DE3018514A1 - 6,7-secoergoline - Google Patents

6,7-secoergoline

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DE3018514A1
DE3018514A1 DE19803018514 DE3018514A DE3018514A1 DE 3018514 A1 DE3018514 A1 DE 3018514A1 DE 19803018514 DE19803018514 DE 19803018514 DE 3018514 A DE3018514 A DE 3018514A DE 3018514 A1 DE3018514 A1 DE 3018514A1
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DE
Germany
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secoergoline
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methoxy
dimethyl
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Withdrawn
Application number
DE19803018514
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English (en)
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Luigi Mailand Bernardi
Aldemio Temperilli
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles

Description

30185U
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 6,7-Secoergolinderivate, ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft 6,7-Secoergoline der allgemeinen Formel I
(D
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet;
R-z eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel CORc, CONHRg oder CONR7R8 bedeutet, worin R5 für eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Alkoxy- oder Aminogruppe steht, Rg für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe oder einen Cyclolrest der allgemeinen Formel
130015/0687
steht, worin Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und W für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe steht, R7 und Rg unabhängig für niedere Alkylgruppen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden; und
R^ ein ¥asserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet, oder worin
R-Z und Rf zusammen ein γ-Lacton bilden.
Wenn Ry und Rq zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bedeuten, kann dieser geeigneterweise ein Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinrest sein.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Secoergolinen der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein quaternäres Ergolinsalz der folgenden allgemeinen Formel II unter basischen Bedingungen unter Bildung von 6,7-Secoergolin der folgenden allgemeinen Formel III (worin R^, Rp, R^ und R^ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und A" ein Anion bedeutet) spaltet und das Secoergolin katalytisch hydriert.
.Me
, II
III
130015/0687
30185H
Die Eliminierungsreaktion kann mit Basen, wie Natriumhydroxid, Natrium- oder Kalium- oder Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumtetramethylpiperidid oder Kaliumdiisopropylamid, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Wasser, flüssigem Ammoniak, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, bei einer Temperatur von -30° bis 70°C während einer Zeit von 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Das Hydrierungsverfahren kann in einem Alkohol bei Atmosphärendruck oder darüber bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Platin oder Palladium, die auf einem geeigneten Träger, wie Kohle oder Bariumsulfat abgeschieden sind, durchgeführt werden. Wenn die Reaktion beendigt ist, kann das Produkt nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen wichtige und unerwartete pharmakologische Eigenschaften, die von einer niedrigen Toxizität begleitet sind. Sie sind als cc-adrenergische Blocker bzw. Blockierungsmittel und als blutdrucksenkende Mittel geeignet und sie zeigen auf das zentrale Nervensystem stimulierende und/oder beruhigende Wirkungen wie auch dopaminergisehe Aktivitäten. Die Erfindung betrifft somit ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die ein 6,7-Secoergolinderivat der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
130015/0687
Beispiel 1
6,6-Dimethyl-8-methoxycart)onyl-1 Ooc-methoxy-7,8-didehydro-
6,7-secoergolin
1,19 nil Methyljodid werden "bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von 3 g o-Methyl-S-methoxycarbonyl-IOa-methoxyergolin in 30 ml Nitromethan gegeben. Das Gemisch vrird unter Rühren über Nacht stehengelassen und dann mit 40 ml Diäthyläther versetzt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und 2 g davon werden in eine Suspension von 0,420 g Natriumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf 60°C erhitzt und etwa 8 h unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Es wird dann bei Zimmertemperatur durch Zugabe von Methanol zersetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert; man erhält 1 g 6,6-Dimethyl-8-methoxycarbonyl-1Oa-methoxy-7,8-didehydro-6,7-secoergolin, Fp. 126 bis 128°C.
Beispiel 2
6 ^-Dimethyl-S-methoxycarbonyl-IOa-methoxy-o,7-secoergolin
Eine Lösung von 3 g 6,6-Dimethyl-8-methoxycarbonyl-1Oa-methoxy-7, 8-didehydro-6,7-secoergolin, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 1 g der Titelverbindung, Fp. 230 bis 232°C.
Beispiel 3
6,6-Dimethyl-8-acetyl-7,8-didehydro-6,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet je-
130015/0887
30T85H
doch ö-Methyl-eß-acetyl-ergolin. Die Titelverbindimg, Fp. bis 1560C, wird in einer Ausbeute von 70% erhalten.
B ei s ρ i e 1 4
6,6-Dimethyl-8-carbamoyl-1 Ooc-methoxy-6,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch ejö-Dimethyl-S-carbamoyl-IÖa-methoxy^^-didehydro-6,7-secoergolin. Die Titelverbindung wird als Schaum in
einer Ausbeute von 60% erhalten.
PMR-Spektrum (CDCl5): S 1 »17 und 1,23 (2D, CH3),. 2,37 und 2,43 .C.2S-, N(CH5)2).
Be i s ρ i e 1 5
6,B-Dimethyl-S-cyano^ t8-didehydro-6,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 6-Methyl-8ß-cyano-ergolin. Die Titelverbindung wird
als Öl in einer Ausbeiite von 65% erhalten.
B e i s ρ i e 1 6
6,6-Dimethyl-B-carbamoyl^6,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch 6,6-Dimethyl-8-carbamoyl-7,8-didehydro-6,7-secoergolin (Fp. 160 bis 163°C). Die Titelverbindung, Fp. 14O bis 16O°C, wird in einer Ausbeute von 6096 erhalten.
B eis pi e.,1 7
6-Methyl-91-, 10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergotamin
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 9,10-Dihydro-ergotamin. Die Titelverbindung wird als Öl in einer Ausbeute von 65% erhalten.
13001S/0e87
- 10 - w . .
Beispiel 8
6-Methyl-9«10-dihydro-7»8-didehydro-6,7-secoergocristin
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch S^IO-Dihydro-ergocristin. Die Titelverbindung wird als Schaum in einer Ausbeute von 70% erhalten.
PMR-Spektrum (CDCl3): ο 0,8 bis 1,2 [M, CHCCH,^], 2,27 [S, N(CH^)2], 4,63 [T, CH(5')L 5,36 und 5,83 (2M, CH2=).
Beispiel 9
6-Methyl-9,10-dihydro-6,7-secoergotamin
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch 6-Methyl-9»10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergotamin, hergestellt gemäß Beispiel 7. Die Titelverbindung wird als Schaum in einer Ausbeute von 45% erhalten.
Beispiel 10
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch 6-Methyl-9,1O-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergocristin, hergestellt gemäß Beispiel 8. Die Titelverbindung wird als Öl in einer Ausbeute von 50% erhalten.
PMR-Spektrum (DMSO-dg): S 0,7 bis 1,3 [M, CHCH3], 2,23 [S, N(CH3)2], 4,25 [T
Beispiel 11
6-Methyl-7., 8-didehydro -6,7- s ecolumilys ergsäure- γ-lac ton
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet je doch Lumilysergsäure-γ-lacton. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 65% erhalten.
130015/ΏΒ87
3Q185H
Beispiel 12
1,6-Dimethyl-7t8-did.ehyd.ro-6 ^-secolumilysergsäure-Y-lacton
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch T-Methyl-lumilysergsäure-y-lacton. Die Titelverbindung, Fp. 179 "bis 1810C, wird in einer Ausbeute von 70% erhalten .
Beispiel 13
6,e-Dimethyl-S-acetyl-e,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch 6,6-Dimethyl-8-acetyl-7,8-didehydro-6,7-secoergolin. Die Titelverbindung wird als Schaum in 55%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 14
6,6-Dimethyl-7,8-didehydro-8-[N-(6f-methoxy-3'-pyridazinyl) carbamoyl 1-6,7-secoergolin :
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 6-Methyl-8ß-[N-(6'-methoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl]-ergolin. Die Titelverbindung, Fp. 182 bis 184°C, wird in einer Ausbeute von 70% erhalten.
Beispiel 15
6,6-Dimethyl-S-[N-(6'-methoxy-3f-pyridazinyl)-carbamoyl]-6,7-secoergolin
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch 6,6-Dimethyl-7,8-didehydro-8-[N-(6'-methoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl]-6,7-secoergolin. Die Titelverbindung wird als Schaum in einer Ausbeute von 45% erhalten.
Beispiel 16
6,o-Dimethyl-S-methoxycarbonvl-? ,8-didehydro-6,7-secoergolin Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch ö-Methyl-e-methoxycarbonyl-ergolin. Die Titelverbindung, Fp. 130 bis 132°C, wird in einer Ausbeute von 50% erhalten.
130015/0687

Claims (12)

KRAUS & WElSERT PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8O0O MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2577 AW/My FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. Milano, Italien 6,7-Secoergoline
1.
Patentansprüche
6,7-Secoergoline der allgemeinen Formel I
(D
worin
Ry. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet;
130015/0687
30185H
R^ "eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel CORcι CONHRg oder CONR7Rg bedeutet, worin R5 für eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Alkoxy- oder Aminogruppe steht, Rg für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe oder einen Cyclolrest der allgemeinen Formel
steht, worin Z für eine Alkylgruppe mit 1 bis.3 Kohlenstoffatomen steht und W für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe steht, R7 und Rg unabhängig voneinander für niedrige Alkylgruppen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden; und
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet, oder worin
R-, und R^ zusammen ein γ-Lacton bilden, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. 6,6-Dimethyl-8-methoxycarbonyl-1Oa-methoxy-6,7-secoergolin.
3. 6,ö-Dimethyl-S-carbamoyl-iOa-methoxy-6,7-secoergolin.
4. 6,6
130015/0S87
5. e-Methyl-giiO-dihydro-S^-secoergotamin.
6. e-Methyl^jiO-dihydro-S^-secoergocristin.
7. öjee
8. 6,S-Dimethyl-e-[N-(6'-methoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl}-6,7-secoergolin.
9» Verfahren zur Herstellung von 6,7-Secoergolinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ergolinsalz der allgemeinen Formel II
(H)
worin R1, Rp» R^ und R^ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, unter Einfluß einer Base spaltet und das entstehende 7,8-Didehydro-6,7-secoergolin katalytisch hydriert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltungsreaktion unter Verwendung von Natriumhydroxid, Natrium*- oder Kalium- oder Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumtetramethylpiperidid oder Kaliumdiisopropylamid in einem Lösungsmittel von · 2 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
pylamid in einem Lösungsmittel von -30° bis 70°C während
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierungsreaktion in einem Alkohol bei Atmosphärendruck oder darüber bei Umgebungstemperatur in
13001B/0e87
30185U
Anwesenheit von Platin oder Palladium-auf-Kohle oder Bariumsulfat als Katalysator durchgeführt wird.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 6,7-Secoergolin nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
130015/0687
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JPH08257197A (ja) * 1995-03-06 1996-10-08 Paul Braithwal Brendon スポーツ選手のための保護手段

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