HU205355B - Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205355B
HU205355B HU891112A HU111289A HU205355B HU 205355 B HU205355 B HU 205355B HU 891112 A HU891112 A HU 891112A HU 111289 A HU111289 A HU 111289A HU 205355 B HU205355 B HU 205355B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU891112A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50175A (en
Inventor
Klaus Goerler
Wolf Grimminger
Karl Peter Odenthal
Pierre Potier
Original Assignee
Madaus Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus Ag filed Critical Madaus Ag
Publication of HUT50175A publication Critical patent/HUT50175A/hu
Publication of HU205355B publication Critical patent/HU205355B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indolszármazékok, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A jelenleg rendelkezésre álló vérnyomáscsökkentő szerek között találhatók egyebek között vizelethajtók, értágítók, szimpatolítikumok, kalciumantagonisták, valamint konvertáló enziminhibltorok. Ezek a szerek a megbetegedés súlyosságától, valamint spektrumuktól függően egyénenként különbözően hatnak, például intolerancia és mellékhatások lépnek fel. Ebből következik az, hogy a kezelőorvosnak néha meg kell szakítania a terápiát, olykor azonban a beteg is abbahagyja a kezelést a szubjektív intolerancia alapján.
Ezért különösen nagy igény van a kóros vérnyomásnövekedés, a megnövekedett szívfrekvencia, valamint az isémiás szívbetegség esetében ugyanilyen hatásos, de kevesebb mellékhatással járó kezelésre.
Ismeretesek egyes indol alkaloidok, mint az ervatamin [Glasby, J. S., Encyclopedia of the Alkaloids, 1. kötet (1975)] és a methuenin [Bakana, P. , Dommisse, R., Esmans, E., Fokkens, R., Totte, J., Nibbering, N. M. N. és Vlietinck, A. J.: Planta Medica, 51, 331, (1984)]. Mindkét anyag az acil-indolokhoz hasonló kémiai szerkezetű. Ezeknek a vegyületeknek sem vérnyomáscsökkentő, sem a szívverést lassító hatása nem ismert.
Meglepő módon olyan új, (I) általános képletű szintetikus indolszármazékokat állítottunk elő, amelyek ebbe a kémiai vegyületcsoportba tartoznak,és túlnyomórészt α-receptor közvetített vémyomáscsökkenést váltanak ki, ezenfelül kifejezett szívverést lassító (bradikardizáló) hatást fejtenek ki.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új pirido-cikloheptindol-származékokat és gyógyászatiiag elfogadható sóikat állítjuk elő.
Aképletben
Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-amino- vagy cianocsoport vagy közülük két szomszédos csoport metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkothat,
R5és R6 együtt oxocsoportot jelent vagy egyikük hidrogénatom és a másik hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, továbbá a szaggatott vonal a 4- és 4a-, az 5- és 4a- és a 4aésl2a helyzetű szénatomok között egyszeres vagy kettős kötést jelent
A fenti meghatározásokban említett alkilcsoportok közül előnyös a metilcsoport. Előnyös alkanoil-csoport az acetilcsoport.
A „halogénatom” kifejezés felöleli a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, és különösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
Ha a szaggatott vonal a 4- és a 4a-, vagy a 4a- és az 5-, vagy a 4a- és a 12a helyzetben levő szénatomok között egyszeres kötést jelent, akkor a 4a- és a 12ahelyzetű hidrogénatomok különösen előnyösen egymáshoz képest cisz-helyzetben helyezkednek el.
A találmány szerinti vegyületek egyel őnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiiag elfogadható sóik, amelyeknek képletében Rj, R2, R3 és R4, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxivagy metilén-dioxi-csoportot jelentenek.
Atalálmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rj, R2, R3 és R4, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, hidrogénvagy halogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Emellett R7 előnyösen hidrogénatomot és Rg előnyösen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Emellett különösen előnyösen R7 hidrogénatomot, R5 és R6 együtt oxo-csoportot és R8 metilcsoportot jelent. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Ezek a sók lehetnek savaddíciós sók, mégpedig szervetlen savakkal - úgymint sósav, kénsav, foszforsav - vagy szerves savakkal maleinsavval, fumársavval, tejsavval, borkősavval, almasavval, citromsavval vagy más hasonló savakkal képzett sók. Különösen előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok és a hemitartarátok, valamint a tartarátok.
Ha a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak savas csoportot, akkor előállíthatók bázisokkal képzett sóik is. Ilyen bázisok például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, ammónia vagy szerves aminok úgymint mono-, di- vagy trialkil-aminok-, a megfelelő hídroxi-alkil-aminok és más hasonlók.
A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő 2-acetil-indol-vegyületekből kiindulva állítjuk elő a következő lépésekben [az (I)-(V) általános képletekben az Rj-Rg helyettesítők jelentése a fenti]:
A lépés
Egy (H) általános képletű vegyületet reagáltatunk Ν,Ν-dimetil-metilén-ammónium-haIogeniddel, amit mindig frissen, az irodalomból ismert eljárással állítunk elő. (IH) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót vízmentes oldószerben, úgymint acetonítrilben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, például 20-80 °C-on, inért gáz atmoszférában.
B lépés
A kapott (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (V) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót megfelelő közömbös oldószerben, úgymint acetonitrilben vagy egy éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetil-éterben és/ vagy halogénezett szénhidrogénben, úgymint diklór-metánban vagy kloroformban és/ vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre, emelt
HU 205 355 Β hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.
C lépés
A kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Megfelelő bázis, például a kálium-t.-butilát, nátrium-t.butilát, nátrium-t.-amilát és más hasonlók. Oldószerként célszerűen egy étert, például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert vagy más hasonlót alkalmazunk. A reakciót célszerűen környezeti hőmérsékleten végezzük.
Az így kapott (I) általános képletű vegyűletben R5 és R6 együtt oxocsoportot jelent, és a szaggatott vonal jelentése kettős kötés a 4- és a 4a-, vagy a 4a- és az 5-, vagy a 4a- és a 12a-helyzetű szénatomok között. A kettős kötés helyzetét a megfelelő oldószer megválasztásával irányíthatjuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben R5 és R6 közül az egyik hidroxivagy alkoxicsoportot jelent, akkor a fentiek szerint kapott, R5 és Rg helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő hidroxivegyuletté redukáljuk és ezt kívánt esetben alkilezzük. Ezeket a reakciókat szokásos módon hajthatjuk végre, például nemesfém katalizátorokkal végzett hosszabb hidrogénezéssel, ahogy azt fent leírtuk, vagy komplex fém-hidridek - úgymint lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid - segítségével végrehajtott redukálással, és a redukálást követő alkilezéssel, például metanollal erős bázis jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek emberek és állatok szív- és keringési megbetegedéseinek kezelésére használhatók; különösen előnyös és jelentős alkalmazásuk vérnyomáscsökkentésre, a szívverés lassítására és isémiás szívbetegségek kezélésére.
A találmány körébe tartozik ezért az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/ vagy segédanyagokkal együtt.
A vegyületeket beadásra bármilyen megfelelő módon a találmány szerinti készítményekké formázhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket formázhatjuk injekcióvá, és kiszerelhetjük egységadagok alakjában ampullákban vagy több dózist tartalmazó kiszerelési formákban, szükség esetén egy megfelelő tartósítószerrel együtt. A gyógyszerkészítményeket formázhatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakjában olajos vagy vizes hordozókkal és segédanyagokkal, úgymint szuszpendáló-, stabilizáló- és/ vagy diszpergálószerekkel.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk szájon át is, például tabletták, kapszulák, drazsék és más hasonló készítmények alakjában. Adott esetben a szilárd készítményekhez megfelelő segédanyagokat, úgymint keményítőt, síkosítóanyagot, például magnézium-sztearátot, gumiarábikumot, talkumot és hasonló anyagokat adagolunk.
A találmány szerinti vegyületeket formázhatjuk kúpokként is, amelyek például szokásos kúpalapmasszát, úgymint kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
A készítmények tartalmazhatnak 0,1% vagy annál több, például 0,1-99% hatóanyagot a beadási módtól függően. Ha a készítményt egységadagként formázzuk, mindegyik egység előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A betegek kezelésére alkalmazott dózis az egyedi körülményekhez igazodik, előnyösen 0,5-250 mg/nap a körülményektől és a megbetegedés súlyosságától függően. A hatóanyagot alkalmazhatjuk szájon át vagy parenterálisan.
A találmány szerint előállított készítményeket beadhatjuk más gyógyszerkészítményekkel, például szívre és keringésre ható más szerekkel vagy vizelethajtókkal együtt.
Az (V) általános képletű vegyületek közül az a vegyület előnyös, amelynek képletében Rb R2, R3, R4, és R7 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése metilcsoport; ez a 2-acetil-3-(N-metil-4’-piperidon-3’-il-metil)indol (jele SI-WG 331)..Ezeknek a vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekéhez hasonló farmakológiai hatásuk van.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban alkalmazott jelölések: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvadruplett, m = multiplett.
1. példa l,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahidro-2-metil-2H-pirido[3’,4’: 4,5] ciklohepto [1,2-b] indol-6-on [(la) általános képletű vegyület Ri~R4 = H, Rg = -CH3, jele SIWG 350] előállítása:
A) lépés: 2-acetil-3-(N,N-dimetil-amino-metil)-indol (Sl-WG 343 jelű vegyület) előállítása:
187 g (2 mól) N,N-dimetil-metilén-ammónium-kloridot közömbös gáz (nitrogén vagy argon) atmoszférában szuszpendálunk 28 1 vízmentes acetonitrilben. A szuszpenziót keverés közben elegyítjük 159 g (1 mól) porított és száraz 2-acetil-indollal, forrásig hevítjük és állandó keverés közben 7 óra hossza alatt egyenletesen 25 °C-ra hűtjük. 20-25 ’C-on keverjük egy éjszakán át, az acetonitrilt vákumban ledesztiláljuk, a maradékot felvesszük 20 1 vízben és pH-ját tömény ammóniumhidroxid oldattal 9-10-re állítjuk be. Ezt az oldatot háromszor összekeverjük 5-5 1 diklór-metánnal, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük és 5 1 vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát adagolásával szárítjuk, szűrjük és 5 1 t-butil-metil-éterrel elegyítjük. A diklór-metánt ledesztilláljuk, miközben a termék kristályosodása már megindul, az anyagot egy éjszakán át 4 ’C-on állni hagyva az teljessé válik. A terméket szűrjük és leszívatjuk, n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 141,7 g (65,6%).
Ugyanezen a módon, a megfelelően helyettesített (II) általános képletű 2-acetil-indolok alkalmazásával az 1. táblázatban feltüntetett (Illa) általános képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol Rb R3 és R4 hidrogénatomok.
HU 205 355 Β
B) lépés: 2-acetil-3-(N-metil-4’-piperidon-3’-il-metil)-indol (Sl-WG 331 jelű vegyület) előállítása;
140,4 g (0,65 mól) az A) lépés szerint kapott vegyületet feloldunk 4,8 1 száraz acetonitrilben, belekeverünk 293,8 g (2,6 mól) N-metil-2-piperidont és 24 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt A reakcióelegyet vákuumban annyira sünijük be, hogy a maradék még homogén és folyékony legyen. Diklór-metánt keverve hozzá a termék kiválik, leszűrjük, leszívatjuk és n-hexánnal mossuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, az éppen szükséges mennyiségű diklór-metánnal felforralva oldatba visszük, és a terméket lehűtéssel kicsapjuk, leszűrjük, leszívatjuk és n-hexánnal mossuk. A kicsapódott termékfrakciókat t-butil-metil-éteirel olyan alaposan kikeverjük, hogy a termék ’H-NMR-spektrumában már ne legyen látható az N-metil-4-piperidon. Ekkor a termék olyan tiszta, hogy alapos szárítás után a
C) lépés szerinti gyűrűzáráshoz felhasználható. Kitermelés: 117,3 g (63,5%).
Ugyanilyen módon és a megfelelően helyettesített (ül) és (TV) általános képletű köztitermékek alkalmazásával a 2. táblázatban feltüntetett (Va) általános képletű vegyületeket állítottuk elő ahol Rb R3 és R4 hidrogénatomok.
C) lépés: 1,3,4,5,7,12-hexahidro-2-metil-2H-pirido[3’, 4’,: 4,5] ciklohepto [1,2-b] indol-6-on (SI-WG 334a jelű vegyület) előállítása;
113,6 g (0,4 mól) C) lépés szerint kapott vegyületet közömbös gázatmoszférában (nitrogén vagy argon) feloldunk 5,3 1 abszolút tetrahidrofuránban körülbelül 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 25 °C-ra hűtjük és belekeverünk 134,6 g (1,2 mól) kálium-t-butilátot. 30 percig keverjük 20-25 °C-on és azután hozzáadunk 12 1 telített konyhasőoldatot. A kapott keveréket háromszor 6,6 1 diklór-metánnal Ultra-Turrax készülékben extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat a lehető legkisebb mennyiségű telített konyhasóoldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és rotációs bepárlóban vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket azonnal hidrogénezzük [D) lépés]. A kettős kötésű izomerek kisebb mennyisége a nyerstermékben nem befolyásolja hátrányosan a hidrogénezés eredményét. Kitermelés: 72,4 g (68%).
A leírttal azonos módon és a B) lépésben kapott megfelelően helyettesített (V) általános képletű vegyületek alkalmazásával állítottuk elő a 3.táblázatban feltüntetett telítetlen, (la) általános képletű vegyületeket, ahol Rb R3 és R4 hidrogénatomok.
D) lépés: l,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahidro-2-metil -2Hpirido [3’,4’: 4,5] ciklohept [1,2-b] indol-6-on (SIWG 350 jelű vegyület) előállítása;
Gázkeverővei ellátott hidrogénező edénybe argonatmoszférában 72 g aktívszénhordozós palládiumot (5% palládium, száraz) teszünk és hozzáadjuk 72 g (0,27 mól) C) lépésben kapott anyag 3,5 1 tiszta tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot légköri nyomáson hidrogénezzük 20-25 °C-on a hidrogénfelvétel végéig (60-70 óra). A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. Metanolból ismételten kristályosítva tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 68 g (94%).
Ugyanilyen módon és a C) lépésben kapott megfelelően helyettesített telítetlen vegyületek felhasználásával a 4. táblázatban feltüntetett (Ib) általános képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol RbR3 és R4 hidrogénatomok és Rg metilcsoport.
2. példa
a) Az 1. példa D.lépésében kapott SI-WG 350 jelű vegyület átalakítása hidrokloriddá.
A szabad bázis 14,5 g-ját feloldjuk 90 ml metanolban. 5,22 ml 32%-os vizes sósavoldat hozzáadása után a terméket dietil-éter fokozatos hozzáadásával kristályos formában kvantitatíve kicsapjuk.
A hidrokloridot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. A tiszta vegyület olvadáspontja 299-300 °C.
b) Az I. példa D) lépésében kapott SI-WG 350 jelű vegyület átalakítása hemitartaráttá.
300 mg (2 mmól) L-(+)-borkősav 50 ml ionmentes vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 1073 mg (4 *jel*mmól) SI-WG 350 jelű vegyületet, és az elegyet 35 °C-ra melegítve oldatba visszük. Az oldatot szűrjük, és utána liofilizáljuk. Fehér, amorf sót kapunk.
3. példa l,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahidro-6-metoxi-2-metil2H-pirido[3’,4’: 4,5] ciklohepto [1,2-b] indol (SI-WG 357 jelű vegyület) előállítása: 268 mg (1 millimól) az
1. példa D) lépésében kapott SI-WG 350 jelű vegyületet feloldunk 200 ml metanolban és 80 mg (körülbelül 2 millimól) nátrium-bór-hidriddel 2 órát keverjük mágneses keverővei szobahőmérsékleten. Az elegyet rotációs bepárlóban körülbelül 20 ml-re sűrítjük be, elegyítjük 20 ml vízzel és kloroformmal kimerítő extrakciőnak vetjük alá. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60-on, kloroform: metanol: víz = 59:33:8 térfogatarányú elegyével.
Kitermelés: 180 mg amorf anyag (a metoxicsoportra vonatkoztatva 4:1 arányú epimerelegy).
Tömegspektrum (m/e, relatív intenzitás százalékban): 284 (M+, 52%), 269 (100%), 252 (32%), 130 (25%), 109 (25%), 96 (68%).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában, αη'’):2920,2843,2782,1452,1337,1988,738.
’H-NMR-spektrum (deutéro-kloroformban, δ ppm a trimetil-szilán standardot 0-nak véve; a kis mennyiségben jelen levő epimerek felismerhető jeleit *-gal jelöljük): 1,47-3,17 (m, 12H), 2,25 és 2,31* (s, 3H), 3,23* és 3,42 (s, 3H), 4,34* és 4,51 (dd, IH), 7,00-7,57 (m, 4H), 8,21 és 8,42* (széles s, IH).
’3C-NMR-spektrum (deutero-kloroformban, δ ppm a trimetil-szilán standardot 0-nak véve; a főtermékként jelen levő epimerek jelei): 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), 35,24 (t), 38,17 (d), 46,78 (q), 55,47 (t), 56,92 (q),
HU 205 355 Β
62,03 (t), 75,23 (d), 110,72 (d), 112,82 (s), 118,45 (d), 119,19 (d), 121,56 (d), 128,69 (s), 134,53 (s), 135,62 (s).
4. példa l,3,4,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-2H-pirido-[3’,4’: 4,5] ciklohepto[l,2-b]indol-6-on (SI-WG 359 jelű vegyület), l,3,5,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-2H-pirido-[3’,4’: 4,5] ciklohepto[l,2-b])indol-6-on (SI-WG 360 jelű vegyület) és l,3,4,5,7,12-Hexahidro-2-metil-2H-pirido-[3’,
4’: 4,5] ciklohepto [1,2-b] indol-6-on (SI-WG 334a jelű vegyület) előállítása
Ha az 1. példa C) lépésében tetrahidrofurán helyett oldószerként azonos mennyiségben 1,4-dioxán és N,Ndimetil-formamid 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk egyébként azonos körülmények között, akkor túlnyomórészt az SI-WG 359 jelű izomert kapjuk az SI-WG 334a és az SI-WG 359 jelű izomerek mellett. Mindhárom izomert szétválaszthatjuk Kieselgél 60-on végzett kromatografálással. Diklór-metán és metanol 93:770:30 arányú elegyével végzett gradiens eluálással sorrendben az SI-WG 359, SI-WG 360 és SI-WG 334a jelű vegyületet kapjuk. Ezeknek a vegyűleteknek, valamint az analóg módon előállított SI-WG 398 jelű vegyületnek (R2 jelentése brómatom) az adatait a 3. táblázat tartalmazza.
1. táblázat:
(IH a) általános képletű vegyületek (Rb R3 és R4 hidrogénatom)
A vegyület jele és Rj jelentése Összegképlet Molekulatömeg Op.’C IR-spektrum KBr(cm-l) 'H-NMR- spektrum CDCI3 δ (a trimelil-szilán standard 0-nak tekintve)
SI-WG 343 r2=h C13H16N2O 216,282 171 3430,3290,3005, 1645, 1530,1263,749 2,37 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,05-7,26 (m, IH), 7,26-7,49 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 9,52 (széles s, IH)
SI-WG 376 r2=ch3 CI4H18N2O 230,309 154 3320,2940,2812, 2760, 1634,1526,1248,799 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,41 (széles d, IH), 7,55 (széles s, IH), 9,13 (széles s, IH)
SI-WG 451 R2 = HC(CH3)2 C16H22N2O 258,363 175 3312,2943,2810, 2758, 1630,1522,1247,810 1,31 (d, 6H), 2,28 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,02 (h, IH), 3,79 (s, 2H), 7,16-7,41 (m, 2H), 7,59 (s, IH), 9,08 (széles s, IH)
SI-WG 416 R2 = F C13H15FN2O 234,273 144 3322, 2965, 2933, 2862, 2822,2772,1640, 1526, 1256,1184,1168, 808, 722 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,95-7,53 (m, 3H), 9,18 (széles s, IH)
SI-WG 396 R2 = Br CJ3H!5BrNO2 295,178 171 3315,2972,2938, 2815, 2764,1638,1527, 1253, 801 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,27 (dd, IH), 7,40 (dd, IH), 7,95 (széles d, IH), 9,35 (széles s, IH)
SI-WG 446 R2 = OCH3 Ci4H18N2O2 246,308 160 3333,2944,2818, 2783, 2768,1637,1523, 1219, 814 2,28 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,02 (dd, IH), 7,10-7,36 (m, 2H), 9,16 (széles s, IH)
2. táblázat:
(Va) általános képletű vegyületek (Rb R3 és R4 hidrogénatom)
A vegyület jele és R2 Rs jelentése Összegképlet Molekulatömeg Op. °C Tömegspektrum nVe (relatív intenzitásban) IR-spektrum KBr (cm'1) • ’h-nmr- CDCb δ (trimetil-szilán standard 0-nak tekintve)
SI-WG 331 r2=h r8 = ch3 C17H2qN2O2 284,357 169 284 (M+, 5), 266 (0,5) 173 (24), 158 (9), 130 (16),112(100) 3315,2962, 2933, 2842, 2775,1710, 1646,1530, 1262,739 2,09-3,09 (m 7H), 2,28 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,20 (széles d, IH), 3,62 (m, IH), 7,01-7,48 (m, 3H), 7,77 (d, IH), 9,1 (széles s, IH)
HU 205 355 Β
A vegyület jele és R2 Rsjelentése Összegképlet Molekulatömeg Op.'C lomegspektrum m/e (relatív in· lenzitásban) IR-spektrum KBr (cm') 'h-nmr- · CDCb δ (trimetil-szilán standard 0-nak tekintve)
SI-WG 377 r2=ch3 Rg = CH3 C78H22N2O2 298,384 181 298 (M+, 5), 280 (0,6), 187 (34), 172 (11), 144(20), 112(100) 3315,2462, 2925,2843, 2783,1714, 1648,1534, · 1263,800 2,09-3,10 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,44 (s,3H), 2,65 (s,3H), 3,21 (széles s, IH), 3,57 (m, IH), 7,16 (dd, IH), 7,27 (d, IH), 7,42 (széles s, IH), 9,01 (széles s, IH)
t SI-WG 417 R2 = F r8=ch3 Cl7H19FN2O2 302,348 223 3315,2972, 2947,2855, 2794,1711, 1655,1648, 1538,1533, 1267,1262, 802 2,13-3,26 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,57 (m, IH), 6,98-7,43 (m, 3H), 8,98 (széles s, IH)
SI-WG397 R2=Br r8=ch3 Ο|7Η2ρΒΓΝ2θ2 363,253 228 362/364 (ML 4), 344/346(2),251/ 253 (37), 236/238 (24), 208/210 (24), 125(77),112(100) 3308,2952, 2932,2852, 2785,1712, 1656,1532, 1264,800 2,14-3,26 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (s,3H), 3,54 (m, IH), 7,25 (széles d, IH), 7,42 (dd, IH), 7,84 (széles s, IH), 9,00 (széles s, IH)
SI-WG447 R2 = OCH3 r8=ch3 C18H22N2O3 314,383 142 314 (M+, 14),296(2), 203 (100), 188 (40), 160(58), 125(72), 112 (>100) 3308,2932, 2832,2782, 1707,1636, 1517,1212, 801 2,13-3,29 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,64 (s,3H), 3,56 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 6,94-7,17 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 8,97 (széles s, IH)
SI-WG 420 r2=h R8=h2c-@ C23H24N2O2 360,455 170 360 (M+, 4), 342(2), 269(1),201(62), 188 (>100), 173 (54), 158 (30), 146 (60), 130(66), 112(100), 91 (>100) 3325,3022, 2913,2820, 2793,1709, 1648,1532, 1260,741, 696,622 2,26-3,84 (m, 11H), 2,65 (s, 3H), 7,03-7,42 (m, 8H), 7,68 (d, IH), 9,00 (széles s, IH)
3. táblázat:
Telítettlen (Ta) általános képletű vegyületek (Rb R3 és R4 hidrogénatom) ® = Az előállítás alapjául szolgáló példa
A vegyület jele és R2RS jelentése Összegképlet Molekulatömeg A kéttűs kötés helyze- te ® lömegspeklmm m/e (relatív intenzitásban) IR-spektnim KBr (cm-1) 'H-NMR CDCI3 δ (a trimetil-szilán standard 0-nak tekintve) ,3C-NMR (CDCI3) δ (a trimetil-szilán standard 0-nak tekintve)
SI-WG 334a r2=h r8=ch3 c17h18n2o 266,342 4a- 12a 1-c 266 (M+, 100), 251 (11), 237 (8), 223 (18), 194(26), 180 (14), 167 (7), 154(5),129, (8), 109 (16), 96 (26) 3298,2925, 2893,1634, 1529,1460, 1336,1258, 740 2,36 (s, 3H), 2,36 (t,2H),2,48(t,2H), 3,06 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,15 (td, IH), 7,287,15 (td, IH), 7,287,58 (m,2H), 7,68 (d, IH), 8,18 (széles s, IH) 28.26 (t), 31,69 (t), 45,24 (q), 48,64 (t), 51,93 (t), 59,22 (t), 112,14 (d), 120,31 (d), 120,48 (d), 124,96 (s), 125,22 (s), 126,47 (d), 126,98 (s), 132,27 (s), 134,01 (s), 135,79 (s), 188,22 (s)
SI-WG 359 r2=h r8=ch3 c17h18n2o 266,342 4a-5 4 266 (M+, 100), 251 (9), 237 (6), 223 (55), 206 (6), 195 (25), 180 (17), 167 (13), 108 (15),96(20) 3282,2932, 2780,1632, 1577,1458, 1327,739 2,05-2,56 (m, 9H), 2,37 (s,3H), 6,28 (s, IH), 7,03-7,49 (m, 3H), 7,64 (d, IH) 9,73 (széles s, IH) 27,11 (t), 37,23 (t), 39,88 (d), 45,52 (q), 54,82 (t), 61,96 (t), 112,20 (d), 120,05 (d), 120,26 (s), 120,66 (d), 126,09 (d), 126,68 (s), 128,49 (d), 133,78 (s)f 136,92 (s), 157,13 (s), 182,41 (s)
HU 205 355 Β
A vegyület jele és Rí Rs jelentése Összegképlet Molekulatömeg A kettős kötés helyze- te ® Tömegspektrum m/e (relatív intenzitásban) IR-spektrum KBr (cm') 'H-NMRCDClj δ (a trimetil-szilán standard 0-nak tekintve) !3C-NMR(CDC13) δ (a trimetil-szilán standard 0-nak tekintve)
SI-WG 360 r2=h r8 = ch3 Ο17Ηι8Ν2Ο 266,342 4a-4 4 266 (M+, 100), 251 (7), 238 (16), 223 (41), 206 (10), 195 (77), 180 (46), 167 (50), 108 (30),94(27) 3398,2927, 2775,1637, 1528,1456, 1327,1242, 741 2,07 (dd, IH), 2,33 (s, 3H), 2,54-3,40, (m, 6Η), 3,48 (s, 2H), 5,66 (széles s, IH), 7,06-7,22 (m, IH), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 9,20 (széles s, IH) 26,50 (t), 37,91 (d), 45,43 (q), 48,74 (t), . 54,59 (t), 57,75 (t), 112,11 (d), 120,23 (d), 120,70 (d), 122,68 (s), 125,01 (d), 126,53 (d) 127,97 (s), 131,58 (s), 132,26 (s), 136,70 (s), 190,12 (s)
SI-WG 378 r2=ch3 r8 = ch3 Ci8H2oN20 280,369 4a12a' l-c 2,19-263 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,42 (s, 2Η), 3,53 (s, 2H), 7,15 (d, IH), 7,29 (d,lH), 7,44 (s, IH), 9,14 (széles s, IH)
SI-WG 418 r2=f r8=ch3 Cj7Hj7FN2O 284,333 4a- 12a l-c 284 (M+, 100), 269 (8), 255 (6), 241 (18), 213 (26), 198 (15), 185 (10), 108 (16), 96 (21) 3297, 2928, 2897,1646, 1530,1468, 802 2,20-2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 6,95-7,43 (m, 3H), 9,20 (széles s, IH)
SI-WG 398 R2 = Br R8 = CH3 C j 7H j 7B 1N2O 345,238 4a-4 4 344/346 (M+, 100), 329/331 (15), 316/318 (21), 301/303 (42), 273/275 (66), 258/260 (26), 245/247 (28), 193 (48), 167 (29), 108 (71),94(76) 3300, 2932, 2774,1629, 1522, 1449, 1252,797, 677 1,96 (dd, IH), 2,32 (s, 3H), 2,47-3,37 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 5,67 (br.s, IH), 7,27 (dd, IH), 7,42 (dd, 1Η), 7,81 (d, 1Η), 9,05 (széles s, IH) 26,74 (t), 38,06 (d), 45,60 (q), 48,84 (t), 54,81 (t), 57,94 (t), 113,41 (s), 113,64 (d), 121,89 (s), 123,33 (d), 125,87 (d), 129,39 (d), 129,68 (s), 131,03 (s), 133,10 (s), 135,10 (s), 190,20 (s)
SI-WG 448 R2 = OCH3 r8 = ch3 Gi8H2qN2O2 296,368 4a- 12a l-c 296 (M+, 100) 281 (19),267 (13),253 (35), 225 (43), 210 (25), 159 (26), 108 (29), 96 (56) 3440, 2932, 2807,1628, 1525,1465, 1437,1213, 799 2,28-2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, IH), 8,89 (széles s, IH)
SI-WG 421 r2=h r8=h2c- c23h22n2o 342,4396 4a- 12a l-c 342 (M+, 72), 327 (6),313 (4),299-(3), 251 (12),223 (15),194(21), 172 (42), 146 (12),120(7), 91 (100) 3305,2882, 2800,2757, 1633,1528, 1454,741, 694 2,33 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,43 (s,2H), 3,54 (s, 2Η), 3,58 (s, 2H), 7,05-7,47 (m, 8H), 7,67 (d, IH), 8,98 (széles s, IH) 28,35 (t), 31,63 (t), 48,74 (t), 49,71 (t), 57,50 (t), 62,40 (t), 112,21 (d), 120,27 (d), 120,53 (d), 125,18 (s), 125,33 (d), 126,46 (d), 126,88 (s), 127,18 (d), 128,31 (d,2C), 129,20 (d, 2C), 132,00 (s), 134,09 (s), 135,75 (s), 137,97 (s), 188,37 (s)
HU 205 355 Β
4. táblázat:
Telített (la) általános képletű vegyületek (Rb R3, R4 és R8 hidrogénatom)
A vegyület jele és R2 jelentése Összegképlet Molekulatömeg (nagy felbontással) Op. °C Tömegspektrum m/e (relatív intenzitásban) IR-spektrum KBr, (cm1) ’H-NMR CDCI3 δ (a trimetil-szilán standard 0nak tekintve) UC-NMR δ (a trimetil-szilán standard 0nak tekintve)
SI-WG 350 r2=h Ci7H2oN20 268,358 184 268 (M+, 67), 130 (19), 110 (47), 96 (100) 2922,2800, 1660,1569, 1532,1465, 1447,739 1,70-1,95 (m, 2H), 2,04-2,28 Cm, 2H), 2,32 (s,3H), 2,32-2,48 (m, 3H), 2,54-2,64 (m,2H), 2,76-2,94 (m,2H), 3,26 (dd, ÍH), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,30-7,41 (ro, 2H), 7,70 (d, 1H), 9,00 (s, 1H) 26,24 (t), 30,94 (t), 31,98 (d), 37,57 (d), 45,60 (t), 46,39 (q), 53,78 (t), 60,61 (t), 112,09 (d), 120,26 (d), 120,88 (d), 124,81 (s), 126,45 (d), 127,32 (d), 133,16 (s), 136,43 (s), 193,45 (s)
SI-WG 379 R2 = CH3 CigH^Í^O 282,384 210 282 (M+, 29), 144(21), 110 (39), 96 (100) 3308,2934, 2783,1634, 1531,1468, 1447,799 1,63-1,96 (m, 2H), 1,96-3,00 (ro, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s,3H), 3,24 (dd, ÍH), 7,16 (dd, 1H), 7,29 (d, ÍH), 7,47 (széles S, ÍH), 8,79 (széles s, ÍH) 21,45 (q), 26,35 (t), 31,33 (t), 32,24 (d), 37,90 (d), 45,76 (t), 46,67 (q), 53,97 (t), 61,04 (t), 111,78 (d), 120,13 (d), 124,55 (s), 127,59 (s), 128,40 (d), 129,53 (s), 133,22 (s), 134,88 (s), 193,61 (s)
SI-WG 419 r2=f C^HjgFNjO 286,348 200 286 (M+, 78), 148 (14), 110 (51), 96 (100) 3295,2915, 2800,1662, 1525,1471, 794 1,54-1,98 (ro, 3H), 1,98-3,00 (m, 8H), 2,32 (s,3H), 3,16 (dd, ÍH), 6,95-7,52 (ro, 3H), 9,15 (széles s, ÍH) 26,45 (t), 31,20 (t), 32.24 (d), 37,97 (d), 45,91 0), 46,70 (q), 54,06 0),61,07 0), 105.24 (dd), 113,15 (dd), 115,47 (dd), 125,00 (d), 127.50 (d), 133,00 (s), 134.50 (s), 157,50 (d), 193,71 (s).
SI-WG 399 &2 = Βγ C17H19BrN2O 347,2538 243 346/348 (M+, 17), 208/210 (3), 110 (44), 96 (100) 3300,2930, 2797,1633, 1529,1460, 799 1,63-1,98 (m, 2H), 1,98-2,96 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 7,30 (d, ÍH), 7,42 (dd, ÍH), 7,85 (d, ÍH), 9,01 (széles s, 1H) 26,310),31,16(1), 32.25 (d), 38,00 (d), 45,89 0), 46,68 (q), 54,040),61,06(t), 113.25 (s), 113,59 (d), 123,53 (d), 124,15 (s), 128.95 (s), 129,27 (d), 133.95 (s), 134,80 (s), 193,75 (s)
SI-WG 449 R2=OCH3 ^18^22^2^2 298,384 216 298 (M+, 62), 160 (21), 110 (52), 96 (100) 3288,2922, 2775, 1626,1523, 1464, 1211,803 1,58-1,97 (m, 2H), 1,97-3,3 (m,9H), 2,32 (s, 3H), 3,21 (dd, ÍH), 3,88 (s, 3H), 6,96-7,16 (m, 2H), 7,29 (dd, ÍH), 8,81 (széles s, 1H) 26,49 0),31,25 0), 32,32 (d), 37,99 (d), 45,85 0), 46,73 (q), 54,11 0), 55,78 (q), 61,18 0), 100,94 (d), 113,07 (d), 118,14 (d), 124,44 (s), 127,61 (s), 131,81 (s), 133,68 (s), 154,50 (s), 193,47 (s)
5. példa l,3,4,4a,5,7,12,12a-Oktahidro-10-hidroxi-2-metil2H-pirido(3’,4’: 4,5) ciklohepto(l,2-b)indol-6-on (SIWG 571 jelű vegyület) előállítása:
Az előállítás a megfelelő metoxi-származék standard módszerrel [lásd például Β. M. Gerecke, R. Borer 60 und A. Brossi: Helv. Chim. Acta. 59, 2551-2557 (1976)] végzett demetilezésével történik.
0,4 g (1,34 mmól) I. példa D) lépése szerint előállított SI-WG 449 jelű vegyületet 26,8 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk. Argongáz-atmoszférában, mágneses keverővei végzett keverés közben, 0 °C-on
HU 205 355 B cseppenként hozzáadunk az oldathoz 2,68 ml bór-tribromidot. Az elegyet 5 perc múlva szobahőmérsékletre melegítjük, és még 2,5 óra hosszat keverjük. Utána jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 26,8 ml metiléndiklorid és 26,8 ml metanol elegyét. A reakcióelegyet rotációs bepárlón szárazra bepároljuk, a maradékot metanollal oldjuk, és újból szárazra bepároljuk. Ezt követően a kapott maradékot vízzel oldjuk, a pH-t ammónium-hidroxiddal 8,5-9,0-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és utána szárazon bepároljuk.
A maradékot szilikagélen metilén-diklorid/metanol (1: 1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, és a tiszta frakciókat acetonitrilből kristályosítjuk.
Kitermelés: 38,1 mg.
Olvadáspont: 266-268 °C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő az SI-WG 318 jelű vegyületből dimetilezéssel az SI-WG 625 jelű vegyületet.
Az 10) példa szerint előállított SI-WG 350jelű vegyületet ismert módon, nátrium-bór-hidriddel redukálva kapjuk az l,3,4,4a,5,6,7,12,12a-ninahidro-6-hidroxi-2-metil2H-pirido(3’,4’: 4,5)ciklohepto(l,2-b)indolt, amely 140 °C felett bomlás közben olvad.
Ezt a vegyületet metanollal, nátrim-hidroxid-óldat jelenlétében alkilezve kapjuk az SI-WG 357 jelű vegyületet.
A következő 5-8. táblázatokban a találmány szerint előállított további vegyületeket és intermedierjeiket ismertetjük.
5. táblázat (III) általános képletű vegyület
Vegyület Szubsztitu- ensek Rí Rí Rí R4R7 Összegképlet Molekulatömeg Op. °C IRKBr(cnf') ') Film 'H-NMR CDCI3, S (ppm TMS « 0-ra) ')DMSO-dc
SI-WG 574 H, tért. Bu. H, H,H C17H24N2O 272,393 187 3330,2962, 2865,2822, 2785,1638,1529,1257, 820 1,39 (s, 9H), 2,28 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 7,45-7,50 (ín, 2H), 7,73 (d, ÍH), 9,10 (br.s, ÍH)
SI-WG 459 H, Cl, H, H,H C13H15C1N2O 250,730 169 3308,2922,2848,2807, 2760,1634,1517,1443, 1418,1250,798, 722,687 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,20-7,39 (m, 2H), 7,79 (s, ÍH), 9,30 (br.s, ÍH)
SI-WG 544 H,O- ch2-o, H,H Ci4Hi6N2O3 260,295 194 3312,2968, 2895,2825, 2787,1632,1522,1440, 1247, 952,847 2,26 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,79 (d, ÍH), 7,11 (d, ÍH), 9,29 (br.s, ÍH)
SI-WG 556 och3, och3, och3, H.H C16H22N2°4 306,364 147 3321,2933,2852,2817, 2772,1614,1568,1513, 1263, 810 2,29 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 6,53 (s, ÍH), 8,97 (br.s, ÍH)
SI-WG 434 H, OBz, Η, H.H C20H22N2O2 322,410 174 3330,2933,2855,2816, 2785,2757,1631,1522, 1457,1218,1200,1018, 821,740,693 2,25 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,09 (dd, ÍH)
SI-WG 580 Η,Η,Η, och3, h C14H18N2O2 246,311 86 3328,2967, 2938,2850, 2808,2757,1660,1574, 1532,1258,1230,1018, 723 2,28 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,72 (dd, ÍH), 7,06 (t, ÍH), 7,37 (dd, ÍH), 9,28 (br.s, ÍH)
SI-WG 588 Η,Η,Η, H, CH3 C,4HI8N2O 230,311 Öl *) 3048,2940, 2857,2813, 2764,1657, 1510,1463, 1402,1369, 1238,1033, 960,742 2,24 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,06-7,40 (m, 3H), 7,79 (dt, ÍH)
SI-WG 601 H, NHAC, Η, H,H C15H19N3O2 273,337 208 3267, 3085, 2972, 2862, 2787,1655,1582,1553, 1526,1357,1274,1257, 1178,999,967,869, 809, 756,747,605,600 *) 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H),7,47 (dd, ÍH), 8,14 (br.s, ÍH), 10,01 (s, ÍH), 11,66 (br.s, ÍH)
SI-WG 597 H, CN, Η, H,H C,4HiSN3O 241,295 178 3302,3058,2958,2924, 2860,2818,2773,2220, 1636,1570,1526,1333, 1257,1179,1014,978, 843,812 2,28 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,50 (dd, ÍH), 7,52 (dd, ÍH), 8,26 (d, ÍH), 9,62 (br.s, ÍH)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubsztitu- ensek R1R2R3 R4R7 Összegképlet Molekulatömeg Op.°C IRKBr(cm-1) ’) Film 'H-NMR CDCI3, δ (ppmIMS-0-ra) ’)DMSO-dc
SI-WG 628 H, Ac, Η,Η,Η c15H18N2°2 258,319 160 3327,2822, 2775,1664, 1647,1600,1573,1533, 1358,1328,1250,973, 807 2,29 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,43 (dd, IH), 7,99 (dd, IH), 8,52 (d, 1H), 9,52 (br.s, 1H)
SI-WG 652 h,ch3, h,ch3, H C15H20N2O 244,336 158 3332,2968,2933,2916, 2858,2815,2762,1642, 1527,1447,1363,1313, 1231,1019, 974,848, 837,687,667 2,29 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,39 (s, IH), 9,06 (br.s, IH)
SI-WG 664 H,F,H, F,H Ci3H14N2O 252,263 115 3303,2981,2946,2820, 2793,2762,1650,1588, 1539,1448,1421,1384, 1243,1094,993,849, 833,723,689,668,656 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,87 (ddd, IH), 7,27 (dd, IH), 9,29 (br.s, IH)
6. táblázat:
(V) általános képletű vegyületek
Vegyület Szubsztituensek Rl, R2, R3, R4, R7, Rs Összegképlet Molekulatömeg Op.C Tömegspektrum m/e (relatív intenzitás %-ban IR KBr(cm._I) 'H-NMR CDCb, δ (ppm TMS ~ 0-ra) ’) CD3OD
SI-WG 452 H, i-Pr,H, H, H,CH3 C20H26N2O2 326,642 124 326 (M+, 3), 215(37), 200(60), 172(26), 156(15),125(60), 112 (100) 3325,2955, 2778, 1715,1650, 1533,810,647 1,30 (d, 6Η), 2,19-3,10 (m, 8Η), 2,28 (s,3H), 2,65 (s,3H), 3,23 (br.s, IH), 3,60 (dd, IH), 7,20 (m,2H), 7,46 (s, IH), 8,98 (br.s, IH)
SI-WG 575 H,t.Bu,H,H, H,CH3 C21H2gN2O2 340,469 164 340 (M+, 5), 228 (42), 214(100), 187 (33), 125 (64), 116 (100) 3335,2955, 2908,2865, 2777,1714, 1650,1533, 1260,819,650 1,38 (s,9H), 2,12-3,10 (m, 7H), 2,20 (s,3H), 2,64 (s,3H), 3,22 (br.d, IH), 3,62 (dd, IH), 7,30 (dd, IH), 7,45 (dd, IH), 7,59 (d, IH), 8,97 (br.s, IH)
SI-WG 460 H,C1,H,H, H,CH3 C17H19C1N2O2 318,806 230 318/320 (M+, 6,5/3), 218/220 (18/8), 207/209 (68/22), 192/190 (42/14), 164/166 (55/17), 125 (>I00), 112 (>100) 3300,2943, 2922,2895, 2844,2780, 1704,1644, 1526,1258, 798,638 2,16-3,06 (m,7H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,16 (br.d, IH), 3,56 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,66 (br.s, IH), 9,00 (br.s, IH)
SI-WG 560 H, O~CH2O, Η, H, CH3 Cl8H20N2°4 328,371 190 328 (M+, 10), 310 (2), 241 (9), 227 (19), 216 (>100), 202(90), 174 (>100), 116 (100) 3303,2945, 2930,2890, 2850,2795, 1696,1628, 1527,1470, 1442,1252, 1037, 947, 831, 618 2,14-3,24 (m,7H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,42 (br.d, IH), 3,64 (br.d, IH), 5,98 (d, 2H), 6,76 (d, IH), 6,97 (br.s, IH), 9,07 (br.s, IH)
SI-WG 531 Η, Η,Η,Η, H, n-Pr C19H24N2O2 312,415 164 312 (M4·, 0,7), 283 (2), 198 (9), 184 (4), 173 (11), 140 (100), 130 (12), 124(9), 110(3) 3320,2957, 2932,2903, 2875,2775, 1713,1647, 1533,1262, 741 0,85 (t,3H), 1,34 (m,2H), 2,17-3,13 (in, 7H), 2,31 (t, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,18 (d, IH), 3,65 (br.d, IH), 7,13 (m, IH), 7,38 (m, 2H), 7,67 (d, IH), 8,96 (br.s, IH)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubsztituensek Rb R2, R3, R4, R7, Rs Összegképlet Molekulatömeg Op. °C Tömegspektrum m/e (relatív intenzitás %-ban ÍR KBr (cm1) ’h-nmr CDCb, δ (ppm TMS » 0-ra) ’) CD3OD
SI-WG 581 Η,Η,Η, och3> h, ch3 ClsH22N2O3 314,387 124 314 (M+, 5), 203 (41), 188 (11),160 (14), 145 (4), 125 (24), 112(100) 3306,3003, 2954,2852, 2884,1714, 1664,1642, 1574,1536, 1255,1129, 1065,729 2,12-3,09 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,17 (d, 1H),3,6O (d, IH), 3,96 (s, 3H), 6,73 (dd, IH), 7,05 (t, IH), 7,25 (d, IH), 9,09 (br.s, IH)
SI-WG557 och3, och3, och3, h, h,ch3 Cl6H22N2O4 374,440 159 374 (M+, 9), 263 (100), 248 (57), 220 (26), 205 (8), 125 (15), 112 (66) 3315,2940, 2846,2788, 1695,1654, 1622,1567, 1516,1257, 1104,804 2,15-3,30 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,68 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,51 (s, IH), 8,93 (s, IH)
SI-WG 602 H,NHAc,H, Η, H, CH3 Ci9H23N3O2 341,413 205 323 (M+-18,100), 308 (15), 294(22), 280 (46), 252 (22), 209(15),141 (8), 122 (8), 108 (24), 96(46) 3328,3294, 2968,2937, 2842,2786, 1709,1653, 1633,1542, 1522,1263, 1140,970, 811, 712,672 *) 2,13-3,46 (m,8H), 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,57 (br.d, IH), 7,37 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,92 (t, IH)
SI-WG 598 H,CN, H,H, H, CH3 C18H19N3O2 309,371 234 309 (M+, 1), 291 (2), 209 (5), 198 (8), 183 (5), 155 (8), 140(3),124(18), 112 (100) 3293,2968, 2928,2860, 2797,2778, 2227,1703, 1650,1533, 1267,1063, 887,811 2,12-3,57 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,63 (dd, IH), 7,47 (dd, IH), 7,55 (dd, IH), 8,11 (t, IH), 9,42 (br.s, IH)
SI-WG 641 H,Ac,H,H, H, CH3 C19H22N2O3 326,394 203 326 (M+, 13), 308 (2), 226 (13),215 (28),200 (72), 172 (38), 124 (64), 112 (100) 3316,2977, 2948,2798, 1706,1677, 1642,1616, 1572,1529, 1354,1244, 1141,1052, 829 2,22-3,12 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,26 (d, IH), 3,64 (dd, IH), 7,41 (dd, IH), 7,99 (dd, IH), 8,39 (s, IH), 9,46 (br.s, IH)
SI-WG 653 H, CH3, H, ch3, h, ch3 C19H24N2O2 312,411 167 312 (M+, 7), 269 (2), 212 (12),201 (81), 186 (26), 158 (44), 125 (33), 112 (100) 3332,2966, 2844,2786, 1708,1640, 1525,1141, 974,843,712, 676,657 2,13-3,08 (m,7H), 2,28 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,20 (d, IH), 3,55 (dd, IH), 6,98 (s, IH), 7,26 (s, IH), 8,84 (br.s, IH)
SI-WG 665 h,f,h,f,h, ch3 Ci7HisF2N2O2 320,338 152 320 (M+, 3), 277 (3), 234 (5), 209 (33), 194 (18), 166 (29), 125 (26), 112 (100) 3308, 2948, 2856,2794, 1703,1650, 1585,1531, 1247,1141, 1097, 981, ' 844,823,718, 679 2,15-3,00 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (s,3H), 3,11 (br.d, 1H),3,55 (dd, IH), 6,88 (ddd, IH), 7,15 (dd, IH), 9,15 (br.s, IH)
HU 205355 Β
7. táblázat:
Telítettlen (I) általános képletű vegyületek, ahol R5+R6 = CO
Vegyület Szubszti- nensek Rí R2R3 R4R7R8 Összegképlet Molkulatömeg Kettős kötés helyzete Előáll. példa Tömegspektrum m/e (relatív Hitenzilás%ban) IR KBr (cm'1) 'H-NMR (CDCIj) ill. ’) CD3OD δ (ppm;TMS ==0-ra) i3C-NMR (CDCI3), ill.‘)CD3OD δ (ppm; TMS - 0-ra)
SI-WG 453 H, i-Pr, H,H, H.CH3 C2oH24N20 308,426 4a-12a 1-C 3308,2957, 2788,1648, 1536,1464, 1342,1258, 812 1,31 (d, 6H), 2,31-2,47 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (η, IH), 3,02 (s,2H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,48 (s, IH), 8,97 (br.s, IH)
SI-WG 576 H,t- Bu,H, H,H, ch3 C21H2gN2O 322,453 4a-12a 1-c 322 (M+, 9), 308 (2), 235 (3), 223 (10), 202(21), 153 (5), 144 (14), 128 (34), 109 (100) 3310,2960, 2907,2872, 2845,2788, 2740,1650, 1536,1462, 1256,1242, 812 1.40 (s, 9H), 2,39-2,75 (m, 4H), 2.41 (s,3H), 3,16 (s,2H), 3,43 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,60 (s, IH), 8,99 (br.s, IH) 28,21(t), 31,31 (t), 31,72 (3xq), 34,75 (s), 45,01 (q), 48,60(0, 51,81 (0,58,93 (0, 111,79 (d), 115,58 (d), 125,11 (s), 125,21 (s), 125.47 (d), 126,66 (s), 132.48 (s), 133,56 (s), 134,14 (s), 143,38 (s), 188,06 (s)
SI-WG 461 H, Cl, H,H, h,ch3 C17H17C1N2O 300,790 4a-4 4 300/302 (M+, 100/33), 285/287 (12/4), 271/273 (11/4), 257/259 (29/10), 229/231 (43/15), 214(19), 193 (18), 108(35), 96(57) 3313,2966, 2938,2865, 2837,2783, 2767, 2733, 1634,1528, 1458,1256, 802,752, 683 2,03 (dd, IH), 2,31 (s, 3H), 2,36-3,35 (m, 6H), 3,48 (s,2H), 5,67 (br.s, IH), 7,31(dd,2H), 7,65 (s, IH), 9,15 (br.s, IH) 26,79 (t), 38,09 (d), 45,59 (q), 48,85(t), 54,82(0,57,94(0, 113.25 (d), 120,11 (d), 122,01 (s), 125,84 (d), 126,00 (s), 126,91 (d), 129,01 (s), 131,03 (s), 133.25 (s), 134,86 (s), 190,20 (s)
SI-WG 561 H, 0CH2O, H,H, ch3 ci8HigN2O3 310,355 4a-12a I-C 310 (M+, 100), 295 (12), 282 (13),267(37),, 239(37),224 (13),203 (10), 188 (12), 173 (16), 108 (27), 96 (48) 3275,2920, 2888,2852, 2780,1624, 1527, 1467, 1275,1248, 1196,1031, 943 2,21-2,60 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6,78 (s, IH), 6,97 (s,IH), 8.99 (br.s, IH)
SI-WG 582 H,H, H, och3, h,ch3 Ci8H20N2O2 296,372 4a-12a 296 (M+, 100), 281 (13),267 (10),253(38), 225 (28), 210 (16),188(7), 159 (11), 148 (7),134(9), 122(9),109 (15),96(29) 3308, 3060, 2934,2840, 2782,1649, 1573,1389, 1331, 1257, 1093,967, 782,730 2,23-2,61 (m, 4H), 2,35 (s,3H), 3,04 (s,2H), 3,42 (s, 2H), 3,54 (s,2H), 3,95 (s, 3H), 6,73 (dd, IH), 7,06 (t, IH), 7,26 (d, IH), 9,08 (br.s, IH)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubszti- nensek Rí R2R3 R4 R7 Rg Összegképlet Molkulatömeg Kettős kötés helyzete Előáll. példa Tömegspektrum m/e (relatív intenzitás%ban) IR KBr (cm-1) 'H-NMR (CDCb) ill.') CD3OD δ (ppm; TMS - 0-ra) 13C-NMR (CDCb), ill. ’) CD3OD δ (ppm; TMS « 0-ra)
SI-WG 558 OCH3, och3, och3, H, h,ch3 C20H24N2O4 356,425 4a-12a 356 (M+, 100), 341 (15), 325 (9), 313 (34), 298 (21), 285 (17),270 (10), 170 (4), 141 (6),122(7), 108 (12), 96 (29) 3290, 2947, 2878, 2832, 2768,1637, 1567,1518, 1456,1379, 1275,1111, 1067,999, 809,688 2,20-2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,55 (s, IH), 9,03 (s, IH) 28,92 (t), 31,69(1), 45,35 (q), 48,41 (t), 52,05 (t), 56,11 (q), 59,33 (t), 61,23 (q), 61,42 (q), 89,36 (d), 114,70 (s), 125,01 (s), 126,39 (s), 131,60 (s), 133,48 (s), 134,73 (s), 137,10 (s), 148,54 (s), 154,79 (s), 187,45 (s)
SI-WG 603 H, NHAC, Η, H, h,ch3 C19H21N3O2 323,398 4a-12a 323 (M+, 100), 308 (13),294 (9) , 280 (31), 252 (18), 238 (10) ,209 (10), 195 (5), 186 (5), 140 (5), 122 (5), 108 (15),96(22) 3292, 2933, 2893,2835, 2777,1637, 1529,1482, 1462, 1437, 1369,1252, 803,702, 678 *) 2,15 (s, 3H), 2,23-2,65 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 3,31 (s,2H), 3,57 (s, 2H), 7.30 (d, IH), 7.31 (d, IH), 8,02 (br.s, IH)
SI-WG 599 H, CN, H,H, h,ch3 CjgHj7N3O 291,355 4a-4 291 (M+, 100), 276 (8), 262 (6), 248 (14), 220(23),205 (14),192 (10), 122 (4), 108 (12),96 (18) 3287, 2962, 2936,2865, 2833,2782, 2760, 2726, 2217,1632, 1531,1461, 1259,1143, 979,810, 687 2,07 (dd, IH), 2,33 (s, 3H), 2,36 (m, IH), 2,77 (m, 2H), 3,06 (m,2H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,69 (s, IH), 7,48 (dd, IH), 7,54 (dd, IH), 8,07 (t, IH), 9,23 (br.s, IH)
SI-WG 532 H,H, H.H, H, n-Pr C]9H22N2O 294,399 4a-12a 3306, 3054, 2958, 2930, 2875,2810, 2768, 2728, 1637,1572, 1533,1460, 1330,1238, 743 0,91 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 6H), 3,09 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,06-7,44 (m, 3H), 7,70 (d,lH), 9,07 (br.s, IH) 11,99 (q), 20,38 (t), 28,41 (t), 31,74 (t), 48,71 (t), 50,05 (t), 57,74 (t), 60,11 (t), 112,18 (d), 120,30 (d), 120,53 (d), 125,19 (s), 126,48 (d), 126,52 (d), 127,01 (s), 132,30 (s), 134,15 (s), 135,82 (s), 188,38 (s)
SI-WG 642 H,Ac, Η, H, Bz, CH3 Ci9H20N2O2 308,379 4a-12a I-C 3333,2888, 2800, 2738, 1671,1640, 1603,1572, 1540, 1358, 1258, 1244, 1042, 982, 811,698 2,25-2,60 (ni, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,41 (dd, IH), 7,96 (dd, IH), 8,38 (d, IH), 9,63 (br.s, IH) 26,67 (q), 28,25 (t), 31,78 (t), 45,28 (t), 48,72 (t), 51,93 (t), 59,26 (t), 112,13 (d), 122,07 (d), 124.97 (s), 126,35 (d), 126,66 (s), 126,85 (s), 130,35 (s), 133,68 (s), 133.98 (s), 138,20 (s), 188,21 (s), 197,87 (s)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubszti- nénsek R1R2R3 R4R7R8 Összegképlet Molkulaíömeg Kettős kötés helyzete Előáll. példa Tömegspektrum m/e (relatív intenzitás %bán) IR KBr (cm-1) lH-NMR (CDCb) ill. *) CD3OD δ (ppm; IMS - O-ra) !3C-NMR (CDCb), ill. ’) CD3OD δ (ppm; TMS « O-ra)
SI-WG 654 H, ch3, H, ch3, h,ch3 CJ9H22N2O 294,396 4a-12a 1-C 294 (M+, 100), 279 (16), 265(14),251 (41),223 (62),208 (38), 157 (30), 108 (23),96(56) 3330,2936, 2920,2898, 2885,2847, 2770,1643, 1536,1462, 1297,846, 694,669, 640 2,30-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 2x3H), 3,04 (br.s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,81 (br.s, ÍH)
SI-WG 666 H.F.H, F,H, ch3 C17HI6F2W2O 302,323 4a-12a 1-C 302 (M+, 100), 287 (12),273 (13),259 (20), 230 (51), 216 (33),203 (18), 190 (11), 164 (13), 149 (58), 109 (41),96(59) 3295,2935, 2787,1663, 1583,1543, 1463,1384, 1299,1105, 989,839, 705,673, 656,628 2,25-2,65 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s,2H), 3,47 (s, 2x2H), 6,87 (ddd, 1H),7,13 (dd, ÍH), 9,27 (br.s, 1H)
8. táblázat:
Telített (J) általános képletű vegyületek, ahol R5+Rg = CO
Vegyület Szubsztituen- sek R1.R2, R3, Rz, R7,Rg Összegképlet Molekulatö- meg Op. °C Előál- lítási példa MS m/e (tel. inL %bán) IR KBr (cm-1) 'ITNMR CDCb, δ (ppm;TMS “ 0ra) ') CD3OD 13CNMR cdcl3 δ (ppm; TMS - O-ra)
SI-WG 454 H, i-Pr,H, h,h,ch3 C20H26H2O 310,442 180 1-D 310 (M+, 12), 172(9), 110(36), 96(100) 2958,2923, 2892,2800, 1652,1530, 1466,1447, 1344, 801 1,31 Cd, 6H), 1,68- 1,93 (m,2H), 1,98- 3,13 (m,9H), 2,32 (s, 3H), 3,27 (dd, 1H),7,27 (dd, ÍH), 7,32 Cd, ÍH), 7,51 (br.s, ÍH), 8,98 (br.s, ÍH) 24,42 (q), 24,48 Cq), 26,39 Ct), 31,34 (t), 32,30 (d), 34,23 (d), 37,88 (d), 45,81 (t), 46,73 (q), 54,03(0,61,09 (t), 111,97 (d), 117,31 (d), 124,89 (s), 126,20 (d), 127,43 (s), 133,30 (s), 135,19 (s), 140,98 (s), 193,68 (s)
SI-WG 578 H, t-Bu, Η,Η,Η, ch3 C2iH28N2O 324,469 220 1-D 324 (M+, 41), 252(7). 186 (14), 110(38), 96 (100) 3285,2953, 2862,2778, 1630,1532, 1461,1447, 811 1,39 (s, 9H), 1,66- 1,95 (m, 2H), 1,97- 3,04 (m,9H), 2,36 (s, 3H), 3,24 (dd, ÍH), 7,357,56 (m, 2H), 7,63 (br.s, ÍH), 8,93 (br.s, ÍH) 26,35(0,31,22 (0, 31,72 (3xq), 32,27 (d), 34,74 (s), 37,88 (d), 45,82 (0,46,67 Cq), 54,05(0, 61,04(0,111,70 (d), 116,10 (d), 125,16 (s), 125,33 (d), 127,10 (s), 133,31 (s), 134,73 (s), 143,29 (s), 193,55 (s)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubsztituen- sek Rí, Rá, R3, R4, R?, Re Összegképlet Molekulatö- meg Op. °C Előál- lítási példa MS m/e (rel. int. %bán) KBr (cm'1) ’íTNMR CDCI3, δ (ppm; TMS = 0ra) ’) CD3OD 'Vnmr CDCL3 5 (ppm; TMS - 0-ra)
SI-WG 462 H, Cl, H, H,H,CH3 C17H1SGIN2O 302,806 208 1-D 302/304 (M+, 33/11), 164/162 (15/10), 110(52), 96 (100) 3304, 2933, 2847,2793, 2780,1631, 1528,1458, 800 1,64-1,99 (m, 2H), 2,00-3,04 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,18 (dd, IH), 7,29 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,66 (s, IH), 9,01 (br.s, IH) 26,32 (t), 31,16 (t), 32,24 (d), 37,94 (d), 45,89 (t), 46,65 (q), 54,02 (t), 61,02 (t), 113,29 (d), 120,27 (d), 124,30 (s), 125,99 (s), 126,79 (d), 128,39 (s), 134,09 (s), 134,67 (s), 193,67 (s)
SI-WG 562 H, 0- CH20, h, H, CH3 Οΐ8Η·20^2θ3 312,371 223 1-D 312 (M+, 37), 174(19), 110(27), 96 (100) 3280,2915, 2842, 2778, 1617, 1523, 1463, 1277, 1258,1196, 1033,948 1,71-1,96 (m, 2H), 1,96-2,96 (m, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,11 (dd, IH), 5,97 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 6,98 (s, IH), 9,12 (br.s, IH) 26,62 (t), 31,34 (t), 32,33 (d), 37,81 (d), 45,51 (t), 46,70 (q), 54,01 (t), 61,06 (t), 91,91 (d), 98,16 (d), 101,12 (t), 121,62 (s), 125,53 <s), 132,48 (s), 132,80 (s), 143,93 (s), 148,78 (s), 192,42 (s)
SI-WG 583 Η,Η,Η, OCH3, h, ch3 ClgH22N2O2 298,388 155 1-D 298 (M+, 93), 253 (8), 227 (8), 160 (20), 110(47), 96 (100) 3054,2908, 2839,2785, 1654,1573, 1460,1396, 1327,1252, 1090,724 1,63-1,94 (m, 2H), 1,94-3,3 (m, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,23 (dd, IH), 6,73 (dd, IH), 7,06 (t. IH), 7,28 (d, IH), 9,01 (br.s, IH) 26,59 (t), 31,30 (t), 32,16 (d), 37,91 (d), 45,78 (t), 46,69 (q), 53,99 (t), 55,45 (q), 61,04 (t), 105,03 (d), 113,07 (d), 120,64 (d), 125,18 (s), 127,64 (s), 128,53 (s), (132,79 (s), 146,69 (s), 193,45 (s)
SI-WG 587 och3, och3, och3,h, h,ch3 Q20U26N2O4 358,441 208 1-D 358 (M+, 51), 300 (10), 286 (10), 220(18), 205 (8), 110(38), 96(100) 3275,2935, 2837, 2786, 1614,1567, 1522, 1456, 1279, 1253, 1118,1104, 1070, 1000, 922,813 1,63-1,97 (m, 2H), 1,97-3,00 (m, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,74 (dd, IH), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,55 (s, IH), 8,99 (br.s, IH) 27,07(0,31,55 (t), 31,93 (d), 38,24 (d), 45,44 (0,46,71 (q), 53,92 (0,56,13 (q), 60,99 (0, 61,40 (2xq), 89,34 (d), 115,05 (s), 126,29 (s), 132,57 (s), 134,08 (s), 137,16 (s), 148,78 (s), 154,73 (s), 192,73 (s)
SI-WG 571 H, OH, H, Η, H, CH3 Οι7Η2οΝ202 2284,361 268 5 284 (M+, 64), 239 (5), 213 (6), 146 (17), 110(42), 96 (100) 3332, 2942, 2921,2807, 1632, 1527, 1467,1450, 1240, 1213, 1151,1109, 824, 792 *) 1,65-1,98 (m, 2H), 1,98-2,99 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,11 (dd, IH), 6,87 (dd, IH), 6,99 (dd, IH), 7,24 (dd, IH)
HU 205 355 Β
Vegyűlet Szubsztituen- sek Rl, R2, R3, Rt, R7, Rs Összegképlet Molekulatö- meg Op.°C Előál- lítási példa MSm/e (rel. int. libán) IR KBr(cm~’) 'IFNMR CDQ3, δ (ppm; TMS * 0ra) ’) CD3OD 13cnmr CDCL3 δ (ppm; TMS - 0-ra)
SI-WG 625 Η,Η,Η, ΟΗ,Η, ch3 284,361 233 5 284 (M+, 60), 239 (5), 213 (6),146 (17), 110 (47), 96(100) 3320, 3058, 2935,2853, 2788,1652, 1632,1452, 1383,1308, 1266,786, 734 1,63-1,95 (m, 2Η), 1,95-3,04 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H),6,92 (td, 1H),7,O9 (d, IH), 7,23 (dd, IH), 11,04 (s, IH)
SI-WG 604 H.NHAc, Η,Η,Η, ch3 325,414 152 1-D 325 (M+, 49), 297 (8), 283 (6), 254(6), 187 (14), 110(49), 96(100) 3280,2924, 2847,2793, 1652,1588, 1558,1530, 1482,1463, 1307,1248, 806 *) 1,64-1,97 (m, 2H), 1,97-3,07 (m, ' 9H), 2,14 (s, 3H),2,31 (s,3H), 3,24 (dd, 1H),7,32 (d, IH), 7,33 (d, IH), 7,97 (br.s, IH) ' +) 23,80 (q), 25,74 (t), 30,48 (t), 31,89 (d), 37,47 (d), 45,61 (t), 46,21 (q), 53,49 (t), 60,46 (t), 110,04 (d), 112,42 (d), 119,67 (d), 123,18 (s), 126,41 (s), 131,82 (s), 133,36 Cs), 133,63 (s), 167,74 (s), 192,94 (s)
SI-WG 600 H,CN,H, H,H,CH3 CigHi9N3O 293,371 245 1-D 293 (M+, 68), 265(7), 248 (5), 224(12), 192 (10), 155 (11), 110 (70), 96(100) 3293,2938, 2844,2768, 2220,1639, 1573,1537, 1463,1338, 1262,1143, 1063,904, 812 1,63-1,98 (m, 2H), 1,98-3,43 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,64 (dd,lH),7,47 (dd, IH), 7,54 (dd, 1H),8,O9 (br.s, IH), 9,41 (br.s, IH) 26,27 (t), 30,93 (t), 32,33 (d), 38,05 (d), 46,13 (q), 46,63 (t), 54,14 (t), 61,10 Ct), 103,71 (s), 113,20 (d), 120,01 (s), 125,36 (s), 127,11 (d), 127,31 Cs), 128,40 Cd), 134,67 (s), 137,59 (s), 193,61 (s)
SI-WG 591 Η,Η,Η, H, CH3, ch3 G|gH22N2O 282,388 amorf 1-D 282 (M+, 60), 254(7), 224(5), 211 (8), 182 (6), 167 (7), 144(53), 110 (50), 96 (100) 3400,3048, 2925,2788, 1648,1514, 1466,1413, 1368,1255, 1233,1050, 743 1,58-1,93 (m, 2H), 1,93-3,06 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,22 (dd, IH), 3,99 (s, 3H), 7,06-7,31 (m, 2H), 7,317,49 (m, 1H),7,7O (d, IH) 26,63(0,30,96’ (0,31,64 (q), 31,82 (d), 38,54 (d), 46,81 (q), 47,96 (0, 54,38(0,61,27(0, 110,19 (d), 117,09 (s), 120,01 (d), 120,68 Cd), 125,93 (d), 126,47 (s), 133,72 (s), 138,81 (s), 195,18 (s)
SI-WG 422 Η,Η,Η, Η,Η,Η Ci6H18N2O 254,333 185 1-D 254 (M+, 70), 223 (12), 210 (22), 196 (33), 180 (17), 168 (40), 155(24), 143 (20), 130 (74), 115(23), 96 (100) 3328, 3054, 3020,2977, 2925,2905, 2822,2732, 1663,1572, 1533,1467, 1327,740 1.54- 1,89 (m, 4H), 1,98-2,44 (m, 2H), 2.54- 3,09 (m, 6H), 3,26 (dd, IH), 7,06-7,26 (m, IH), 7,26-7,48 (m, 2H), 7,70 (d, IH), 9,05 (br.s, IH) 26,00 (0,32,07 (0, 33,50 (d), 37,80 (d) 44,74(0,46,18(0, 51,69 (t), 112,10 (d), 120,22 (d), 120,90 (d), 124,62 (s), 126,41 Cd), 127,48 (s), 133,09 Cs), 136,46 (s), 193,75 (s)
HU 205 355 Β
Vegyület Szubsztituen- sek Rí, R2, R3, R4, R7, Rs Összegképlet Molekulatö- meg Op, °C Előál- lítási példa MS m/e (tel. int %- bán) ÍR KBr (cm-1) ’ff-NMR CDCb, δ (ppm; IMS - 0ra) ’) CD3OD ,3C”NMR CDCL3 δ (ppm; TMS - 0-ra)
SI-WG 533 Η,Η,Η, Η, H, n-Pr C19H24N2O 296,415 134 1-D 296 (M+, 40), 267 (41), 172 (21), 138 (28), 124 (50), 86 (15), 58 (100) 3315,2956, 2928,2896, 2878,2803, 2776, 2740, 1628,1530, 1461,1334, 1227, 738 0,93 (t, 3H), 1,56 (m,2H), 1,651,91 (m, 2H), 2,003,03 (m, 11H), 3,25 (dd, IH), 7,047,29 (m, 1H),7,297,47 (m, 2H), 7,70 (d, IH), 9,05 (br.s, IH) 12,04 (q), 20,19(1), 26,46 (t), 31,39 (t), 33,03 (d), 37,64 (d), 45,78 (t), 52,02(1), 58,85 (t), 61,04 (t), 112,12 (d), 120,19 (d), 120,95 (d), 124,92 (s), 126,38 (d), 127,47 (s), 133,03 (s), 136,47 (s), 193,96 (s)
SI-WG 643 H, Ac, H, Η, H, CH3 C15H22N2O2 310,395 230 1-D 310 (M+, 55), 282 (8), 265 (3), 241 (9), 224(5), 196 (5), 180 (6), 172(11), 110 (62), 96 (100) 3293,2922, 2838, 2775, 1667,1628, 1613,1558, 1536,1448, 1442,1354, 1264,1247, 1227,1177, 819,714, 673 1,82 (m,2H), 2,00- 3,12 (m, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,34 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 8,00 (dd, IH), 8,38 (br,s, IH), 9,40 (br.s, IH) 26,36 (t), 26.61 (q), 31,02(1), 32,33 (d), 37,91 (d), 45,98 (t), 46,64 (q), 54,07 (t), 61,04 (t), 112,07 (d), 123,31 (d), 126,24 (d), 126.61 (s), 127,08 (s), 130.35 (s), 134.35 (s), 138,74 (s), 193,58 (s), 197,67 (s)
SI-WG 655 h,ch3,h, ch3,h, ch3 C19H24N2O 296,412 223 1-D 296 (M+, 62), 269 (3), 251 (9), 225 (10), 196 (12), 181 (13), 158 (34), 110 (46),96 (100) 3337,2940, 2790,1632, 1538, 1466, 1450,850, 677, 652 180 (m, 2H), 2,03- 2,99 (m,9H), 2,31 (s, 3H), 2,43 (s,3H), 2,44 (s, 3H), 3,23 (dd, IH), 6,99 (s, IH), 7,32 (s, IH), 8,75 (br.s, IH) 16,53 (q), 21,46 (q), 26,57 (t), 31,40 (t), 32,27 (d), 37,88 (d), 45,72 (t), 46,71 (q), 53,97 (t), 61,04(t), 117.70 (d), 121,13 (s), 125,17 (s), 127,23 (s), 128,78 (d)) 129,94 (s), 133,01 (s), 134.70 (s), 193,73 (s)
HU 205355 Β
Vegyület Szubsztituen- sek Rí, Rj, Rí, Rí, R?, Rg Összegképlet Molekula tömeg Op. ’C Előál- lítási példa MStnle (rel. int %bán) IR KBr (cm’1) ’ITNMR CDQi δ (ppntflMS « 0ta) ’) CD3OD l3C“NMR CDCL3 δ (ppm; TMS - 0-ra)
SI-WG 667 H.F.H.F, H,CH3 c17h18W 304,339 199 1-D 304 (M+, 85) 276(2), 259 (4), 235 (7), 204(5), 199 (4), 166 (10), 110(61), 96(100) 3295,2952, 2908,2852, 2804,1662, 1584,1538, 1467,1313, 1266,1105, 981,851, 652 1,80 (m, 2H), 1,94-3,00 (m, 9H),2,32 (s,3H), 3,13 (dd, IH), 6,87 (ddd, IH), 7,12 (dd, IH), 9,42 (br.s, IH) 26,49 (t), 31,03 (t), 32,21 (d), 38,02 (d), 46,00 (t), 46,64 (q), 54,12 (t), 61,06 (t), 100,76 (ddd), 101,52 (ddd), 122,03 (d), 125.12 (dd), 129,61 (dd), 134,96 (s), 149.12 (dd), 156,90 (dd), 193,51 (s)
GALENIKUS KÉSZÍTMÉNYEK
Tabletták.
1. SI-WG 350 HC1 10,00kg
2. AvicelPH 102 40,00kg
3. Laktóz 1H2O I2,85kg
4. Kukoricakeményítő 16,00kg
5. Kukoricakeményítő 0,50kg
6. Magnézium-sztearát 0,25kg 80,00 kg
Knet-féle granuláló keverőberendezésben 20 perc alatt összekeverjük az 1., 2., 3. és 4. összetevőket. Ezután az 5. összetevő 5%-os vizes oldatának 10 1-ét hozzáadjuk a keverékhez és további 30 percig keverjük. A keveréket szítán átengedjük, szárítjuk és még egyszer átengedjük szitán. Ezután a kapott granulátumot a fenti berendezésben 30 perc alatt összekeverjük a 6. összetevővel és a masszából ezután például 6 mm átmérőjű és 80 g tömegű tablettákat préselünk.
Ampullák
1. SI-WG 350 HC1 0,100 kg
2. Citromsav-1-hidrát 0,470kg
3. Trinátrium-citrát-2-hidrát 0,530kg
4. Nátrium-klorid 0,625kg
5. Injekciókhoz használatos víz 100 1-ig
Az 1., 2., 3., és 4. összetevőket egy megfelelő
edényben, feloldjuk az 5. összetevőben. Az oldatot
sterilen szűrjük és 1 ml-es részletekben ampullákba töltjük; ezeket gőzzel sterilizáljuk.
Mind a tabletták, mind az ampullák esetében az 1. 50 összetevő helyett alkalmazhatunk bármely (I) általános képletű vegyületet.
Farmakológiai vizsgálatok Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző mértékben megváltoztatják a keringési 55 funkciók mért értékét. Az itt alkalmazott biológiai vizsgálati eljárást ismertetik például a következő irodalmi helyen is: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh; és McLeod, L. J.: Pharmacological Experiments on Intact Preparations, Churchill 60
Livingstone, Edinburgh London and New York, 1970, 62. oldal.
6-8 patkányból álló csoportoknak intravénásán 25 10 mg/kg-ig terjedő mennyiségű találmány szerinti vegyületet adunk hemitartarát formájában, 0,9 %-os konyhasóoldatban oldva. Kontrollként 0,9%-os konyhasóoldatot fecskendezünk be. A kísérlet kezdetétől a végéig vérmintákat veszünk és mérjük a vér gázkon30 centrációját.
Miután az elaltatott patkányoknak beadtuk a vegyületeket, követjük a vérnyomás és a szívfrekvencia változását 2 órán keresztül és meghatározzuk a mindenkori hatásmaximumot. Az eredményeket az I. táblázatba foglaltuk.
Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek patkányokon dózisfüggően befolyásolják a szívfrekvencia és a vérnyomás csökkenését.
Ezenfelül azt találtuk, hogy a találmány szerinti ve40 gyületek, különösen az SI-WG 350 ezt a hatást, más alkalmazási mód és más kísérleti állatfajta esetében is kifejtik. így az intraduodenális alkalmazásnál a legkisebb hatásos dózis patkányoknál és macskáknál mg/kg.
A találmány szerinti vegyületek a kardiovaszkulárisan hatásos dózistartományban nem befolyásolják sem a spontán viselkedést, sem a spontán mozgékonyságot, és analgetikumként sem hatnak, amint azt az egereken szokásos technikával végzett megfelelő vizsgálatok bizonyították.
Patkányoknál az SI-WG 350, valamint más találmány szerinti vegyületek a gerincvelő eltávolítása után is kiváltották a vérnyomáscsökkenést és a szívfrekvencia csökkenését is. Ezek az eredmények, és tengerimalac izolált, spontán dobogó jobb, illetve 1 Hz-cel stimulált bal pitvarán végzett vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy az új vegyületek közvetlenül a szívre ható hatásmechanizmusúak. Az alkalmazott vizsgálati eljárást ismertetik például a következő közlemények is: Staff of the Department of Pharma18
HU 205 355 Β cology, University of Edinburgh (1970); és Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York,
112. oldal.
Körülbelül 500 g testtömegű állatokat alkalmazunk 5 négyes csoportokba osztva. A vizsgálandó vegyületeket feloldjuk 50:50 térfogatarányú Tyrode-oldat és konyhasóoldat keverékben és elkészítjük a kívánt koncentrációjú elektrolitot. A kísérletet ismert módon hajtottuk végre. Az eredményeket a (II) táblázatban fog- 10 laltuk össze. Elaltatott patkányokon szokásos vizsgálati módszerekkel bizonyítható, hogy az új vegyületek nem lépnek kölcsönhatásba a hisztaminerg vagy a kolinerg mechanizmussal. Hasonlóképpen, β-adrenoreceptorblokkoló hatásuk sincs, így elvégeztük azokat a vizsgálatokat, amelyek az α-adrenoreceptorokra esetlegesen kifejtett hatásra vonatkoznak.
Az α-antagonista-hatékonyságot körülbelül 15 kg testtömegű nőstény Beagle kutyákon határozzuk meg.
A vizsgálandó vegyületeket hemitartarátjuk formájában felvesszük Tyrode-oldatban, referenciaanyagként (referenciaantagonistaként) fentolamint használunk. Kontrollként csak Tyrode-oldatot használunk. A referenciaantagonistaDL-noradrenalin-hidroklorid.
A kimetszett erek reparálása és a kísérlet további lefolytatása ismert módon történik. A kvantitatív értékelést és számítást J.M. Van Rossum [Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)] és Η. O. Schild [Pharmacol. Rév. 9,242 (1957)] módszerével végeztük.
Az eredmények például a következő táblázat szerintiek:
Vegyület pA2±S
SI-WG 350 6,88+0,73
SI-WG 357 ' 6,88+0,27
Fentolamin 7,19+0,68
A vegyületek α-adrenoreceptor-specifikus kötődési pontját receptorkötődési és -kiszorítási vizsgálatokban igazoltuk, amelyekben azt találtuk, hogy az SI-WG 350 jelű vegyület a jelzett 3H -prazoin ligendumot 3,3xl0'8 mól koncentrációban (fentolamin: 1,8x10 8 mól) szorítja ki 50%-ig (IC50-érték). Az a2-receptorokon nem mutattunk ki a 3H-prazoinnal kompetitív interferenciát. Megfelelő ligandummal végzett hasonló vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a β-receptoroknál és a kalcium-, illetve nátrium-specifikus kötődési helyeken nincs versengés.
I. táblázat
A vegyület jele Dózis A szívfrekvencia A vérnyomás
változása
(%) (átlag) %
SI-WG 350 1 mg/kg i.v. 14,5 . -15,8
2 mg/kg i.v. -21,9 -16,5
5 mg/kg i.v. -28,4 -31,5
2 mg/kg i.d. -7,2 -19,2
5 mg/kg i.d. -23,0 -25,7
Sí WG 357 5 mg/kg i.v. -6,1 -11,6
10 mg/kg i.v. -5,5 -22,9
SI-WG 334a 2 mg/kg i.v. -21,2 -17,2
5 mg/kg i.v. -19,6 -25,9
10 mg/kg i.v. -20,8 -30,1
SI-WG 360 2 mg/kg i.v. -10,7 -10,3
5 mg/kg i.v. -14,3 -23,0
10 mg/kg i.v. -22,2 -34,2
SI-WG 331 5 mg/kg i.v. - -
20 mg/kg i.v. -9,7 -18,4
50 mg/kg i.v. -19,3 -29,1
SI-WG 379 5 mg/kg i.v. -17,4 -19,2
10 mg/kg i.v. -23,9 -22,0
SI-WG 399 2 mg/kg i.v. - -
5 mg/kg i.v. -6,6 -
10 mg/kg i.v. -12,1 -
HU 205 355 B
A vegyület jele Dózis A szívfrekvencia A vérnyomás
változása
(%) (átlag) %
SI-WG 419 2 mg/kg i.v. -7.5 -10,6
5 mg/kg i.v. —12,1 -21,4
10 mg/kg i.v. -22,8 -26,7
SI-WG 449 2 mg/kg i.v. - -16,0
5 mg/kg i.v. -12,0 -10,0
10 mg/kg i.v. -17,0 -22,0
II. táblázat
Maximális hatás a kiindulási érték százalékában
A vegyület jele Dózis Bal pitvar inotróp Jobb pitvar kronotrőp
SI-WG 350 2,0gg/ml +16 -25
10,0gg/ml +17 -31
20,0pg/ml +23 -47
SI-WG 331 2,0pg/ml +8 -7
lO.Opg/ml +14 -12
20,0j±g/ml +31 -23
SI-WG 334a 2,0pg/ml +26 -14
10,0gg/ml +25 -29
20,0gg/ml +33 -43
SI-WG 357 2,0gg/ml +17 -9
10,0gg/mI +32 -19
20,0pg/mI +24 -19
SI-WG 360 2,0gg/ml +17 -10
10,0gg/ml +39 -29
20,0pg/ml +50 -41
SI-WG 379 0,5gg/ml +8 -14
2,0pg/ml +24 -35
4,0pg/ml +24 -46
10,0gg/ml +23 -81
SI-WG 399 0,5pg/ml ±5 -22
2,0pg/ml +25 -43
4,0gg/ml +13 -66
10,0pg/ml ±5 -83
SI-WG 419 0,5pg/ml +6 -18
2,0pg/ml +6 -30
4,0pg/ml -7 -42
10,0pg/ml -27 -80
SI-WG 449 2,0pg/ml +16 -19
10,0gg/ml +23 -40
20,0gg/ml +20 -57
+++ - A kontrakciók beállítása a kísérleti idő lejárta előtt
HU 205 355 Β
Tolerancia
A találmány szerinti vegyületek igen jól tolerálhatok. Egereken perorális alkalmazásnál a mért akut toxicitás 150-225 mg/kg. Egereken intravénás alkalmazásnál a DL5050 24,0 és 34,0mg/kgközött van.
Figyelembe véve a közölt DL50-értékeket és a humán terápiás dózist, igen jó terápiás tartomány adódik.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű indol-származékok
    - a képletben
    Rb R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoibamino- vagy cianocsoport vagy közülük két szomszédos csoport metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkothat,
    R5ésR(5 együtt oxocsoportot jelent vagy egyikük hidrogénatom és a másik hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, továbbá a szaggatott vonal a 4- és 4a-, az 5- és 4a- és a 4aésl2a-helyzetű szénatomok között egyszeres vagy kettős kötést jelent és gyógyászatiiag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott -N,N-dimetil-Nmetilén-ammónium-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott
    - egy (IV) általános képletű vegyülettel a képletben Rg jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyületté reagáltatjuk a képletben Rj, R2, R3, R4, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott -, amelyet bázissal kezelve az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletté a képletben Rj, R2, R3, R4, R7, és Rs, jelentése a tárgyi körben megadott, és a szaggatott vonalak a 4- és 4a-helyzetű vagy az 5-és 4a helyzetű vagy a 4a- és 12 a-helyzetű szénatomok közötti kettős kötést jelentenek alakítunk;
    (i) és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében inért oldószerben hidrogénezve az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (Ib) általános képletű vegyületté amely képletben R,, R2, R3, R4, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott; és a 4- és 5-helyzetben metiléncsoport van, és a 4a- és 12-helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest ciszhelyzetűek alakítunk;
    (ii) és/ vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületté redukáljuk, amelyben R5, és Rg közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másiké hidroxicsoport;
    (iii) és/ vagy kívánt esetben egy, az (I) áltálános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületet, amelynek képletében R5, és R6 közül egyikük hidroxicsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alkilezünk, amelynek képletében R5 és Rg közül egyikük 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent;
    (iv) és/ vagy kívánt esetben egy, az(I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületet, amelynek képletében R,, R2, R3 vagy R4 jelentése metoxicsoport, demetilezünk;
    (v) és/ vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal reagáltatva gyógyászatiiag elfogadható sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiiag elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-csoport vagy két szomszédos csoport metilén-dioxi-csoportotot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiiag elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7, jelentése hidrogénatom és R8, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szén atomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3,4,5,7,12-hexahidro-2-metil-2H-pirido [3’,4’:4,5] ciklohept[l, 2-b] indol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet- a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg és a szaggatott vonalak jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottvagy annak gyógyászatileg elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, hígító és/ vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szív- és keringési betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU891112A 1988-03-08 1989-03-07 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205355B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3807533A DE3807533A1 (de) 1988-03-08 1988-03-08 Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50175A HUT50175A (en) 1989-12-28
HU205355B true HU205355B (en) 1992-04-28

Family

ID=6349134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891112A HU205355B (en) 1988-03-08 1989-03-07 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5159080A (hu)
JP (1) JPH0613514B2 (hu)
KR (1) KR910004449B1 (hu)
CN (1) CN1024551C (hu)
AT (1) AT395243B (hu)
AU (1) AU610701B2 (hu)
BE (1) BE1002923A4 (hu)
CH (1) CH677792A5 (hu)
CZ (1) CZ143789A3 (hu)
DD (1) DD283622A5 (hu)
DE (1) DE3807533A1 (hu)
DK (1) DK110089A (hu)
FI (1) FI92066C (hu)
FR (1) FR2628426A1 (hu)
GB (1) GB2216889B (hu)
GR (1) GR1000311B (hu)
HU (1) HU205355B (hu)
IE (1) IE61683B1 (hu)
IL (1) IL89476A (hu)
IT (1) IT1228569B (hu)
LU (1) LU87463A1 (hu)
NL (1) NL8900552A (hu)
NO (1) NO890978L (hu)
NZ (1) NZ228246A (hu)
PL (1) PL159893B1 (hu)
PT (1) PT89941B (hu)
SE (1) SE500580C2 (hu)
SU (1) SU1650012A3 (hu)
YU (1) YU48489A (hu)
ZA (1) ZA891721B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
IE61683B1 (en) 1994-11-16
JPH0613514B2 (ja) 1994-02-23
DE3807533A1 (de) 1989-09-21
DE3807533C2 (hu) 1993-08-26
CN1024551C (zh) 1994-05-18
SE8900725L (sv) 1989-09-09
FR2628426B1 (hu) 1994-07-13
DD283622A5 (de) 1990-10-17
DK110089D0 (da) 1989-03-07
JPH01272583A (ja) 1989-10-31
IT8919648A0 (it) 1989-03-03
LU87463A1 (fr) 1989-08-30
SU1650012A3 (ru) 1991-05-15
IL89476A0 (en) 1989-09-10
SE8900725D0 (sv) 1989-03-02
KR910004449B1 (ko) 1991-06-29
CN1036764A (zh) 1989-11-01
CZ143789A3 (en) 1996-06-12
FI92066B (fi) 1994-06-15
FI891086A (fi) 1989-09-09
YU48489A (en) 1991-10-31
ZA891721B (en) 1989-11-29
PT89941B (pt) 1994-05-31
HUT50175A (en) 1989-12-28
AT395243B (de) 1992-10-27
PL159893B1 (en) 1993-01-29
ATA47389A (de) 1992-03-15
AU3109589A (en) 1989-09-14
GB8904792D0 (en) 1989-04-12
FR2628426A1 (fr) 1989-09-15
PT89941A (pt) 1989-11-10
GR890100145A (en) 1990-01-19
NO890978D0 (no) 1989-03-07
GB2216889A (en) 1989-10-18
IE890700L (en) 1989-09-08
GR1000311B (el) 1992-05-12
CH677792A5 (hu) 1991-06-28
SE500580C2 (sv) 1994-07-18
GB2216889B (en) 1992-04-08
BE1002923A4 (fr) 1991-08-20
FI891086A0 (fi) 1989-03-08
NL8900552A (nl) 1989-10-02
DK110089A (da) 1989-09-09
PL278135A1 (en) 1989-10-30
US5159080A (en) 1992-10-27
AU610701B2 (en) 1991-05-23
KR890014535A (ko) 1989-10-24
IL89476A (en) 1994-04-12
IT1228569B (it) 1991-06-21
NO890978L (no) 1989-09-11
FI92066C (fi) 1994-09-26
NZ228246A (en) 1991-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
HU196376B (en) Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0033767B1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
HU198713B (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
IE46484B1 (en) Pyridinyl aminoalkyl ehers useful for treating cardiac arrhythmias
EP0167901A2 (en) Active compounds
Atwal et al. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects
EP0214556B1 (en) Substituted hexahydro-arylquinolizine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP0586525B1 (en) Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5272143A (en) 6-oxoazepinoindole compounds, and pharmaceutical compositions containing them
EP0233049A1 (en) 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines
EP0157399B1 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
HU205355B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
US4987137A (en) Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
US4141988A (en) 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3642777A (en) 3-alkyl benzazonines
US4164583A (en) Benz[f]isoindoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee