PT89941B

PT89941B - Processo para a preparacao de derivados de indol, de composicoes farmaceuticas que os contem e de produtos intermediarios

Info

Publication number: PT89941B
Application number: PT89941A
Authority: PT
Inventors: Klaus Gorler; Wolf Grimminger; Karl Peter Odenthal; Pierre Potier
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1994-05-31
Also published as: NL8900552A; KR890014535A; KR910004449B1; HU205355B; SU1650012A3; BE1002923A4; DE3807533A1; JPH01272583A; CN1024551C; DD283622A5; CH677792A5; US5159080A; FR2628426B1; FR2628426A1; GB2216889B; GR1000311B; FI891086A; ZA891721B; IT1228569B; NO890978L

Description

Descrição referente à patente ie invenção cie MADAUS AKTIENGESELLS CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em 5000 Kõln 91, Ostmerheimer Str. 198 República Federal Alemã, (inventores: Dr. Klaus Gõrlar, Dr. Wolf Grimmingar, Dr. Karl Peter Odenthal, re sidentes na Alemanha Ocidental e Prof. Pierre Potier, Residente na França) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DS DERIVADOS DE INDQL

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTEM E DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de indol, ao processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que contêm essas substâncias.

Entre os hipotensores disponíveis na actualidade, contam-se, entre outros, agentes diuréticos, vasodilatadores, simpaticolíticos, antagonistas do cálcio, assim como inibidores da enzima convertedora (converting-enzyme inhibitors).

Os compostos mencionados actuam de maneira distinta, dependendo do grau de gravidade e da etiologia da doença primária, desencadeiam-se parte intolerâncias e efeitos secundários.

Desse facto, resulta ocasionalmente a necessidade de o médico responsável pelo tratamento ter de suspender a terapêutica; no entanto, também por vezes o paciente interrompe o tratamen to devido a intolerância subjectivamente sentidas.

Por este motivo, existe a necessidade pe_ rentória de se proporcionar uma terapêutica ao mesmo tempo eficaz de mais escassa em efeitos secundários do aumento tensional patológico, da frequência cardíaca aumentada, assim c£ mo das afecçoes cardíacas isquémicas.

No campo técnico, conhecem-se alguns alcaloides de indol, por exemplo, ervatamina (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids, vol. 1 (1975) e metuenina (P. Bakana, P. R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Totté,

N. Μ. N. Nibbering e A. J. Vlietinck, Planta Medica, 51, 331 (1984)). Ambas as substâncias apresentam, tal como os indóis acíclicos, uma estrutura química parecida. Estas substâncias não sao conhecidas como hipotensores nem como originando um processo de bradicardização.

De forma surpreendente, descobriram-se novas substâncias indólicas sintéticas desta classe de substâncias que apresenta uma estrutura de acordo com a fórmula I e que determinam uma redução da tensão sanguínea através prin cipalmente dos alfa-receptores e, além disso, adicionalmente, uma nítida bradicardia.

As substâncias de acordo com a presente invenção são combinações de pirido-ciclo-hepta-indóis de fórmula geral (I)

R

X (I)

na qual, os radicais

R-j_, Rg, Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, rerepresentam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, grupos alquilo em C^-C^, metil-halogéneo, com um até três átomos de halogéneo, alcóxi em Cg-C^, hidróxi, amino, alquilamino em Cg-C^, dialquilo em Cg-C^, amino, alquilo em Cg-Cg, sulfonamida, aril-sulfonamida, acilamida em Cg-Cg, acilo em Cg-Cg, acilóxi em Cg-Cg, ciano, carbóxi, carbo-alcóxi em Cg-C^, metilenodióxi ou etilenodióxi os radicais

Rg e R^, podem constituir conjuntamente um grupo oxo ou um dos radicais Rg e Rg pode ser um átomo de hidrogé nio, podendo o outro ser um grupo hidróxi ou alcóxi em Cg-C^ ;

os radicais

Ry e Rg, podem ser iguais ou diferentes e podem ser cons tituídos por um grupo alquilo em Cg-C^, benzilo ou acilo em Cg-Cg;

a linha ponteada entre os átomos de carbono posições 4 e 4a e 5 ou 4a e 12a pode ser uma ligaçao simples ou dupla, ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis .

Entre os grupos alquilo antes mencionado (incluindo os grupos alquilo substituídos, tais como alcóxi, alquilamino, etc) tem preferência o grupo metilo. Um grupo acilo preferido é o grupo acetilo. Arilo significa, preferivelmente, um grupo fenilo, que, caso se pretenda, pode ser substituído por um ou vários grupos alquilo em Cg-C^, alcóxi em Cg-C^, nitro, amino ou hidróxi ou átomo de halogéneo.

A expressão átomos de halogéneo refere-se a atómos de flúor, cloro, bromo e iodo preferivelmente átomos de flúor, cloro e bromo.

Se a linha ponteada entre os átomos de carbono nas posições 4 e 4a ou 4a e 5 e 4a e 12a nao constitui uma ligaçao dupla, ou seja, quando entre as mencionadas posições só existe uma ligação simples, então os átomos de

hidrogénio encontram-se nas posiçoes 4a e 12a na posição cis entre si de maneira particularmente preferível.

Um grupo preferido de substâncias de acordo com a presente invenção é o das substâncias de fórmula (I) , em que os radicais

R3 e R^.

que podem ser iguais ou diferentes, sao i constituídos por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, um grupo alquilo em C^-C^, alcóxi em ^Cl-^C4 hidróxi ou metilenodioxi ou os seus sais far maceuticamente aceitáveis.

Outro grupo também preferido de substâncias de acordo com a presente invenção são as substâncias da fórmula (I), em que

Rn

Ros radicais

R2, R3 e R^, que podem ser iguais ou diferentes, sao constituídos por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo em C-^-C^. Preferi, velmente, é constituído por um átomo de hidrogénio e por um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em ^Cl-^C4·

De maneira particularmente preferida,

Ry é constituído por um átomo de hidrogénio, R^ e R^ conjunta mente por um grupo oxo e Rg por um grupo metilo.

A invenção compreende também os sais far maceuticamente aceitáveis das substâncias da fórmula (I) ante rior. Esses sais podem ser sais de adição de ácido,concretamente com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico e outros ácidos semelhantes.

Os sais de adição de ácido particularmente preferidos são os cloridratos e os hemi-tartaratos, assim como os tartaratos.

Se as substâncias de acordo com a presen I te invenção contiverem grupos ácidos, podem obter-se também i os correspondentes sais mediante reacção bases. Essas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos e de metais ^; alcalino-terrosos, amoníaco ou aminas orgânicas, tais como, | monoalquilamina, dialquilamina ou trialquilamina, as correspondentes hidróxi-alquilaminas e substâncias semelhantes.

' i ί A preparaçao das substâncias de acordo jj com a presente invenção realiza-se a partir das correspondenj tes combinações de 2-acetil-indol e compreende as seguintes fases (nas fórmulas gerais (I) até (V), os radicais Rj, R₂, p e possuem as características antes indicadas):

Fase A

I < Faz-se reagir a substância da fórmula jj geral (II) i :

C-CH

H (II) com halogeneto de N,N-dimetil-metilenamónio, recentemente pr£ parado de acordo com um processo descrito na literatura. Obtém-se assim uma substância da fórmula geral (III)

R

7

A reacçao realiza-se no seio de um dissolvente anidro, como acetonitrilo, dixano, tetra-hidrofurano ou substâncias análogas, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, por exemplo, compreendida entre 20 e 802C, sob a protecção de gãs inerte

Fase B

Faz-se reagir o composto de fórmula (III), assim obtido, com um composto da fórmula (I) ^R8

temperatura de refluxo do dissolvente.

Face C

A substância da fórmula geral (V) é transformada, em presença de uma base, numa substâncias de fórmula geral (I). São bases, adequadas, por exemplo, butila to terciário de potássio, butilato terciário de sódio, amilato terciário de sódio e substâncias análogas. Como dissolven te, é prático empregar um éter, por exemplo, tetrafurano, di£ xano, éter etilenoglicol-dimetílico e substâncias análogas.

É conveniente realizar a reacção ã temperatura ambiente.

Na substância da fórmula (I) assim obtida, os radicais e Rg constituem conjuntamente um grupo oxo e a linha ponteada representa uma ligação dupla entre átomos de carbono nas posiçoes 4 e 4a e 5 ou 4a e 12a.

A posição de ligaçao dupla pode ser con trolada pela escolha de um dissolvente adequado.

No caso de se pretender obter uma substância de fórmula geral (I), em que a linha ponteada não significa uma ligação dupla, realiza-se então uma hidrogenação

I em presença de um catalisador de hidrogenaçao corrente. Na hidrogenação, hidrogena-se a ligaçao dupla, independentemente da posição, numa das três posiçoes possíveis. Os catalisadores de hidrogenaçao adequados sao paládio/carvao, ródio/carvão, platina/carvao ou platina/f^· A hidrogenaçao pode realizar-se a uma temperatura alta ou baixa, sob pressão atmosférica ou sob pressão superior ã atmosférica, no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, um álcool ocm o metanol ou etanol, ou um éter como tetra-hidrofurano.

Se se pretende obter uma substância de fórmula geral (I) I em que os radicais ou sao grupos hidroxi ou alcoxi, reduz-se a substância antes obtida da fórmula (I), em que os radicais R^ e R^ são um grupo oxo, com obtenção do correspondente grupo hidroxi que, caso assim se deseje, pode ser alcoolizado. Estas reacçoes realizam-se de acordo com a maneira de proceder habitual, por exemplo, mediante hidrogenação prolongada com catalisadores constituídos por metais nobres, como se indicou antes, ou mediante redução por meio de hidretos metálicos complexos como alumínio-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio e posterior alcoolizaçao, por exemplo, mediante metanol em presen ça de uma base forte.

As substâncias de acordo com a presente invenção sao apropriadas para o tratamento de doenças cãrdio-circulatórias em seres humanos e animais, em particular, podem ser empregadas de maneira conveniente e relevante na redução da tensão arterial, na bradicardia e na terapêutica de doenças cardíacas isquémicas.

A invenção compreende por isso, também, composiçoes farmacêuticas que contêm pelo menos uma das substâncias de acordo com a presente invenção, eventualmente em conjunto com substâncias veiculares e/ou, como variante, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Estas substâncias podem ser formuladas sob uma forma qualquer adequada para a sua administraçao, depois da obtenção das composiçoes de acordo com a presente invenção. As substâncias de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira a serem injectadas, proporci£ nando doses unitárias em âmpolas ou em recipientes de doses múltiplas, caso seja necessário com um agente conservante adequado. As composições farmacêuticas podem também ter a forma de suspensão, solução ou emulsão no seio de veículos oleosos ou aquosos, podendo conter também excipientes para a formulação, tais como agentes de suspensão, agentes estabilizantes e/ou, como alternativa, agentes dispersantes.

As substâncias de acordo com a presente invenção podem também ser administradas por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias e for mas unitárias semelhantes. Caso se pretenda, para as formula çoes sólidas, adicionam-se os excipientes apropriados como amido, agentes lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, goma-arábica, talco e substâncias semelhantes.

As substâncias de acordo com a presente invenção podem ser formuladas sob a forma de supositórios que contêm, por exemplo, massas habituais para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

As composições podem conter O,1Z e mais, por exemplo, entre 0,1 e 99Z de substância activa, de acordo com a forma de administração. Se se referem as composiçoes com dosagens unitárias, cada unidade contará preferivelmente, 0,5 a 100 mg de substância activa.

As doses terapêuticas a administrar dependem das circunstâncias particulares, oscilando preferivelmente entre 0,5 e 250 mg por dia, de acordo com o grau de gra vidade de doença. A utilização pode realizar-se por via oral e por via parentérica.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se associados a outras substâncias terapêuticas, por exemplo, outros compostos cárdio-circulatórios ou diuréticos.

da fórmula geral (V)

das quais sao preferidos do composto da fórmula (V) em que

Rp R2, R3, R^ e Ry são radicais que significam hidronio e o radical

Rg é um grupo metilo (Fórmula VI - (SI - WG 331)

Estas substâncias possuem uma actividade farmacológica análoga à já mencionada das substância de fórmula geral I acima citadas.

Os Exemplos descritos em seguida ilustram a presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Obtenção do Composto 1,3,4,4a,5,7,12,12a-octa-hidro-2-metil-2H-pirido-(3',4¹;4,5)-ciclo-hepta-(1,2-b)-indol-6-ona

Fase A : 2-Acetil-3-(N,N-dimetilaminometil-) -indol (SI-WG 343)

Sob atmosfera de gás inerte (azoto ou árgon), suspendem-se 187 gramas (2 moles) de cloreto de Ν,Ν-dimetil-metilenamónio em 28 litros de acetonitrilo anidro. Mistura-se a suspensão agitada com 159 gramas (1 mole) de

2-acetil-indolpulverizado e seco; aquece-se à ebulição e arrefece-se, sob agitação constante, durante um intervalo de S£ te horas homogeneamente até 25QC. Continua-se a agitar duran te a noite a uma temperatura compreendida entre 20 e 25QC. Separa-se amplamente por destilação em vazio o acetonitrilo e suspende-se o resíduo assim obtido em 20 litros de água e regula-se a pH 9 - 10, mediante adiçao de solução concentrada de hidróxido de amónio. Extrai-se esta solução agitando por três vezes com 5 litros de diclorometano de cada vez. Purifi cam-se as fases orgânicas depois de reunidas e lavam-se com 5 litros de água. Seca-se a fase orgânica por adição de sulfato de sódio anidro, filtra-se e mistura-se com 5 litros de éter de butilo terciário e metilo. Separa-se por destilação amplamente o diclorometano, iniciando-se imediatamente a cris_ talizaçao do produto. Completa-se a cristalização por repouso durante a noite a uma temperatura igual a +4°C. Separa-se o produto por filtração ã trompa, lava-se com n-hexano e seca-se em vácuo.

Rendimento : 141,7 gramas (65,6Z)

Procedendo de igual maneira e empregando 2-acetil-indol correspondentemente substituído da fórmula (II), obtiveram-se as seguintes substâncias de fórmula geral (Illa):

As substâncias da fórmula geral (Illa) estão indicadas na Tabela 1.

;l

Fase B : 2-Acetil-3-(N-metil-4'-piperidona-3'-il-metil)-indol (SI-WG 331)

Dissolvem-se 140,4 gramas (0,65 mole) da substância obtida de acordo com a Fase A em 4,8 litros de ace tonitrilo seco, mistura-se sob agitação 293,8 gramas ( 2,6 moles ) de N-metil-4-piperidona e aquece-se à ebulição durante vinte e quatro horas sob refluxo. Evapora-se sob vácuo a mistura reaccional até o resíduo persistir homogeneamente fluído . Precipita-se o produto adicionando sob agitação diclorometano, filtra-se ã trompa e lava-se com n-hexano. Extraem-se atá à secura as águas-mães, dissolvem-se por ebul_i ção com a quantidade precisamente necessária de diclorometano e precipita-se o produto por arrefecimento, filtra-se a'trompa e lava-se com n-hexano. Extraiem-se a fundo mediante agitação com éter butilo terciário-metílico as fracçoes precipita das do produto de maneira que no espectro de ressonância magnética nuclear protónica do produto não se detecte a presen ça de N-metil-4-piperidona. O produto é então tão puro que, depois da sua secagem a fundo, pode empregar-se para a ciclização na fase C.

Rendimento : 117,3 gramas (63,5%).

I .1

(VI) (SI-WG 331)

Procedendo da mesma maneira e empregando produtos de partida compostos correspondentemente substituídos das fórmulas gerais (III ) e (IV), obtiveram-se as seguin tes substâncias de fórmula geral (Va) :

(Va)

As substâncias da fórmula geral (Va) estão compiladas na Tabela 2.

Fase C : Obtenção da substância l,3_>4,5,7_>12-hexa-hidro-2-metil-2H-pirido-(3¹,4¹; 4,5)-ciclo-hepta-(1,2-b)-indol-6-ona

Dissolvem-se 113,6 gramas (0,4 mole) da substância obtida anteriormente à Fasa C em 5,3 litros de tetra-hidrofurano absoluto, sob atmosfera de gás inerte (azo to ou árgon), a uma temperatura de até aproximadamente 402C, arrefece-se depois a 25QC e misturam-se, sob agitaçao 134,6 gramas (1,2 moles) de butilato terciário de potássio.

Agita-se durante trinta minutos a 20 - 252C e adicionam-se s£ guidamente 12 litros de solução salina saturada. Extrai-se a mistura assim obtida por três vezes com as respectivas porçoes de 6,6 litros de diclorometano, mediante a utilização de Ultra-Turrax. Lavam-se até a neutralidade as fases diclorometálicas reunidas com a menor quantidade possível de solução salina saturada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro,filtra -se e concentra-se até à secura um evaporador de rotaçao sob vazio. 0 produto bruto assim obtido emprega-se imediatamente para a hidrogenaçao (Fase D). Uma pequena quantidade de isómeros de ligação dupla no produto puro não influência negativamente o produto de hidrogenaçao.

Rendimento : 72,4 gramas (68Z)

Mediante a mesma técnica e empregando substâncias correspondentemente substituídas da fórmula geral (V), provenientes da Fase B, obtiveram-se as seguintes substâncias nao saturadas da fórmula geral (Ia) :

(Ia)

As substancias assim obtidas e os seus dedos organolépticos estão reunidos na Tabela 3.

γ Fase D : Obtenção da substância indicada em Titulo (SI-WG 350) l,3,4,4a,5,7,12,12a-octa-hidro-2-metil-2H-pirido-(3

Í! 4 ' : 4,5) - ciclo-hepta - (1,2-b) - indol-6-ona i

j Num recipiente de hidrogenaçao, dotado ; de agitador e com passagem de uma corrente de árgon gasoso, ;í carregam-se 72 gramas de paládio sobre carvão activo (5Z de | paládio seco) e juntam-se 72 gramas (0,27 mole) da substância i obtida na Fase C, dissolvida em 3,5 litros de tetra-hidrofura il no puro. Hidrogena-se sob pressão normal, a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C, até terminar a absorção de hi' drogénio (60 - 70 horas). Separa-se o catalisador por filtra ção e evapora-se até à secura o material filtrado em um evapo I rador de rotação sob vácuo. Depois de repetidas cristalizações em metanol, obtém-se a substância referida em Título Ij pura.

I I

Rendimento : 68 gramas (94Z) .

!

Mediante a mesma técnica e empregando substâncias nao saturadas correspondentemente substituídas provenientes da Fase C, obtiveram-se as seguintes substâncias da fórmula geral (lê)

(Ia)

As substâncias assim obtidas e as suas caracterlsticas organolépticas estão reunidas na Tabela 4.

Exemplo 2

Transformação da substância SI-WG 350 obtida na fase D no Respectivo Cloridrato

Dissolvem-se 14,5 gramas de fase livre em 90 ml de metanol. Juntam-se 5,22 mililitros de ácido clorídrico aquoso a 32£. Após a adição de éter dietílico, separa-se o produto quantitativamente sob a forma cristalina.

Separa-se por aspiração o cloridrato, lava-se com éter dietílico e seca-se em vácuo a 402C.

ponto de fusão da substância pura é igual a 299 - 300QC.

Exemplo 3

Obtenção da substância 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nona-hidro-6-metoxi-2-metil-2H-pirido-(3 ' , 4 ' : 4,5) - ciclo-hepta- (1,2-b) -indo!

(SI-WG 357)

Dissolvem-se 268 mg (1 milimole) da substância SI-WG 350 obtida de acordo com a Fase D em 200 ml de metanol e agita-se com 80 mg (aproximadamente 2 milimoles) de boro-hidreto de sódio, durante duas horas, à temperatura ambiente, num agitador magnético. Evapora-se a mistura reaccional em evaporador de rotação até perfazer aproximadamente 20 ml, mistura-se com 200 ml de água e extrai-se exaustivamen te com clorofórmio. Secam-se as fases clorofórmicas depois de reunidas sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concen tra-se até á secura em vácuo. Cromatografa-se o produto em gel de sílica 60 e purifica-se com clorofórmio/metanol/ãgua, nas proporçoes de 59 : 33 : 8 (volume, volume, volume).

Rendimento : 180 mg de substância amorfa (mistura de epimeros na proporção de 4 para 1 em relação ao grupo metóxi)

MS (grau médio de substituição ) (m/e, rei. int. em %) : 284 (M+, 57o), 269 (1007), 252 (327), 130 (257), 109 (257) 96 (687)

Espectro de infravermelho (KBr, cm ³): 2920, 2843, 2782,

1452, 1337, 1988,738.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^), £ ppm referido a TMS = 0, os sinais reconhecíveis do epímero com pequena participação estão assinalados com um asterisco (*) :

1,47 - 3,17 (m,12H); 2,25 e 2,31* (s,3H),

3,23* e 3,42 (s,3H); 4,34* e 4,51 (dd, 1H),

7,00 - 7,57 (m, 4H), 8,21 e 8,42* (br.s, 1H)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de C (CDCl^),

J' ppm referido a TMS = 0, sinais do epímero de participação principal) :

25,26	(t),	29,50	(t) ,	33,36	(d) ,
35,24	(t),	38,17	(d) ,	46,78	(q) ,
55,47	(t),	56,92	(q),	62,03	(t) ,
75,23	(d),	110,72	(d) ,	112,82	(s) ,
118,45	(d),	119,19	(d) ,	121,56	(d) ,
128,69	(s),	134,53	(s) ,	135,62	(s) .

Exemplo 4

Obtenção das substâncias:

1,3,4,7,12,12a-hexa-hidro-2-metil-2H-pirido-(3',4':4,5)-ciclo-hepta-(1,2-b)-indol-6-ona

1,3,5,7,12-hexa-hidro-2-metil-2H-pirido-(3^>>ó':4,5)-ciclo-hepta-(1,2-b)-indol-6-ona

Empregando-se Face C de acordo com o Exemplo 1, como dissolvente, em vez de tetra-hidrofurano, a mesma quantidade de 1,4-dioxano/N,N-dimetil-formamida, na proporção de 2:1 e nas mesmas condições, obtém-se preponderantemente a substância SI-WG 360, além dos isómeros SI-WG 334a e SI-WG 359.

. .-- — (. -..

• Os três isómeros podem separar-se por cromatografia em gel de sílica 60, por eluição graduada com diclorometano/metanol, 93 : 7 até 70 : 30, obtêm-se as subsI tâncias SI-WG 359, SI-WG 360 e SI-WG 334a, por esta ordem cor relativa. As características organolépticas destas substâncias, assim como as da substância SI-WG 398 (R^ = Br), elaboj rada de maneira análoga, estão reunidas na Tabela 3.

TABELA 1 : SUBSTÂNCIAS DA FÓRMULA GERAL (Illa)

ω c

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Ccz

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O

O <

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TA3ZLA 3: SUBSTÂNCIAS NÃO SATURADAS DA FÓRMULA GERAL (la) (Página 2 )

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TABELA 3: SUBSTANCIAS NÃO SATURADAS DA FÓRMULA GERAL (la) (Página 3)

ΤΛΗΤ.Α:Μ : SUBSTANCIAS SATURADAS DA FORMULA CERAL (la) (Página 1)

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TABELA 4: SUBSTANCIAS SATURADAS DA FÓRMULA GERAL (Ia) (Página 2)

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Exemplos Galénicos

Comprimidos

1)	SI-WG 350.C1H	10,00 kg
2)	Avicel PH 102	40,00 kg
3)	Lactose 1^0	12,85 kg
4)	Amido de milho	16.00 kg
5)	Amido de milho	0,50 kg
6)	Estearato de magnésio	0,25 kg

80,00 kg

O processamento realiza-se misturando 1), 2), 3) e 4) num dispositivo de mistura-amassadura-granu lação, durante vinte minutos. Em seguida, adicionam-se ã mistura 10 litros de uma solução aquosa a 5Z de 5) e desgaseia-se misturando durante mais trinta minutos. Faz-se passar a mistura através de um peneiro, seca-se e peneira-se de novo. Em seguida, mistura-se o granulado assim obtido com 6) no dispositivo acima mencionado durante trinta minutos. Em seguida, transforma-se a mistura em comprimidos como, por exemplo, um diâmetro de 6 milímetros e um peso de 80 mg.

Ampolas

1)	SI-WG 350.C1H	0,100	kg
2)	Ácido cítrico mono-hidratado	0,470	kg
3)	Citrato trissódico di-hidratado	0,530	kg
4)	Cloreto de sódio	0,625	kg
5)	Água para injecções, suficiente para perfazer	100	litros
	Dissolvem-se os	componentes 1), 2), 3)
4)	e 5) tudo num recipiente adequado.	Filtra-se de maneira

estéril a solução e embala-se em ampolas em porções de 1 ml;

esterilizam-se com vapor.

Tanto para os comprimidos como também para as ampolas, pode empregar-se, em vez de 1), também uma substância de fórmula geral I, assim como da fórmula geral

V.

Investigações Farmacológicas

Verificou-se que as mencionadas substâncias modificam em diversa proporção os parâmetros circulatórios. 0 procedimento biológico de ensaio empregado está descrito, entre outros lugares, em Staff of de Department of Pharmacology, University of Edinburgh e L. J, McLeod (1970): Pharmacological Experiments no Intact Preparations, Churchil, Livingstone, Edinburgh, Londres e Nova Iorque, página 62.

As ratazanas em grupos de seis até oito animais administram-se por via intravenosa 10 mg/kg das substâncias de acordo com a presente invenção, sob a forma dos seus semi-tartaratos. Como dissolvente das substâncias, empregou-se solução salina a 0,9£. Como substância de controlo, injectou-se solução salina a 0,9%. Recolheram-se amostras de sangue antes de se iniciar o ensaio e ao finalizar o mesmo; determinaram-se as concentrações de gases existentes no sangue.

Depois da administraçao das substâncias as ratazanas sob anestesia geral, controlam-se durante durante um intervalo de duas horas as modificações da tensão sanguínea e a frequência cardíaca; determina-se o correspondente máximo do efeito. A Tabela 1 mostra os resultados obtidos.

Verifica-se, evidentemente, que as substâncias de acordo com a presente invenção determinam na ratazana, dependendo da dose, uma redução da frequência cardíaca e da tensão sanguínea.

Além disso, confirmou-se este efeito para as substâncias de acordo com a presente invenção, em particular para SI-WG 350, com outras modalidades de administração e em outras espécies de animais de ensaio. Assim, constatou-se uma dose efectiva inferior por administração intraduodenal de 1 mg/kg para a ratazana e o gato.

As substancias reivindicadas dentro do seu âmbito de dosagem de eficácia cardiovascular não têm influência sobre o comportamento espontâneo nem sobre motilidade espontânea nem tão pouco desenvolvem acçao analgésica, como o demonstraram as investigações correspondentes mediante as técnicas habituais em ratos.

Inclusivé, depois da eliminação espinal na ratazana, determinou-se tanto a redução da tensão como também a redução da frequência cardíaca provocada por SI-WG 350, assim como também pelas outras substâncias de acordo com a presente invenção.

Estes resultados, assim como as investigações na aurícula direita com o movimento espontâneo em cobaias, respectivamente, na aurícula esquerda estimulada com IH2, confirmam que as substâncias reivindicadas desenvolvem um mecanismo de acção directa sobre o coração. O procediment de ensaio empregado estã descrito, entre outros, em Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970) Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Churchill Levisgstone, Edinburgh, London e New York, página 112.

Utilizaram-se animais com um peso corporal de aproximadamente 500 gramas, distribuídos por grupos de quatro animais. As substâncias a ensaiar foram dissolvidas numa solução de Tyrode/soluçào salina, 50:50 (volume:volume); estabeleceu-se a concentração pretendida no líquido de imersão. Realizou-se o ensaio lege artis. A Tabela II reúne os resultados obtidos.

Mediante a utilização das técnicas habi_ tuais de exploração em ratazanas son anestesia geral, pode demonstrar-se que as substâncias reivindicadas não desenvolvem interacçoes com mecanismos histaminérgicos ou colinérgicos, tão pouco desenvolvem efeito de bloqueio beta-adreno-re ceptor; por isso, realizaram-se investigações relativas a uma possível influência sobre os alfa-adreno-receptores.

A eficácia alfa-antagonistica determinou -se em cadelas Beagles com peso corporal de aproximadamente 15 quilogramas.

As substâncias a ensaiar foram dissolvidas (sob a forma de semi-tartaratos) em solução de Tyrode; como substância de referência (antagonista de referência) , utilizou-se fentolami. na; como controlo, empregou-se apenas solução de Tyrode.

antagonista de referência foi cloridrato de DL-nor-adrena lina.

A preparaçao dos segmentos vasculares e toda a realização do ensaio tiveram lugar de acordo com a forma habitual. A valoraçao quantitativa e o cálculo efectua ram-se de acordo com o método de J. M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299 - 330 (1963) e H. 0. Schild (Pharmacol. Rev., 9, 242 (1957)). Os resultados sao apresentados como exemplo na Tabela seguinte :

Substância PA₂ + s

SI-WG 350 6,88 + 0,73

SI-WG 357 6,88 + 0,27

Fentolamina 7,19 + 0,68

Confirmou-se a influência específica do ataque alfa-adreno-receptor destas substâncias mediante estudos de ligaçao/deslocamento de receptores; neles verificou-se para a' substância SI-WG 350 um deslocamento de cerca de 50% (parametro CI^q) do ligante marcado H-prazosina a uma concen tração de 3,3 x 10 θ M (fentolamina = 1,8 x 10^ M). Não se detectou nenhuma interferência com alfa₉-receptores em compe- 3 ^z tição com H-prazosina. Procedimentos de ensaio analogos com os correspondentes ligandos demonstraram a ausência de competição frente a beta-receptores e pontos de fixaçao específicos de cãlcio, respectivamente, sódio.

TABELA I

SUBSTANCIA

DOSES

ALTERAÇÃO DE FREQUÊNCIA CARDÍACA (%)

ALTERAÇAO DA 'TENSÃO SANCUINEA (TENSÃO NÉDIA) (%)

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		5 wgAg	i.v.	—	19,6	- 25,9
		10 wgAg	i.v.	-	20,8	- 30,1
SI-WG	360	2 wgAg	i.v.		10,7	- 10,3
		5 wgAg	i.v.	-	14,3	- 23,0
		io wgAg	i.v.	-	22,2	- 34,2
SI-WG	331	5 wgAg	i.v.			__
		20 WgAg	i.v.	-	9,7	- 18,4
		50 wgAg	i.v.	-	19,3	- 29,1
SI-WG	379	5 wgAg	i.v.		17,4	- 19,2
		10 wgAg	i.v.	-	23,9	- 22,0
SI-WG	399	2 WgAg	i.v.
		5 WgAg	i.v.	-	6,6
		io wgAg	i.v.	-	12,1	—
SI-WG	419	2 WgAg	i.v.		7,5	- 10,6
		5 wgAg	i.v.	-	12,1	- 21,4
		io wgAg	i.v.	—	22,8	- 26,7
SI-VG	449	2 mg/kg i	. V.			- 16,0
		5 ogAg i	.V.	-	12,0	- 10,0
		10 mg/kg i	.V,	-	17,0	- 22,0

TA3ELA II

EFEITOS MÁXIMOS EM £ DO PARAMETRO INICIAL __ AURÍCULA. E33UERDÀ AURlCUTA DIREITA

SUESIÁNMM ECSS (Acção Inotrcpica) (Acção cronotrcoica)

SI-VG	350	2,0 ug/ml	+ 16	-	25
		10,0 ug/ml	+ 17	-	31
		20,0 ug/ml	+ 23	•	47
SI-WG	331	2,0 ug/ml	+ 8	-	7
		10,0 ug/ml	+ 14	-	12
		20,0 ug/ml	+ 31		23
SI-WG	334a	2,0 ug/ml	+ 26	-	14
		10,0 ug/ml	+ 25	-	29
		20,0 ug/ml	+ 33		43
SI-WG	357	2,0 ug/ml	+ 17	-	9
		10,0 ug/ml	+ 32	-	19
		20,0 ug/ml	+ 24		19
SI-WG	360	2,0 ug/ml	+ 17	-	10
		10,0 ug/ml	+ 39	*	29
		20,0 ug/ml	+ 50		41
SI-WG	379	0,5 ug/.ml	+ 8	*	14
		2,0 ug/ml	+ 24	-	35
		4,0 ug/ml	+ 24	—	46
		10,0 ug/ml	+ 23		81
SI-WG	399	0,5 ug/ml	+ 5	-	22
		2,0 ug/ml	+ 25	-	43
		4,0 ug/ml	+ 13	·*	66
		10,0 ug/ml	+ 5		83
SI-WG	419	0,5 ug/ml	+ 6	-	18
		2,0 ug/ml	+ 6	—	30
		4,0 ug/ml	- 7	—	42
		10,0 ug/ml	- 27		80
SI-VG	449	2,0 Jig/ol	+ 16	-	19
		10,0 /ig/ol	+ 23		40
		20,0 /ig/ml	+ 20	-	57

+++ =Suspensão das contracções antes de finalizar o período de ensaio

-33 ..

Tolerância

A tolerância em presença das substâncias de acordo com a presente invenção foi muito boa. A toxicida de aguda detectada após administraçao por via oral é, para o ) rato , de 150 a 225 mg/kg. Na administraçao por via intrav£ ί nosa, a DL^q é, para o rato, de 24,0 a 34,0 mg/kg. i Considerando os parâmetros determinados j da DL^q e a dose terapêutica humana, obtém-se uma amplitude terapêutica muito boa.

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I

Í!

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Claims

- lê Processo para a preparaçao de derivados de indol da fórinula geral (I) (I) na qual os radicais

Rg, Rg, Rg e R^ podem ser iguais ou diferentes e significam um átomo de hidrogénio, ou um átomo de halogéneo, um grupo alquilo em Cg-C^, halogenometilo com 1 até três átomos de halogéneo, alcóxi em Cg-C^ hidróxi, amino, alquilamino em Cg-C^, dialquilamino em Cg-C^, alquilo em Cg-Cg-sulfonamido, aril-sulfonamido, acilamido em Cg-Cg, acilo em Cg-Cg, aciloxi em Cg-Cg, ciano, carboxi, carbo-alcoxi em Cg-C^, metilenodioxi ou etilenodioxi;

Rg e Rg em conjunto significam um grupo oxo ou um dos radicais Rg e Rg significa um átomo de hidrogénio e o outro um grupo hidróxi ou alcóxi em Cg-C^:

Ry e Rg podem ser iguais ou diferentes e significam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em Cg-C^, benzilo ou acilo em Cg-Cg; e as linhas tracejadas entre os átomos de C nas posições 4 e 4a ou 4a e 5 ou 4a e 12 significa uma liga35

A) ção simples ou dupla, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de fazer-se reagir um composto da fórmula geral (II)

- CH(II) com halogeneto de N,N-dimetil-metilenoamónio para se obter um composto de fórmula geral (III) (III)

B) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral (IV) (IV) na qual

R g possui as significações referidas acima, de maneira ! a obter-se um composto da fórmula geral (V) l'

C) fazer-se reagir o composto da fórmula geral (V) com uma base de modo a obter-se um composto da fórmula geral (I) em que e Rg significam um grupo oxo e a linha tracejada significa uma ligação dupla;

D) hidrogenar-se este composto da fórmula geral (I), caso se pretenda, em presença de um catalizador, no seio de um dissolvente inerte, para se obter um composto da fór mula geral (I), em que as posiçoes 4 e 5 estão ocupadas posições 4a e 12a orientados entre si de forma cis e/ou reduzir-se de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (I) em que um dos radicais

Rg ou Rg significa um grupo hidróxi e/ou se alquilar este composto da fórmula geral (I) de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (I) em que um dos radicais

Rg e Rg significa um grupo alcoxi em C^-C^; e

E) e, caso se pretenda, transformar-se o composto da fórmula geral (I) assim obtido num sal farmaceuticamente acei. tável mediante reacçao com um ácido ou com uma base.

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos da fórmula geral (I) em que os radicais

R-j_, R2 Rg e R^ significam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo em CpC^, alcoxi em C^-C^, hidróxi ou um grupo metilenodioxi ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 33 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos da fórmula geral (I) em que os radicais

Rp R2, R3 e R^ significam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo em C^-C^ ·, o radical

Ry significa um átomo de hidrogénio e o radical

Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

38 I,

- 4ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o composto da fórmula (Ia) _ 5a _

Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas para o tratamento de doenças cardio-circulatórias, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um compostoda fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, nas substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

- 6ã Processo para a preparaçao de compostos da fórmula geral (V) na qual

Rp R₂, Rg, R^, Ry e Rg possuem as significações referidas na reivindicação 1, utilizadas como produtos intermediários no processo de preparaçao dos compos, tos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral (III) (III) com um um composto de fórmula geral (IV) *8 (IV) em que os radicais

Rj, Rg, Rg, R^, Ry e Rg possuem as significações meneio nadas na reivindicação 1, no meio de um dissolvente inerte.

- 7ã Processo de acordo com a reivindicação 6, i

caracterizado pelo facto de se obter o composto da fórmula (VI)

A requerente declara que o primeiro pedi_ do desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 8 de Março de 1988, sob ο ηθ. P 38 07 533.4.