DE2459630B2 - 2-Pyrimidyl-aminomethylergolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents

2-Pyrimidyl-aminomethylergolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

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DE2459630B2
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Description

N-CH3
(D
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyan- oder Nitrogruppe bedeutet.
2. l,6-Dimethyl-8/?-[5-nitro-2-pyrimidyl-aminomethyl]-1 Oa-methoxyergolin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Umsetzung eines 2-Aminopyrimidins der
H2N-< >— R N^
mit einer starken Base erhaltenes Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-X
CH3O
N-CH3
worin X ein Chlor- oder Bromatom oder die Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 in Mischung mit einem geeigneten Träger.
Die Erfindung betrifft neue 2-Pyrimidyl-aminomethylergolinderiv>te der allgemeinen Formel I
CH2- NH-<
N —CHj
(I)
CH3
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Cyan- oder Nitrogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute adrenolytische, hypotonische, analgetische, zentralsedative und antiserotonische Wirksamkeit.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das durch die Merkmale des Anspruchs 3 gekennzeichnet ist.
Beider Hers'cllung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel III verwendete man Dimethylformamid oder flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel Die starke Base wurde je nach der Gruppe in der VStHlung des Pyrimidinringcs gewählt. Wenn eine elcktronenanziehende Gruppe vorhanden ist (Nitro- oder Cyanogruppe), wird Natrium- oder Kaliumhydrid vorgezogen; wenn eine elektronenabgebende Gruppe (Methylgrup pe) in 5-Stellung vorhanden ist, wird Natrium- oder Kaliumamid verwendet. Am Ende der Reaktion wird zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gelöstes Ergolinderi-
4') vat der allgemeinen Formel II zugesetzt und die Mischung 30 Minuten bis 5 Stunden auf 50 bis 1100C erhitzt.
Als starke Base kann auch eine metallorganische Verbindung, wie z. B. Butyllithium verwendet werden.
Vi Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand gelöst und die Mischung filtriert und kristallisiert.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel mit adrenolytischer, hypotonischer oder analgetischer
Yi Wirksamkeit für orale oder parenterale Verab-eichung, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit einem geeigneten Träger enthalten. Die adrenolytische Wirksamkeit wurde in vitro oder
Mi in vivo durch orale und intravenöse Verabreichung an Ratten bestimmt; auch die Toxizität wurde durch orale und intravenöse Verabreichung festgestellt.
Die hypotonische Wirksamkeit wurde an hypertonischen wachen Ratten bestimmt (Dosis, die einen
h-, Druckabfall von etwa 30 bis 40 mm Hg bewirkt, ausgedrückt in mg/kg per os).
Schließlich wurde die analgetische Wirksamkeit nach zwei Methoden festgestellt, nämlich mit dem Heiß-Plat-
3 4
tentest und dem Krümmungstest im Vergleich zu In den Tabellen I und II sind die erhaltenen
Morphin und D-Propoxyphen, die gleich 1 gesetzt Ergebnisse gezeigt
werden.
Tabelle I
Adrenolytische Wirksamkeit		 In vitro
IC5n y/ml		 In vivo
ED50 mg/kg
i.v.		 ED50 mg/kg
OS 		LD50
i.v.		 mg/kg
OS 		Therapeuti
scher Index
Verbindung 0.005
0,001		 0,2
0,2		 1 25
28		 250
200		 250
-2000
l,6-Diraethyl-8>[2-pyrimidyl-
aminomethyl]-10flr-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8jH5-nitro-2-
pyrimidyl-aminomethylJ-lOflT-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>i5™ethyI-2- °fi°l
pyrimidyl-aminomethyl]-10flr-
methoxyergolin
l.ö-pimethyl-SXS-cyan^- 0,0001
pyrimidyl-aminomethyl-lOff-
methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8^[5-brom-2- 0,005
pyrimidyl-aminomethyl]-10flT
methoxyergolin
Dihydroergotamin 0,015
(Stand der Technik/
0,1 0.1
0,015 0,2
0,08 0,32
0,080 15
18 mindestens mindestens
-20 -200
38 160 800
JO 230
72
Tabelle II
Verbindung
Hypotonische Analgetische Wirksamkeit
Wirksamkeit
aktive Dosis mg/kg - os heiße Platte
Morphin
D-Propoxyphen
Krümmung
Morphin
D-Propoxyphen
!,o-Dimethyl-e/KS-cyan^-pyrimidyl-amino- 1-2,5 methyl]-10cr-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8^-{5-nitro-2-pyrimidyl-amino- 1-2,5 methyl]-10ff-methoxyergolin
0,2
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
!,ö-Dimethyl-ejS-fS-nitro^-pyrimidyl-arninornethyl]-ΙθΛ-tnethoxyergolin
0,5 g 2-Amino-5-nitropyrimidin wurden unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 0,168 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt. Als die Wasserstoffentwicklung vorbei war, wurde eine Lösung von 1,1 g I.B-Dirnethyl-e/f-chlormethyl-irH-methoxyergolin, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugesetzt und die Mischung 4 Stunden auf 100"C erhitzt. Am Ende der Reaktion wtmle das Dimethylformamid abgedampft, das Mineralöl durch Behandeln mit i-Pentan entfernt und der Rückstand in siedendem Äthyläther gelöst und abfiliriert.
Dann wurde der Äther abgedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert; es wurden 0,8 g Produkt, F. 160 bis 162° C, erhalten.
Beispiel 2
l,6-Dimethyl-8|9-[5-methyl"2-pyriiTiidyl-arninomethyl]-lOac-methoxyergolin
Zu einer Lösung von 0,085 g Natriumamid in 100 ml flüssigem Ammoniak wurden unter Rühren 0,237 g 2-Amino-5-methylpyrimidiri zugesetzt. Dann wurde das Ammoniak langsam abgedampft und eine Lösung von 0,554 g Le-Dimethyl-e/J-chlormethyl-lOÄ-methoxyergolin in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wurde zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 30 Minuten lang auf 6O0C erhitzt, worauf das Dimethylsulfoxyd
abgedampft und der Ruckstand in Wasser und Chloroform gelöst wurde.
Die Chloroformlösung wurde eingedampft und der Rückstand auf Aluminiumoxyd Chromatographien: es wurden 0,2 g Produkt, F, 195 bis 197° C, erhalten.
Beispiel 4
10
Beispiel 3
t,6-Dimethyl-8/J-[5-brom-2-pyrimidyI-aminomethyI]-ΙθΛ-methoxyergoIin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch 2-Amino-5-brompyrimidin verwendet. Dabei wurde
l,6-Dimethyl-8/J-[5-brom-2-pyrimidyI-aminomethyl]-lOflc-methoxyergolin erhalten; F. 196 bis 198° C; Ausbeute 50%.
1,6-D;methyl-8/l-[5-cyan-2-pyrimidyl-aminomethyi]-10«-methoxyergolin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch 2-Amino-5-cyanpyrimidin verwendet Dabei wurde 1 ,e-Dimethyl-e/i-rjS-cyan^-pyrimidyl-aniinomethyl]-10«- methoxyergolin erhalten; F. 136 bis 138°C; Ausbeute 52%.
Beispiel 5
l,6-Dimethyl-8/?-[2-pyrimidyl-aminomethyl]-10Ä-methoxyergolin
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, jedoch 2-Aminopyrimidin verwendet. Dabei wurde 1,6-Dimethyl-80-[2-py rimidyl-aminomethyi]-1 Oft-methoxyergolin erhalten: F. 228 bis 230° C; Ausbeute 40%.

Claims (1)

1. 2-Pyrimidyl-aminomethylergolin-derivate der allgemeinen Formel I
N-
Patentansprüche:
allgemeinen Formel III
CH3O
CH2- NH-< >—R I N^
DE2459630A 1973-12-21 1974-12-17 2-Pyrimidyl-aminomethylergolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel Expired DE2459630C3 (de)

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