례로 얻어진다.
이들 화합물의 물질 데이터뿐만 아니라 유사하게 제조된 SI-WG 398(R2＝Br)화합물의 물질 데이터가 표3에 요약되어 있다.
[표 1]
일반식(IIIa)의 화합물
Figure kpo00017
[표 2]
실험식(Va)의 화합물(제 1 면)
Figure kpo00018
[표 3a]
일반식(Ⅰa)의 불포화 화합물(제 2 면)
Figure kpo00019
[표 3b]
Figure kpo00020
[표 3c]
Figure kpo00021
[표 4a]
일반식(Ia)의 포화 화합물(제 1 면)
Figure kpo00022
[표 4b]
Figure kpo00023
생약 실시예
정제
1) SI-WG 350 HCI 10.00kg
2) 아비셀 (Avicaeℓ) PH 102 40.00kg
3) 락토스 1 H2O 12.85kg
4) 메이즈 전분 16.00kg
5) 메이즈 전분 0.50kg
6) 스테아린산 마그네슘 0.25kg
80.00kg
작업은 성분 1), 2), 3) 및 4)를 혼련기(kneader)과립 혼합장치로 20분간 혼합하여 실시한다. 계속해서 10ℓ의 성분 5)의 5% 수용액을 혼합물에 첨가하고, 30분간 혼합한다. 혼합물을 체질하고 건조시킨 후, 다시 체결한다. 이어서, 얻어진 과립을 상기 장치중에서 상기 성분 6)과 30분간 혼합한후, 이 혼합물을 압착하여 직경이 6mm이고 중량이 80mg인 정제로 만든다.
앰플
1) SI-WG 350 HCI 0.100kg
2) 구연산 모노하이드레이트 0.470kg
3) 트리소디움 시트레이트 디하이드레이트 0.530kg
4) 염화나트륨 0.625kg
5) 주사용의 증류수 100ℓ
성분 1), 2), 3) 및 4)를 적당한 용기중에서 5)에 용해시킨다. 용액을 무균 여과한 뒤, 1mℓ의 앰플에 충진시키고, 이들을 증기 살균시킨다.
정제뿐만 아니라 앰플의 경우에도, 1)대신에 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 상용할 수 있다.
[약리학적 검사]
상기 물질들은 순환 기능의 측정값을 다른 정도로 변화시키는 것으로 밝혀졌다. 여기서 사용된 약리학 시험은 ［Staff of the Depart-ment of Pharmacology, University of Edinburgh, 및 l. J. Mcleod(1970) : Pharmacologicaℓ Experiments in Intact Preparations, Churchill Livingstone, Edinburgh, London 및 New York, page 62］에 기술된 것이다.
헤미-타트레이트 형태의 본 발명의 화합물 10mgkg-1용량을 6 내지 8마리의 레트(rat)에 정맥내 투여하였다. 0.9% 염화나트륨 용액은 화합물의 용매로서 제공하였다. 0.9% 염화나트륨을 대조 물질로서 주사하였다. 실험하기전 및 실험이 끝날때쯤에, 혈액 샘플을 채취하여 혈액의 가스 농도를 측정하였다.
마취시킨 레트에 화합물을 투여한 후, 혈압 및 심장박동수의 변화를 2시간에 걸쳐서 측정하였으며, 각 경우에 최대 효과(발효)를 측정하였다. 그 결과는 하기표5에 요약하였다.
본 발명의 화합물은 레트에서 용량-의존성 심장박동수 및 혈압저하를 가져옴을 알수 있다.
더욱이, 이 작용은 본 발명의 화합물, 특히 SI-WG 350에서 발견할 수 있으며, 다른 투여방법을 다른 실험동물에 사용하였다. 레트 및 고양이에 십이지장내 투여하는 경우, 보다 적은 활성 투여량은 1mgkg-1이다.
심장맥관에 효과적인 용량범위의 본 발명의 화합물은 자발적행동이나 자발적 이동성에 영향을 미치지 않았으며, 마우스에서 통상적인 기술에 의해 적당한 조사를 수행한 결과 입증된 바와같이 진통제 활성도 없었다.
심지어 쥐의 척수를 제거한후에도, 혈압저하와 심장박동수 감소는 SI-WG 350은 물론 본 발명의 다른 화합물에 의해서 개시되었다.
이들결과는 물론, 분리시킨 자발적으로 뛰고 있는 기니아 피크우심방 및 좌심방을 1Hz로 자극시킨 결과로부터 본 발명의 화합물은 심장에 직접적인 작용 메카니즘을 갖는다는 사실이 확인되었다. 사용된 시험 방법은 ［참조 : Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh(1970) : Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Churchill Livingstone, Edinburgh, London 및 New York, page 112］에 기술되어 있다.
체중이 약 500g 나가는 동물을 사용하여, 각 그룹이 4마리씩으로 구성되도록 분할하였다. 시험하고자하는 화합물을 티로드 용액/염화나트륨 용액(50 : 50, v/v)에 용해시킨 뒤, 액체중에서 원하는 농도로 조절하였다. 실험은 공지방법으로 실시하였다. 결과치는 하기표 6에 요약하였다.
마취시킨 레트에 대해 통상적인 방법으로 조사한 결과, 본 발명의 청구된 물질은 히스타민 작용 또는 콜레스테롤 작용 메카니즘과의 상호작용성이 없다. 동일한 방법으로, 이들은 어떠한 베타-아드레날린 수용체, 차단 효과를 야기시키지 않기 때문에 아드레날린 수용체의 가능한 영향에 관한 연구를 실시하였다.
길항 효과는 체중이 약 15kg인 암컷 사냥개(beagle)로 측정하였다. 시험하고자하는 화합물(헤미 타트레이트 형태)를 티로드 용액에 용해시켰으며, 펜톨아민은 비교 물질(비교 길항제)로서 제공하였다. 대조예로서, 티로드 용액만을 사용하였다. 비교 길항제는 DL-노르아드레날린 하이드로클로라이드를 사용하였다.
혈관 절편의 제조 및 추가실험은 공지방법으로 수행하였다. 정량 분석평가 및 계산은 J. M Van Rossum 의 방법에 따라서 수행하였다. (참조. Arch. int. Pharmacodyn. 143(3-4) 299-330/1963) 및 H. O. Schiℓd의 Pharmacoℓ.Rev.,9 242/1957). 그 결과는 하기표에 요약하였다.
화합물 PA2±S
SI-WG 350 6.88±0.73
SI-WG 357 6.88±0.27
펜톨아민 7.19±0.68
화합물이 공격하는 α-아드레놀린 수용체 -특정지점을 수용체 결합/치환법에 의해 강화시켰는바, SI-WG 350 화합물의 경우, 3.3×10-8M의 농도에서의 리간드3H-프라조신의 50% 치환(IC50값)값을 확인하였다.(펜톨아민=1.8×10-8M).3H-프라조신과 경쟁하는 α-수용기에 대한 영항은 전혀 발견되지 않았다. 당해 리간드에 의한 유사한 시험결과, β-수용체 및 칼슘- 및 나트륨-특정 결합위치에 경쟁이 없는 것으로 확인되었다.
[표 5]
Figure kpo00024
[표 6]
초기값의 최대효과(%)
Figure kpo00025
＋＋＋＝실험이 끝나기전 수축조절
상용성(적합성)
본 발명의 화합물의 상용성은 매우 우수하다. 마우스에 경구투여시 측정된 급성 독성은 150 내지 225mg/kg이다. 정맥내 투여의 경우, 쥐의 LD50은 24.0 내지 34.0mg/kg이다.
측정된 ℓD50값 및 치료를 위한 인체 투여량을 고려하면, 매우 우수한 호흡치료제이다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 인돌 화합물 또는 그 약학적 허용염
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1내지 R4는 동일하거나 다르며, 수소 또는 할로겐원자, C1-C4알킬, 1 내지 3개의 할로겐원자를 갖는 할로메틸, C1-C4알콕시, 히드록실, 아미노, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬 아미노, C1-C3알킬설폰아미드, 아릴설폰아미드, C1-C3아실아미도, C1-C3아실, C1-C3아실옥시, 시아노, 카르복실, 카르보-C1-C4알콕시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기이며: R5및 R6는 함께 옥소기이거나, R5또는 R6중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 히드록실 또는 C1-C4- 알콕시기이며, R7및 R8은 서로 동일하거나 다르며, 수소, 또는 C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C3아실기이며, 4 및 4a, 또는 4a 및 5, 또는 4a 및 12a 위치의 탄소원자 사이에 있는 파선은 단일 또는 이중결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1내지 R4가 수소 또는 할로겐원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록실, 또는 메틸렌디옥시기인 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1내지 R4가 수소 또는 할로겐원자, 또는 C1-C4알킬기이고, R7이 수소원자이고, R8이 수소원자 또는 C1-C4알킬기인 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  4. 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 :
    Figure kpo00027
  5. A) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 N,N-디메틸메틸렌 암모늄 할라이드와 반응시켜서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고 : B) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고 : C) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 염기로 처리하여 R5및 R6이 옥소기이고 파선은 이중결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것으로 구성되는, 제1항에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 제조방법 :
    Figure kpo00028
    식중, R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1 항은 화합물중 적어도 하나와 임의의 약학적 허용담체 또는 보조제를 함유하는 혈압강하용 약제.
  7. 하기 일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물 :
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1내지 R4, R7및 R8은 제 1 항에서 정의한 바와같다.
  8. 하기 일반식(Ⅵ)의 중간체 화합물 :
    Figure kpo00030
  9. 제 5 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 불활성용매중에서 촉매의 존재하에 수소화시켜, 4 및 5위치가 메틸렌기를 나타내고, 4a 및 12a 위치의 수소원자가 서로 시스형태로 배열되어 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는 제조방법.
  10. 제 5 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R5또는 R6중 하나가 히드록실기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 환원시키는 것을 포함하는 제조방법.
  11. 제 5 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R5또는 R6중 하나가 C1-C4-알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 알킬화시키는 것을 포함하는 제조방법.
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