PL159893B1 - The production method of indole derivatives - Google Patents
The production method of indole derivativesInfo
- Publication number
- PL159893B1 PL159893B1 PL1989278135A PL27813589A PL159893B1 PL 159893 B1 PL159893 B1 PL 159893B1 PL 1989278135 A PL1989278135 A PL 1989278135A PL 27813589 A PL27813589 A PL 27813589A PL 159893 B1 PL159893 B1 PL 159893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- compounds
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- -1 C1-C4- alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)C)=CC2=C1 QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NJVXSQAOKMJYGN-UHFFFAOYSA-N 10-methoxy-5-methyl-5,12-diazatetracyclo[9.7.0.03,8.013,18]octadeca-1(11),13,15,17-tetraene Chemical compound COC1CC2CCN(C)CC2CC2=C1NC1=CC=CC=C21 NJVXSQAOKMJYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTFHMSZCSUVEU-QRPNPIFTSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 FQTFHMSZCSUVEU-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CKYRWFXBPMMVPC-UHFFFAOYSA-N 5h-cyclohepta[b]indol-6-one Chemical compound O=C1C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C12 CKYRWFXBPMMVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOJBYZDWMZKAF-UHFFFAOYSA-N 7,13-diazatetracyclo[9.7.0.03,8.012,16]octadeca-1,3(8),4,6,9,11,13,15,17-nonaene Chemical class N1=CC=C2C=CC=3C(=C12)C=CC1=C(C=3)C=CC=N1 XCOJBYZDWMZKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- METLQVFFFUYXNT-UHFFFAOYSA-N Ervatamine Natural products O=C1CC2C(CC)CN(C)CC2(C(=O)OC)CC2=C1NC1=CC=CC=C21 METLQVFFFUYXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000914628 Homo sapiens Uncharacterized protein C8orf34 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027225 Uncharacterized protein C8orf34 Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010069690 ervatamin Proteins 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N indol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=NC2=C1 JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical group [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
1, w którym R1, R2 , R3 i R 4 , które moga byc jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, grupe C1-C4-alkilowa, chlorowcomety- lowa o 1-3 atomach chlorowca, C1 -C4-alkoksylowa, hyd- roksylowa, aminowa, C 1-C4-alkiloaminowa, C 1 -C 4 -dwu- alkiloaminowa, C1 -C3 -alkilosulfonamidowa, arylosulfon- amidowa, C 1 -C 3 -acyloamidowa, C 1 -C 3 -acylowa, C 1 -C3 - acyloksy, cyjanowa, karboksylowa, karb-C1 -C 4 -alkoksy- lowa, metylenodioksy albo etylenodioksy, R5 i R6 razem oznaczaja grupe karbonylowa albo jeden z rodników R5 i R6 oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupe hydro- ksylowa albo C 1 -C 4-alkoksylowa, R 7 i R8, które moga byc jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe C1 -C 4 -alkilowa, benzylowa albo C1 -C 3 -acylowa, i linia kreskowana miedzy atomami wegla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a moze oznaczac wiazanie pojedyn- cze albo podwójne, korzystnie zwiazków o wzorze 1, w którym R 1 , R2, R3 i R 4 oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, grupe C 1 -C 4 -alkilowa, C 1 -C4-alkoksylowa, hydroksylowa albo metylenodioksy, zwlaszcza zwiaz- ków o wzorze 1, w którym R1, R2 , R3 i R4 oznaczaja atom wodoru albo chlorowca albo grupe C 1 -C4 -alkilowa, R7 oznacza atom wodoru i Ra oznacza atom wodoru albo grupe C 1 -C4-alkilowa, albo ich farmaceutycznie dopu- szczalnych soli, znamienny tym, ze w etapie A) zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, WZÓR 1 PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych indolu, które znajdują zastosowanie jako środki farmaceutyczne.
Wśród będących obecnie do dyspozycji środków obniżających ciśnienie krwi znajdują się między innymi środki moczopędne, rozszerzające naczynia, przerywające połączenia nerwowe współczulne, Ca-antagonistyczne jak również hamujące enzym konwersji. Wymi3nion3 środki w zależności od stopnia ciężkości i według spektrum schorzenia będącego przyczyną działają indywidualnie różnie, częściowo występują niezgodności i działania uboczne. Z tego wynika ni3ki3dy potrzeba przerwania terapii przez leczącego lekarza, czasami jednakże również pacjent przerywa leczenie na podstawie doznawanych subiektywnie niezgodności.
Istnieje dlatego szczególne zapotrzebowanie na jednocześnie skuteczne i uboższe w działania uboczne l-czeni- patologicznego podwyższenia ciśnienia krwi, zwiększonej częstości uderzeń serca jak również związanego z niedokrwieniem miejscowym schorzenia serca.
Ze stanu t-chniki znane są niektóre alkaloidy indolowe, takie jak Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 /1975/1 i Methuenin (Bakana. P., R. Dommitsc, E. Esmans,
159 893
R. Fokkens, J. Totte', N. Μ. N. Nibbering i A. J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 /1984/). Obydwie substancje wykazują podobną budowę chemiczną jak acyloindole. Te substancje nie są znane ani jako środki obniżające ciśnienie krwi, ani jako czynniki powodujące zwolnienie czynności serca.
Nieoczekiwanie znaleziono nowe syntetyczne związki indolowe z tej chemicznej klasy substancji o wzorze 1, które powodują przeważająco przekazujące σ-receptory obniżenie ciśnienia krwi i dodatkowo wyraźne zwolnienie czynności serca (rzadkoskurcz sercowy).
Związki otrzymane sposobem według wynalazku stanowią związki pirydocykloheptindolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2. Rs, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, chlorowcometylową o 1-3 atomach chlorowca, CvC4-alkoksylową, hydroksylową, aminową, Ci-C4-alkiloaminową, Ci-C4-dwualkiloaminową, Ci-Ca-alkilosulfonamidową, arylosulfonamidową, CvC3-acyloamidową, Ci-Ca-acyl, Ci-Ce-acyloksy, cyjanową, karboksylową, karb-Ci-C4-alkoksy, metylenodioksy albo etylenodioksy.
Rs i Re razem oznaczają okso-grupę (grupę karbonylową) albo jeden z rodników Rs i Re oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupę hydroksylową albo Ci-C4-alkoksylową.
R7 i Re, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4alkilową, benzylową albo Ci -Ce-acylową, i linia kreskowana między atomami C w pozycji 4 i 4a i 5 albo 4a i 12a może oznaczać wiązanie pojedyncze albo podwójne albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wśród wyżej wymienionych grup alkilowych (włącznie z podsta wionymi grupami alkilowymi, jak alkoksy, alkiloamino itd.) korzystna jest grupa metylowa. Korzystną grupę acylową stanowi grupa acetylowa. Aryl oznacza korzystnie grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona przez jedną albo więcej grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-alkoksy, nitrową, aminową albo hydroksylową albo przez atomy chlorowca.
Wyrażenie „atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, w szczególności atomy fluoru, chloru i bromu.
Jeżeli linia kreskowana między atomami C w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 i 4a i 12a nie oznacza wiązania podwójnego, to znaczy jeśli między tymi pozycjami występuje tylko wiązanie pojedyncze, wówczas atomy wodoru w pozycjach 4a i 12a szczególnie korzystnie stoją jeden do drugiego w pozycji cis.
Korzystną grupą związków otrzymanych sposobem według wynalazku stanowią te związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-alkoksylową, hydroksylową albo metylenodioksy albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszą korzystną grupą związków otrzymanych sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo chlorowca albo grupę Ci-C4-alkilową. Korzystnie oznacza przy tym R7 atom wodoru i Re atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową.
Szczególnie korzystnie oznacza przy tym R7 atom wodoru, R5 i Re razem oznaczają oksogrupę (grupę karbonylową) i Re grupę metylową.
Wynalazek obejmuje .również sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o powyższym wzorze 1. W przypadku tego rodzaju soli może chodzić o sole addycyjne z kwasami, a mianowicie z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy itp. Szczególnie korzystne sole addycyjne z kwasami stanowią chlorowodorki i hemiwiniany jak również winiany.
Jeśli związki otrzymane sposobem według wynalazku zawierają kwaśne grupy, można wytwarzać odpowiednie sole z zasadami. Tego rodzaju zasady stanowią np. wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak albo aminy organiczne, takie jak jedno-, dwu- albo trójalkiloaminy, odpowiednie hydroksyalkiloaminy itp.
Wytwarzanie związków według wynalazku przeprowadza się, stosując jako substancje wyjściowe odpowiednie związki 2-acetyloindoIowe. Sposób obejmuje następujące etapy (w następujących ogólnych wzorach 1 do 5 rodniki R1 do Re mają wyżej podane znaczenie).
159 893
Etap A). Związek o ogólnym wzorze 2 doprowadza się do reakcji z halogenkiem N,Ndwumetylometylenoamonowym, który każdorazowo wytwarza się świeżo w znany z literatury sposób. Otrzymuje się przy tym związek o ogólnym wzorze 3.
Reakcję przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dioksan, czterowodorofuran lub tp. i w temperaturze pokojowej albo podwyższonej, np. 20-80°C pod gazem obojętnym.
Etap B). Tak otrzymany związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4 z utworzeniem związku o ogólnym wzorze 5.
Reakcję przeprowadza się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl albo w eterze, np. dioksanie, czterowodorofuranie, etylenoglikolodwumetyloetrze i/albo chlorowcowanych węglowodorach takich jak dwuchlorometan albo chloroform i/albo podobnych, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze orosienia rozpuszczalnika.
Etap C). Tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 5 poddaje się następnie reakcji w obecności zasady do związku o ogólnym wzorze 1. Odpowiednie zasady stanowią np. Ill-rzęd.butylan potasu, IH-rzęd.-butylan sodu, Ill-rzęd.-amylan sodu itp. Jako rozpuszczalnik stosuje się celowo eter, np. czterowodofuran, dioksan, etylenoglikolodwumetyloeter itp. Reakcję przeprowadza się celowo w temperaturze otoczenia.
W tak otrzymanym związku o wzorze 1 oznaczają R5 i R6 razem okso-grupę (grupę karbonylową) i linia kreskowana oznacza wiązanie podwójne między atomami węgla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a. Pozycją wiązania podwójnego można sterować przez dobów odpowiedniego rozpuszczalnika.
Jeśli potrzebny jest związek o ogólnym wzorze 1, w którym linia kreskowana nie oznacza wiązania podwójnego, to przeprowadza się uwodornienie w obecności zwykłego katalizatora uwodornienia. Przy uwodornieniu zostaje uwodornione wiązanie podwójne, niezależnie od tego, gdzie się ono znajduje z trzech podanych możliwych pozycji. Odpowiednie katalizatory uwodornienia stanowią Pd/węgiel, Rh/węgiel, Pt/węgiel albo PtC2. Uwodornienie można przeprowadzić w niskiej i w podwyższonej temperaturze pod ciśnieniem atmosferycznym albo pod ciśnieniem podwyższonym w odpowiednim rozpuszczalniku, np. alkoholu, takim jak metanol i etanol albo w eterze takim jak czterowodorofuran.
Jeśli potrzebny jest związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników Rs albo R6 oznacza grupę hydroksylową albo alkoksylową, to redukuje się wyżej otrzymany związek o wzorze 1, w którym R5 i R6 oznaczają okso-grupę (grupę karbonylową), do odpowiedniego hydroksyzwiązku i alkiluje go w razie potrzeby. Te reakcje przeprowadza się w znany sposób, np. przez dłuższe uwodornienie z katalizatorami z metali szlachetnych jak podano wyżej albo przez redukcję za pomocą kompelskowych wodorków metali, takich jak wodorek litowo-glinowy albo borowodorek sodowy i alkilowanie, np. za pomocą metanolu w obecności silnej zasady.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku są przydatne w leczeniu schorzeń krążenia wieńcowego serca u człowieka i u zwierząt, w szczególności do korzystnego i znaczącego zastosowania do obniżenia ciśnienia krwi, zwolnienia czynności serca i leczenia schorzeń serca z powodu niedokrwienia miejscowego. Dlatego środki farmaceutyczne, stosowane do wymienionych celów, zawierają przynajmniej jeden ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/albo substancjami pomocniczymi.
Związki mogą być preparowane do podawania w każdy odpowiedni sposób na środki farmaceutyczne. Związki otrzymane sposobem według wynalazku można preparować do wstrzykiwania i dostarczać w postaci dawki jednostkowej w ampułkach albo w pojemnikach wielodawkowych, w razie potrzeby z odpowiednim środkiem konserwującym. Środki farmaceutyczne mogą występować również jako zawiesina, roztwór albo emulsja w oleistych albo wodnych nośnikach i zawierać pomocnicze środki do preparatów, takie jak środki zawiesinowe, stabilizujące i/albo dyspergujące.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można również podawać doustnie, np. jako tabletka, kapsułka, drażetka, itp. Ewentualnie dodaje się substancje pomocnicze odpowiednie dla preparatów, w postaci stałej, takie jak skrobia, środki antyadhezyjne, np. stearynian magnezu, guma arabska, talk itp.
159 893
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można również preparować jako czopki, które np. zawierają konwencjonalnie podstawy czopków, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Zestawy mogą zawierać 0,1% i więcej, np. 0,1 do 99% substancji czynnej w zależności od metody podawania. Jeśli zestawy obejmują dawki jednostkowe, to każda jednostka zawiera korzystnie 0,5-100 mg substancji czynnej.
Dawkę do leczenia pacjentów dostosowuje się do poszczególnych okoliczności, wynosi ona korzystnie od 0,5 mg do 250 mg na dzień zależnie od poszczególnych okoliczności i stopnia ciężkości schorzenia. Zastosowanie może nastąpić doustnie albo pozajeltowo.
Środki zawierające związki otrzymane sposobem według wynalazku można również podawać w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi, np. innymi środkami dla krążenia wieńcowego serca albo środkami moczopędnymi.
W związku o ogólnym wzorze 5, korzystny jest ten związek o wzorze 5, w którym Ri, R2, Ra, R< i R7 oznaczają wodór i Ra oznacza grupę metylową: związek o wzorze 6 (SI - WG 331).
Te związki mają podobne działanie farmakologiczne, jak działanie wymienionych związków o ogólnym wzorze 1.
Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. Wytwarzanie związku: 1,3,4,4a,5,7,12,12a-ośmiowodoro-2-metylo-2H-pirydo[3',4':4,5]cyklohept[l,2-b]-indol-6-onu o wzorze la.
Etap A): 2-acetylo-3-(N,N-d'wimetyloaminometylo/indol) (SI-WG 343).
Przeprowadza się w zawiesinę 187 g (2 mole) chlorku Ν,Ν-dwumetylometyloamonowego w atmosferze gazu obojętnego (azot albo argon) w 281 bezwodnego acetonitrylu. Do mieszanej zawiesiny dodaje się 159 g (1 mol) sproszkowanego i suchego 2-acetyloindolu, ogrzewa do temperatury wrzenia i przy nieprzerwanym mieszaniu w ciągu 7 godzin oziębia się równomiernie do temperatury 25°C. W temperaturze 20-25°C miesza się dodatkowo w ciągu nocy. Acetonitryl wydestylowuje się w znacznej mierze pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość pobiera się w 201 wody i za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku amonowego ustawia się na pH 9-10. Ten roztwór poddaje się wymieszaniu 3-krotnie każdorazowo z 51 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne oczyszcza się i przemywa za pomocą 51 wody. Fazę organiczną suszy się przez dodanie bezwodnego siarczanu sodu, sączy i dodaje 51 eteru Ill-rzęd.-butylo-metylowego. Dwuchlorometan oddestylowuje się w znacznym stopniu, przy czym rozpoczyna się już krystalizacja produktu. Uzupełnia się ją przez pozostawienie w spokoju w ciągu nocy w temperaturze + 4°C. Produkt odsącza się na nuczy, przemywa za pomocą n-heksanu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 141,7 g (65,6%).
W taki sam sposób i przy zastosowaniu odpowiednio podstawionych 2-acetyloindoli o ogólnym wzorze 2 otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze 3a. Związki o ogólnym wzorze 3a zestawiono w tabeli I.
Etap B): 2-acetylo-3-(N-metylo-4'-piptrydon-3'-ylometylo)-indol (SI-WG 331). Rozpuszcza się 140,4 g (0,65 moli) związku otrzymanego według etapu A) w 4,81 suchego acetonitrylu, miesza z 293,8 g (2,6 moli) N-metylo^-piperydonu i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem tak dalece, że pozostałość jeszcze zostaje jednorodnie w stanie ciekłym. Produkt wytrąca się przez wmieszanie dwuchlorometanu, odsącza na nuczy i przemywa za pomocą n-heksanu. Ług macierzysty doprowadza się do suchości, przez zagotowanie z potrzebną właśnie ilością dwuchlorometanu przeprowadza się w roztwór i produkt wytrąca się przez oziębianie, odsącza na nuczy i przemywa n-heksanem. Wytrącone frakcje produktu poddaje się wymieszaniu z eterem III-rzęd.-butylometylowym tak gruntowanie, że w widmie 1H-NMR produktu nie jest już widoczny N-metylo^-piperydon. Produkt jest wówczas tak czysty, że po dokładnym wysuszeniu można go stosować do cyklizacji w etapie C. Wydajność: 117,3 g (63,5%), wzór 6.
W taki sam sposób i z zastosowaniem odpowiednio podstawionych stopni wstępnych o ogólnych wzorach 3 i 4 otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze 5a. Związki o ogólnym wzorze 5a zestawiono w tabeli II.
Etap C): wytwarzanie związku o wzorze 7 (SI-WG 334a); 1, 3, 4, 5, 7, 12-sześciowodoro2-metylo-2H-pirydo-f%4':4i5]-Cy]kohept[[l,2-b]-indol-6-on.
159 893
Rozpuszcza się 113,6 g (0,4 moli) związku otrzymanego według etapu C) w 5,31 absolutnego czterowodorofuranu pod pokrywą gazu obojętnego (azot albo argon) do temperatury około 40°C, oziębia się do temperatury 25°C i miesza ze 134,6 g (1,2 moli) Ill-rzęd.-butylanu potasu. Miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20-25°C i następnie dodaje 121 nasyconego roztworu soli kuchennej. Powstałą mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą po 6,61 dwuchlorometanu w urządzeniu Ultra-Turrax. Połączone fazy dwuchlorometanowe przemywa się neutralnie za pomocą możliwie mało nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i doprowadza do suchości na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt stosuje się natychmiast do uwodornienia (etap D). Mniejsze zawartości izomerów z wiązaniem podwójnym nie wpyłwają ujemnie na wynik uwodornienia.
Wydajność: 72,4 g (68%).
W taki sam sposób i z zastosowaniem odpowiednio podstawionych związków o ogólnym wzorze 5 z etapu B) otrzymano następujące nienasycone związki o ogólnym· wzorze lb. Wytworzone związki i ich dane zestawiono w tabeli III.
Etap D): wytwarzanie związku tytułowego (SI-WG 350).
1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metylo-2H-pirydo-[3',4':4,5]-cyklohept-( 1,2-b)-6-on, wzór la.
Napełnia się wyposażone w mieszadło do gazowania naczynie do uwodorniania pod argonem 72 g palladu na węglu aktywnym (5% Pd, suchy) i dodaje roztwór 72 g (0,27 moli) substancji otrzymanej z etapu C) w 3,51 czystego czterowodorofuranu. Prowadzi się uwodornienie pod ciśnieniem normalnym w temperaturze 20-25°C aż do zakończenia pobierania wodoru (60-70 godzin). Odsącza się katalizator i doprowadza przesącz na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem do suchości. Po powtórnej krystalizacji z metanolu otrzymuje się czysty związek tytułowy. Wydajność 68 g (94%).
W taki sam sposób z zastosowaniem odpowiednio podstawionych nienasyconych związków z etapu C) otrzymano następujące związki o ogólnym wzorze lc. Wytworzone związki i ich dane zestawiono w tabeli IV.
Przykład II. Przeprowadzenie otrzymanego według etapu D) związku SI-WG 350 w chlorowodorek.
14,5 g wolnej fazy rozpuszcza się w 90 ml metanolu. Po dodaniu 5,22 ml 32% wodnego kwasu solnego wydziela się produkt przez dodanie eteru dwuetylowego stopniowo ilościowo w postaci krystalicznej.
Chlorowodorek odsącza się, przemywa eterem dwuetylowym i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia czystego związku wynosi 299-300°C.
Przykład III. Wytwarzanie związku: l,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nonahydro-6-metoksy-2-metylo2H-pirydo-[3',4':4,5]-cyklohept-(l,2-b)-indolu. Wzór 8 (SI-WG 357).
268 mg (1 mmol) otrzymanego według etapu D) związku SI-WG 350 rozpuszcza się w 200 ml metanolu i miesza się z 80 mg (około 2 mmoli) borowodorku sodu w ciągu 2 godzin za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej. Zestaw zatęża się w wyparce obrotowej do około 20 ml, dodaje 200 ml wody i ekstrahuje wyczerpująco chloroformem. Połączone fazy chloroformowe suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 za pomocą chloroformu/metanolu/wody w stosunku objętościowym 59:33:8. Wydajność: 180 mg bezpostaciowej substancji (mieszanina epimerów w odniesieniu do grupy metoksy w stosunku 4:1).
MS (m/e, intensywność względna w %): 284 (M+, 52%), 269 (100%), 252 (32%), 130(25%), 109 (25%), 96 (68%). *
IR (KBr, cm'1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738.
1H-NMR (CDCI3), δ ppm w odniesieniu do TMS = 0, rozpoznawalne sygnały epimeru o mniejszych udziałach są zaopatrzone w xl: 1,47-3,17 (m, 12H), 2,25 i 2,3lxl (s, 3H), 3,23x) i 3,42 (s, 3H), 4,34x’ i 4,51 (dd, 1H), 7,00-7,57 (m, 4H), 8,21 i 8^1 (br-s, 1H).
nC-NMR (CDCI3, δ ppm w odniesieniu do TMS = 0, sygnały epimeru o udziale głównym): 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), 35,24 (t), 38,17 (d), 46,78 (q), 55,47 (t), 56,92 (q), 62,03 (t), 75,23 (d), 110,72 (d), 112,82 (s), 118,45 (d), 119,19 (d), 121,56 (d), 128,69 (s), 134, 53 (s), 135,62 (s).
159 893 Ί
Przykład IV. Wytwarzanie związków: 1,3,4,7,12,12a-sześciowodoro-2-metylo-2H-pirydo[3',4':4,5]-cyklohept-(l,2-b)-indol-6-on, wzór 9 (SI-WG 359);
1.3,5,7,12,12a--zeeciowodoro-2-metylo-2H-pirydo-[3''4':4.5']-cyklohept-(l,2-b)-indol-6-on, wzór 10, w którym R2 = H (Sl-WG-360);
L.3,,4,5,7,E^-S2^i^ecic^\^c^c^(^rc^-;^-r^^tt^yc^-^I^-^irr^y:^(^-[[^',,^'::^.-5]-c^\^^lc^l^^t^t'^(l ,2-b)-indol-6-on, wzór Ί (SI-WG 334a).
Jecli w etapie C) z przykładu I -ako rozpuszczalnik zamiast czterowodorofuranu stosuje się taką samą ilocć 1,4-dioksanu /N,N-dwumetyloformamidu w stosunku 2:1 w poza tym takich samych warunkach, to powsta-e po większe- części związek SI-WG 360 obok izomerów SI-WG 334a i SI-WG 359. Wszystkie trzy izomery można rozdzielić przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60. Przy eluc-i gradientowe- za pomocą dwuchlorometanu/metanolu 93:Ί do Ί0:30 otrzymuje się związki SI-WG 359, SI-WG 360 i SI-WG 334a w te- kole-nocci. Dane tych związków -ak również analogicznie wytworzonego związku SI-WG 398 (R2 = Br) są zestawione w tabeli III.
Tabela I
Związki o ogólnym wzorze 3a
| Związek Podstawnik | Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa | Temperatura topnienia °C | IR KBr. lcm-1) | 'H-NMR CDClj, (5 (ppm w odniesieniu do TMS = 0) |
| SI-WG 343 | C,3H,eNzO | 171 | 3430, 3290, 3005, 1645, | 2,37 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), |
| Rz = h | 216,282 | 1530,' 1263, 749 | 7,05-7,26 (m, 1H), 7.26-7,49 (m, 2H) 7,79 (d, 1H), 9,52 (br · s, 1H). | |
| Sl-WG 376 | C,«H,»NzO | 154 | 3320, 2940, 2812, 2760, | 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), |
| Rj = CHj | 230,309 | 1634, 1526, 1248, 799 | 3,77 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,41 (br-d, 1H), 7,55 (br-s, 1H), 9,13 (br-s, 1H) | |
| Sl-WG 451 | C„HaNzO | 175 | 3312, 2943. 2810, 2758. | 1,31 (d, 6H), 2,28 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), |
| Rz = HC (CHs)z | 258, 363 | 1630, 1522, 1247,810 | 3,02 (h. 1H), 3,79 (s, 2H), 7,16-7,41 (m, 2H), 7.59 (s, 1H). 9.08 (br-s. IH) | |
| SI-WG 416 | C,3H,5FNzO | 144 | 3322, 2965, 2933.2862, | 2.27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), |
| Rz = F | 234, 273 | 2822, 2772, 1640, 1526 1256, 1184, 1168, 808, 722 | 6,95-7,53 (m, 3H). 9,18 (br-s, IH) | |
| Sl-WG 396 | CuH„BrNOz | 171 | 3315,2972, 2938, 2815, | 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), |
| Ra = Br | 295, 178 | 2764, 1638, 1527, 1253 801 | 7,27 (dd, IH), 7,40 (dd, IH), 7,95 (br-d, IH), 9,35 (br-s, IH). | |
| SI-WG 446 | CnHiaN2Oa | 160 | 3333,2940,2818, 2783, | 2,28 (s, 6H),' 2,79 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), |
| Rj = OCH3 | 246, 308 | 2768, 1637, 1523, 1219, 814 | 3,87 (s, 3H), 7,02 (dd, IH), 7,10-7,36 (m, 2H), 9,16 (br-s, IH). |
Tabela II
Związki o ogólnym wzorze 5a
| Związek Podstawniki | Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa | Tempera- tura topnienia °C | MS m/e (intensywność względna w %) | IR KBr (cm.') | 'H-NMR CDCls. 6 ppm w odniesieniu do Ί MS = O) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| SI-WG 331 | CuH»NaOa | 169 | 284 (M, 5), 266 (0,5) | 3315,2962 | 2,09-3,09 (m. 7H), 2,28 (s, 3H), |
| Rz = H | 284,357 | 1^:3(24), 158(9) | 2933, 2842 | 2,66 (s, 3H), 320(br-d, IH), | |
| R» = CHz | 130(16), 112(100) | 2775, 1710, | 3,62 (m, IH), 7,01-7,48 (m. | ||
| 1646, 1530 | 3H). 7,77 (d, IH), 9,01 (br-s. | ||||
| 1262, 739 | IH) | ||||
| SI-WG 377 | Ci&H«NaOa | 181 | 298 (M*. 5), 280 (0,6) | 3315, 2462, | 2,09-3,10 (m. 7H), 2,29 (s, 3H), |
| Rj = CHz | 298, 384 | 187 (34), 172(11), | 2925, 2843 | 2,44 (s, 3H), 2,65 (s. 3H), | |
| R> = CHs | 144(20), 112(100) | 2783,1714, | 3,21 (br-s, IH), 3,57(m,lH), | ||
| 1648, 1534, | 7,16 (dd, IH). 7,27 (d, IH), | ||||
| 1263, 800 | 7,42 (br-s, IH). 9,01 (br-s. IH) |
159 893
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Sl-WG 41? | CuHuFNjO; | 223 | 3315,2972, | 2,13-3,26 (m. 8H), 2,30 (s, 3H), | |
| Ra=F | 302, 348 | 2947, 2855, | 2,66(s, 3H), 347 (m, 1H), | ||
| Ra = CHa | 2794, 1711, | 6,98-7,43 (m, 3H), 8,98 (br-s. | |||
| 1655, 1648, 1538, 1533, 1267, 1262, 802 | IH) | ||||
| SI-WG 397 | CiTHieBrNjOa | 228 | 362/364 (M*. 4), | 3308. 2952, | 2,143,46 (m,8H), 2,31 (s. 3H), |
| Rj = Br | 363. 253 | 34^3^(2), 251 | 2932, 2852 | 2.67 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), | |
| 253 (37), 236 (238) | 2785, 1712, | 7,25 (br-d, IH), 7,42 (dd, 1H). | |||
| Ra = CHj | (24), 208 (210/24) | 1656, 1532, | 7,84 (br-s. IH),9,00(br-s, IH). | ||
| 125 (77), 112(100) | 1264, 800 | ||||
| Sl-WG 447 | CieHaaNaOa | 142 | 314 (M*. 14).296(2) | 3308, 2932, | 2,13-3,29 (m, 8H), 2,29 (s. 3H). |
| Ri = OCHj | 314,383 | 203(100), 188(40), | 2832,2782 | 2,64 (s, 3H), 3,56 (m, IH). | |
| r.=ch3 | 163 (58), 125(72), | 1707, 1636, | 3,87 (s, 3H), 6,94-7,17 (m, 2H), | ||
| 112(>100) | 1517, 1212, 801 | 748 (d, IH), 8,97 (br-s, IH), | |||
| Sl-WG 420 | CasHwNaOa | 170 | 360 (M*. 4), 342 (2). | 3325, 3022. | 246-3.84 (m, 1 IH), 2.65 (s. 3H), |
| Rj = H | 360. 455 | 269(1),201 (62) | 2913, 2820 | 7,0^7,42 (m, 8H), 7,68 (d, IH), | |
| 188 0100), 173 | 2793, 1709, | 9,00(br-s, IH) | |||
| Re = wzór II | (54), 158 (3Ώ), | 1648, 1532, | |||
| 145(60), 1^(66). | 1260, 741, | ||||
| 1^^(300),^1 (>100) | 696, 622 |
Tabela (Π
Nienasycone związki o ogólnym wzorze Ib
| Związek Wzór sumaryczny | Pozycja | Wytwarzanie | MS | IR | 'Η-NMR (CDCb) | ”C-NMR(CDCls) |
| Podstawniki Masa cząsteczkowa | wiązania | według | KBtrcm'1) | ó(ppm w odniesieniu | 6 (ppm w odniesieniu | |
| podwójnego | przykładu | (intensywność | do TMS = 0) | doTMS = 0) |
względna w %)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Sl-WG 334a | CuHtNaO | 4a-12a | 1-c | 266 (M*. 100) | 3298, 2925, | 2.36 (s, 3H), 2,36 | 28460),31,69(1), |
| 251 (11), 237 | 2893.1634, | (t. 2H). 2,48 (t. | 4544 (q), 48,64(0, | ||||
| Ra = H | 266. 342 | (8),223(18) | 1529, 1460, | 2H). 3,06 (s, 2H), | 5193((0 59.42(0, | ||
| 194(26), 180 | 1336. 1258, | 3,44 (s. 2H), 3,57 | 112,14 (d) 120,31 (d). | ||||
| R* = CHj | (14), 167(7) | 740 | (s, 2H), 7,15 (td, | 120,48 (d) 124,96 (s). | |||
| 154(5), 129 | IH). 7418-7,58 | 125.42 (s), 126,47 (d), | |||||
| (8). 109(16) | (m, 2H), 7,68 (d, | 126,98 (s). 132.47 (s), | |||||
| 96(26) | IH). 8,18 (br-s. | 134,01 (s), 13^,79 (s). | |||||
| IH) | 188,42(0 | ||||||
| Sl-WG 359 | Ο,τΗ,ΝιΟ | 4a-5 | 4 | 266 (M*. 100) | 3282, 2932, | 2,05-2,46 (m, 9H) | 27,11 (0,37,23(0, |
| 251 (9), 237 | 2780, 1632, | 2.37(s, 3H), 648 | 39,88 (d). 45,42 (q). | ||||
| Ra = H | 266.342 | («), 223(55) | 1577. 1458, | (s. IH). 7,03-7,49 | 54,82 (0,61,96(0, | ||
| 206(6), 195 | 1327, 739, | (m. 3H). 7,64 (d, | K2.40(d), 120,05 (d). | ||||
| R* = CHs | (25), 180(17) | IH), 9,73 (br-s. | 122,46(0,120,66 (d). | ||||
| ^^7(13). 108 | IH), | 126,09 (d), 126,68 (·). | |||||
| (15),96(20) | 128.49 (d), 136,99(s). 157,13(0, 182,41 (s) | ||||||
| Sl-WG 360 | C,7H,aNa0 | 4a-4 | 4 | 266 (M‘, 100) | 3398, 2927, | 2,07 (dd, IH), 2,33 | 26,50 (t). 37,91 (d). |
| 251 (7), 238 | 2775, 1637, | (s, 3H), 2,54-3,40 | 45,43 (q), 48,74 (0, | ||||
| Rj = H | 266, 342 | (16). 223 (41) | 1528, 1456, | m, 6H), 3,48 (s, 2H), | 54,59 (0,57,75 (ł). | ||
| 206(10). 195 | 1327, 1242. | 5,66(br-s, IH) | 112,11 (d). 120.23 (d). | ||||
| R = CHa | (77). 180 (46) | 74! | 7.06-7,22 (m, IH), | 120.70 (d), 122,68 (s). | |||
| 167 (50), 108 | 7,33-7,45 (m, 2H). | 125,01 (d), 126,53 (dl. | |||||
| (30). 94 (27) | 7,68 (d, IH), | (s). 131.58 (0. | |||||
| 9.20(br-s, !H) | 132.22(0.136.70(0. 190.12 (s) |
159 893
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| SI-WG 378 | C,bHmNjO | 4a-l2a | I-c | 2,19-2,63 (m,4H), 2,35 (s, 3H), 2,54 | |||
| r2=ch3 | 280. 369 | (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,15 d, 1H), 7,29 (d. | |||||
| R» = CHj | 1H), 7,44 (s, IH), 9,14 (br-s, 1H) | ||||||
| SI-WG 418 | C..,H,,FN'2O | 4a-l2a | 1-c | 284 (M‘, 100) | 3297, 2928. | 2,20-2,62 (m, 4H), | |
| 269 (8), 255 | 2897. 1646, | 2.36 (s, 3H), 3,05 | |||||
| (6). 241 (18) | 1530. 1468, | (s, 2H), 3,45 (s. | |||||
| R2=F | 284, 333 | 213 (26), 198 | 802 | 2H), 6,95-7,43 | |||
| (15). 185(10) | (m, 3H), 3,48 (s, | ||||||
| Rb = CH, | 108(16). | 2H), 9,20 (br-s. | |||||
| 96(21) | 1H). | ||||||
| SI-WG 398 | CnHuBrNsO | 4a-4 | 4 | 344 (346)M* | 3300,2932, | 1.96 (dd, 1H), 2,32 | 26,74 (i), 38,06 (d), |
| 100(329), 331 | 2774, 1629, | (s, 3H), 2,47-3,37 | 45.60 (q). 48.84 (i). | ||||
| R, = Br | 345, 238 | (15),316(318) | 1522, 1449, | m, 6H), 3,48 (s, 2H), | 54,81 (0, 57,94(1), | ||
| (21),301 (303) | 1252.797, | 5,67 (br-s, 1H), 7,27 | 113,41 (s), 113,64 (d), | ||||
| (42). 273 (275) | 677 | (dd, 1H), 7,42 (dd. | 121,89 (s), 123,33 (d), | ||||
| R. = CH, | (66). 258/260 | IH). 7,81 (d, 1H), | 125,87 (d), 129,39 (d), | ||||
| (26), 245/247 | 9,05 (br-s, IH) | 129,68 (s), 131.03 (s). | |||||
| (28). 193 (48) | 133,10 (s), 135,10 (s), | ||||||
| 167 (29), 108 (71)94(76) | 190,20 (s) | ||||||
| SI-WG 448 | CieHaoNaOi | 4a-I2a | I-c | 296 (M*. 100) | 3440.2932, | 2,28-2,40 (m, 2H), | |
| Ri = OCH, | 296, 368 | 281 (19),267 | 2807, 1628, | 2.37 (s, 3H), 2,50 | |||
| (13). 253 (35) | 1525, 1465, | i, 2H), 3,08 (s, 2H), (t. 2H), 3.08 (s, 2H), | |||||
| Ra = CH, | 225. (43).210 | 1437.1213 | 3,43 (s, 2H), 3,53 | ||||
| (25), 159(26) | 799 | s. 2H). 3,88 (s. 3H) | |||||
| 108 (29) | 6.98-7,0« (m. 2H). | ||||||
| 96(56) | 7,27-7,34 (m, IH). 8,89 (br-s, IH) | ||||||
| SI-WG 421 | CasHazNaO | 4a-I2a | I-c | 342 (M, 72) | 3305. 2882, | 2,33 (m, 2H), 2,52 | 28.35 (0,31,63 (i), |
| 327 (6).313 | 2800, 2757, | (i, 2H), 3,09 (s, 2H), | 48,74 (0,49,71 (0. | ||||
| R2 = H | 342, 4396 | (4), 299 (3) | 1633. 1528, | 3,43 (s, 2H), 3,54 | 57,50 (i), 62,40 (t), | ||
| 251 (12).223 | 1454,741. | (s, 2H), 3.58 (s, 2H) | 112.21 (d), 120,27 (d), | ||||
| Re = wzór II | (15). 194 (21) | 694 | 7,05-7,47 (m. 8H), | 1220,53 (d), 123.18 (s). | |||
| 172 (42), 146 | 7,67 (d, IH), 8,98 | 125,33 (s), 126,46 (d). | |||||
| (12). 120(7) | (br-s. IH) | 126,88(5), 127.18 (d). | |||||
| 91 (100) | 128,31 (d, 2C), 129,20 (d,2C), 132,00 (s) 1M,W(s), 135,75 (s) 137,97 (s), 188,37 (s) |
159 '893
Tabela IV
Nasycone związki o ogólnym wzorze lc
| Związek Podstawnik | Wzór sumaryczyny Masa cząsteczkowa wysoka ^^zdzielc^oić | Tempe- ratura topnienia oC | MS (e intensywność względna w %) | IR KBr(cm”) | 'Η-NMR (CDCls) d(ppm w odniesieniu do TMS = 0) | C-NMR d(ppm w odniesieniu do TMS = 0) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| SI-WG 350 | CtrHsoNsO | 184 | 268 (M*. 67) | 2922. 2800, | 1,70-1,95 (m, 2H). | 26,24(t), 30,94(1), |
| 133(19). | 1660. 1569, | 2,04248 (tn, 2H). | 31,98 (d), 37,57 (d). | |||
| Rs = H | 268. 358 | '110 (47). | 1532.1465, | 2,32 (s, 3H), | 45,0)(0,46,39 (q). | |
| 96(100) | 1447, 739 | 2,32-2,48 (m, 3H), | 53,78 (t). 60,61 (l), | |||
| 2,54-2,64 (m. 2H), | 112,09 (d), 12046 (d), | |||||
| 2,76-2.94 (tn, 2H), | 120,88 (d), 124.81 (i), | |||||
| 346 (dd. 1H), | 126,45 (d), 127,32(1). | |||||
| 7,12-7,19 (m, IH), | 133,16(8), 136,43(8). | |||||
| 740-7,41 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 9.00 (s, 1H) | 193,45 (s). | |||||
| SI-WG 379 | CieHuuNgO | 210 | 282 (M*. 29) | 3308,2934, | l,63-196(m, 2H), | 21.45 (q). 26,35(0, |
| 144(21). | 2783, 1634, | 1,96-3,00 (m, 9H), | 31,33 (t). 32,24 (d), | |||
| R« = CH, | 282.384 | 110 (39). | 1531, 1468. | 2.31 (s. 3H). | 37,90 (d), 45,76(1), | |
| 96(100). | 1447. 799 | 2,45 (s, 3H). | 46,67 (q). 53,97(0, | |||
| 3.24 (dd, IH). | 61,04(1), 111,78 (d), | |||||
| 7,16 (dd, 1H). | 120,13 (d). 124,45 (a). | |||||
| 749 (d, 1H). | 127,59(8), 128,40 (d), | |||||
| 7,47 (br-s, 1H), | 129,53(8), 133,22 (1), | |||||
| 8,79 (br-s. 1H), | 134,88 (s), 193,61 (s), | |||||
| SI-WG 419 | C„H,sFN,0 | 200 | 286 (M*. 73) | 3295. 2915, | 1,54-1,98 (m, 3H), | 26,45 (t), 3140(0. |
| 148(14). | 2800 1662. | 198-3.00 (m,8H). | 32,24 (d), 37,97 (d). | |||
| R=F | 286. 348 | 110(51). | 1525, 1471. | 2.32 (s. 3H). | 45,91 (t), 46,70 (q). | |
| 96(100) | 794 | 3.16(dd, IH), | 54,^(0.61,07 (0. | |||
| 695-7.52 (m, 3H), | 105.24 (dd), 113.15 (dd). | |||||
| 9,15 (br-s, IH), | 115,47 (dd), 125.00 (d). 127,50 (d), 133.00(8), 13^,^(8), 157,5^ (d), 193,71 (s). | |||||
| SI-WG 399 | CnHeBrNsO | 243 | 346/348/MT | 3300, 2930, | 163-1,98 (m, 2H), | 26,31 (0. 3115(0. |
| 17(208)210. | 2797, 1633, | 1,98-2,96 (m,9H), | 3245 (d). 38,00 (d), | |||
| Ra = Br | 347. 2538 | (3). 110(44), | 15», 1460. | 2,32 (s, 3H), | 45,89 (0, 46,68 (q), | |
| 9^(100) | 799 | 3.18 (dd, IH). | 54,,01(0,6106(0, | |||
| 7,30 (d, IH), | 11345(8). 113.59 (d). | |||||
| 7,42 (dd, IH), | 123,53 (d), 124,15(8), | |||||
| 7,85 (d. IH), | ^^,^^(8), 129,47 (d). | |||||
| 9.01 (br-s, IH), | 1^:^.^^(8), 134,80(8), 193,75 (s). | |||||
| SI-WG 449 | CieHoNaOa | 216 | 298 (M*. 62) | 3288.2922. | 1.58-1,97 (tn, 2H), | 26,49(0.31.25 (t), |
| 160(21). | 2775, 1526. | 1,97-3,03 (m, 9H), | 32,32 (d). 37,99 (d). | |||
| Ra = OCHa | 298.384 | 110(52). | 1523,1464, | 2,32 (s, 3H), | 45,85 (t). 46,73 (q). | |
| 96(100) | 1211, 803 | 3.21 (dd. IH). | 54.11(0, 55,78 (q). | |||
| 3.88 (s, 3H). | 61.18(1), 100.94 (d). | |||||
| 6,96-7,16 (m, 2H), | 113.07 (d), 118,14 (d). | |||||
| 7,29 (dd, IH), | 124,44 (s), 127,61 (s), | |||||
| 8,81 (br-s, IH), | 131,81 (0. 133,68(8). 154,50 (s), 193.47 (s). |
Zarówno do tabletek jak również do ampułek zamiast składnika 1) można stosować również związek o ogólnym wzorze 1 jak również o ogólnym wzorze 5.
Badania farmakologiczne.
Stwierdzono, że wymienione substancje zmieniają w różnym zakresie wielkości mierzone funkcji krążenia. Zastosowany przy tym sposób testowania jest opisany między innymi w: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, i L. J. McLeod (1970): Pharmacologi159 893 cal Experiments on Intact Preparations, Churchill Livingstone, Edingburgh Londyn i Nowy Jork, str. 62.
Podaje się szczurom w grupach od 6 do 8 zwierząt dożylnie każdorazowo do 10 mg kg_1 związków otrzymanych sposobem według wynalazku w postaci hemiwinianu. Jako rozpuszczalnik dla związków służy 0,9% roztwór soli kuchennej. Jako substancję kontrolną wstrzykuje się 0,9% roztwór soli kuchennej. Przed rozpoczęciem doświadczenia i pod koniec doświadczenia pobiera się próbki krwi i oznacza stężenia gazu we krwi.
Po podaniu związków narkotyzowanym szczurom obserwuje się zmiany ciśnienia krwi i częstości uderzeń serca w okresie 2 godzin i oznacza każdorazowo wynik maksymalny. Wyniki przedstawiono w tabeli V.
Widoczne jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku powodują zależną od dawki częstości uderzeń serca i obniżenie ciśnienia krwi u szczura.
Poza tym można było stwierdzić to działanie dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku, w szczególności dla SI-WG 350 według innego rodzaju aplikacji i na innych gatunkach zwierząt doświadczalnych. I tak dolna dawka skuteczna przy aplikacji wewnątrzdwunastniczej u szczura i u kota wynosi 1 mg kg”\
Związki otrzymane sposobem według wynalazku nie wpływają w zakresie dawkowania skutecznym w odniesieniu do serca i naczyć krwionośnych ani na zachowanie samoistne ani na samoistną zdolność do ruchów czynnych, są one jeszcze skuteczne przeciwbólowo, jak mogły to wykazać odpowiednie badania w znany sposób na myszach.
Również po despinalizowaniu zostało wywołane u szczura zarówno obniżenie ciśnienia krwi jak również zmniejszenie częstości uderzeń serca przez SI-WG 350 jak również przez inne związki otrzymane sposobem według wynalazku.
Te wyniki jak również badania na wyodrębnionych tętniących samoistnie prawych lub stymulowanych za pomocą 1 Hz lewych przedsionków świnki morskiej potwierdzają, że związki otrzymane sposobem według wynalazku mają prosty mechanizm działania na sercu. Zastosowany sposób testowania jest opisany między innymi w: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Churchil Livingstone, Edinburgh Londyn i Nowy Jork, str. 112.
Stosowano zwierzęta o ciężarze ciała około 500 g, które podzielono na grupy każda po 4 zwierzęta. Testowane związki rozpuszczono w roztworze Tyrode/roztworze soli kuchennej 50:50/0bjętościowo/ i ustalono żądane stężenie w cieczy łaźni. Doświadczenie przeprowadzono w znany sposób. Wyniki są zestawione w tabeli VI.
Stosując powszechnie przyjęte metody badania na narkotyzowanych szczurach można było wykazać, że substancje otrzymane sposobem według wynalazku nie mają oddziaływania wzajemnego z mechanizmami histaminergicznymi albo cholinergicznymi. Tak samo nie powodują one działania blokującego beta-adrenoreceptory, tak że podjęto badania odnośnie możliwego wpływu alfa-adrenoreceptorów.
Skuteczność alfa-antagonistyczną oznaczono na żeńskich psach gończych o ciężare ciała około 15 kg. Testowane związki (w postaci hemiwinianów) pobrano w roztworze Tyrc-de, jako substancja odniesienia (antagonista odniesienia) służyła fentolamina. Jako kontrolę zastosowano sam roztwór Tyrode. Jako antagonista odniesienia służył chlorowodorek noradrenaliny.
Preparowanie odcinków naczyń i dalsze przeprowadzenie doświadczenia nastąpiły w znany sposób. Ilościową ocenę i obliczenie przeprowadzono według metody J. M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn, 143/3-4/, 299-330(1963) i H. O. Schild (Pharmacol. Rev. 9,242/1957/). Wyniki są zestawione przykładowo w następującej tabeli.
| Związek | pA2±S |
| SI-WG 350 | 6,88±0,73 |
| SI-WG 357 | 6,88±0,27 |
fentolamina 7,19±0,68
159 893
Potwierdzony został specyficzny dla alfa-adrenoreceptora punkt działania związków przez studia wiązania/wypierania receptora, w których dla związku SI-WG 350 znaleziono 50% wyrugowanie (wartość IC50) znaczonych ligandów 3H-prazoiny przy stężeniu 3,3 X 10e M (fentolamina= 1,8 X 10”8M). Takie same działania testowe z odpowiednimi Ugandami wykazały brakujące współzawodnictwo wokół beta-receptorów i Ca-specyficznych lub Na-specyficznych miejsc wiązania.
Tabela V
| Związek | Dawka | Zmiana częstości uderzeń serca (%) | Zmiana ciśnienia krwi (ciśnienie średnio) (%) |
| SI-WG 350 | 1 mg/kg i.v. | — 14,5 | -15,8 |
| 2mg/kg i.v. | -11.9 | -16,5 | |
| 5 mg/kg i.v. | —88,4 | -11,5 | |
| 2 mg/kg i.d. | - 7,2 | —19,2 | |
| 5 mg/kg i.d. | —33,0 | -25,7 | |
| SI-WG 357 | 5 mg/kg i.v. | - 6,1 | -U6 |
| 10 mg/kg i.v. | — 5,5 | —22,9 | |
| SI-WG 334a | 2 mg/kg i.v. | —21,2 | -U} |
| 5 mg/kg i.v. | -19,6 | —55,99 | |
| 10 mg/kg i.v. | —20,8 | —30,1 | |
| SI-WG 360 | 2 mg/kg i.v. | —10,7 | —10,3 |
| 5 mg/kg i.v. | —14,3 | -23,0 | |
| 10 mg/kg i.v. | —22,2 | -34,2 | |
| SI-WG 331 | 5 mg/kg i.v. | ||
| 20 mg/kg i.v. | — 9,7 | —18,4 | |
| 50 mg/kg i.v. | —19,3 | —29,1 | |
| SI-WG 379 | 5 mg/kg i.v. | —17,4 | —19,2 |
| 10 mg/kg i.v. | —23,9 | —22,0 | |
| SI-WG 399 | 2 mg/kg i.v. | ||
| 5 mg/kg i.v. | — 6,6 | ||
| 10 mg/kg i.v. | -12,1 | ||
| SI-WG 419 | 2 mg/kg i.v. | - 7,5 | —10,6 |
| 5 mg/kg i.v. | —12,1 | -21.4 | |
| 10 mg/kg i.v. | —22,8 | -26,7 | |
| SI-WG 449 | 2 mg/kg i.v. | —16,0 | |
| 5 mg/kg i.v. | —12,0 | —10,0 | |
| 10 mg/kg i.v. | —17,0 | —22,0 |
Tabela VI
Maksymalne efekty w % wartości wyjściowej
| Związek | Dawka | Lewy przedsionek inotropowy | Prawy przedsionek chronotropowy |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| SI-WG 350 | 2,0pg/ml | + 16 | — 25 |
| 10,0pg/ml | + 17 | — 31 | |
| 20,0/rg/ml | + 23 | — 47 | |
| SI-WG 331 | 2,0pg/ml | + 8 | — 7 |
| 10,0jug/ml | + 14 | — 12 | |
| 20,0/rg/ml | + 31 | — 23 | |
| SI-WG 334a | 2,0j/g/ml | + 26 | — 14 |
| 10,0irg/ml | + 25 | — 29 | |
| 20,0pg/ml | + 33 | — 43 | |
| SI-WG 357 | 2,0pg/ml | + 17 | — 9 |
| 10,0rzg/ml | + 32 | — 19 | |
| 20,0pg/ml | + 24 | — 19 | |
| SI-WG 360 | 2,0pg/ml | + 17 | — 10 |
| 10,0/Jg/ml | + 39 | — 29 | |
| 20,0pg/ml | + 50 | — 41 |
159 893
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| SI-WG 379 | 0,5ug/ml | + 8 | — 14 |
| 2,0p'{g'ml | + 24 | — 35 | |
| 4,0//gZml | + 24 | — 46 | |
| 1O,(0uig/ml | + 23 | — 81 | |
| SI-WG 399 | 0,5jjjg'ml | ± 5 | — 22 |
| 2,Qpg/ml | + 25 | — 43 | |
| 4,0pg/ml | + 13 | — 66 | |
| 1O,O04g/ml | ± 5 | — 83 | |
| SI-WG 419 | 0,5^ml | + 6 | — 18 |
| 2,Qpg/ml | + 6 | — 30 | |
| 4,0/pg/ml | — 7 | — 42 | |
| ΙΟ,Οχ/g/ml | — 27 | — 80 | |
| SI-WG 449 | 2,0pg/ml | + 16 | — 19 |
| 10,0μ&^ | + 23 | — 40 | |
| 20,0pg/ml | + 20 | — 57 |
+ + + - przerwanie skurczów przed upływem czasu trwania doświadczenia
Tolerancja wzajemna.
Tolerancja związków otrzymanych sposobem według wynalazku jest bardzo dobra. Zmierzona ostra toksyczność przy podawaniu doustnym u myszy mieści się między 150 i 225mg/kg. Przy podawaniu dożylnym mieści się DL50 u myszy między 24,0 i 34,0 mg/kg.
Jeśli uwzględni się stwierdzone wartości DL50 i terapeutyczną dawkę u człowieka, to wynika bardzo dobry zakres terapeutyczny.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę C1-C4alkilową, chlorowcometylową o 1-3 atomach chlorowca, Ci-C4-alkoksyiową, hydroksylową, aminową, Ci-C4-alkiloaminową, Ci-C4-dwualkiloaminową, Ci-C3-alkilosuifonamidową, arylosuifonamidową, Ci-C3-acyloamidową, Ci-C3-acylową, Ci-C--acyioksy, cyjanową, karboksylową, karb-Ci-C4-alkoksylową, metylenodioksy albo etylenodioksy, R5 i Re razem oznaczają grupę karbonylową albo jeden z rodników R5 i Re oznacza atom wodoru i drugi oznacza grupę hydroksylową albo Ci-C4-alkoksylową, R7 i Re, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową, benzylową albo Ci-C--acylową, i linia kreskowana między atomami węgla w pozycji 4 i 4a albo 4a i 5 albo 4a i 12a może oznaczać wiązanie pojedyncze albo podwójne, korzystnie związków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową, Ci-C4-aIkoksylową, hydroksylową albo metylenodioksy, zwłaszcza związków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo chlorowca albo grupę Ci-C4-alkilową, R7 oznacza atom wodoru i Re oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że w etapie A) związek o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, przez reakcję z halogenkiem Ν,Ν-dwumetylometylenoamonowym przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w etapie B) związek o ogólnym wzorze 3 przez reakcję ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 5, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w etapie C) związek o ogólnym wzorze 5 przez poddanie działaniu zasady przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 i R6 oznaczają grupę karbonylową i linia kreskowana oznacza wiązanie podwójne, w etapie D) ten związek o ogólnym wzorze 1 w razie potrzeby w obecności katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się przez uwodornienie w związek o ogólnym wzorze 1, w którym pozycje 4 i 5 oznaczają grupy metylenowe i atomy wodoru są zorientowane do siebie w pozycji 4a i 12a cis, i/albo przez redukcję przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników R5 albo Re oznacza grupę hydroksylową i/albo ten związek o ogólnym wzorze 1 przez alkilowanie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z rodników R5 i Re oznacza grupę Ci-C4-alkoksylową, w etapie E) w razie potrzeby jeden z tak otrzymanych związków o ogólnym wzorze 1 przez poddanie działaniu kwasu albo zasady przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3807533A DE3807533A1 (de) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL278135A1 PL278135A1 (en) | 1989-10-30 |
| PL159893B1 true PL159893B1 (en) | 1993-01-29 |
Family
ID=6349134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989278135A PL159893B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | The production method of indole derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5159080A (pl) |
| JP (1) | JPH0613514B2 (pl) |
| KR (1) | KR910004449B1 (pl) |
| CN (1) | CN1024551C (pl) |
| AT (1) | AT395243B (pl) |
| AU (1) | AU610701B2 (pl) |
| BE (1) | BE1002923A4 (pl) |
| CH (1) | CH677792A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ143789A3 (pl) |
| DD (1) | DD283622A5 (pl) |
| DE (1) | DE3807533A1 (pl) |
| DK (1) | DK110089A (pl) |
| FI (1) | FI92066C (pl) |
| FR (1) | FR2628426A1 (pl) |
| GB (1) | GB2216889B (pl) |
| GR (1) | GR1000311B (pl) |
| HU (1) | HU205355B (pl) |
| IE (1) | IE61683B1 (pl) |
| IL (1) | IL89476A (pl) |
| IT (1) | IT1228569B (pl) |
| LU (1) | LU87463A1 (pl) |
| NL (1) | NL8900552A (pl) |
| NO (1) | NO890978L (pl) |
| NZ (1) | NZ228246A (pl) |
| PL (1) | PL159893B1 (pl) |
| PT (1) | PT89941B (pl) |
| SE (1) | SE500580C2 (pl) |
| SU (1) | SU1650012A3 (pl) |
| YU (1) | YU48489A (pl) |
| ZA (1) | ZA891721B (pl) |
-
1988
- 1988-03-08 DE DE3807533A patent/DE3807533A1/de active Granted
-
1989
- 1989-03-01 LU LU87463A patent/LU87463A1/fr unknown
- 1989-03-02 AT AT0047389A patent/AT395243B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 SE SE8900725A patent/SE500580C2/sv unknown
- 1989-03-02 CH CH807/89A patent/CH677792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 GB GB8904792A patent/GB2216889B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-03 IE IE70089A patent/IE61683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 IL IL8947689A patent/IL89476A/en unknown
- 1989-03-03 IT IT8919648A patent/IT1228569B/it active
- 1989-03-07 SU SU894613697A patent/SU1650012A3/ru active
- 1989-03-07 CN CN89102030A patent/CN1024551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-07 AU AU31095/89A patent/AU610701B2/en not_active Ceased
- 1989-03-07 ZA ZA891721A patent/ZA891721B/xx unknown
- 1989-03-07 FR FR8902978A patent/FR2628426A1/fr active Granted
- 1989-03-07 NL NL8900552A patent/NL8900552A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 HU HU891112A patent/HU205355B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 YU YU00484/89A patent/YU48489A/xx unknown
- 1989-03-07 KR KR1019890002754A patent/KR910004449B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 NZ NZ228246A patent/NZ228246A/en unknown
- 1989-03-07 DK DK110089A patent/DK110089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 DD DD89326336A patent/DD283622A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 NO NO89890978A patent/NO890978L/no unknown
- 1989-03-07 CZ CS891437A patent/CZ143789A3/cs unknown
- 1989-03-07 GR GR890100145A patent/GR1000311B/el unknown
- 1989-03-08 JP JP1053974A patent/JPH0613514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 FI FI891086A patent/FI92066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 BE BE8900249A patent/BE1002923A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PL PL1989278135A patent/PL159893B1/pl unknown
- 1989-03-08 PT PT89941A patent/PT89941B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-18 US US07/629,188 patent/US5159080A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4685243B2 (ja) | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 | |
| US4959373A (en) | Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents | |
| CZ404191A3 (en) | Indole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JPS5970686A (ja) | 新規ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンその製法およびこれを含有する抗不整脈作用を有する医薬 | |
| HU196376B (en) | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| EP0644877B1 (en) | Substituted-hexahydrobenzo a phenanthridines | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| EP0021857A1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| EP0018857B1 (fr) | Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS60197687A (ja) | インドロフエナントリジン類 | |
| US3906030A (en) | New amino ether derivatives of orthothymotic esters | |
| PL159893B1 (en) | The production method of indole derivatives | |
| EP1057829B1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4022778A (en) | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof | |
| EA003991B1 (ru) | Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения | |
| JP3251954B2 (ja) | アザビシクロ誘導体 | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| US4304772A (en) | Ethanocarbazole derivatives and antidepressant compositions | |
| FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| US6242444B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4122175A (en) | Morpholine containing benzimidazoles | |
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン |