JPH01272583A - インドール化合物、その製造方法および該化合物を含有する血圧降下および徐脈作用を有する心臓循環疾患の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 心臓循環疾患の治療剤に関する。

〔従来の技術〕

今日利用されている血圧降下剤には、とシわけ利尿桑（
Ｄｉｕｒｅｔｉｋａ　）、血管拡張薬（Ｖａｇｏｄｉ−
１ａｔａｎｚｉｅｎ　）、父感神経興當薬（８ｙｍｐａ
ｔｈＯ１ｙ−ｔｉｋａ　）　、Ｃａ−拮抗剤ならひにコ
ンパ−ティング−酵素阻害剤（Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−
Ｅｎｚｙｍ　−Ｈｅｍｎｅｒ）が在る。前記の血圧降下
剤は１症度に依存しかつ２１！礎になっている疾病のス
ペクトルに応じて個人的に異なる作用を有し、一部では
非認容性および副作用が境われる。このことから時々、
治療医によって治療を中止する会費性が生じたり、また
患者自身が主観的に判断した非認容性に基ついて治療を
中止する揚台もある。

それ故に、病理学的血圧上昇、高められた心拍数（Ｈｅ
ｒｚｆｒｅｑｕｅｎｚ　）ならびに虚血性心＃＆疾患に
有効であると同時に副作用の少ない治療に対しては特別
な需要がある。

公知技術水準からは、幾つかのインドールアルカロイド
、たとえはエルバタミン（Ｅｒｖａｔａ−ｍｉｎ　）　
［Ｊ、　８．　Ｇｌａｓｂｙ著、”　Ｅｎｃｙｃｌｏｐ
ｅｄｌａｏｆ　ｔｈｅ　Ａｌｋａｌｏｊｄｓ”第１巻（
１９７５年〕〕およびメトウエニン（Ｍｅｔｈｕｅｎｉ
ｎ　）　（Ｂａｋａｎａ　ｓＰ＠、　　Ｒ−Ｄｏｍｍｌ
ｓｓｅ　、　　Ｅ、　ｇｓｍａｎｓ　ＳＲ，Ｆｏｋｋｅ
ｎｓ、Ｊ、　Ｔｏｔｔｅ　％Ｎ、　Ｍ、　Ｎ、　Ｎｉｂ
ｂｅｒｉｎｇおよびＡ、Ｊ。

Ｖｌｉｅｔｉｎｃｋ著、”　Ｐｌａｎｔａ　Ｍｅｄｉｃ
ａ　５１″、第３６１巻（１９８４年）〕が公知である
。これら２つの物質はアシルインドールとして類似の化
学構造を有する。これらの物質は血圧降下剤としても、
徐脈化起因剤としても知られていないＯ 〔発明を達成するための手段〕 意外にも、主としてα−受容体媒介性の血圧降下および
付加的に顕著な＃ｉ、脈化を生ぜしめる、式ｌで示され
る前記ａｔ類の化学物質の新規合成インドール化合物が
見い出された。

本発明による化合物は一般式（１）： 〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は同一であるかまたは異なっていて
よく、かつ水系原子もしくはハロゲン原子、Ｃニー０４
−アルキル基、１〜６個のハロゲン原子を有するハロゲ
ンメチル基、Ｃ１−Ｃ，−アルコキシ基、ヒドロキシ基
、アミン基、Ｃ１−０４−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ
，−シアルキルアミノ基、ｃｌ−Ｃ３−アルキルスルホ
ンアミド基、アリールスルホンアミド基、Ｃ１−Ｃ，−
アシルアミド基、ｃｌ−Ｃ３−アシル基、ＣニーＣ３−
アシルオキシ基、シアン基、カルボキシ基、カルブ−ｃ
、　−Ｃ，−アルコキシ基、メチレンジオキシ基または
エチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソ基に＆わずか、ま
たは基Ｒ５およびＲ６の一方が水素原子を表わし、他方
がヒドロキシ−またはＣ１＋　Ｃ４＋アルコキシ基を表
わし、 Ｒ，およびＲ８は同一でりるがまたは異なっていてよく
、かつ水系原子、Ｃ１−Ｃ，−アルキル基、ペンシル基
ま九はｃｌ−Ｃ，−アシル基を表わし、４位と４ａ位ま
たは４ａ位と５位または４ａ位と１２ａ位の間における
Ｃ原子間の破嶽は単結合または二ｌ結合を表わすことが
できる〕で示される°　　　　　　　°　インドール化
合物またＬその製薬宇土認容しうる塩である。

上記のアルキル基（ｈ換アルキル基、タトえばアルコキ
シ、アルキルアミン等ンのうち、メチル基が有利である
。有利なアシル基はアセチル基である。アリールは好ま
しくは、場合によっては１個または数個のｃｌ−Ｃ４−
アルキル豚Ｃ１−Ｃ，−フルコキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基もしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によって
置換されていてもよいフェニル基を表わす。

月給１ハロゲン原子”は７ツ累−１塩素−１臭素−およ
びヨウ木原子、殊にフッ素−１塩素−および水素原子を
包含する。

４と４ａ位または４ａと５位または４ａと１２ａ位の間
におけるＣ原子間の破線が二ｌ結合を表わさない場合、
すなわちこれらの位飯の間にはたんに単結合しか存在し
ない場合、４ａおよび１２ａ位に在る水素原子が互いに
シス位置に在ると特に有利である。

本発明による化合物の１つの有利なｎはＲ１へＲ４が同
一であるかまたに異なっていてもよく、かつ水素原子も
しくはノ１０デン原子、ＣニーＣ６−アルキル基、Ｃニ
ー０４−アルコキシ基、ヒドロキシ基またはメチレンジ
オキシ基を表わす一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬
掌上認容しうる塩である。

本発明による化合物のさらに有利な群はＲ１−九が同一
であるかまたは異なっていてもよくかつ水素原子もしく
は・・ロデン原子または０１〜Ｃ４−アルキル基金表わ
す式（１）の化合物である。

この場合、Ｒ７は水素原子′Ｉｋ表わし、かつＲ８は水
素原子またはＣ１−０４−アルキル基を表わすのが有利
である。

この場合にＲ，は水素原子を表わし、ＲＩＳおよびＲ６
は一緒にオキン基金表わし、かつＲ８はメチルｉｔ−表
わすのが特に有利である。

上記式（１）の化合物の製薬掌上認容しうる塩も本発明
の範囲内である。この種の塩は酸付加塩であってよく、
シかも無機酸、たとえば塩酸、硫駿、リン酸または有機
酸、たとえばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、クエン酸等との塩であってよい。特に有利な酸
付加塩は塩酸塩およびヘミ酒石酸塩ならびに酒石酸塩で
ある。

本発明による化合物が酸性基金有していれは、相応する
塩を塩基を用いて製造することもできる。この種の塩基
はたとえばアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金
属水酸化物、アンモニアまたは有機アミン、たとえばモ
ノ−、ジーもしくはトリアルキルアミン、相応するヒド
ロキシアルキルアミン等でるる。

本発明による化合物の製造は、相応する２−アセチルイ
ンドール化合物から出発するようにして行なわれ、かつ
次の工程からなる（以下の一般式（１）〜（Ｖｌにおい
て基Ｒ４−ＲＢは前記のものｔ表わす）： 工程Ａ 一般式（Ｂ）： Ｒ４Ｒ，，０ で示される化合物を、文献公知の方法によってそのつど
新しく製造されるＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウ
ムハロｒニドと反応させる。

この場合に一般式（１）： で示される化合物が得られる。

この反応は、無水溶剤、たとえばアセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等中で室＠ｌたは高めた温
度、たとえば２０〜８０゛Ｃで不活性ガス保論下に実施
される。

工程Ｂ こうして得られた式（１）の化合物を一般式０Ｖ）：で
示される化合物と反応させて、−数式（■：Ｒ１ で示される化合物に変える。

この反応は適当な不活性溶剤、たとえはアセトニトリル
またはエーテル、たとえはジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび／ま
たはハロダン化炭化水木たとえばジクロロメタンまたは
クロロホルムおよび／またはその類似物中で高めた＠度
、特に溶剤の還流温度で行なわれる。

工程Ｃ 次いで、こうして得られた一般式（Ｖ）の化付物を塩基
の存在で一般式（Ｉ）の化合物に変える。適当な塩基は
たとえはカリウム−１，−ブチレート、ナトリウム−１
，−ブチレート、ナトリウム−１゜−アミレート寺であ
る。溶剤としてはエーテル、九とえはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等を使用するのが有利である。この反応は有利には環境
温度で行なわれる。

こうして得られた式ｔ１）の化合物においては、Ｒ６お
よびＲ６は一緒にオキソ基を表わし、１ｆｔ縁は４と４
ａ位または４ａと５位または４ａと１２ａ位の間に在る
Ｃ原子間の二重結合を表わす。この二ｌ結合の位置は過
当な溶剤を選択することによって制御することができる
。

破線が二］［結合を表わさない一般式（１）の化合物を
Ｐｆｒ望する場合には、常用の水素化触媒の存在で水素
化を実施する。この水素化において二ｌ結合な記載の６
つの可能な位置のうちの例処に存在するかに関係なく水
素化される。適当な水素化触媒はＰｄ　／石炭、Ｒｈ／
石炭、Ｐｔ／石炭またはＰｔＯｓである。この水素化は
低い温度および高めた温度で、大気圧よジも下かまたは
筒め九圧力で過当な°浴舜」、たとえはアルコール〜た
とえはメタノールまたはエタノールまたにエーテル、九
とえばテトラヒドロフラン中で行なうことができる。

基Ｒ，１ｙｔはＲ６の一方がヒドロキシ−またはアルコ
キシ基を表わす一般式（１）の化合物を所望する場合に
は、上で得られたＲ５およびＲ６がオキソ基を表わす式
（１）の化合物を相応するヒドロキシ化合物に還元し、
かつ所望に応じてこの化合物をアルキル化する。これら
の反応は常法で、たとえは上記したような貴金属触媒を
用いる長時間の水素化または錯体金楓水素化物、たとえ
は水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナト
リウム會用いる還元および強塩基の存在でたとえはメタ
ノールを用いるアルキル化によ）行なわれる。

本発明による化合物はヒトおよび動物における心臓循環
疾患の治療のために使用することができ、殊に血圧降下
、徐脈化および虚血性心臓疾患の′ａ僚のための有利で
かつ３に賛な使用目的に役立つ。

故に、本発明は本発明による前記化合物の少なくとも１
ａを、場合によっては製薬学士認容しうる担体および／
または助剤と一緒に含有する、心臓循環疾患の治療剤に
も関する。

これらの化合物は投与のためにそれぞれ適当な方法で本
発明による治療剤に処方することができる。本発明によ
る化合物は注射用に処方することができ、かつアンプル
中の単位通用形かまたは多ｘｉ用容器中で場合によって
は適当な防腐剤を含有して提供することができる。これ
らの治療剤は油性または水性担体中の懸濁液、溶敢ま九
は乳濁叡として存在することもでき、また処方助剤、た
とえは懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有する
こともできる。

本発明による化合物はたとえば錠剤、カプセル、糖衣錠
等として経口投与することもできる。

場合により、固体の形に処方するために適当な助剤、九
とえはデンプン、滑剤、たとえはステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム、メルク等が添加される。

また、本発明による化合物は慣用の生薬基剤、九とえは
カカオ脂またはその他のグリセリド全含有する生薬とし
て処方することもできる。

これらの組成物は適用法に応じて０．１％以上、たとえ
は０．１〜９９％の作用物質を官有することができる。

組成物が単位用−″を包含する場合、それぞれの単位は
特に０．５〜１００１ｎＱの作用物質を官有する。

患者を治療するための用蓄はイ固々の＄情に左右される
が、この用ｉＩｉはイ固々の事情および決意のｌ症度に
応じて１日あたシ０．５　ｙｎＱ〜２５０〜の範囲内で
あるのが好ましい。通用は経口的および非経口的に行な
うことができる。

本発明による治療卸」は他の治療剤、たとえは他の心ｗ
＆循環剤ま九は利尿桑との組み合わせで処方することも
できる。

さらに、本発明は一般式■）： で示される化合物にも関する。この賜金、Ｒ工、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲフが水素を表わしかつＲ８がメチル
基を表わすような式Ｖの化合物が有利である：式Ｖｌ　
（８ｌ−Ｗｏ　３３１　）。

これらの化合物は、前記の一般式ｌの化合物と類似の薬
理学的作用を有する。

〔実施例〕

次に本発明全実施例によシ詳説する。

例　　１ 化合物：１．３．４，４ａ、５，７．１２゜１２ａ−オ
クタヒドロ−２−メチル −２Ｈ−ピリド（３’、４’：４，５）シクロヘプト［
１，２−ｔ＋）−イン ドール−６−オンの製造 ルアミノメチル（インドール）　（５Ｉ−ＷＧ　３４３
　） Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド１８７
．９（２モル）を不活性ガス（窒素またはアルゴン）下
に無水アセトニトリル２８１中に懸濁させる。撹拌され
九懸濁液に粉末化された乾燥２−アセチルインドール１
５９＆（１モル）を添加し、加熱沸騰させ、かつ不断の
攪拌下に７時間で均一に２５°Ｃに冷却する。２０〜２
５°Ｃで一晩中、後撹拌する。アセトニトリルを真空中
で十分に曾出さぞ、残った残分を水２０！中に入れかつ
噴水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９−１０に調節する。

この溶液をそれぞれ５！のジクロロメタンと共に３回償
拝する。合した有機相をまとめ、水５１で洗浄する。こ
の有機相を無水硫酸ナトリウムの添加により乾燥でせ、
は遇し、かつｔ、−ブチル−メチルエーテル５１會ｍ加
する。ジクロロメタンを十分に留去し、その際、既に生
成物の結晶化が開始する。

この結晶化に＋４℃で一晩中放一二することによシ完結
させる。生成物を吸引濾過し、ｎ−へキサンで洗浄し、
真空下で乾燥嘔せる。収ｔ：１４１．７．９　（６５，
６％） 同じ方法でかつ相応して置換された一般式（■）の２−
アセチルインドールを使用して、次の一般式（Ｉａ）の
化合物を得たニ 一般式（ｌａ、）の化合物を表１にまとめた。

工程Ａによ）得られた化合物１４０．４　ｇ（０，６５
モル）全乾燥アセトニトリル４．８１中に浴かし、Ｎ−
メチル−４−ピペリドン２９３．８：！　（２，６モル
）全攪拌混入し、還流下で２４時間煮沸させる。反応混
合物を真空下に蒸発濃縮し、この場合残分がなお均一に
液状のままであるようにする。ジクロロメタンを攪拌混
入することによって生成物を沈殿させ、吸引濾過し、ｎ
−へキサンで洗浄する。母液を蒸発乾固させ、必景倉の
ジクロロメタンと共に煮沸させることによって俗解させ
、かつ生成物を冷却によシ沈殿させ、吸引濾過し、ｎ−
ヘキサンで洗浄する。

沈殿した生成物７ラクシヨンｔ−ｔ、−ブチル−メチル
エーテルと共に徹底的に撹拌して、この生成物の”Ｈ−
ＮＭＲスペクトルにＮ−メチル−４−ピペリドンをもは
や認めることができないようにする。この場合、この生
成物は極めて純粋であるので、徹底的な乾燥後に工程Ｃ
における環化に使用することができる。

収電：　１１７．３　＆　（６３，５チ）同じ方法でか
つ相応して置換された一般式（ＩおよびＧ）の前駆物質
を使用して、久の一般式（Ｖａ）の化合物を得た。

〇 一般式（Ｖａ）の化合物を表２にまとめた。

工程Ｃ：次の式で示される化合物の製造１．３．４．５
，７．１２−へキサヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピリド
（３’、　４’：　４　、５）シクロヘプト（１，２−
ｂ〕インドール−６−オン 工程Ｃにより得られた化合物１１６．６　、？（０，４
モル）を不活性ガス（窒素またはアルゴン」保護下に約
４０°Ｃまでの温度で無水テトラヒドロフラン５．３　
ｌＩ中に浴かし、２５℃に冷却し、カリウム−１，−ブ
チレート１３４．６　！Ｉ（１，２モル）を撹拌混入す
る。２０〜２５°Ｃで６０分間攪拌し、次いで飽和食塩
溶液１２１ｔ−添加する。生成した混合物をウルトラ・
トランクス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　）でそれぞれ
６．６１のジクロロメタンで６回抽出する。合したジク
ロロメタン相をできるだけ少雪の飽和食塩溶液で中性に
なるまで況浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、＠
遇し、かつ回転蒸屍益で真空下に蒸発乾固させる。粗生
成物を即座に水素化（工程Ｄ）のために使用する。粗生
成物中の少菫の二重結合異性体は水素化の結果に不利な
影簀を及はさない〇 収にニア２．４ｇ＜６８％ノ 同じ方法でかつ相応して置換された、工程Ｂからの一般
式ＦＶＩの化合物を便用して、次の一般式（Ｉａ）： で示される不飽和化合物を得た。

製造された化合物およびその物質データを表３Ｋまとめ
た。

１．３．４１４ａ、５，７，１２．１２ａ−オクタヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピリド（３’、４’：４．５”
］シクロヘプト（１，２−ｂ〕インドール−６−オン ガス吹込み撹拌機を備えた水素化容器にアルゴン下に活
性炭上のパラジウム（５％Ｐｄ、乾燥）７２ｇを供給し
、純テトラヒドロフラン６．５１中の工程Ｃから得られ
た物’１７２Ｊ１’（０，２７そルンの溶液１に添加す
る。常圧下に２０〜２５℃で水素吸収が終了するまで水
氷添加する（６０〜７０時間う。触媒を１１別し、濾液
を回転蒸発器で真空下に蒸発乾固させる。メタノールか
ら再結晶させた後に、純粋な表題化合物か得られる。

収率：６８＆（９４チノ 同じ方法でかつ相応して置換されている、工程Ｃからの
不飽和化合物を使用して、次の一般式（Ｉａ）で示笛れ
る化合物ｋｍた： ｍ遺された化合物ならひにその物質データを表４にまと
めた。

例　　２ 工程りによシ得られた化合物５Ｉ−ＷＧ　３５０の遊離
相１４．５＆をメタノール９０μ中に浴か丁。３２ｑｂ
の水性塩＃５．２２１ｊの奈加後に、生成物をジエチル
エーテルの添加によって徐々に定電的に晶出させる。

塩酸塩を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０
℃で真空下に乾燥させる。この純粋な化合物の融点は２
９９〜３００’Ｃでめる。

例　　６ １．３．４．４ａ、５．６，７．１２．１２ａ−ノナヒ
ドロ−６−メドキシー２−メチル−２Ｈ−ピリドＣ３’
、　４’：　４　、５）シクロヘプト（１，２−ｂ：］
インドール 工程りにより得られた化合物５Ｉ−Ｗ（）　３５０２６
８ＪＩＧ（１ミリモルノをメタノール２００Ｉｊ中に浴
かし、磁気攪拌機を用いて室温で水素化ホウ素ナトリウ
ム８０〜（約２ミリセルフと共に２時間撹拌する。バッ
チを回転蒸発器で蒸発濃縮して約２０紅にし、水２００
紅を添加し、かつクロロホルムで徹底的に抽出する。合
したクロロホルム相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、かつ真空下に蒸発乾固させる。

生成物をシリカデル６０のクロマトグラフィでクロロホ
ルム／メタノール／水５９：３３：８（ｖ、ｖ、ｖ　）
を用いて精製する。

収音：無定形物質１８０〜（割合４：１のメトキシ基に
関するエピマー混合物） ＭＳ　（ｍ／ｅ　、相対強度−％）：２８４ＣＭ＋。

５２チＪ、２６９（１００％、）、２５２（３２チノ、
１３０（２５％、ｌ　、１０９（２５チ〕。

９６（６８チ） ＩＲ（ＫＢｒ　　ｒ　　ｃｍ−上　）　：２９２０．２
８４３゜２７８２．１４５２．１３３７．１９８８　。

五Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬＩｓ、δ（ＴＭＳ　−０に対す
るｐｐｍ）　ｅ小さい割合を有するエピマーの認識可能
な信号は＊を備えている）　：　１．４７−３．１７　
（ｍ　。

１２　Ｈ）　、　２．２５および２．３１＊（ａ　、　
３Ｈ）。

３．２３＊および３．４２　（８＃　３　Ｈ）、　４．
３４＊および４．５１　（ａａ　、　Ｉ　Ｈ）　、　７
．００−７．５７　（ｍ。

４　Ｈ）　、　８．２１および８．４２＊（ｂｒ、　ｓ
　、　Ｉ　Ｈ）工３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ（ＴＭ
Ｓ　−０に対するｐｐＩｎ）。

主成分のエピマーの信号：　２５．２６　（ｔ）　。

２９．５０　（ｔ　）　、　３３．３６　（ｄ　）　、
　３５．２４　（ｔ　）　。

３８．１７　（ａ　）　、　４６．７８　（Ｑ　）　、
　５５．４７　（ｔ）　。

５６．９２　　（Ｑ　　）　　、　　６２．０３　　（
ｔ　）　　、　　７５．２３　　（ａ　　）　。

１１０．７２　（ｄ　）　、　１１２．８２　（ｓ　）
　、　１１８．４５　（ｄ）。

１１９．１９　（ｄ　）　、　１２１−５６　（ｄ　）
　、　”１２８．６９　（ｓ）。

１３４．５３　（ｓ　）　、　１３５．６２　（ｓ　）
　−例　　４　： 次の化合物の製造： １．３，４．７，１２．１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ピリド（３’、４’：４．５〕シクロヘプ
ト〔１，２−ｂ）インドール−６−オン １．３．５，７，１２，１２ａ−へキサヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ピリド［３’、４’：４．５〕シクロヘプ
ト（１，２−１１インドール−６−オン １．３．４．５，７．１２−へキサヒドロ−２−メチル
−２Ｈ−ピリド［３’、　４’：　４　、５）シクロヘ
プト［１，２−ｔ＋）インドール−６−オン 例１からの工程Ｃにおいて溶剤としてテトラヒドロフラ
ンの代わシにＮｉの１．４−ジオキサン／Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドｔ−２：１の割合で使用する以外は同
一の条件で笑施すると、主として化合物５Ｉ−ＷＧ　３
６０が異性体５Ｉ−ＷＧ　３３４　ａおよび５Ｉ−ＷＧ
　３５９と共に生成する。６独の全ての異性体はシリカ
デル６０のクロマトグラフィによシ分艦することができ
る。

ジクロロメタン／メタノール９６：７〜７０：３Ｃｌ用
いて勾配溶離すると、化合物５Ｉ−ＷＧ６５９．５Ｉ−
ＷＧ　３６０および５Ｉ−ＷＧ　３３４　ａがこの順序
で得られる。これらの化合物ならびに同様にして製造さ
れた化合物５Ｉ−ＷＧ　３９８　（Ｒ２−Ｂｒ）の物質
データを表３にまとめた。

ガレヌス製剤例 錠　　剤 １ン　　５Ｉ−Ｗ（）　３５０−Ｈｃｚ　　　　　　　
　　　　　　　　１０．００に９２）　アビセール（Ａ
ｙ：１ｃｅ１）ＰＨ１０２４Ｏ−ＤＯｋｆｉ１６）ラク
トース・Ｉ　Ｈ，０１２，８５ゆ６）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　０．２５　ｋ＆８０．００　ｋｌｉ＋ １）、２）、３）および４）を混練−造粒混・合装置中
で２０分間混合することによシ処理する。

引き続き５）の５％水浴１１０ｆ’！ａ−この混合物に
添加し、さらに３０分間混合する。この混合物を面分け
し、乾燥させ、かつもう−度崗分けする。その後に、得
られた顆粒を上記装置中で６）と６０分間混合し、引き
続きこの混合物をたとえは６ｍ５（Ｄ直径と、８０即の
１倉とを有する錠剤といて圧縮成形する。

アンプル １）　　５Ｉ−Ｗ（）　３５０・ｕｃｔ　　　　　　　
　　０．１００ｋｌｉＩ２）クエン酸−１−水和物　　
　　　０．４７０１に９６）クエン酸三ナトリウム−２
−０，５３０ｋ＆水和物 ４）塩化ナトリウム　　　　　　　　０．６２５ゆ５）
注射用の水　　　　　　　　全１１１００７成分１）、
２）、６）および４）を適当な容器中で浴かす。この溶
液を無Ｉｖｉ謙過し、かつ１μずつアンプル中に満たし
；これらのアンプル七蒸気滅菌する。

錠剤に対しても、アンプルに対しても１ノの代わりに一
般式ｌならびに一般式■の化合物を使用することもでき
る。

薬理学的試験 記載した物質は種々の規俣で循環機能測定量を変化させ
ることが判明した。この−合に使用した生物学的テスト
法は、特にニシンバラ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏ
ｆ　ＥｄｊｎｂｕｒＢｈ　）、薬理学科員（５ｔａｆｆ
ｏｆ　ｔｂｅ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）およびマツクロード（Ｌ、　Ｊ、　
ＭｃＬｅｏｄ　）著（１９７０年）：フアールマコロゾ
カル・イクスペリメンツ・オン・インタクト・プレパレ
ーションス（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｘ　Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｓ　Ｏｎ　ＩｎｔａｃｔＰｒｅｐａｒａ
ｔｉｏｎｓ　Ｉ　ＣｂｕｒＣｂｌｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎｅ　ＩＥｄｉｎｇｂｕｒｇｅ　Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎ
ｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）第６２頁に記載されている。

１４６石酸塩の形の本発明による化合物それぞれ１０■
プ１を６〜８匹のグループのラットに静脈適用する。化
合物に対する溶剤としては０．９チの食塩溶液を使用す
る。対照物質として０．９　％の食塩溶液′１に′ＥＥ
射する。実験開始前と実験終了時に血液試料を取り、血
液ガス濃度を測定する。

麻酔ケかけられたラットに化合物を通用した後に、血圧
および心拍数の変化を２時間にわたり追跡し、それぞれ
の最大効果を測定する。結果は表ＩＫまとめられている
。

本発明による化合物はラットに対して適用首依存性ｑ心
拍数および血圧降下を生せしめることが認められる。

丈に、本発明による化合物、殊に５Ｉ−ＷＣ）　３５０
のこの作用は別の適用法においてかつ別種の実験動物に
対しても認めることかでさた。丁なわち、ラットおよび
ネコに対して十二指腸内適用する場合の下限作用川音は
１〜Ｈ−１である。

記載した化合物は心臓血管的に有効な用蓄範囲円で自発
的挙動にも、自発的行動能力にも影響を及はさず、その
上、これらの化合物はマウスに対する常用技術での相応
する実験で証明することができたように鎮桶作用を有す
る。

脱背＠　（Ｄｅｓｐｊｎａｌｌｓｉｅｒｅｎ　）後でも
ラットでは、５Ｉ−ＷＧ　３５０ならびに他の本発明に
よる化合物により血圧降下も、心拍数減少も惹起され九
。

こ扛らの結果ならひにモルモットの嫡出された自発的に
脈動する右心房もしくはＩ　Ｈｚで刺ａ嘔れる左心房に
対する実験により、記載した化合物は心臓における直接
的作用機′ａ七有することが確認された。用いられたテ
スト法は特にニシンバラ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　
ｏｆ　Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ入桑理学科Ｍ（５ｔａｆｆ　
ｏｆ　ｔｈｅ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　）　（１９７０年）：１７アールマコ
ロジカル・イクスペリメンツ・オン・イデレーテイド・
プレパレーションス（ｐｈａｒｍａＣＯＩＯ−ｇｊｃａ
ｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ｌ５ｏｌａｔｅｄ
　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ八Ｃｈｕｒｃｈｌｌ　Ｌへ
ｖｉｎｇｓｔｏｎｅ　％Ｅｄｉｎｔ＋ｕｒｇｈ　１Ｌｏ
ｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、第１１２頁
に記載されている口 約５００９の体ｉを有する動物を使用し、これらの動物
をそれぞれ４匹のグループに分けた。

テストすべき化合物をクイロード（Ｔｙｒｏｄｅ　）溶
液／＊塩浴液５０　：　５０　（ｖ、ｖ　）中に浴かし
かつ浴液中で所望の濃度上調節した。実験を公知の方法
で実施した。結果は表■にまとめられている。

淋ｔ＃をかけ九ラットに対する常用の実験法では、記載
した物質はヒスタミン作動性またはコリン作動性機構と
の相互作用を有しないことを証明する倶とができた。同
様にこれらの物質はβ−アドレナリン受答体遮断効果を
惹起しないので、α−アドレナリン受各体の可能な影響
に関する検査を行なった。

α−拮抗体の有効性全豹１５に９の体ｉｋｋ有する雌の
ビーグルにつき測定した。テストすべき化合物（ヘミ酒
石酸塩の形）をタイロード溶液中に入れ、参照動員（対
照拮抗体〕として７エントールアミンを使用した。対照
としてメイロード溶液七単独で使用した。参照アゴニス
トはＤＬ−ノルアドレナリンヒドロクロリドであった。

血管切片を準備し、かつ引き続き実験を夷へ樵公知の方
法で行なった。足置的評価および計ｎｋヴ７７　・ｏ　
７サム（Ｊ、　Ｍ、　Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　）の方法
（Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、
１４３巻（３−４Ｊ、第２９９〜６６０頁（１９６詳月
およびシルト（Ｈ，Ｏ，５ｈｉｌｄ　Ｊの方法（Ｐｈａ
ｒｍａ−ｃｏｌ、　Ｒｅｖ、、第９巻、第２４２頁（１
９５７年ノ〕によシ行なった。紹来金、たとえは次の表
にまとめた： 化合物　　　　　　　　　　　ｐＡ２±８８Ｉ−ＷＧ　
３り０　　　　　　　　　６．８８士０．７６５Ｉ−Ｗ
（）　３５７　　　　　　　　　　　　　　　　６．８
８士　０．２７フエントールアミン　　　　　　７．１
９士０．６８化合物のα−アドレナリン受容体−特異的
作用部位を受容体結合／受容体排除（Ｒｅｚｅｐｔｏｒ
−ｖｅｒｄｒａｎｇｕｎｇ　）研究〔ここでは化合物５
Ｉ−Ｗ０６５０に対して、標識された配位子３Ｈ−ブラ
シイン（Ｐｒａｚｏｌｎ　）の５０チの排除が６．３×
１０”−’　Ｍの濃度で認められた（７エントールアミ
ンー１．８Ｘ１０−Ｍ））により確認した。

３Ｈ−プラゾシンと競合しているα２−受容体に対する
干渉は認められなかった。相応する配位子を用いる同糧
のテスト法ではβ−受容体に関する競合が存在しないこ
とならひにカリ９ムーもしくはナトリウム特異的結合個
所が証明された。

響１ １ｔ　　　ｉｆ　　　　　　　　　Ｉｌｌ　　　ｌ１１
１１　　　ＩＩ　　　　　ＩＩ　　　Ｉｌｌ　　　　　
ＩＩ−ン）　　ン）　　）ン）　　）ンン　　ン２２、
＼＼　　＼＼　　＼＼＼　　＼゛＼＼　　＼＼＼−濾ｊ
ｉ？者　　１？１　　１１１　　１１寂１０つ　η口　
への０　へｊＯヘーロ へ［Ｆ］　　−−一− ＬＩＪｕＪ（／ｌＣＱ 認容性 本発明による化合物の認容性は極めて良好である。マウ
スにおいて経口投与する一合は測定された急性毒性は、
１５０〜２２５〜／ｋＣ９である。靜脈内投与する場合
にはＤＬ５ｏは、マウスで２４．０〜３４．ＤＷｋｇ／
ゆである。

測定されたＤＬ、ｏ値および治療ヒト用ｉｔ−考慮する
と、極めて十分な治療範囲が央らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は同一であるかまたは異なつて
   いてよく、かつ水素原子もしくはハロゲン原子、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４−アルキル基、１〜３個のハロゲン原子を有す
   るハロゲンメチル基、 Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ
   基、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−ジアルキルアミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキルス
   ルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、Ｃ＿１−
   Ｃ＿３−アシルアミド基、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アシル基、
   Ｃ＿１−Ｃ＿３−アシルオキシ基、シアノ基、カルボキ
   シ基、カルプ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ基、メチレ
   ンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５およびＲ＿６は一緒になつてオキソ基を表わすか
   、または基Ｒ＿５およびＲ＿６の一方が水素原子を表わ
   し、他方がヒドロキシ−またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコ
   キシ基を表わし、 Ｒ＿７およびＲ＿８は同一であるかまたは異なつていて
   よく、かつ水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、ベ
   ンジル基またはＣ＿１−Ｃ＿３−アシル基を表わし、４
   位と４ａ位または４ａ位と５位または４ａ位と１２ａ位
   の間におけるＣ原子間の破線は単結合または二重結合を
   表わすことができる〕で示される インドール化合物またはその製薬学上認容しうる塩。 ２、前記式（ I ）中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４が水素原子もし
   くはハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルコキシ基、ヒドロキシ基またはメチレ
   ンジオキシ基を表わす、請求項１記載の化合物またはそ
   の製薬学上認容しうる塩。 ３、前記式（ I ）中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４が水素原子もし
   くはハロゲン原子またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を
   表わし、Ｒ＿７が水素原子を表わし、Ｒ＿８が水素原子
   またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を表わす、請求項１
   記載の化合物またはその製薬学上認容しうる塩。 ４、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される化合物である、請求項１記載の化合物。 ５、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物を
   製造する方法において、 Ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニ
   ウムハロゲニドと反応させて、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物に変え、 Ｂ）前記一般式（III）の化合物を一般式（IV）：▲数
   式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿８は請求項１に記載したものを表わす〕で
   示される化合物と反応させて、式（Ｖ）▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物に変え、 Ｃ）前記一般式（Ｖ）の化合物を塩基で処理することに
   よつて、Ｒ＿３およびＲ＿６がオキソ基を表わしかつ破
   線が二重結合を表わす一般式（ I ）の化合物に変え、 Ｄ）前記の一般式（ I ）の化合物を所望に応じて、触
   媒の存在で不活性溶剤中で水素化して４ および５位がメチレン基を表わしかつ４αおよび１２α
   位に存在する水素原子が互いにシス位置に配置されてい
   る一般式（ I ）の化合物にし、かつ／または還元して
   基Ｒ＿５およびＲ＿６の一方がヒドロキシ基を表わす一
   般式（ I ）の化合物にし、かつ／または前記の一般式
   （ I ）の化合物をアルキル化して基Ｒ＿５およびＲ＿
   ６の一方がＣ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ基を表わす一般
   式（ I ）の化合物にし； Ｅ）所望に応じて、こうして得られた一般式（ I ）の
   化合物を酸または塩基で処理することによつて製薬学上
   認容しうる塩に変えることを特徴とする、インドール 化合物の製造法。 ６、請求項１から４までのいずれか１項記載の少なくと
   も１種の化合物を、場合によつては製薬学上認容しうる
   担体および／または助剤と一緒に含有する、心臓循環疾
   患の治療剤。 ７、一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＲ＿８は請求項
   １に記載したものを表わす〕で示される中間化合物。 ８、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される中間化合物。