PL159893B1 - The production method of indole derivatives - Google Patents

The production method of indole derivatives

Info

Publication number
PL159893B1
PL159893B1 PL1989278135A PL27813589A PL159893B1 PL 159893 B1 PL159893 B1 PL 159893B1 PL 1989278135 A PL1989278135 A PL 1989278135A PL 27813589 A PL27813589 A PL 27813589A PL 159893 B1 PL159893 B1 PL 159893B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compound
group
compounds
alkoxy
Prior art date
Application number
PL1989278135A
Other languages
English (en)
Other versions
PL278135A1 (en
Original Assignee
Madaus & Co Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus & Co Dr filed Critical Madaus & Co Dr
Publication of PL278135A1 publication Critical patent/PL278135A1/xx
Publication of PL159893B1 publication Critical patent/PL159893B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1, w którym R1, R2 , R3 i R 4 , które moga byc jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, grupe C1-C4-alkilowa, chlorowcomety- lowa o 1-3 atomach chlorowca, C1 -C4-alkoksylowa, hyd- roksylowa, aminowa, C 1-C4-alkiloaminowa, C 1 -C 4 -dwu- alkiloaminowa, C1 -C3 -alkilosulfonamidowa, arylosulfon- amidowa, C 1 -C 3 -acyloamidowa, C 1 -C 3 -acylowa, C 1 -C3 - acyloksy, cyjanowa, karboksylowa, karb-C1 -C 4 -alkoksy- lowa, metylenodioksy albo etylenodioksy, R5 i R6 razem oznaczaja grupe karbonylowa albo jeden z rodników R5 i R6 oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupe hydro- ksylowa albo C 1 -C 4-alkoksylowa, R 7 i R8, które moga byc jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe C1 -C 4 -alkilowa, benzylowa albo C1 -C 3 -acylowa, i linia kreskowana miedzy atomami wegla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a moze oznaczac wiazanie pojedyn- cze albo podwójne, korzystnie zwiazków o wzorze 1, w którym R 1 , R2, R3 i R 4 oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, grupe C 1 -C 4 -alkilowa, C 1 -C4-alkoksylowa, hydroksylowa albo metylenodioksy, zwlaszcza zwiaz- ków o wzorze 1, w którym R1, R2 , R3 i R4 oznaczaja atom wodoru albo chlorowca albo grupe C 1 -C4 -alkilowa, R7 oznacza atom wodoru i Ra oznacza atom wodoru albo grupe C 1 -C4-alkilowa, albo ich farmaceutycznie dopu- szczalnych soli, znamienny tym, ze w etapie A) zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, WZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych indolu, które znajdują zastosowanie jako środki farmaceutyczne.
Wśród będących obecnie do dyspozycji środków obniżających ciśnienie krwi znajdują się między innymi środki moczopędne, rozszerzające naczynia, przerywające połączenia nerwowe współczulne, Ca-antagonistyczne jak również hamujące enzym konwersji. Wymi3nion3 środki w zależności od stopnia ciężkości i według spektrum schorzenia będącego przyczyną działają indywidualnie różnie, częściowo występują niezgodności i działania uboczne. Z tego wynika ni3ki3dy potrzeba przerwania terapii przez leczącego lekarza, czasami jednakże również pacjent przerywa leczenie na podstawie doznawanych subiektywnie niezgodności.
Istnieje dlatego szczególne zapotrzebowanie na jednocześnie skuteczne i uboższe w działania uboczne l-czeni- patologicznego podwyższenia ciśnienia krwi, zwiększonej częstości uderzeń serca jak również związanego z niedokrwieniem miejscowym schorzenia serca.
Ze stanu t-chniki znane są niektóre alkaloidy indolowe, takie jak Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 /1975/1 i Methuenin (Bakana. P., R. Dommitsc, E. Esmans,
159 893
R. Fokkens, J. Totte', N. Μ. N. Nibbering i A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 /1984/). Obydwie substancje wykazują podobną budowę chemiczną jak acyloindole. Te substancje nie są znane ani jako środki obniżające ciśnienie krwi, ani jako czynniki powodujące zwolnienie czynności serca.
Nieoczekiwanie znaleziono nowe syntetyczne związki indolowe z tej chemicznej klasy substancji o wzorze 1, które powodują przeważająco przekazujące σ-receptory obniżenie ciśnienia krwi i dodatkowo wyraźne zwolnienie czynności serca (rzadkoskurcz sercowy).
Związki otrzymane sposobem według wynalazku stanowią związki pirydocykloheptindolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2. Rs, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, chlorowcometylową o 1-3 atomach chlorowca, CvC4-alkoksylową, hydroksylową, aminową, Ci-C4-alkiloaminową, Ci-C4-dwualkiloaminową, Ci-Ca-alkilosulfonamidową, arylosulfonamidową, CvC3-acyloamidową, Ci-Ca-acyl, Ci-Ce-acyloksy, cyjanową, karboksylową, karb-Ci-C4-alkoksy, metylenodioksy albo etylenodioksy.
Rs i Re razem oznaczają okso-grupę (grupę karbonylową) albo jeden z rodników Rs i Re oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupę hydroksylową albo Ci-C4-alkoksylową.
R7 i Re, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4alkilową, benzylową albo Ci -Ce-acylową, i linia kreskowana między atomami C w pozycji 4 i 4a i 5 albo 4a i 12a może oznaczać wiązanie pojedyncze albo podwójne albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wśród wyżej wymienionych grup alkilowych (włącznie z podsta wionymi grupami alkilowymi, jak alkoksy, alkiloamino itd.) korzystna jest grupa metylowa. Korzystną grupę acylową stanowi grupa acetylowa. Aryl oznacza korzystnie grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona przez jedną albo więcej grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-alkoksy, nitrową, aminową albo hydroksylową albo przez atomy chlorowca.
Wyrażenie „atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, w szczególności atomy fluoru, chloru i bromu.
Jeżeli linia kreskowana między atomami C w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 i 4a i 12a nie oznacza wiązania podwójnego, to znaczy jeśli między tymi pozycjami występuje tylko wiązanie pojedyncze, wówczas atomy wodoru w pozycjach 4a i 12a szczególnie korzystnie stoją jeden do drugiego w pozycji cis.
Korzystną grupą związków otrzymanych sposobem według wynalazku stanowią te związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-alkoksylową, hydroksylową albo metylenodioksy albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszą korzystną grupą związków otrzymanych sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo chlorowca albo grupę Ci-C4-alkilową. Korzystnie oznacza przy tym R7 atom wodoru i Re atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową.
Szczególnie korzystnie oznacza przy tym R7 atom wodoru, R5 i Re razem oznaczają oksogrupę (grupę karbonylową) i Re grupę metylową.
Wynalazek obejmuje .również sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o powyższym wzorze 1. W przypadku tego rodzaju soli może chodzić o sole addycyjne z kwasami, a mianowicie z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy itp. Szczególnie korzystne sole addycyjne z kwasami stanowią chlorowodorki i hemiwiniany jak również winiany.
Jeśli związki otrzymane sposobem według wynalazku zawierają kwaśne grupy, można wytwarzać odpowiednie sole z zasadami. Tego rodzaju zasady stanowią np. wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak albo aminy organiczne, takie jak jedno-, dwu- albo trójalkiloaminy, odpowiednie hydroksyalkiloaminy itp.
Wytwarzanie związków według wynalazku przeprowadza się, stosując jako substancje wyjściowe odpowiednie związki 2-acetyloindoIowe. Sposób obejmuje następujące etapy (w następujących ogólnych wzorach 1 do 5 rodniki R1 do Re mają wyżej podane znaczenie).
159 893
Etap A). Związek o ogólnym wzorze 2 doprowadza się do reakcji z halogenkiem N,Ndwumetylometylenoamonowym, który każdorazowo wytwarza się świeżo w znany z literatury sposób. Otrzymuje się przy tym związek o ogólnym wzorze 3.
Reakcję przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dioksan, czterowodorofuran lub tp. i w temperaturze pokojowej albo podwyższonej, np. 20-80°C pod gazem obojętnym.
Etap B). Tak otrzymany związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4 z utworzeniem związku o ogólnym wzorze 5.
Reakcję przeprowadza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl albo w eterze, np. dioksanie, czterowodorofuranie, etylenoglikolodwumetyloetrze i/albo chlorowcowanych węglowodorach takich jak dwuchlorometan albo chloroform i/albo podobnych, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze orosienia rozpuszczalnika.
Etap C). Tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 5 poddaje się następnie reakcji w obecności zasady do związku o ogólnym wzorze 1. Odpowiednie zasady stanowią np. Ill-rzęd.butylan potasu, IH-rzęd.-butylan sodu, Ill-rzęd.-amylan sodu itp. Jako rozpuszczalnik stosuje się celowo eter, np. czterowodofuran, dioksan, etylenoglikolodwumetyloeter itp. Reakcję przeprowadza się celowo w temperaturze otoczenia.
W tak otrzymanym związku o wzorze 1 oznaczają R5 i R6 razem okso-grupę (grupę karbonylową) i linia kreskowana oznacza wiązanie podwójne między atomami węgla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a. Pozycją wiązania podwójnego można sterować przez dobów odpowiedniego rozpuszczalnika.
Jeśli potrzebny jest związek o ogólnym wzorze 1, w którym linia kreskowana nie oznacza wiązania podwójnego, to przeprowadza się uwodornienie w obecności zwykłego katalizatora uwodornienia. Przy uwodornieniu zostaje uwodornione wiązanie podwójne, niezależnie od tego, gdzie się ono znajduje z trzech podanych możliwych pozycji. Odpowiednie katalizatory uwodornienia stanowią Pd/węgiel, Rh/węgiel, Pt/węgiel albo PtC2. Uwodornienie można przeprowadzić w niskiej i w podwyższonej temperaturze pod ciśnieniem atmosferycznym albo pod ciśnieniem podwyższonym w odpowiednim rozpuszczalniku, np. alkoholu, takim jak metanol i etanol albo w eterze takim jak czterowodorofuran.
Jeśli potrzebny jest związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników Rs albo R6 oznacza grupę hydroksylową albo alkoksylową, to redukuje się wyżej otrzymany związek o wzorze 1, w którym R5 i R6 oznaczają okso-grupę (grupę karbonylową), do odpowiedniego hydroksyzwiązku i alkiluje go w razie potrzeby. Te reakcje przeprowadza się w znany sposób, np. przez dłuższe uwodornienie z katalizatorami z metali szlachetnych jak podano wyżej albo przez redukcję za pomocą kompelskowych wodorków metali, takich jak wodorek litowo-glinowy albo borowodorek sodowy i alkilowanie, np. za pomocą metanolu w obecności silnej zasady.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku są przydatne w leczeniu schorzeń krążenia wieńcowego serca u człowieka i u zwierząt, w szczególności do korzystnego i znaczącego zastosowania do obniżenia ciśnienia krwi, zwolnienia czynności serca i leczenia schorzeń serca z powodu niedokrwienia miejscowego. Dlatego środki farmaceutyczne, stosowane do wymienionych celów, zawierają przynajmniej jeden ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/albo substancjami pomocniczymi.
Związki mogą być preparowane do podawania w każdy odpowiedni sposób na środki farmaceutyczne. Związki otrzymane sposobem według wynalazku można preparować do wstrzykiwania i dostarczać w postaci dawki jednostkowej w ampułkach albo w pojemnikach wielodawkowych, w razie potrzeby z odpowiednim środkiem konserwującym. Środki farmaceutyczne mogą występować również jako zawiesina, roztwór albo emulsja w oleistych albo wodnych nośnikach i zawierać pomocnicze środki do preparatów, takie jak środki zawiesinowe, stabilizujące i/albo dyspergujące.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można również podawać doustnie, np. jako tabletka, kapsułka, drażetka, itp. Ewentualnie dodaje się substancje pomocnicze odpowiednie dla preparatów, w postaci stałej, takie jak skrobia, środki antyadhezyjne, np. stearynian magnezu, guma arabska, talk itp.
159 893
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można również preparować jako czopki, które np. zawierają konwencjonalnie podstawy czopków, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Zestawy mogą zawierać 0,1% i więcej, np. 0,1 do 99% substancji czynnej w zależności od metody podawania. Jeśli zestawy obejmują dawki jednostkowe, to każda jednostka zawiera korzystnie 0,5-100 mg substancji czynnej.
Dawkę do leczenia pacjentów dostosowuje się do poszczególnych okoliczności, wynosi ona korzystnie od 0,5 mg do 250 mg na dzień zależnie od poszczególnych okoliczności i stopnia ciężkości schorzenia. Zastosowanie może nastąpić doustnie albo pozajeltowo.
Środki zawierające związki otrzymane sposobem według wynalazku można również podawać w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi, np. innymi środkami dla krążenia wieńcowego serca albo środkami moczopędnymi.
W związku o ogólnym wzorze 5, korzystny jest ten związek o wzorze 5, w którym Ri, R2, Ra, R< i R7 oznaczają wodór i Ra oznacza grupę metylową: związek o wzorze 6 (SI - WG 331).
Te związki mają podobne działanie farmakologiczne, jak działanie wymienionych związków o ogólnym wzorze 1.
Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. Wytwarzanie związku: 1,3,4,4a,5,7,12,12a-ośmiowodoro-2-metylo-2H-pirydo[3',4':4,5]cyklohept[l,2-b]-indol-6-onu o wzorze la.
Etap A): 2-acetylo-3-(N,N-d'wimetyloaminometylo/indol) (SI-WG 343).
Przeprowadza się w zawiesinę 187 g (2 mole) chlorku Ν,Ν-dwumetylometyloamonowego w atmosferze gazu obojętnego (azot albo argon) w 281 bezwodnego acetonitrylu. Do mieszanej zawiesiny dodaje się 159 g (1 mol) sproszkowanego i suchego 2-acetyloindolu, ogrzewa do temperatury wrzenia i przy nieprzerwanym mieszaniu w ciągu 7 godzin oziębia się równomiernie do temperatury 25°C. W temperaturze 20-25°C miesza się dodatkowo w ciągu nocy. Acetonitryl wydestylowuje się w znacznej mierze pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość pobiera się w 201 wody i za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku amonowego ustawia się na pH 9-10. Ten roztwór poddaje się wymieszaniu 3-krotnie każdorazowo z 51 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne oczyszcza się i przemywa za pomocą 51 wody. Fazę organiczną suszy się przez dodanie bezwodnego siarczanu sodu, sączy i dodaje 51 eteru Ill-rzęd.-butylo-metylowego. Dwuchlorometan oddestylowuje się w znacznym stopniu, przy czym rozpoczyna się już krystalizacja produktu. Uzupełnia się ją przez pozostawienie w spokoju w ciągu nocy w temperaturze + 4°C. Produkt odsącza się na nuczy, przemywa za pomocą n-heksanu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 141,7 g (65,6%).
W taki sam sposób i przy zastosowaniu odpowiednio podstawionych 2-acetyloindoli o ogólnym wzorze 2 otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze 3a. Związki o ogólnym wzorze 3a zestawiono w tabeli I.
Etap B): 2-acetylo-3-(N-metylo-4'-piptrydon-3'-ylometylo)-indol (SI-WG 331). Rozpuszcza się 140,4 g (0,65 moli) związku otrzymanego według etapu A) w 4,81 suchego acetonitrylu, miesza z 293,8 g (2,6 moli) N-metylo^-piperydonu i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem tak dalece, że pozostałość jeszcze zostaje jednorodnie w stanie ciekłym. Produkt wytrąca się przez wmieszanie dwuchlorometanu, odsącza na nuczy i przemywa za pomocą n-heksanu. Ług macierzysty doprowadza się do suchości, przez zagotowanie z potrzebną właśnie ilością dwuchlorometanu przeprowadza się w roztwór i produkt wytrąca się przez oziębianie, odsącza na nuczy i przemywa n-heksanem. Wytrącone frakcje produktu poddaje się wymieszaniu z eterem III-rzęd.-butylometylowym tak gruntowanie, że w widmie 1H-NMR produktu nie jest już widoczny N-metylo^-piperydon. Produkt jest wówczas tak czysty, że po dokładnym wysuszeniu można go stosować do cyklizacji w etapie C. Wydajność: 117,3 g (63,5%), wzór 6.
W taki sam sposób i z zastosowaniem odpowiednio podstawionych stopni wstępnych o ogólnych wzorach 3 i 4 otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze 5a. Związki o ogólnym wzorze 5a zestawiono w tabeli II.
Etap C): wytwarzanie związku o wzorze 7 (SI-WG 334a); 1, 3, 4, 5, 7, 12-sześciowodoro2-metylo-2H-pirydo-f%4':4i5]-Cy]kohept[[l,2-b]-indol-6-on.
159 893
Rozpuszcza się 113,6 g (0,4 moli) związku otrzymanego według etapu C) w 5,31 absolutnego czterowodorofuranu pod pokrywą gazu obojętnego (azot albo argon) do temperatury około 40°C, oziębia się do temperatury 25°C i miesza ze 134,6 g (1,2 moli) Ill-rzęd.-butylanu potasu. Miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20-25°C i następnie dodaje 121 nasyconego roztworu soli kuchennej. Powstałą mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą po 6,61 dwuchlorometanu w urządzeniu Ultra-Turrax. Połączone fazy dwuchlorometanowe przemywa się neutralnie za pomocą możliwie mało nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i doprowadza do suchości na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt stosuje się natychmiast do uwodornienia (etap D). Mniejsze zawartości izomerów z wiązaniem podwójnym nie wpyłwają ujemnie na wynik uwodornienia.
Wydajność: 72,4 g (68%).
W taki sam sposób i z zastosowaniem odpowiednio podstawionych związków o ogólnym wzorze 5 z etapu B) otrzymano następujące nienasycone związki o ogólnym· wzorze lb. Wytworzone związki i ich dane zestawiono w tabeli III.
Etap D): wytwarzanie związku tytułowego (SI-WG 350).
1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metylo-2H-pirydo-[3',4':4,5]-cyklohept-( 1,2-b)-6-on, wzór la.
Napełnia się wyposażone w mieszadło do gazowania naczynie do uwodorniania pod argonem 72 g palladu na węglu aktywnym (5% Pd, suchy) i dodaje roztwór 72 g (0,27 moli) substancji otrzymanej z etapu C) w 3,51 czystego czterowodorofuranu. Prowadzi się uwodornienie pod ciśnieniem normalnym w temperaturze 20-25°C aż do zakończenia pobierania wodoru (60-70 godzin). Odsącza się katalizator i doprowadza przesącz na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem do suchości. Po powtórnej krystalizacji z metanolu otrzymuje się czysty związek tytułowy. Wydajność 68 g (94%).
W taki sam sposób z zastosowaniem odpowiednio podstawionych nienasyconych związków z etapu C) otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze lc. Wytworzone związki i ich dane zestawiono w tabeli IV.
Przykład II. Przeprowadzenie otrzymanego według etapu D) związku SI-WG 350 w chlorowodorek.
14,5 g wolnej fazy rozpuszcza się w 90 ml metanolu. Po dodaniu 5,22 ml 32% wodnego kwasu solnego wydziela się produkt przez dodanie eteru dwuetylowego stopniowo ilościowo w postaci krystalicznej.
Chlorowodorek odsącza się, przemywa eterem dwuetylowym i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia czystego związku wynosi 299-300°C.
Przykład III. Wytwarzanie związku: l,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nonahydro-6-metoksy-2-metylo2H-pirydo-[3',4':4,5]-cyklohept-(l,2-b)-indolu. Wzór 8 (SI-WG 357).
268 mg (1 mmol) otrzymanego według etapu D) związku SI-WG 350 rozpuszcza się w 200 ml metanolu i miesza się z 80 mg (około 2 mmoli) borowodorku sodu w ciągu 2 godzin za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej. Zestaw zatęża się w wyparce obrotowej do około 20 ml, dodaje 200 ml wody i ekstrahuje wyczerpująco chloroformem. Połączone fazy chloroformowe suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 za pomocą chloroformu/metanolu/wody w stosunku objętościowym 59:33:8. Wydajność: 180 mg bezpostaciowej substancji (mieszanina epimerów w odniesieniu do grupy metoksy w stosunku 4:1).
MS (m/e, intensywność względna w %): 284 (M+, 52%), 269 (100%), 252 (32%), 130(25%), 109 (25%), 96 (68%). *
IR (KBr, cm'1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738.
1H-NMR (CDCI3), δ ppm w odniesieniu do TMS = 0, rozpoznawalne sygnały epimeru o mniejszych udziałach są zaopatrzone w xl: 1,47-3,17 (m, 12H), 2,25 i 2,3lxl (s, 3H), 3,23x) i 3,42 (s, 3H), 4,34x’ i 4,51 (dd, 1H), 7,00-7,57 (m, 4H), 8,21 i 8^1 (br-s, 1H).
nC-NMR (CDCI3, δ ppm w odniesieniu do TMS = 0, sygnały epimeru o udziale głównym): 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), 35,24 (t), 38,17 (d), 46,78 (q), 55,47 (t), 56,92 (q), 62,03 (t), 75,23 (d), 110,72 (d), 112,82 (s), 118,45 (d), 119,19 (d), 121,56 (d), 128,69 (s), 134, 53 (s), 135,62 (s).
159 893 Ί
Przykład IV. Wytwarzanie związków: 1,3,4,7,12,12a-sześciowodoro-2-metylo-2H-pirydo[3',4':4,5]-cyklohept-(l,2-b)-indol-6-on, wzór 9 (SI-WG 359);
1.3,5,7,12,12a--zeeciowodoro-2-metylo-2H-pirydo-[3''4':4.5']-cyklohept-(l,2-b)-indol-6-on, wzór 10, w którym R2 = H (Sl-WG-360);
L.3,,4,5,7,E^-S2^i^ecic^\^c^c^(^rc^-;^-r^^tt^yc^-^I^-^irr^y:^(^-[[^',,^'::^.-5]-c^\^^lc^l^^t^t'^(l ,2-b)-indol-6-on, wzór Ί (SI-WG 334a).
Jecli w etapie C) z przykładu I -ako rozpuszczalnik zamiast czterowodorofuranu stosuje się taką samą ilocć 1,4-dioksanu /N,N-dwumetyloformamidu w stosunku 2:1 w poza tym takich samych warunkach, to powsta-e po większe- części związek SI-WG 360 obok izomerów SI-WG 334a i SI-WG 359. Wszystkie trzy izomery można rozdzielić przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60. Przy eluc-i gradientowe- za pomocą dwuchlorometanu/metanolu 93:Ί do Ί0:30 otrzymuje się związki SI-WG 359, SI-WG 360 i SI-WG 334a w te- kole-nocci. Dane tych związków -ak również analogicznie wytworzonego związku SI-WG 398 (R2 = Br) są zestawione w tabeli III.
Tabela I
Związki o ogólnym wzorze 3a
Związek Podstawnik Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa Temperatura topnienia °C IR KBr. lcm-1) 'H-NMR CDClj, (5 (ppm w odniesieniu do TMS = 0)
SI-WG 343 C,3H,eNzO 171 3430, 3290, 3005, 1645, 2,37 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,93 (s, 2H),
Rz = h 216,282 1530,' 1263, 749 7,05-7,26 (m, 1H), 7.26-7,49 (m, 2H) 7,79 (d, 1H), 9,52 (br · s, 1H).
Sl-WG 376 C,«H,»NzO 154 3320, 2940, 2812, 2760, 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,80 (s, 3H),
Rj = CHj 230,309 1634, 1526, 1248, 799 3,77 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,41 (br-d, 1H), 7,55 (br-s, 1H), 9,13 (br-s, 1H)
Sl-WG 451 C„HaNzO 175 3312, 2943. 2810, 2758. 1,31 (d, 6H), 2,28 (s, 6H), 2,81 (s, 3H),
Rz = HC (CHs)z 258, 363 1630, 1522, 1247,810 3,02 (h. 1H), 3,79 (s, 2H), 7,16-7,41 (m, 2H), 7.59 (s, 1H). 9.08 (br-s. IH)
SI-WG 416 C,3H,5FNzO 144 3322, 2965, 2933.2862, 2.27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H),
Rz = F 234, 273 2822, 2772, 1640, 1526 1256, 1184, 1168, 808, 722 6,95-7,53 (m, 3H). 9,18 (br-s, IH)
Sl-WG 396 CuH„BrNOz 171 3315,2972, 2938, 2815, 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H),
Ra = Br 295, 178 2764, 1638, 1527, 1253 801 7,27 (dd, IH), 7,40 (dd, IH), 7,95 (br-d, IH), 9,35 (br-s, IH).
SI-WG 446 CnHiaN2Oa 160 3333,2940,2818, 2783, 2,28 (s, 6H),' 2,79 (s, 3H), 3,77 (s, 2H),
Rj = OCH3 246, 308 2768, 1637, 1523, 1219, 814 3,87 (s, 3H), 7,02 (dd, IH), 7,10-7,36 (m, 2H), 9,16 (br-s, IH).
Tabela II
Związki o ogólnym wzorze 5a
Związek Podstawniki Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa Tempera- tura topnienia °C MS m/e (intensywność względna w %) IR KBr (cm.') 'H-NMR CDCls. 6 ppm w odniesieniu do Ί MS = O)
1 2 3 4 5 6
SI-WG 331 CuH»NaOa 169 284 (M, 5), 266 (0,5) 3315,2962 2,09-3,09 (m. 7H), 2,28 (s, 3H),
Rz = H 284,357 1^:3(24), 158(9) 2933, 2842 2,66 (s, 3H), 320(br-d, IH),
R» = CHz 130(16), 112(100) 2775, 1710, 3,62 (m, IH), 7,01-7,48 (m.
1646, 1530 3H). 7,77 (d, IH), 9,01 (br-s.
1262, 739 IH)
SI-WG 377 Ci&H«NaOa 181 298 (M*. 5), 280 (0,6) 3315, 2462, 2,09-3,10 (m. 7H), 2,29 (s, 3H),
Rj = CHz 298, 384 187 (34), 172(11), 2925, 2843 2,44 (s, 3H), 2,65 (s. 3H),
R> = CHs 144(20), 112(100) 2783,1714, 3,21 (br-s, IH), 3,57(m,lH),
1648, 1534, 7,16 (dd, IH). 7,27 (d, IH),
1263, 800 7,42 (br-s, IH). 9,01 (br-s. IH)
159 893
1 2 3 4 5 6
Sl-WG 41? CuHuFNjO; 223 3315,2972, 2,13-3,26 (m. 8H), 2,30 (s, 3H),
Ra=F 302, 348 2947, 2855, 2,66(s, 3H), 347 (m, 1H),
Ra = CHa 2794, 1711, 6,98-7,43 (m, 3H), 8,98 (br-s.
1655, 1648, 1538, 1533, 1267, 1262, 802 IH)
SI-WG 397 CiTHieBrNjOa 228 362/364 (M*. 4), 3308. 2952, 2,143,46 (m,8H), 2,31 (s. 3H),
Rj = Br 363. 253 34^3^(2), 251 2932, 2852 2.67 (s, 3H), 3,54 (m, 1H),
253 (37), 236 (238) 2785, 1712, 7,25 (br-d, IH), 7,42 (dd, 1H).
Ra = CHj (24), 208 (210/24) 1656, 1532, 7,84 (br-s. IH),9,00(br-s, IH).
125 (77), 112(100) 1264, 800
Sl-WG 447 CieHaaNaOa 142 314 (M*. 14).296(2) 3308, 2932, 2,13-3,29 (m, 8H), 2,29 (s. 3H).
Ri = OCHj 314,383 203(100), 188(40), 2832,2782 2,64 (s, 3H), 3,56 (m, IH).
r.=ch3 163 (58), 125(72), 1707, 1636, 3,87 (s, 3H), 6,94-7,17 (m, 2H),
112(>100) 1517, 1212, 801 748 (d, IH), 8,97 (br-s, IH),
Sl-WG 420 CasHwNaOa 170 360 (M*. 4), 342 (2). 3325, 3022. 246-3.84 (m, 1 IH), 2.65 (s. 3H),
Rj = H 360. 455 269(1),201 (62) 2913, 2820 7,0^7,42 (m, 8H), 7,68 (d, IH),
188 0100), 173 2793, 1709, 9,00(br-s, IH)
Re = wzór II (54), 158 (3Ώ), 1648, 1532,
145(60), 1^(66). 1260, 741,
1^^(300),^1 (>100) 696, 622
Tabela (Π
Nienasycone związki o ogólnym wzorze Ib
Związek Wzór sumaryczny Pozycja Wytwarzanie MS IR 'Η-NMR (CDCb) ”C-NMR(CDCls)
Podstawniki Masa cząsteczkowa wiązania według KBtrcm'1) ó(ppm w odniesieniu 6 (ppm w odniesieniu
podwójnego przykładu (intensywność do TMS = 0) doTMS = 0)
względna w %)
1 2 3 4 5 6 7 8
Sl-WG 334a CuHtNaO 4a-12a 1-c 266 (M*. 100) 3298, 2925, 2.36 (s, 3H), 2,36 28460),31,69(1),
251 (11), 237 2893.1634, (t. 2H). 2,48 (t. 4544 (q), 48,64(0,
Ra = H 266. 342 (8),223(18) 1529, 1460, 2H). 3,06 (s, 2H), 5193((0 59.42(0,
194(26), 180 1336. 1258, 3,44 (s. 2H), 3,57 112,14 (d) 120,31 (d).
R* = CHj (14), 167(7) 740 (s, 2H), 7,15 (td, 120,48 (d) 124,96 (s).
154(5), 129 IH). 7418-7,58 125.42 (s), 126,47 (d),
(8). 109(16) (m, 2H), 7,68 (d, 126,98 (s). 132.47 (s),
96(26) IH). 8,18 (br-s. 134,01 (s), 13^,79 (s).
IH) 188,42(0
Sl-WG 359 Ο,τΗ,ΝιΟ 4a-5 4 266 (M*. 100) 3282, 2932, 2,05-2,46 (m, 9H) 27,11 (0,37,23(0,
251 (9), 237 2780, 1632, 2.37(s, 3H), 648 39,88 (d). 45,42 (q).
Ra = H 266.342 («), 223(55) 1577. 1458, (s. IH). 7,03-7,49 54,82 (0,61,96(0,
206(6), 195 1327, 739, (m. 3H). 7,64 (d, K2.40(d), 120,05 (d).
R* = CHs (25), 180(17) IH), 9,73 (br-s. 122,46(0,120,66 (d).
^^7(13). 108 IH), 126,09 (d), 126,68 (·).
(15),96(20) 128.49 (d), 136,99(s). 157,13(0, 182,41 (s)
Sl-WG 360 C,7H,aNa0 4a-4 4 266 (M‘, 100) 3398, 2927, 2,07 (dd, IH), 2,33 26,50 (t). 37,91 (d).
251 (7), 238 2775, 1637, (s, 3H), 2,54-3,40 45,43 (q), 48,74 (0,
Rj = H 266, 342 (16). 223 (41) 1528, 1456, m, 6H), 3,48 (s, 2H), 54,59 (0,57,75 (ł).
206(10). 195 1327, 1242. 5,66(br-s, IH) 112,11 (d). 120.23 (d).
R = CHa (77). 180 (46) 74! 7.06-7,22 (m, IH), 120.70 (d), 122,68 (s).
167 (50), 108 7,33-7,45 (m, 2H). 125,01 (d), 126,53 (dl.
(30). 94 (27) 7,68 (d, IH), (s). 131.58 (0.
9.20(br-s, !H) 132.22(0.136.70(0. 190.12 (s)
159 893
1 2 3 4 5 6 7 8
SI-WG 378 C,bHmNjO 4a-l2a I-c 2,19-2,63 (m,4H), 2,35 (s, 3H), 2,54
r2=ch3 280. 369 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,15 d, 1H), 7,29 (d.
R» = CHj 1H), 7,44 (s, IH), 9,14 (br-s, 1H)
SI-WG 418 C..,H,,FN'2O 4a-l2a 1-c 284 (M‘, 100) 3297, 2928. 2,20-2,62 (m, 4H),
269 (8), 255 2897. 1646, 2.36 (s, 3H), 3,05
(6). 241 (18) 1530. 1468, (s, 2H), 3,45 (s.
R2=F 284, 333 213 (26), 198 802 2H), 6,95-7,43
(15). 185(10) (m, 3H), 3,48 (s,
Rb = CH, 108(16). 2H), 9,20 (br-s.
96(21) 1H).
SI-WG 398 CnHuBrNsO 4a-4 4 344 (346)M* 3300,2932, 1.96 (dd, 1H), 2,32 26,74 (i), 38,06 (d),
100(329), 331 2774, 1629, (s, 3H), 2,47-3,37 45.60 (q). 48.84 (i).
R, = Br 345, 238 (15),316(318) 1522, 1449, m, 6H), 3,48 (s, 2H), 54,81 (0, 57,94(1),
(21),301 (303) 1252.797, 5,67 (br-s, 1H), 7,27 113,41 (s), 113,64 (d),
(42). 273 (275) 677 (dd, 1H), 7,42 (dd. 121,89 (s), 123,33 (d),
R. = CH, (66). 258/260 IH). 7,81 (d, 1H), 125,87 (d), 129,39 (d),
(26), 245/247 9,05 (br-s, IH) 129,68 (s), 131.03 (s).
(28). 193 (48) 133,10 (s), 135,10 (s),
167 (29), 108 (71)94(76) 190,20 (s)
SI-WG 448 CieHaoNaOi 4a-I2a I-c 296 (M*. 100) 3440.2932, 2,28-2,40 (m, 2H),
Ri = OCH, 296, 368 281 (19),267 2807, 1628, 2.37 (s, 3H), 2,50
(13). 253 (35) 1525, 1465, i, 2H), 3,08 (s, 2H), (t. 2H), 3.08 (s, 2H),
Ra = CH, 225. (43).210 1437.1213 3,43 (s, 2H), 3,53
(25), 159(26) 799 s. 2H). 3,88 (s. 3H)
108 (29) 6.98-7,0« (m. 2H).
96(56) 7,27-7,34 (m, IH). 8,89 (br-s, IH)
SI-WG 421 CasHazNaO 4a-I2a I-c 342 (M, 72) 3305. 2882, 2,33 (m, 2H), 2,52 28.35 (0,31,63 (i),
327 (6).313 2800, 2757, (i, 2H), 3,09 (s, 2H), 48,74 (0,49,71 (0.
R2 = H 342, 4396 (4), 299 (3) 1633. 1528, 3,43 (s, 2H), 3,54 57,50 (i), 62,40 (t),
251 (12).223 1454,741. (s, 2H), 3.58 (s, 2H) 112.21 (d), 120,27 (d),
Re = wzór II (15). 194 (21) 694 7,05-7,47 (m. 8H), 1220,53 (d), 123.18 (s).
172 (42), 146 7,67 (d, IH), 8,98 125,33 (s), 126,46 (d).
(12). 120(7) (br-s. IH) 126,88(5), 127.18 (d).
91 (100) 128,31 (d, 2C), 129,20 (d,2C), 132,00 (s) 1M,W(s), 135,75 (s) 137,97 (s), 188,37 (s)
159 '893
Tabela IV
Nasycone związki o ogólnym wzorze lc
Związek Podstawnik Wzór sumaryczyny Masa cząsteczkowa wysoka ^^zdzielc^oić Tempe- ratura topnienia oC MS (e intensywność względna w %) IR KBr(cm”) 'Η-NMR (CDCls) d(ppm w odniesieniu do TMS = 0) C-NMR d(ppm w odniesieniu do TMS = 0)
1 2 3 4 5 6 7
SI-WG 350 CtrHsoNsO 184 268 (M*. 67) 2922. 2800, 1,70-1,95 (m, 2H). 26,24(t), 30,94(1),
133(19). 1660. 1569, 2,04248 (tn, 2H). 31,98 (d), 37,57 (d).
Rs = H 268. 358 '110 (47). 1532.1465, 2,32 (s, 3H), 45,0)(0,46,39 (q).
96(100) 1447, 739 2,32-2,48 (m, 3H), 53,78 (t). 60,61 (l),
2,54-2,64 (m. 2H), 112,09 (d), 12046 (d),
2,76-2.94 (tn, 2H), 120,88 (d), 124.81 (i),
346 (dd. 1H), 126,45 (d), 127,32(1).
7,12-7,19 (m, IH), 133,16(8), 136,43(8).
740-7,41 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 9.00 (s, 1H) 193,45 (s).
SI-WG 379 CieHuuNgO 210 282 (M*. 29) 3308,2934, l,63-196(m, 2H), 21.45 (q). 26,35(0,
144(21). 2783, 1634, 1,96-3,00 (m, 9H), 31,33 (t). 32,24 (d),
R« = CH, 282.384 110 (39). 1531, 1468. 2.31 (s. 3H). 37,90 (d), 45,76(1),
96(100). 1447. 799 2,45 (s, 3H). 46,67 (q). 53,97(0,
3.24 (dd, IH). 61,04(1), 111,78 (d),
7,16 (dd, 1H). 120,13 (d). 124,45 (a).
749 (d, 1H). 127,59(8), 128,40 (d),
7,47 (br-s, 1H), 129,53(8), 133,22 (1),
8,79 (br-s. 1H), 134,88 (s), 193,61 (s),
SI-WG 419 C„H,sFN,0 200 286 (M*. 73) 3295. 2915, 1,54-1,98 (m, 3H), 26,45 (t), 3140(0.
148(14). 2800 1662. 198-3.00 (m,8H). 32,24 (d), 37,97 (d).
R=F 286. 348 110(51). 1525, 1471. 2.32 (s. 3H). 45,91 (t), 46,70 (q).
96(100) 794 3.16(dd, IH), 54,^(0.61,07 (0.
695-7.52 (m, 3H), 105.24 (dd), 113.15 (dd).
9,15 (br-s, IH), 115,47 (dd), 125.00 (d). 127,50 (d), 133.00(8), 13^,^(8), 157,5^ (d), 193,71 (s).
SI-WG 399 CnHeBrNsO 243 346/348/MT 3300, 2930, 163-1,98 (m, 2H), 26,31 (0. 3115(0.
17(208)210. 2797, 1633, 1,98-2,96 (m,9H), 3245 (d). 38,00 (d),
Ra = Br 347. 2538 (3). 110(44), 15», 1460. 2,32 (s, 3H), 45,89 (0, 46,68 (q),
9^(100) 799 3.18 (dd, IH). 54,,01(0,6106(0,
7,30 (d, IH), 11345(8). 113.59 (d).
7,42 (dd, IH), 123,53 (d), 124,15(8),
7,85 (d. IH), ^^,^^(8), 129,47 (d).
9.01 (br-s, IH), 1^:^.^^(8), 134,80(8), 193,75 (s).
SI-WG 449 CieHoNaOa 216 298 (M*. 62) 3288.2922. 1.58-1,97 (tn, 2H), 26,49(0.31.25 (t),
160(21). 2775, 1526. 1,97-3,03 (m, 9H), 32,32 (d). 37,99 (d).
Ra = OCHa 298.384 110(52). 1523,1464, 2,32 (s, 3H), 45,85 (t). 46,73 (q).
96(100) 1211, 803 3.21 (dd. IH). 54.11(0, 55,78 (q).
3.88 (s, 3H). 61.18(1), 100.94 (d).
6,96-7,16 (m, 2H), 113.07 (d), 118,14 (d).
7,29 (dd, IH), 124,44 (s), 127,61 (s),
8,81 (br-s, IH), 131,81 (0. 133,68(8). 154,50 (s), 193.47 (s).
Zarówno do tabletek jak również do ampułek zamiast składnika 1) można stosować również związek o ogólnym wzorze 1 jak również o ogólnym wzorze 5.
Badania farmakologiczne.
Stwierdzono, że wymienione substancje zmieniają w różnym zakresie wielkości mierzone funkcji krążenia. Zastosowany przy tym sposób testowania jest opisany między innymi w: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, i L. J. McLeod (1970): Pharmacologi159 893 cal Experiments on Intact Preparations, Churchill Livingstone, Edingburgh Londyn i Nowy Jork, str. 62.
Podaje się szczurom w grupach od 6 do 8 zwierząt dożylnie każdorazowo do 10 mg kg_1 związków otrzymanych sposobem według wynalazku w postaci hemiwinianu. Jako rozpuszczalnik dla związków służy 0,9% roztwór soli kuchennej. Jako substancję kontrolną wstrzykuje się 0,9% roztwór soli kuchennej. Przed rozpoczęciem doświadczenia i pod koniec doświadczenia pobiera się próbki krwi i oznacza stężenia gazu we krwi.
Po podaniu związków narkotyzowanym szczurom obserwuje się zmiany ciśnienia krwi i częstości uderzeń serca w okresie 2 godzin i oznacza każdorazowo wynik maksymalny. Wyniki przedstawiono w tabeli V.
Widoczne jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku powodują zależną od dawki częstości uderzeń serca i obniżenie ciśnienia krwi u szczura.
Poza tym można było stwierdzić to działanie dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku, w szczególności dla SI-WG 350 według innego rodzaju aplikacji i na innych gatunkach zwierząt doświadczalnych. I tak dolna dawka skuteczna przy aplikacji wewnątrzdwunastniczej u szczura i u kota wynosi 1 mg kg”\
Związki otrzymane sposobem według wynalazku nie wpływają w zakresie dawkowania skutecznym w odniesieniu do serca i naczyć krwionośnych ani na zachowanie samoistne ani na samoistną zdolność do ruchów czynnych, są one jeszcze skuteczne przeciwbólowo, jak mogły to wykazać odpowiednie badania w znany sposób na myszach.
Również po despinalizowaniu zostało wywołane u szczura zarówno obniżenie ciśnienia krwi jak również zmniejszenie częstości uderzeń serca przez SI-WG 350 jak również przez inne związki otrzymane sposobem według wynalazku.
Te wyniki jak również badania na wyodrębnionych tętniących samoistnie prawych lub stymulowanych za pomocą 1 Hz lewych przedsionków świnki morskiej potwierdzają, że związki otrzymane sposobem według wynalazku mają prosty mechanizm działania na sercu. Zastosowany sposób testowania jest opisany między innymi w: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Churchil Livingstone, Edinburgh Londyn i Nowy Jork, str. 112.
Stosowano zwierzęta o ciężarze ciała około 500 g, które podzielono na grupy każda po 4 zwierzęta. Testowane związki rozpuszczono w roztworze Tyrode/roztworze soli kuchennej 50:50/0bjętościowo/ i ustalono żądane stężenie w cieczy łaźni. Doświadczenie przeprowadzono w znany sposób. Wyniki są zestawione w tabeli VI.
Stosując powszechnie przyjęte metody badania na narkotyzowanych szczurach można było wykazać, że substancje otrzymane sposobem według wynalazku nie mają oddziaływania wzajemnego z mechanizmami histaminergicznymi albo cholinergicznymi. Tak samo nie powodują one działania blokującego beta-adrenoreceptory, tak że podjęto badania odnośnie możliwego wpływu alfa-adrenoreceptorów.
Skuteczność alfa-antagonistyczną oznaczono na żeńskich psach gończych o ciężare ciała około 15 kg. Testowane związki (w postaci hemiwinianów) pobrano w roztworze Tyrc-de, jako substancja odniesienia (antagonista odniesienia) służyła fentolamina. Jako kontrolę zastosowano sam roztwór Tyrode. Jako antagonista odniesienia służył chlorowodorek noradrenaliny.
Preparowanie odcinków naczyń i dalsze przeprowadzenie doświadczenia nastąpiły w znany sposób. Ilościową ocenę i obliczenie przeprowadzono według metody J. M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn, 143/3-4/, 299-330(1963) i H. O. Schild (Pharmacol. Rev. 9,242/1957/). Wyniki są zestawione przykładowo w następującej tabeli.
Związek pA2±S
SI-WG 350 6,88±0,73
SI-WG 357 6,88±0,27
fentolamina 7,19±0,68
159 893
Potwierdzony został specyficzny dla alfa-adrenoreceptora punkt działania związków przez studia wiązania/wypierania receptora, w których dla związku SI-WG 350 znaleziono 50% wyrugowanie (wartość IC50) znaczonych ligandów 3H-prazoiny przy stężeniu 3,3 X 10e M (fentolamina= 1,8 X 10”8M). Takie same działania testowe z odpowiednimi Ugandami wykazały brakujące współzawodnictwo wokół beta-receptorów i Ca-specyficznych lub Na-specyficznych miejsc wiązania.
Tabela V
Związek Dawka Zmiana częstości uderzeń serca (%) Zmiana ciśnienia krwi (ciśnienie średnio) (%)
SI-WG 350 1 mg/kg i.v. — 14,5 -15,8
2mg/kg i.v. -11.9 -16,5
5 mg/kg i.v. —88,4 -11,5
2 mg/kg i.d. - 7,2 —19,2
5 mg/kg i.d. —33,0 -25,7
SI-WG 357 5 mg/kg i.v. - 6,1 -U6
10 mg/kg i.v. — 5,5 —22,9
SI-WG 334a 2 mg/kg i.v. —21,2 -U}
5 mg/kg i.v. -19,6 —55,99
10 mg/kg i.v. —20,8 —30,1
SI-WG 360 2 mg/kg i.v. —10,7 —10,3
5 mg/kg i.v. —14,3 -23,0
10 mg/kg i.v. —22,2 -34,2
SI-WG 331 5 mg/kg i.v.
20 mg/kg i.v. — 9,7 —18,4
50 mg/kg i.v. —19,3 —29,1
SI-WG 379 5 mg/kg i.v. —17,4 —19,2
10 mg/kg i.v. —23,9 —22,0
SI-WG 399 2 mg/kg i.v.
5 mg/kg i.v. — 6,6
10 mg/kg i.v. -12,1
SI-WG 419 2 mg/kg i.v. - 7,5 —10,6
5 mg/kg i.v. —12,1 -21.4
10 mg/kg i.v. —22,8 -26,7
SI-WG 449 2 mg/kg i.v. —16,0
5 mg/kg i.v. —12,0 —10,0
10 mg/kg i.v. —17,0 —22,0
Tabela VI
Maksymalne efekty w % wartości wyjściowej
Związek Dawka Lewy przedsionek inotropowy Prawy przedsionek chronotropowy
1 2 3 4
SI-WG 350 2,0pg/ml + 16 — 25
10,0pg/ml + 17 — 31
20,0/rg/ml + 23 — 47
SI-WG 331 2,0pg/ml + 8 — 7
10,0jug/ml + 14 — 12
20,0/rg/ml + 31 — 23
SI-WG 334a 2,0j/g/ml + 26 — 14
10,0irg/ml + 25 — 29
20,0pg/ml + 33 — 43
SI-WG 357 2,0pg/ml + 17 — 9
10,0rzg/ml + 32 — 19
20,0pg/ml + 24 — 19
SI-WG 360 2,0pg/ml + 17 — 10
10,0/Jg/ml + 39 — 29
20,0pg/ml + 50 — 41
159 893
1 2 3 4
SI-WG 379 0,5ug/ml + 8 — 14
2,0p'{g'ml + 24 — 35
4,0//gZml + 24 — 46
1O,(0uig/ml + 23 — 81
SI-WG 399 0,5jjjg'ml ± 5 — 22
2,Qpg/ml + 25 — 43
4,0pg/ml + 13 — 66
1O,O04g/ml ± 5 — 83
SI-WG 419 0,5^ml + 6 — 18
2,Qpg/ml + 6 — 30
4,0/pg/ml — 7 — 42
ΙΟ,Οχ/g/ml — 27 — 80
SI-WG 449 2,0pg/ml + 16 — 19
10,0μ&^ + 23 — 40
20,0pg/ml + 20 — 57
+ + + - przerwanie skurczów przed upływem czasu trwania doświadczenia
Tolerancja wzajemna.
Tolerancja związków otrzymanych sposobem według wynalazku jest bardzo dobra. Zmierzona ostra toksyczność przy podawaniu doustnym u myszy mieści się między 150 i 225mg/kg. Przy podawaniu dożylnym mieści się DL50 u myszy między 24,0 i 34,0 mg/kg.
Jeśli uwzględni się stwierdzone wartości DL50 i terapeutyczną dawkę u człowieka, to wynika bardzo dobry zakres terapeutyczny.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę C1-C4alkilową, chlorowcometylową o 1-3 atomach chlorowca, Ci-C4-alkoksyiową, hydroksylową, aminową, Ci-C4-alkiloaminową, Ci-C4-dwualkiloaminową, Ci-C3-alkilosuifonamidową, arylosuifonamidową, Ci-C3-acyloamidową, Ci-C3-acylową, Ci-C--acyioksy, cyjanową, karboksylową, karb-Ci-C4-alkoksylową, metylenodioksy albo etylenodioksy, R5 i Re razem oznaczają grupę karbonylową albo jeden z rodników R5 i Re oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupę hydroksylową albo Ci-C4-alkoksylową, R7 i Re, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową, benzylową albo Ci-C--acylową, i linia kreskowana między atomami węgla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a może oznaczać wiązanie pojedyncze albo podwójne, korzystnie związków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-aIkoksylową, hydroksylową albo metylenodioksy, zwłaszcza związków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo chlorowca albo grupę Ci-C4-alkilową, R7 oznacza atom wodoru i Re oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że w etapie A) związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, przez reakcję z halogenkiem Ν,Ν-dwumetylometylenoamonowym przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w etapie B) związek o ogólnym wzorze 3 przez reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 5, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w etapie C) związek o ogólnym wzorze 5 przez poddanie działaniu zasady przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 i R6 oznaczają grupę karbonylową i linia kreskowana oznacza wiązanie podwójne, w etapie D) ten związek o ogólnym wzorze 1 w razie potrzeby w obecności katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się przez uwodornienie w związek o ogólnym wzorze 1, w którym pozycje 4 i 5 oznaczają grupy metylenowe i atomy wodoru są zorientowane do siebie w pozycji 4a i 12a cis, i/albo przez redukcję przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników R5 albo Re oznacza grupę hydroksylową i/albo ten związek o ogólnym wzorze 1 przez alkilowanie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników R5 i Re oznacza grupę Ci-C4-alkoksylową, w etapie E) w razie potrzeby jeden z tak otrzymanych związków o ogólnym wzorze 1 przez poddanie działaniu kwasu albo zasady przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL1989278135A 1988-03-08 1989-03-08 The production method of indole derivatives PL159893B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3807533A DE3807533A1 (de) 1988-03-08 1988-03-08 Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL278135A1 PL278135A1 (en) 1989-10-30
PL159893B1 true PL159893B1 (en) 1993-01-29

Family

ID=6349134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989278135A PL159893B1 (en) 1988-03-08 1989-03-08 The production method of indole derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5159080A (pl)
JP (1) JPH0613514B2 (pl)
KR (1) KR910004449B1 (pl)
CN (1) CN1024551C (pl)
AT (1) AT395243B (pl)
AU (1) AU610701B2 (pl)
BE (1) BE1002923A4 (pl)
CH (1) CH677792A5 (pl)
CZ (1) CZ143789A3 (pl)
DD (1) DD283622A5 (pl)
DE (1) DE3807533A1 (pl)
DK (1) DK110089A (pl)
FI (1) FI92066C (pl)
FR (1) FR2628426A1 (pl)
GB (1) GB2216889B (pl)
GR (1) GR1000311B (pl)
HU (1) HU205355B (pl)
IE (1) IE61683B1 (pl)
IL (1) IL89476A (pl)
IT (1) IT1228569B (pl)
LU (1) LU87463A1 (pl)
NL (1) NL8900552A (pl)
NO (1) NO890978L (pl)
NZ (1) NZ228246A (pl)
PL (1) PL159893B1 (pl)
PT (1) PT89941B (pl)
SE (1) SE500580C2 (pl)
SU (1) SU1650012A3 (pl)
YU (1) YU48489A (pl)
ZA (1) ZA891721B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
DD283622A5 (de) 1990-10-17
SE8900725L (sv) 1989-09-09
KR910004449B1 (ko) 1991-06-29
IE61683B1 (en) 1994-11-16
AU3109589A (en) 1989-09-14
DK110089D0 (da) 1989-03-07
US5159080A (en) 1992-10-27
GB8904792D0 (en) 1989-04-12
GR1000311B (el) 1992-05-12
FI92066B (fi) 1994-06-15
FI891086A0 (fi) 1989-03-08
SU1650012A3 (ru) 1991-05-15
JPH0613514B2 (ja) 1994-02-23
GR890100145A (en) 1990-01-19
IT1228569B (it) 1991-06-21
AU610701B2 (en) 1991-05-23
BE1002923A4 (fr) 1991-08-20
ATA47389A (de) 1992-03-15
GB2216889A (en) 1989-10-18
IL89476A0 (en) 1989-09-10
ZA891721B (en) 1989-11-29
KR890014535A (ko) 1989-10-24
LU87463A1 (fr) 1989-08-30
SE8900725D0 (sv) 1989-03-02
NO890978D0 (no) 1989-03-07
PT89941B (pt) 1994-05-31
CN1036764A (zh) 1989-11-01
FR2628426A1 (fr) 1989-09-15
JPH01272583A (ja) 1989-10-31
DE3807533A1 (de) 1989-09-21
CH677792A5 (pl) 1991-06-28
FI891086A7 (fi) 1989-09-09
IL89476A (en) 1994-04-12
HUT50175A (en) 1989-12-28
DK110089A (da) 1989-09-09
IE890700L (en) 1989-09-08
NL8900552A (nl) 1989-10-02
HU205355B (en) 1992-04-28
NZ228246A (en) 1991-04-26
IT8919648A0 (it) 1989-03-03
DE3807533C2 (pl) 1993-08-26
GB2216889B (en) 1992-04-08
FR2628426B1 (pl) 1994-07-13
YU48489A (en) 1991-10-31
SE500580C2 (sv) 1994-07-18
AT395243B (de) 1992-10-27
FI92066C (fi) 1994-09-26
CZ143789A3 (en) 1996-06-12
PL278135A1 (en) 1989-10-30
PT89941A (pt) 1989-11-10
CN1024551C (zh) 1994-05-18
NO890978L (no) 1989-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4959373A (en) Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents
CZ404191A3 (en) Indole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
JPS5970686A (ja) 新規ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンその製法およびこれを含有する抗不整脈作用を有する医薬
HU196376B (en) Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0644877B1 (en) Substituted-hexahydrobenzo a phenanthridines
EP0021857A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, leur préparation et medicaments les contenant
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
EP0018857B1 (fr) Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3906030A (en) New amino ether derivatives of orthothymotic esters
JPS60197687A (ja) インドロフエナントリジン類
PL159893B1 (en) The production method of indole derivatives
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
EP1057829B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP3251954B2 (ja) アザビシクロ誘導体
US4022778A (en) 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof
EA003991B1 (ru) Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7&#39;-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5&#39;-(6&#39;H) ones and process for their preparation
US4304772A (en) Ethanocarbazole derivatives and antidepressant compositions
FI71554C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter.
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
US4122175A (en) Morpholine containing benzimidazoles
JPH10505331A (ja) ベンジルイミダゾピリジン
EP0151094A2 (en) Pharmacologically active imidazopyridine compounds
KR810001890B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
FR2669637A1 (fr) Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent.