JPS5970686A - 新規ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンその製法およびこれを含有する抗不整脈作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ジアザビシクロ−（３，５，１）−ノナン
、その製法、シアずビンクロー（３゜６．１）−ノナン
およびその薬学的に使用可能な酸付加塩を含有する医薬
およびそのような医薬の製法に関する。

６．７−ジアサ゛ビシクロ−（ろ、６．１）−ノナンに
ついては多くの刊行物は化学的な点（たとえばＲｕ５ｅ
ｉａｎ、Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　　４２．１９０（１９
７３年）、Ａｎｍ　、工ｓｔ、　５ｕｐｅｒ　５ａｎｉ
ｔａ　４゜１５７（１９６８年）、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、　６３．３５５　（１９６８年）、Ｒｕ５ｓｉａ
ｎｓ　Ｏｈｅｍ、　ＲｅＭ。

４２．１９０（１９７３年）、Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ。

１１０．３８９４　ｆｆ、　Ａｕ５ｔｒａ１．　Ｊ、　
ｃｈｅｍ、　１３（１９６０１ｆ：）、１２９　ｆｆ　
、　Ｊ、Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１１５（（１９１９年
）、８．６８６　ｆｆ　）および薬学的な点（タトえば
Ｅｕｒ、　Ｊ、　ｍｅ（１，０ｈｅｔｎ、　　１９７７
、第６０１〜５ページ）で重要であることを証明してい
る。薬学的作用は、ジャーナル　オプケミカルソサエテ
イ（：ｆ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ　）　１９５１年１７
０６ページのわずかな局所麻酔効果から、西ドイツ国特
許出願公開第２６５８５５８号および同第２７４９５８
４号明細書における中枢神経系統に対する作用を経て、
西ドイツ国特許出願公開第２４２８７９２号、同第２７
２６５７１号および同第２７４４２４８号明細書におけ
る抗不整脈作用にまで及んでいる。

本発明の課題は、変更された作用効果を有する新規ジア
ザビシクロ−（３，、ｌＳ、１）−ノナンを提供する事
である。

さらに、本発明の課題は、薬学的に有効な新規シアずビ
シクロ−（５，５，１＞−ノナンの製造のための重要な
中間性成物である新規ジアゾビシクロ−（３，３，１）
−ノナンを提供する手である。

本発明は一般弐Ｉ： Ｚｌ　　Ｚ２　ＺＩ　Ｚ２ 〔式中 ｚｌおよびＺ２は一緒にオキソをあられすかまたはそれ
ぞれ水素をあられし、 Ｒ１およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルをあられしかつＲ３およびＲ４は
互いに別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキ
レ／をあられす、ただし： １）　　Ｒ□およびＲ２が双方とも水素であり、かつ ａ）　　Ｚ工およびｚ２が一緒にオキソをあられす場合
、Ｒ３および／またはＲ４はメチルでないかまたは一緒
にテトラ−またはペンメメチレンではな（，２□および
ｚ２が双方とも水素をあられす場合、Ｒ３およびＲ４は
双方ともメチルでないか、または ２）双方の基Ｒ１およびＲ２の一方だけが水素であり、
他方がメチルまたはエチルである場合、Ｒ３およびＲ４
は双方ともメチルでないかまたは−緒にテトラ−または
ペンタメチレンではないか、または ６）Ｒ１およびＲ２が双方とも水素でない場合、基Ｒ４
〜Ｒ４は合計少なくとも５の炭素原子数を有する〕で示
される新規化合物に関する。

上記１）および２）は次の結果となる；１）Ｒ１および
Ｒ２が双方共水素であυ、ＦＬ）ｚｌおよびｚ２が双方
共オキソをあられす場合、Ｒ５および／−！ｉ：たは只
４はアルキルの場合には少なくともエチルであるかない
しはアルキルの場合にはエチレン基、プロピレン基、ヘ
キシレン基またはへブチレン基をあられし、 ｂ）　　ｚｌおよびｚ２が双方共水素をあられす場合、
穐およびＲ４のＣ原子数の和は少なくとも６であるか、
もしくは ２）基Ｒ１およびＲ２の一方だけが水素であυ、他方が
メチルまたはエチルである場合、Ｒ３およびＲ４はアル
キルの場合には少なくともエチルでありないしはアルキ
レンの場合にはエチレン基、プロピレン基、ヘキシレン
基またはへブチレン基をあられす。

有利な実施例では、置換基Ｒ１および／またはＲ２はそ
れぞれ１２まで、特に７までの炭素原子数を有する。

Ｒ１およびＲ２がアルキルをあられす限シ、分校ならび
に非分枝のアルキルが挙げられる。

分校アルキル基はメチル−、エチル−１ｎ−フロピルー
、ｎ−ジチル−、ｎ−ペンチル−１■−へキシル−また
はｎ−ヘプチル基でおる。分校アルキル基はイソプロピ
ル、　　５ｅｋ−ブチル−（２−メチルプロピル−）、
３−メチルブチル−１２，２−ジメチルプロピル−１２
−メチルペンチル−および３，３−ジメチルジチル基で
おる。

Ｒ１およびＲ２がアルケニルをあられす限シ、同様に分
枝ならびに非分枝のアルケニルも挙げられるが、非分校
アルケニルが有利である。非分枝アルケニル基はアリル
−（２−プロペニル）、２−ブテニル−１３−ブテニル
−１２−ペンチル−１３−ペンチル−１４−ペンチル基
である。分枝アルケニル基はたとえば２−メチル−２−
プロペニル基である。

別の実施例ではＲ１およびＲ２は特に、Ｏ原子数３〜６
を有するシクロアルキル基を有していてもよい。この場
合、シクロアルキル基は直接かあるいはＯ原子数１〜３
、特にＯ原子＠１を有するアルキレン基を介してそれぞ
れＮ原子と結合している。このような基の例は、シクロ
プロピル−、シクロブチル−、シクロはンチルー、シク
ロヘキシル基であシ、これらは、それがアルキレン基を
介して結合している限シ、特にメチレン基を介してそれ
ぞれＮ原子と結合している。

既に述べたように、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異な
るものをあられす亭が出来る。殊にＲ３およびＲ４が異
なる場合には、Ｒ１およυ＋Ｒ２は同じものをあられす
のが有利である。

有利な実施例でＲ３およびＲ４がアルキル、特に非分枝
アルキルをあられす限り、Ｒ１およびＲ２につきなされ
た記載がそのままあてはまる。

特にＲ３およびＲ４はそれぞれ１〜７、殊に１〜４の炭
素原子数を有する。

Ｒ３およびＲ４は原則的には同じかあるいは異なるもの
をあられす事が出来る。殊にＲ１およびＲ２が異なって
いる場合には、Ｒ３とＲ４は同じものをあられすのが有
利である。

Ｒ５：　Ｒ４である特別な場合は、Ｒ３およびＲ４が一
緒にアルキレンｆｉ　−（Ｏｆ（２）ｎ−を形成する場
合である。その場合ｎは特に６〜６、殊に６〜５の値を
有する。

式（Ｉ）による化合物の小群は、ｚｌおよびｚ２が一緒
にオキソをあられす事を％徴とする。

この群の化合物は薬学的に特に有効なシアずビシクロ−
（３，３，１）−ノナンの製造のための重要な中間生成
物である。

この群には、その中で双方の基Ｒ１およびＲ２が水素を
あられず式（１１による化合物が入る。この基から選択
された代表例は、Ｒ５が水素である　式■の２．４．６
．８−テトラオキン−６，７−シアずビシクロ−（３，
５，１）−ノナンである。

さらにこの群に入るのは、双方の基Ｒ１およびＲ２の一
方だけが水素である式（Ｉｌによる化合物である。この
群の代表例は、Ｒ５が８１の意味を有する式（ＩＩＩま
たは式（Ｖａ）　　の２．４．６．６−チトラオキソー
６．７−ジアずビシクロ−（３，＋、１）−ノナンであ
る。

さらにこの群には、双方の基Ｒ工およびＲ２６″−水素
でない式（１）による化合物が入る。そのような化合物
は式（ｖｂ　） または式（Ｖｃ） に一致し、その場合Ｒ６はＲ１またはＲ２のものをあら
れす。（Ｖｃ）　型の化合物は、双方のＮ原子に同じ勤
換基が存在するので、対称に置換された化合物と呼ばれ
る。

式（１１による化合物の第２の小群は、ｚｌ　　および
Ｚ２　　がそれぞれ水素をあられす事を特徴とする。

この群に入るのは、Ｒ工およびＲ２が双方共水素である
化合物（Ｖｉａ） または双方の基Ｒ１またはＲ２の一方だけが水素である
化合物（ｖｉｂ　） ないしは（■Ｃ） である。

これらの化合物は、同様に有効なシアｆぎシクロ−（３
，３，１）−ノナ／を製造するための重要な中間生成物
である。

さらに、本発明は、ｚｌおよびｚ２がそれぞれ水素をあ
られしかつＲ１およびＲ２がそれぞれ水素をあられさな
い化合物を包含する。これらの化合物は式（■ａ） に一致するか、または対称な置換の場合には式（■ｂ） 要な薬理作用を有する。

式（Ｗａ）　　により包含される化合物群から選申され
た代表例は次の置換基を有する３、７−ジアずビシクロ
−（３，３，１）−ノナンであるＮ−１−プロピル−Ｎ
’−（２−メチルゾロビル）−９，９−ペンタメチレン
ー、 Ｎ−、ｉ−プロピル−Ｎｔ−（シクロヘキシル）−メチ
ル−９，９−ジ−ｎ−ジチル−、ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’
　−（２−メチルプロピルニー９，９−ジメチル−１ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ′−（シクロヘキシル）−メチルー
９，９−ジメチル−１ Ｎ−ｎ−へキシル−Ｎ′−メチル−９，９−ジエチル、 Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（３−ブテニル）
−９，９−ジ−ｎ−プロピル Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−ブテニル）−９，９−ジ
メチル−０ 式（■ｂ）により包含される化合物群から選択された代
表例は次の置換基を有する３、７−ゾアサ゛ビシクロ−
（３＋　３＋　１　）−ノナンである：＜　　　　Ｎ　
、　Ｎ’−ジエチル−９，９−ジメチル−１Ｎ　、　Ｎ
’−ジ−ｎ−プロピル−９，９−ジエチル−、 Ｎ　、　Ｎ’−ジー１−プロピル−９，９−ジメチル−
、 ＩＪ　、　Ｎｔ−シー１−プロピル−９、９−シー　ｎ
−プロピル− Ｎ　、　Ｎｔ−シーニーブチルー９．９−ゾメチル　１ Ｎ、Ｎ’−９，９−テトラ−ｎ−ブチル−１Ｎ　、　Ｎ
ｔ−シーｎ−ジチル−９−メチル−９−ニテルー、 Ｎ　、　Ｎｔ　　ｖ−（シクロプロピル）−）チル−９
，９−テトラメチレン−１ Ｎ　、　Ｎ’−ジーｎ−へキシル−９，９−ジメチル〜
、 Ｎ、　Ｎｔ−ジーｎ−へキシル−２−エチル−９−ｎ−
ジチル−、 Ｎ、　Ｎｔ−ジーｎ−へキシル−９，９−テトラメチレ
ン− Ｎ、Ｎｔ−、、ｑ（シクロヘキシル）−メ５−ルー９−
メチルー９−エチル−１ Ｎ　、　Ｎｔ　−７（シクロヘキシル）〜メチルー９．
９−ペンタメチレンー Ｎ　、　１４／−ジ−ｎ−デシル−９，９−ジメチル−
、 Ｎ　、　Ｎ／〜ジー１−プロピル−９−メチル−９−ね
−プロピル− Ｎ　、　ｎ／−ジ−クーブチル−９，９−）リメチレン
ー、 Ｎ　、　Ｎ’−シー（２−プロペニル）−９、９−ジメ
チル−、 Ｎ　、　Ｎ’−ジー（３−ブテニル）−９，９−ペンタ
メチレン−１ Ｎ、Ｎ’−シー（６−ブテニル）−９，９−ジメチル−
１ Ｎ　、　Ｎ’−シー（３〜ブテニル）−９−メチル−９
−ｎ−プロピル。

さらに、本発明は式（Ｗａ）、（■ｂ）による化合物ま
たはその薬学的に使用可能な酸付加塩を少なくとも１つ
含有する医薬品に関する。

袈薬上使用司能な酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩
、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩
、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、２ウリン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステ
アリン酸塩、トシレート（ｐ−）ルオールスルホン酸塩
）、２−ヒドロキシ−６−ナフトニート、６−ヒドロキ
シ−２−ナフトニート、メシレート（メタンスルホン酸
塩）、ナフタリン−スルホン酸塩のような無機または有
機酸の水溶性および非水溶性の塩が適している。

さらに本発明は１式＋１）の６，７−ジアずビシクロ−
（３，３，１）−ノナンの製法に関し、該方法は ａ）化合物（ｎｌの製造のために適当に置換されたジニ
トリル（曲 またはモノニトリル（ＩＶ） Δｎ２ 〔式中Ｒ５は水素またはＲ１をあられす〕を酸性加水分
解して化合物（Ｉｌｌ を得ること。

ｂ）化合物（Ｖ）の製造のために適当に置換された化合
物（ＩＩ）を ｂｌ）Ｒ５−水素またはＲｏ　　である場合にはＲ２Ｘ
でモノアルキル化して化合物（Ｖａ）　　ｔたは（ｖｂ
） Ｕ　　　　　　　　　　　　　Ｏ を得るか、 または Ｒ２）　　Ｒ５＝水素の場合はＲ，Ｘでジアルキル化し
て対称に置換された化合物（Ｖｃ　）〔その場合Ｒ６は
Ｒ１かＲ２をあられす〕な得るか または ｂ３）　　Ｒδ＝水素の場合は順次にＲＩＸおよびＲ２
ｘでそれぞれモノアルキル化して化合物（Ｖｂ）　　を
得ること、 Ｃ）化合物（Ｖｌ）の製造のために適当に置換された式
（Ｕ）または（Ｖａ　）　　の化合物を還元して化合物
（Ｖｌａ）、（Ｖｌｂ）または（Ｖｌｃ）を得ること。

ｄ）式（■）の化合物の製造のために過当に置換された ａｌ）　　式（ｖｂ　）　　の化合物を（■ａ）へ還元
するか、 または ｄ２）　　式（Ｖｃ）の化合物を対称に置換された化合
物を還元して化合物（■ｂ） を得るか、 または ｄ３）　　式（Ｖｌａ）の化合物なＲ６Ｘでジアルキル
化して対称に置換された化合物（■ｂ）を得るかまたは ｃ１４）　　式（Ｖｉａ）の化合物をｊ＠次Ｋ　ＲＩＸ
　トＲ２Ｋ　テそれぞれモノアルキル化して化合物（■
ａ）を得るかまたは ｃ１５）　　式（ｖｘｂ）　　ないしは（Ｖｌｃ）ノ化
合物をＲ２ＸないしはＲＩＸでモノアルキル化して化合
物（■ａ）を得るかまたは ｄ６）式（ｖｘｂ）の化合物をＲｌｘでモノアルキル化
するかないしは式（Ｖｌｃ）　　の化合物をＲ２Ｘでモ
ノアルキル化して対称に置換された化合物（■ｂ）を得
、その場合全ての場合においてＸは自体公知の揮発性基
をあられす。

式（■ａ）の最終生成物の製造のためには、反応の連続
ａ）、ｂｌ）ないしはｂ３）およびｄｌ）が有利であり
二式（■ｂ）の最終生成物のためにはコースａ）、ｂ２
）　、ｄ２）が有利である。この方法で通過する中間段
階物は、本発明による特に有利な中間生成物である。

弐（ｍｌの２．４．５．８−テトラオキソ−６゜７−ジ
アずビシクロ−（５，５−１）−ノナンは、ジャーナル
オブ　アメリカン　ケミカルソサエティ（Ｊ、Ａｍｅｒ
、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）第８０巻第３９１５頁（
１９５８年）と類似の方法で、ジニトリル（ｍ） またはモノニトリル（ＩＶ） と高パーセンテーゾの酸・水の混合物との反応により製
造され、その場合たとえば酸として硫酸およびリン酸が
挙げられる。

式（ｍ）のジニトリルは文献公知であるかまたは公知の
方法と類似の方法で、アルキリデン酢酸エステルをシア
ンアセトアミドと縮合させ（Ｏｒｇ　、　Ｓｙｎ、　　
３９−５２　）るかまたはシアン酢酸エステルをアンモ
ニアアルカリ溶液中でケトンで反応させる（　Ｏｒｇ、
、　８ｙｎ−３６−２８）事によって合成する事が出来
る。

一部が文献公知である式α■のモノニトリルは、アルカ
リ溶液中での相応するケトンとシアンアセトアミドとの
縮合により得られる（　Ｊ、Ｏｈｅｍ。

５ｏ−０，９９，４２２（１９１１）　）。

式（１１の２．４．６．８−テトラオキソ−６゜７−ジ
アずビシクロ−（１，５，ｉ）−ノナンないしはそのＮ
−モノアルキル生成物（Ｖａ　）　　ないしはＮ　、　
Ｎ’−ジアルキル生成物（Ｖｂ　）または（Ｖｃ）　　
の還元では、自体公知の方法（たとえばＪ、　Ａｍｅｒ
、　Ｏｈｅｍ、　ＢｏＱ、　７８．２５Ｂ２（１９５６
年）または工５ｒａｅｌ　Ｊ、Ｏｈｅｍ、　４．５９（
１９６６年））による事が出来る。特に有利であると判
明したのは、還元剤としてたとえば水素化リチウムアル
ミニウムまたは水素化ナトリウムホウ素のような鉛金属
水素化物をルイス酸の存在で使用する事である。

有利に、水素化リチウムアルミニウムはテトラヒドロン
ラン対ドルオールの７０対６０の混合物中で使用される
。上記に記載された方法またはヨーロピアン　ジャーナ
ル　オプ　メディカル　ケミストリー（Ｋ＠ｒ、ＪｏＭ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）１２．３０１（１９７７年）と
は異なり、この溶剤混合物中では既に、一般に２〜４時
間の比較的短い反応時間後に完全な反応が達成される。

還元剤の導入は、たとえばＮ−１−プロピル−置換の除
のように立体的理由から阻止される場合には、長い反応
時間が必要になる。２００〜４００％過剰の還元剤を使
用するのが有利である。

基Ｒ１および／またはＲ２が不飽和の特性を有する、つ
まりアルケンまたはアルキンをあられす限り、還元剤と
して特にビス−（２−メトキシ−エトキシ）−ジヒドロ
キシアルミン酸ナトリウムが使用される。

テトラオキソ化合物（ＩＩＩまたは（Ｖａ）　　還元に
より得られるもしくは式（Ｖｌａ）、（Ｖｌｌ））　　
または（Ｖｉａ）　　のジアザビシクロ−（，３、３、
１）−ノナンのアルキル化は、塩基性条件下、たとえば
ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、ジメチル
ホルムアミド中の炭酸アルカリ、メタノール中のナトリ
ウムメチラート、インゾロパノール中のナトリウムイソ
ノロピラート、ドルオールまたはキジロール中のナトリ
ウムアミドを用い、相転移触媒反応の公知の原理等によ
り行なわれる。特にアルキル化、殊にテトラオキソ化合
物（１１、（Ｖａ）または（ｖｂ）　（Ｒ，＝Ｈ）　　
シアルキル化は、ジメチルホルムアミド中の水素化ナト
リウムまたは炭酸アルカリを用い高められた温度で行な
われる。

記載された方法の出発物質は、特に化学量論的量で使用
される。化合物（［１ないしは（Ｖｌ）のアルキル化に
おいては、特に２５〜７０係過剰の脱プロトン化剤ない
しはアルキル化剤が使用される。

アルキル化剤としては、Ｘが自体公知の離脱性基をあら
れす化合物ＲＩＸ、　Ｒ２ＸないしはＲ６Ｘが使用され
る。殊に、アルキル化剤としては相当するハロゲン化ア
ルキル、トシル化アルキル、プロシル化アルキルまたは
メシル化アルキル、特にハロゲン化アルキル、殊に塩化
アルキルまたは臭化アルキルが使用される。アルキル化
剤をその場で相当するアルコールから、製造する事も、
たとえばミツノブ（Ｍｉｔ８ｕｎＯｂｕ　）の方法（５
ｙｎｔｈｅ日ｉｓ　　１９８１年、第１ページ）によ反
応は常圧または高められた圧力でも実施する事が出来、
特に常圧で行なわれる。

反応は特に不活性有機溶剤またはそれと水との混合物中
で行なわれる。適当な不活性有機溶剤はたとえばジエチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、二塩化メチレンまたは四塩化炭素のよう
なノ１０ｒン炭化水素、ジメチルホルムアミド、アセト
ンである。

反応温度は、本方法においては２０〜２００℃、特に４
０〜１５０℃の範囲内で変化する事が出来る。

場合により必要なモノ−およびシアルキル化された生成
物の分離は、常法でたとえはアルカリ抽出またはクロマ
トグラフィー分離により行なわれる。

記載された方法によれば、最も種々の置換形式を実現す
る事が出来る。それで、殊に出発化合物（＠ないしは■
中のＲ３およびＲ４の選択により、得られるジアザビシ
クロ−（３，３，１）−ノナンの９位の対称または非対
称の置換を達成する事が出来る。他面において、アルキ
ル化剤Ｒ，ＸおよびＲ２Ｋ　ノ選択ニヨリ、（ＩＩ）、
（Ｖａ）、（Ｖｉａ）、（ｖｘｂ　）または（Ｖｌｃ）
　　においてＮ　、　Ｎ’一対称または非対称置換され
たシアずビシクロ−（３，３，１）−ノナンを得る事も
容易に町ｎしである。

Ｒ１ないしＲ５およびＲ２ならびＶｃＲ３およびＲ４が
それぞれ異なる場合には、種々の工程で立体異性体の混
合物が得られる。この立体異性体の分離は、たとえば分
別的塩沈殿、カラムクロマトグラフィーを用いるかまた
は水溶液中で異なるＰＨ価における分別のような自体公
知の方法により可能である。Ｒ３およびＲ４が異なる場
合には１分離は有利に既にテトラオキソ化合物（ｎｌ、
（Ｖａ）、（ｖｂ）またはそれの還元により得られるシ
アずビシクロ−（’Ｓ、３．１）−ノナン（ｖｘｂ入（
ｖｔｃ）　　の段階で行なわれる。

本発明により得られる酸付加塩は、薬学的に使用可能な
塩を形成する酸との塩基性化合物（１１の自体公知の反
応により得られる。

式（■ａ）および（■ｂ）の化合物およびその薬学的に
使用可能な酸付加塩は、興味深い薬理学的特性によりす
ぐれており、殊に酸素節約、心拍数調節および整脈作用
を示す。新規化合物は良好な効力および高い生理学的認
容性によりすぐれている。それで、新規化合物は既にわ
ずかな用量で十分な抗不整脈作用をボす。さらに、心臓
の収縮力が望ましくない不利な影響を受けるのも極めて
わずかである。すなわら、化合物は、抗不整脈作用ない
しは刺戟に対する心臓の不応期延長作用対不利な変力的
副作用の特に有利な比を有しかつ大きい治療範囲を有す
る。さらにこれはわずかな用量で驚いた事に、有利な変
力的効果を示す。

心筋の酸素消費量に対する作用物質の影響を実験動物で
調べ、およびナイル（Ｎｅ１ｌｌ　）の方法（Ｎｅ１１
１．　Ｗ、Ａ、、ＨｌＨ，Ｌｅｖｉｎｅ　、　Ｒ，Ｊ、
Ｗａｇｍａｎ、Ｒ，Ｇｏｒｌｉｎ　、　Ｃ１ｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　１２Ｃ１９６５年））
により計算した。このために必要な血液の循環量、心収
縮期の血圧および心拍数は、ブツシュマン（Ｂｕｓｃｈ
ｍａｎｎ　）　ソの他による試験装置（Ｇ、Ｂｕｅｃｈ
ｍａｎｎ　、　Ｗ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ　。

Ｒ，ＢｕｄｄｅｎおよびＵ、Ｇ、Ｋｉｈｌ、　Ｊ、Ｃａ
ｒｄｉｏｙａｓｃ　。

ＰｈａｒｍａｃＯｌ、　　２　（１９８Ｃ１年）第７７
７〜７９５ページ）において確かめた。表１から明らか
ノ′ｆように１作用物質は心拍数と心収縮期の血圧から
なる双方のイｊｔを減少しそれにより心臓における酸素
節約を生じる。効果は、静脈内（１゜へ・、）ならびに
十二指腸内（ｉ、ｄ、　）　　投与によっても存在し、
かつ試験物質の作用に、帰因する事が出来る。

本発明による化合物の抗不整脈作用は、完全な試験動物
において実験により惹起されンこ心拍障害につき立証さ
れた。ラッテにおけるアコニチンの連続的静脈内注入は
、心電図に、たどえは心室の期外収縮のよ５な心拍順序
の著しい障害を示す。ラシャツクの方法（Ｍ、Ｒａｅｄ
ｈａｋ、Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ
　Ｒｅｓ　）　２５　（４）（１９７５年）、第６６９
〜６４１ページ）によりアコニチンを注入した雄の体重
２８０〜６５０ｇのウィスター・ラッテ（Ｗｉｓｔａｒ
　−ａ＆ｔｔｅｎ　）　　に対する作用物質の影響は表
２に記載されている。作用物質が賦凰剤（塩化す）　Ｉ
Ｊ２ムの等張液）に代えられている対照試験と比べして
、作用物質を６．０μモル／〜の用量で（マウスにつき
測定されたｉ、ｐ、　ＬＤ５（、の↓／２ｏ：ＬＤ５ｏ
（経口）は１０３８　μモル／に９である）静脈内投与
し、引続き単位時間当り一定のアコニチン用量を点滴注
入した後に心室の期外収縮（ｇｓ　）　　の出現した時
間の差が幅で記載されている。

比較のため、導毒性用量のりドヵイン （Ｌｉｄｏｃａｉｎ　；既に人間の治療に使用されてい
る抗不整脈剤）の作用が表２に掲げられている。

表２ ラッテにおけるアコニチン試験による抗不整脈作用さら
に、新規作用物質の抗不整脈作用の証明は、実験的にゴ
ビｘ　（Ｗ、　Ｏ，ｒＩｏｖ４ｅｒ、Ｊ＋Ｂｈａｒｍａ
ｃｏｌ。

ＫＸｐ、Ｔｈθｒ、　１４８　（１）　（１９６５年）
、第ｉｏ。

〜１０５ページ）の方法にょシ１対の電気的刺激ヲ用い
体重６００〜４００ｇの雌のアルピノビルプライト−ホ
ワイト（Ａｌｂｉｎｏ　Ｐｉｒｂｒｉｇｔ−Ｗｈｉｔｅ
　）モルモットの左心房の機能的不応期の確定により行
なった。現在治療に既に使用されている異なった化学構
造を有する全ての抗不整脈剤は、機能的不応期の延長に
よってすぐれている。付加的にこの方法は、心筋の収縮
力に対する物質作用の把握を許す０従って、表３には、
ＦＲＰ　１２５％として物質を適用してから１８分後に
機能的不応期の１２５％の延長が生じる濃度ないしはＩ
’７５％として、出発値の７５％への収縮力の減少を惹
起する相応する濃度がμモル／ｌで記載されている。さ
らに、収縮力減少用量および不応期延長、用量からなる
商Ｆ７５ｔｇ、　／　ｙＲＰ　１２５％が記載されてい
る。この商は摘出された器官における抗不整脈作用の治
療範囲に関する解明を与える（Ｋ、＠ｒθｏｆｆ。

Ｖｅｒｈａｎｄｌｕｎｇｄｅｒ　Ｄｏ−ｕｔｓｃｈｅｎ
　Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔｆｕｒ　　Ｋｌｅｉｓｌａ
ｕｆｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　３５　（ｉ　９６９年）、１
！　８８〜９７ページ）。

心拍数（ＦＲＱ）に対する作用物質の直接の影響は、体
重３００〜４００夕の雌のアルピノピルブライト−ホワ
イト　モルモット（ＭＳ　）の自発的に鼓動している、
摘出された右心房で試験された。表６には、ＦＲＱ　７
５％として、物質を添加してから２０分後に出発値の７
５％への心拍数の減少が生じるような濃度がμモル／ｌ
で記載されている。

表６から新規物質は著しい所望でない不利な変力作用を
示はないが、既に非常に低い濃度で抗不整脈作用および
心拍数減少作用を発揮する事が明らかである。

表６：自発的に鼓動しているモルモットの右心房の拍数
（Ｆ’ＲＱ）ならびに収縮力（１’）および電気的に刺
激されたモルモット左心房の機能的不応期（ＦＲＰ　）
に対する影響 表６は、公知の化合物ＭＩＮ’−９，９−テトラ−メチ
ル−シアずビシクロ−（６，３，ｔ）−ノナン、つまり
その化合物は本発明による化合物に構造的に最も近い化
合物を用いて実施した比較試験の結果も記載する。比較
は、公知の物質に対し本発明による化合物の卓越した治
療範囲を明瞭に示すが、これ自体は西ドイツ国特許出願
公開第２４２８７９２号明細書表１から鑑定的に認めら
れるように、たとえばリドカインのような承認されてい
る公知化合物の治療範囲を越えている。

本発明による物質の優れた作用は、酸素節約、整脈作用
、心拍数調節および有利な変力作用の組合せを特徴とす
る。

この作用像は虚血性心疾患、生命に危険を及ぼす不整脈
ならびに心不全における使用を許九本発明による化合物
は、０．１〜１０■／　Ｋｒの用量範囲内で挙げられた
薬理作用を示す。この場合、適用は経口または非経口で
行なわれる。

本発明はまた、少なくとも１つの式（■ａ）または（■
ｂ）の化合物またはそれらの薬学上使用可能な酸付加塩
を含有する医薬品の製法に関する。この方法は、前記の
化合物を薬学的に適した不活性の賦形剤と混合し、自体
公知の方法でガレヌス調剤に変える事から成る。このよ
うな調剤は、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末、
顆粒、水性および油性懸濁液、エマルション、シロップ
または経口適用用溶液または直腸適用用生薬または無菌
注射可能な懸濁液または非経口的応用用の溶液であって
もよい。

以下の例は新規化合物の製造を詳述するが、発明の範囲
を決して限定するものではない。

例１゜ 式（■）のテトラオキソ−６，７−ジアずビシクロ＝（
Ｓ、３．１）−ノナンへの環化の一般的規定： 一般式（ＩＩＩ）のジニトリル（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、　３
９．５２と同様に製造）２０．９ないしは一般式（１ｖ
）のモノニトリル（Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　Ｅｌｏｃ、　９
９．４２２［１９１１年））２０．Ｆを、酸約１００ｉ
中でｉｌ　（はんしながら１２０〜ｉ４ｏ’ｃで完全に
溶層する壕で加熱する。約１０〜１５分後に、フラスコ
内容物を氷水上へ注ぐ。沈殿したテトラオキソ化合物（
ｎ）を吸引ｐ過し、場合により再結晶しく特にエタノー
ルから）、乾燥する。この方法により、表４ａおよび４
ｂに記載された化合物を得た。

表４　ａ　”、　Ｒ５＝Ｈを有する式（ＩＩ）のテトラ
オキソ化合物の製造 ｉＱｉ　　Ｘ）　　　ＯＨ３０Ｈ３６０％１（２ｓｏ、
　　　　３５０よシ上１０２　　０２Ｈ５”２”５　　
（りＯ％Ｈ２ｓｏ、　　　　２５０１０５　　　”　”
３Ｈ７ｎ”３Ｈ７６０％Ｈ２ＳＯ４１９０１０４ｎ−Ｃ
４Ｈｇ　ｎ　Ｃ４Ｈ９８５％Ｈ２Ｓｏ、　　１９５−１
９９１０５　　　　　　　−（ＯＲ，）３−　６０％Ｈ
２ＳＯ４３５０より上１０６　　ｘ）　　　　　　　（
ＣＨ２）４　　６０％Ｈ２ＳＯ４６５０よ’）上１０７
　”）　　　　−（ＣＨ２）５−　６０％Ｈ２Ｓｏ、　
　　　３１０１０８　Ｘ）　　　ＣＨ３Ｃ２Ｈ５Ｈ２Ｂ
Ｏｓ７％石Ｋ１４１：１　３２４−２６１Ｄ９Ｘ）Ｃ五
、ｎ−０３Ｈ９Ｈ２ＳＯＡＰＯ４１＝１２７５１ｉ０　
　０２Ｈ，ｎ−０，Ｈ，７Ｑ％Ｈ２１３０，１４ＱＸ）
本発明によるものでよい 例２ テトラオキソ化合物（■）のアルキル化の一般的規定 例２ａ： 式（ＶＣ）の化合物への、Ｒ６Ｘを用いるテトラオキソ
化合物（Ｎ）　（Ｒｓ＝Ｉｌ）のジアルキル化例１によ
り製造されたテトラオキソ化合物Ｈのテトラオキソ化合
物（ｎ）０．１モルを、加熱された二頭フラスコ中に秤
取し、無水ジメチルホルムアミド２００ゴを加え、６０
〜７０℃に加熱する。これに少量ずつＮａＨＯ，２５モ
ル（１００チのとして計算）を加え、パッチを１時間還
流下に煮沸臆する。反応溶液の冷却後、無水ジメチルホ
ルムアミド５〇−中に溶解したアルキル化剤０．６モル
を迅速に滴加し、その後バッチをさらに６時間還流状態
に保つ。溶剤の大部分を真空下で留去する。残渣に塩化
メチレンを加え、２０％の水酸化ナトリウム溶液で洗浄
する。水性相をもう一度塩化メチレンで抽出する。有機
相を合した後、これを水で数回洗浄ｔ７、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶剤を留去した後に残留する残渣を
、エーテル／ヘキサンから再結晶する。

アルキル化は、塩基としてＭａｎＯかわりに炭酸アルカ
リを用いて次のように実施した。

例１によシ製造したテトラオキソ化合物（口０．１モル
を、加熱された二頭フラスコ中に秤取し、炭酸ブルカ！
ｊＯ，２５モルおよび無水ジメチルホルムアミド２００
−を加え、１時間１２０６Ｃに加熱する。反応溶液の冷
却後、無水ジメチルホルムアミド５〇−中に溶解したア
ルキル化剤０．６モルを迅速に滴加し、バッチを完全に
反応するまで還流状態に保つ。通常の後処理後、残留す
る残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶する０ 表５ａには、この例により製造された化合物のいくつか
の特性を記載する。この場合、１塩基”の欄では′″Ａ
”はＮａＨ、および”　Ｏ″は炭酸アルカリをあられす
。

例２ｂ 式（Ｖｌ））の化合物への、Ｒ２Ｘを用いるテトラオキ
ソ化合物（ｌｌ）　（Ｒｓ　＝　Ｒ工）のモノアルキル
化の一般的規定 例２ａのように実施し、その場合ＮａＨないし炭酸アル
カリならびにアルキル化剤をそれぞれ半倉だけ使用する
。

憫　　■　　＜　　憫　　Ｏ■　　く　　■　　■　　
　■　　媚　　　■例６ ジアルキル化されたテトラオキソ化合物（Ｖｂ　）また
は（ＶＣ）の、６，７−ジアずビシクロ（６゜６．１）
−ノナン（■ａ）または（■ｂ）への還元の一般的規定 加熱された二頭フラスコ中に、水素化リチウムアルミニ
ウム０．１モルか無水テトラヒドロフラン７０づおよび
無水ドルオール６０ｍ１から成る溶液１００−中に存在
する。８０℃の油浴温度で、テトラヒドロフラン対ドル
オールの７０＝６０の混合物１ｏｏｒｎｌ中のテトラオ
キソ化合物（ｖｂ）ｉたは（ＶＣ）０．０２５モルを徐
々ニ満願する。バッチを２〜４時間１２０℃に保ち、引
き続き塩基性条件下で加水分層する。塩化メチレンで抽
出しかつ硫酸マグネシウムで有機相を乾燥した後、溶液
を濃縮する。減圧下での原管蒸留によｐまたとえば表６
ａＫあけられた６゜７−ジアずビシクロ−（′５，３．
１）−ノナンが得られる。

Ｎ−アルケニル置換基を有するＮ　、　Ｎ’−シ置換崎
テトラオキソ化合物（■ｂ）′または（ＶＣ）ヲ、還元
系としてドルオール中のビス−（２−メトキシエトキシ
）−ジヒドロアルミン酸ナトリウム（市販名Ｒθｄ−Ａ
ｔｏ）を用い同様に還元した。反応生成物は＆６ｂに記
載されている。

次の例４〜６は、ｔｔ’ｘｔ本発明による作用物質を含
有する薬学的調剤ならびにそのような薬学的調剤の製造
を記載する。

特開昭５９−７０６８ｆｉ（２２） 例４−錠剤 組成： 作用物質（例６、屋６０２、ジ酒石酸塩）　　　　　２
０部とうもろこしでんぷん　　　　　　　　　６０部乳
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５
部コリトン（Ｋｏｌｌｌｏｎ　２５　　）　　　　　　
　　５部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２
部水素添加されたひまし油　　　　　　　　　１部製造
規定： 作用物質をとうもろこしでんぷんおよび微粉末状の乳糖
と混合機中で混合する。生じた混合物を、インプロパツ
ール中のポリビニルピロリドｙ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　
２５、Ｂｉ１２社）の２０％の溶液で十分に濡らす。必
要な場合には、さらにインゾロパノールを添加する。湿
った顆粒を２ｖｒｍ篩に通し、４０℃で乾燥台上で乾燥
し、および引続き１閣の篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃ
ｈｉｎｅ　）に通す。

顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび水素添加された
ひまし油と混合した後、それを用いて１１６■の錠剤を
プレスし、各錠剤は作用物質２０■を含有する。

例５−カフ０セル 組成： 作用物質（例６、潟６０２、ジ酒石酸塩）　　　　　２
０部と９もろこしでんぷん　　　　　　　　　２０部乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４５部コリトン　２５１（ ６部 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５部アエ
ロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ　）　　　　　　　　０．５部
製造規定： 作用ＷｌｌＲを、とうもろこしでんぷんおよび微粒粉末
状の乳糖と混合機中で混合する。生じた混合物を、イソ
ノロパノール中のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎ　２５　）の２０％の溶液で十分に濡らす。必要な
場合には、さらにイソプロパツールを添加する。湿った
顆粒を１．（５部ｍの篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ　）に通し、
４０℃になるまでハードル式乾燥台で乾燥し、引続き１
種の篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ）に通す。顆粒をステアリン酸
マグネシウムおよびり−１酸１’　＃　ｘ　−ｏゾル（
Ａｅｒｏｓｉｌ　２００　ｒＤｅｇｕｓｓａ社）と混合
した後、それぞれ９０＋＋ｖを自制的カフ０セル装置を
用いて大きさ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

各カプセルは作用物質２０■を含有する。

例６−アンプル 組成（アンプル１個につき）： 作用物質（例６、Ａ　３０２、ジ酒石酸塩）　　　　　
５り塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　１６ｍ
ｇ注射用水　　　　　　　　　　　　　ａｄ２．Ｑｄ塩
化ナトリウムを注射用水に溶解し、作用物質を添加し、
およびかくはんしながら溶かす。

十分な注射用水を、最終体積になるまで充填する。ハツ
チを０．２５μの涙膜に通す。褐色ガラスアンプル中そ
れぞれ２．１５−を充填し、および溶封する。１２１℃
で３０分間水蒸気で殺菌する。注射溶液２−は作用物質
５ｍｇを含有する〇第１頁の続き ０発　明　者　ウルリツヒ・キュール ドイツ連邦共和国ゲールデン１ フランツブルガー・シュトラ− セ１０ ｏ発　明　者　ゲルト・ブツシュマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー １マツトへイキルヒシュトラー セ２７ 手続補正書（自発） 昭和５８年９月２７日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１５４２３６号 ２−　Ｒ明の名称 新規ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンその製法
およびとれを含有する抗不整脈作用を有する医薬３、補
ｉＥをする者 事件との関係　特許出願人 名　称　カリ−ヒエミー・ファルマ・ゲゼルンヤフト・
ミソト−ベシュレンクテル・ハフソング ４、復代理人 住　所　〒１００東京都千代田区丸の内３丁目３番１号
６、補正の対象 願書 ７、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： （式中 ２工およびｚ２は一緒にオキソをあられすかまたは それぞれ水素をあられし、 Ｒ１およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケ
   ニルまたはアルキニルをあられしかつ Ｒ３およびＲ４は互いに別々にアルキルをあられすかま
   たは一緒にアルキレンをあられす、但し： １）Ｒ１およびＲ２が双方とも水素でありかつａ）　　
   Ｚよおよびｚ２が一緒にオキソをあられす場合、Ｒ３お
   よＷまたはＲ４はメチルではないかまたは一緒にテトラ
   −またはペンタメチレンでなく、 ｂ）　　ｚよおよびｚ２が双方とも水素をあられす場合
   、Ｒ３およびＲ４は双方ともメチルでないか、または ２）双方の基Ｒ□およびＲ２の一方だけが水素であり、
   他方がメチルまたはエチルである場合、Ｒ３およびＲ４
   は双方ともメチルでないかまたは一緒にテトラ−または
   ペンタメチレンではないか、または ３）　　Ｒ□およびＲ２が双方とも水素でない場合、基
   Ｒ工〜Ｒ４は合計少なくとも５の炭素原子数を有する〕
   で示される化合物。 ２．　　Ｒユ　および／またはＲ２がそれぞれ１２まで
   、特に７までの炭素原子数を有する。特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６、Ｒｏ　　および／またはＲ２がそれぞれ非分枝アル
   キルまたはアルケニルをあられす、特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 ４、　　Ｒエ　および／またはＲ２がそれぞれ分枝アル
   キルまたはアルケニルをあられす、特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 ５、Ｒエ　および／またはＲ２が特に６〜６の炭素原子
   数を有するシクロ−アルキルを含有し、その場合シクロ
   −アルキルは直接かまたはＣ原子数１〜３．特に１を有
   するアルキレン基を介してＮ原子と結合している、特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ６、　基Ｒ１およびＲ２が同じものなあられす、特許請
   求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物。 Ｚ　基Ｒ３およびＲ４がそれぞれ７まで、特に４までの
   炭素原子数を有するアルキルをあられす、特許請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の化合物。 ８、Ｒ３および／またはＲ４がそのつど非分枝アルキル
   をあられす、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ｒ３およびＲ４が同じものをあられす、特許請求の
   範囲第７項または第８項記載の化合物。 １０、　　Ｒ’ｓおよびＲ４が一緒にアルキレン鎖−（
   ＯＨ２）ｎ−を形成し、その場合ｎ　＝　３〜６、（殊
   にｎ　＝　３〜５）である、特許請求の範囲第１項−第
   ６項のいずれか１項記載の化合物。 １１、ｚ□およびｚ２が一緒にオキソをあられす、特許
   請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項記載の化合
   物。 １２、　ｚｌおよびｚ２がそれぞれ水素をあられす。 特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項記載の
   化合物。 １３、　ｚｌおよびｚ２がそれぞれ水素をあられし、お
   よびＲ工およびＲ２がそれぞれ水素をあられさない、特
   許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項記載の化
   合物。 １４、一般式： ％式％ 〔式中Ｚ□およびｚ２は一緒にオキソをあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式〔式中
   Ｒ３，Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５は水素または
   Ｒ１と同じものをあられす〕で示される置換ジニトリル
   を酸性加水分解して式（ｉｌｌ　： で示される化合物を得ることを特徴とするシアずビシク
   ロ−（３、３’、　１　）−ノナンの製へ法。 １５、一般式： 〔式中２０およびｚ２は一緒にオキソをあられし、Ｒ１
   ，ｄよびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニルをあられしＲ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（■）
   ：〔式中Ｒ３、Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５は水
   素またはＲ１と同じものをあられす〕で示される置換モ
   ノニトリルを酸性加水分解して式（■）： で示される化合物を得ることを特徴とするジアザビシク
   ロ−（５，５，１＞−ノナンの製法。 １６、一般式： ％式％ 〔式中２１およびｚ２は一緒にオキソをあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（■）
   二〇　　　　　　　　　〇 〔式中Ｒ３、Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５は水素
   をあられす〕で示される化合物を式：Ｒ２Ｋ［式中Ｒ２
   は上記のものをあられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあ
   られす〕で示される化合物でモノアルキル化して式（Ｖ
   ａ）　　：〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものを
   あられす〕で示される化合物を得ることを特徴とするシ
   アずビシクロ−Ｃ５，３，１＞−ノナンの製法。 １Ｚ　一般式（■）： ｚ□ｚ２ｚ：Ｌｚ２ 〔式中２１およびｚ２は一緒にオキソをあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（■）
   ：〔式中Ｒ３、Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５はＲ
   １と同じものをあられす〕で示される化合物を式：　Ｒ
   ２Ｋ　［式中Ｒ２は上記のものをあられし、Ｘは自体公
   知の揮発性基をあられす］で示される化合物でモノアル
   キル化して式（ｖｂ）　二ｕ　　　　　　　　　　Ｕ 〔式中ＲＩＲ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられ
   す〕で示される化合物を得ることを特徴とするジアザビ
   シクロ−（３，３，１）−ノナンの製法。 １８、一般式： 〔式中Ｚ□およびｚ２は一貼にオキソをあられし、Ｒ□
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   まｌこはアルキ、ニルをあられし、Ｒ３およびＲ２は互
   いに別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレ
   ンをあられす〕で示される化合物の製法において、式（
   ■）：〔式中Ｆ３、Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５
   は水素をあられす〕で示される化合物を式：Ｒ６−Ｉ　
   　Ｃ式中Ｆｔ６ハＲ１マタハＲ２ト同シものをあられし
   又は自体公知の揮発性基をあられす〕で示される化合物
   でアルキル化して式（）： 〔式中Ｒ３，Ｒ，およびＲ６は上記のものをあられす〕
   で示されろ対称に置換された化合物を得ることを特徴と
   するジアザビシクロ−〔６゜６．１〕−ノナンの製法。 １９　一般式（■ン： ｚ１ｂ２／Ｊ１１Ｊ２ 〔式中２よおよびＺ２は一緒にオキソをあられし、ｌ（
   、およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互い
   に別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレン
   をあられす〕で示される化合物の製法において１式（■
   ）：〔式中Ｒ３、Ｒ４は上記のものをあられし、Ｒ５は
   水素をあられす〕で示される化合物をｊ■次に式：　Ｒ
   ｌＸおよびＲ２ｘ〔式中Ｒ工およびＲ２ｋま上記のもの
   をあられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあられす〕で示
   される化合物でモノアルキル化して式（Ｖｂ）　： Ｑ　　　　　　　　０ Ｃ式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあら
   れす〕で示される化合物を得ることを特徴とするシアず
   ビシクロ−ＩＳ、３．１）−ノナンの製法。 ２０、一般式（■）； 〔式中２１およびＺ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（）： 〔式中Ｒ５は水素をあられし、Ｒ３およびＲ４は上記の
   ものをあられす〕で示される化合物を還元して式（Ｖｉ
   ａ）　　： 〔式中Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で示さ
   れる化合物を得ることを特徴とするジアザビシクロ−１
   １，３，１］−ノナンの製法。 ２１、一般式： 〔式中２０およびＺ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々に水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（■）
   ：〔式中Ｒ５はＲ１と同じものをあられし、Ｒ３および
   Ｒ４は上記のものをあられす〕で示される化合物を還元
   して式（ｗｂ）　： 〔式中Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で示さ
   れる化合物を得ることを特徴とするシアずビシクロ−［
   ３，３，１１−ノナンの製法。 ２２、一般式（■）： 〔式中２よおよびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々忙水素、アルキル、アルケニル
   またはアルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４け互いに
   別々にアルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンを
   あられす〕で示される化合物の製法において、式（Ｖａ
   ）：〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられ
   す〕で示される化合物を還元して式（Ｖｉａ）：〔式中
   Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で示さ
   れる化合物を得ることを特徴とするシアずビシクロ−（
   ３，３，１〕−ノナンの製法。 ２６、一般式（Ｉ）： 〔式中２１およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあらゎすかまたは一緒にアルキレンをあらゎ
   す〕で示される化合物の製法において、式（ｖｂ）　：
   〔式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ，およびＲ４は上記のものをあら
   れす〕で示される化合物を還元１−て式（）： 〔式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記のものをあら
   れす〕で示される化合物を得ることを特徴とするシアず
   ビシクロ−［３，３，１］−ノナンの製法。 ２４、一般式（■）： 〔式中２１およびｚ２はそれぞれ水素をあられし％Ｒ工
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられしｓ　Ｒ３およびＲ４は互いに別々
   にアルキルをあらゎすかまたは一緒にアルキレンをあら
   ゎす〕で示される化合物の製法において、式（Ｖｃ）　
   ：〔式中Ｒ６はＲ１またはＲ２と同じものをあられす〕
   で示される化合物を還元して対称に置換された式（■ｂ
   ）： 〔式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記のものをあられす〕
   で示される化合物を得ることを特徴とするシアずビシク
   ロ−Ｃ５，５，１〕−ノナンの製法。 ２５、一般式（■）： ｚｌ　ｚ２　Ｚｌ　ｚ２ 〔式中ｚｌおよびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒユ
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される化合物の製法において、式（Ｖｉａ）　
   ：〔式中Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で示
   される化合物を式：Ｒ，Ｘ、［式中Ｒ６はＲ工またはＲ
   ２と同じものをあられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあ
   られす］で示される化合物でジアルキル化して対称に藺
   換された式（■ｂ）： 〔式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記のものをあられす〕
   で示される化合物を得ることを特徴とするシアずビシク
   ロ−［３，３，１］−ノナンの製法。 ２６、一般式（■）： 〔式中２１およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される化合物の製法において、式（Ｖｉａ）：
   〔式中Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で示さ
   れる化合物を式：ＲｌｘおよびＲ２Ｋ　（式中Ｒ工およ
   びＲ２は上記のものをあられし、Ｘは自体公知の揮発性
   基をあられす〕で示される化合物でそれぞれモノアルキ
   ル化して式（）： 〔式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記のものをあられす
   〕で示される化合物を得ることを特徴とするジアザビシ
   クロ−１ｊ、３．１］−ノナンの製法。 ２ｚ　一般式（１）： ％式％ 〔式中２１およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ１
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあらゎすかまたは一緒にアルキレンをあらゎ
   す〕で示される化合物の製法において、式（■ｂ）　：
   〔式中Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕
   で示される化合物を式：　Ｒ２Ｘ　［式中Ｒ２は上記の
   ものをあられす〕で示される化合物でモノアルキル化し
   て式（■ａ）：〔式中Ｒ工ｓ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は
   上記のものをあられす〕で示される化合物を得ることを
   特徴とするシアずビシクロ−［３ｅ３，１：］−ノナン
   の製法。 ２８、一般式（Ｉ）： 〔式中２０およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ□
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される化合物の製法において、式（■Ｃ）：〔
   式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で
   示される化合物を式：Ｒｌｘ〔式中Ｒ□は上記のものを
   あられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあられす〕で示さ
   れる化合物でモノアルキル化して式（■ａ） 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあら
   れす〕で示される化合物を得ることを特徴とするシアず
   ビシクロ−〔５，５，１〕−ノナンの製法。 ２９一般式（１）： 〔式中２よおよびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ□
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される化合物の製法において、式（■ｂ）：〔
   式中Ｒ工、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす〕で
   示される化合物を式：　ＲＩＫ　［式中Ｒ１は上記のも
   のをあられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあられす〕で
   示される化合物でモノアルキル化して対称に置換された
   式（■ｂ）：〔式中Ｒ１は上記「りものをあられす〕で
   示される化合物を得ることを特徴とするジアザビシクロ
   −［’３．３．１１−ノナンの製法。 ３０、一般式（■）： 〔式中２１およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ工
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される化合物の製法において、式（Ｖｌｃ）　
   ：〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のものをあられす
   〕で示される化合物を式：　Ｒ２Ｋ　［：式中Ｒ２は上
   記のものをあられし、Ｘは自体公知の揮発性基をあられ
   す〕で示される化合物でモノアルキル化し゛Ｃ対称に置
   換された式（■ｂ）：〔式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上
   記のものをあられす〕で示される化合物を得ることを特
   徴とするシアずビシクロ−［：５，３．１〕−ノナンの
   製法。 ３１、作用物質として一般式（■）： 〔式中２０およびｚ２はそれぞれ水素をあられし、Ｒ工
   およびＲ２は互いに別々にアルキル、アルケニルまたは
   アルキニルをあられし、Ｒ３およびＲ４は互いに別々に
   アルキルをあられすかまたは一緒にアルキレンをあられ
   す〕で示される少なくとも１つの化合物また＆まその薬
   学的に使用しうる酸付加塩を含有することを特徴とする
   抗不整脈作用を有する医薬。