NL8002812A

NL8002812A - 6,7-secoergolinen.

Info

Publication number: NL8002812A
Application number: NL8002812A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1979-09-20
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1981-03-24
Also published as: IT1196913B; JPS5646866A; FR2465721A1; IT8022080A0; DE3018514A1; BE883295A

Description

?' ^ J

-1-

803189/vdv/VL

Korte aanduiding: 6,7-secoergolinen

De uitvinding heeft "betrekking op 6,7-secoergolineverbindingen, op hun farmaceutisch verdraaghare zuuradditiezouten en op werkwijzen voor hun "bereiding.

De uitvinding verschaft 6,7-secoergolinen met de algemene formule 1 5 van het formuleblad waarin een waterstofatoom of een methylgroep;

Rg een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen of een benzyl- of fenethyl-groep voorstelt; R^ een cyaangroep of een groep met de formule COS^, COHHRg of COïIR^Rg waarbij R^ een hydroxygroep, een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen, of een fenyl- of alkoxy- of aminogroep is, Rg een alkyΙ-ΙΟ groep met 1 tot b koolstofatcmen of een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl- of thiazolyl-groep voorstelt of een cycloirest met de algemene formule 4 van het formuleblad waarin Z een alkylgroep voorstelt met 1 tot 3 koolstof at omen en W een alkylgroep met 1 tot - koolstofatcmen of een benzylgroep, 15 R^ en Rg elk afzonderlijk lagere alkylgroepen voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een heterocyclische ring vormen en R^ een waterstofatoom of een hydroxy- of methoxygroep is, ofwel R„ en R^ tezamen een 3-lactonring vormen.

Als R^ en Rg tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden 20 zijn een heterocyclische ring vormen, kan dit doelmatig een pyrolidine-, morfoline-, piperidine- of piperazinegroep zijn.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 6,7-secoergolinen met de algemene formule 1 van het formuleblad, omvattende het ring openen van een quaternair ergolinezout met 25 de algemene formule 2 van het formuleblad onder basische omstandigheden onder vorming van een 6,7-secoergolineverbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad waarbij R^, R^, Rg en R^ de voornoemde betekenis bezitten en A~ een anion voorstelt, en katalytisch hydro-generen van de secoergolineverbinding.

30 De ringopeningsreaetie kan uitgevoerd worden met basen zoals natriumhydroxyde, natrium of kalium of lithiumamide, natriumhydride, lithiumtetramethylpiperidide of kaliumdiisopropylamide in een protisch of aprotisch oplosmiddel zoals alcohol, water, vloeibare ammoniak, tetrahydrofuran, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde bij een tempera-35 tuur van -30tot 70°C gedurende 2 tot 2h uren.

8002812 -2-

De hydrogenering kan uitgevoerd worden in een alcohol bij atmosferische druk of hogere, bij kamertemperatuur in tegenwoordigheid van een geschikte katalysator zoals platina of palladium op een geschikte drager zoals kool of bariumsulfaat. Als de reactie volledig is kan het 5 produkt volgens op zichzelf bekende wijze geïsoleerd en gezuiverd worden.

De verbindingen volgens de uitvinding en hun farmaceutisch ver-draagbare zouten bezitten belangrijke en onverwachte farmacologische eigenschappen naast een lage giftigheid. Zij zijn bruikbaar als a-adre-nergine blokkeringsmiddelen en als hypotensiva, en zij bezitten het cen-10 bale zenuwsysteem stimulerende en/of onderdrukkende eigenschappen alsmede dopaminergistische eigenschappen.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een β,Τ-secoergolineverbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan te-15 zamen met een farmaceutisch verdraagbaar verdunningsmiddel of drager bevat.

De volgende voorbeelden licht in de uitvinding toe.

Voorbeeld I

6,6-dimethyl-8-methoxye arbonyl-1 Qq-methoxy-7 , 8-didehydr o-6,7 -20 secoergoline 1,19 ml methyljodide voegt men bij kamertemperatuur toe aan de suspensie van 3 g 6-methyl-3-methoxycarbonyl-10a-methoxyergoline in 30 ml nitromethaan. Men roert het mengsel een nacht en voegt vervolgens Uo ml diethylether toe. De verkregen vaste stof filtreert men af en voegt 25 hiervan 2 g toe aan de suspensie van 0,^20 g natriumhydride in 60 ml tetrahydrofuran. Het verkregen reactiemengsel wordt verhit tot 60°C en ongeveer 8 uren bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens wordt ontleed bij kamertemperatuur door toevoegen van methanol en indampen tot droog. Het residu extraheert men in chloroform en wast met water.

30 De chlor of omlaag wordt verwijderd door indampen en het residu herkris-talliseert uit diethylether waarbij men 1 g 6,6-dimethyl-8-methoxy-carbonyl-10a-methoxy-7,8-didehydro-6,T-secoergoline met een smeltpunt van 126-128°C verkrijgt.

Voorbeeld II

35 6,6-dimethyl-8-methoxycarbonyl-10a-methoxy-6,7-secoergoline

Een oplossing van 3 g 6,6-dimethyl-8-methoxycarbonyl-10a-methoxy-7,8-didehydro-b,7-secoergoline, bereidt als beschreven in voorbeeld I, 8002812 «- Λ -3- wordt in 100 ml methanol gehydrogeneerd in tegenwoordigheid van 0,5 g 10/i’s palladium-op-kool. Na afdampen van het oplosmiddel chromatografeert men het residu op een silicagelkclom met chloroform als elutiemiddei, waarbij men 1 g van de hierboven genoemde verbinding verkrijgt met een 5 smeltpunt van 230-232°C.

Voorbeeld III

6 , 6-dimethyl-8-acetyl-7,8-didehydro-6,7-secoergoline

Te vergaande als in voorbeeld I, doch onder toepassing van 6-methyl-8S-acetylergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding 10 verkregen in een opbrengst van J0%. De verbinding bezit een smeltpunt van 15^-156°C.

Voorbeeld IV

6.6- dimethvl-8-carbamoyl-1Oq-methoxy-6,7-secoergoline

Te wer!%aande als beschreven in voorbeeld II doch onder toepassing 15 van 6,6-dimethyl-8-carbamoyi-10a-methoxy-7,8-didenydro-6,7-secoergoline, wordt de in de aanvang van dit voorbeeld genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim en in een opbrengst van o0%.

MR spectrum (CDCl^): 1,17 £ en 1,23 t (2d, CH ), 2,37 £ en 2,U3£ (2s, ïKCH^).

20 Voorbeeld V

6.6- dimethyl-8-cyaan-7,S-didehydro-o,7-secoergoline

Te vergaande als beschreven in voorbeeld I doch onder toepassing van 6-methyl-8s-cyaanergoline, wordt de hierboven genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie met een opbrengst van 65%.

25 Voorbeeld VI

6.6- dimethyl-8-carbamoy1-6,7-secoergoline

Te; werfeaande als beschreven in voorbeeld IIdoch onder toepassing van 6,6-dimethyl-8-carbamoyl~7,8-didehydro-6,7-secoergoline (smeltpunt 160-163°C), wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen 30 met een smeltpunt van lk0-l60°C. De opbrengst bedraagt 60%.

Voorbeeld VII

6-methyi-9,1 Q-dihydro-7 , 8-didehydro-6,7-secoergotamine

Te vergaande als in voorbeeld ï doch onder toepassing van 9,10-dihydro-ergotamine, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen 35 in de vorm van een olie in een opbrengst van 65%.

8002812 -k-

VoorbeeldVHI

6-methyl-9 , 10-dihydr o-7 , 8-didehydro-6 .,7-secoergocristine

Te werkgaan.de als beschreven in voorbeeld I doch onder toepassing van 9 j10-dihydrc-ergocristine wordt de hierboven genoemde verbinding 5 verkregen in de vorm van een schuim in een opbrengst van 70%.

UMR spectrum (CDCl^): 0,8 £ tot 1,2 5 (m, CH(CH3)2, 2,27 £ (s, N(CH3)2, k,63£ (t, CH(5’)), 5,365 en 5,836 (2m, CH2=),

Voorbeeld IX

10 6-methyl-9,10-dihydro-6,7-secoergotamine

Te werkgaande als beschreven in voorbeeld II doch onder toepassing van 6-methyl-9,10-dihydro-7,8-didehydro-6,7-secoergotamine, bereidt als beschreven in voorbeeldVII,wordt de hierboven genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim in een opbrengst van k-5%.

15 Voorbeeld X

6-methy1-9,10-dihydro-6,7-secoergocristine

Te. wsrkgaande als beschreven in voorbeeld II doch onder toepassing van 6-methyl-9,10-dihydro-7,3-d:'.dehydro-6,7-secoergocristine, bereidt als beschreven in voorbeeld Vlljrordt de bovengenoemde verbinding ver- 20 kregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 50%.

NMR spectrum (DMS0-dg): 0,7c tot 1,35 (m, CH(CH )2, CHCH3), 2,235 (s, K(CH3)2, k,25S (t, CH(5'))·

Voorbeeld XI

25 6-methyl-7,8-didehydro-6,7-secolumilyserginezutir S’ -lacton

Te werkgaande als beschreven in voorbeeld I doch onder toepassing van lumilyserginezuur ï-lacton, wordt de hierboven genoemde verbinding verkregen met een opbrengst van 65%.

Voorbeeld _xii 30 1,6-dimethyl-7,8-didehydro-6,7-secolumilyserginezuur jf -lacton

Ter vergaande als beschreven in voorbeeld I doch onder toepassing van 1-methyl-lumilyserginezuur X-lacton, wordt de hierboven genoemde verbinding verkregen in een opbrengst van 70%. Het smeltpunt van de verbinding bedraagt 179-1Ö1°C.

8002812 * -5-

Voorbeeld XIII

6.6- dimethyl-S-acetyl-6,7-secoergoline

Te. werkgaande als beschreven in voorbeeld Iï doch onder toepassing van 6,6-dimethy1-8-aeety1-7,3-didehydro-6,7-secoergoline, -wordt de 5 bovengenoemde verbinding verkregen als een schuim met een opbrengst van 55ί.

Voorbeeld XXV

6.6- dimethyl-7 S-didehydro-8- [N- (61 -methoxy-B * -pyridazinyl) - carbamoyl]-6,7-secoergoline 10 Te werkgaande als beschreven in voorbeeld ï doch onder toepassing van 6-methy 1-83-[21-(6'-methoxy-3’-pyridazinyl)-carbamoyl]-ergoline, •wordt de bovengenoemde verbinding verkregen in een opbrengst van 70$.

Het smeltpunt van de verbinding bedraagt 182-18U°C.

Voorbeeld XV

15 6,6-dimethyl-8- ΓΗ- (6 ’ -nethoxy-3 * -p?;~ridazinyl)-carbsmoyl] - 6.7- secoergoline

Te werkgaande als beschreven in voorbeeld IIdoch onder toepassing van 6,6-dimethyl-7,8-didehydro-8-[H-(6'-methoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl)-6,7-secoergoline, wordt de bovengenoemde verbinding verkregen 20 in een vorm van een schuim met een opbrengst van Voorbeeld XVI

6,o-dimsthyl-8-methoxycarbonyl-7,S-didehyaro-6,7-secoergoline

Te verkgaande als beschreven in voorbeeld I doch onder toepassing van 6-methyl-8-methoxycarbonylergoline wordt de hierboven verbinding 25 verkregen in een opbrengst van 50$. Het smeltpunt van de verbinding bedraagt 130-132°C.

8002812

Claims

5 CONR^Rg waarbij R^ een hydroxygroep, een alkylgroep met 1-U koolstof-atomen of een fenyl-, alkoxy- of aminogroep is, Rg een alkylgroep voorstelt met 1-U koolstofatomen of een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl- of thiazolylgroep of een cyclolrest met de algemene formule 4 van het formuleblad waarin Z 10 een alkylgroep is met 1-3 koolstofatomen en W een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of een benzylgroep, R^ en Rg onafhankelijk van elkaar lagere alkylgroepen voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclische ring vormen en R^ een waterstofatoom of een hydroxy- of methoxygroep is, of R^ en R^ tezamen een 15 ï -lactonring vormen, of een farmaceutisch verdraagbaar zout van deze verbindingen. 2. 6,6-dimethyl-8-methoxycarbonyl-10a-methoxy-6,7-secoergoline. 3. 6,6-dimeth.yl-8-carbam.oyl-1Oa-methoxy-6,7-secoergoline. h. 6,6-dimethyl-8-carbamoyl-6,7-secoergoline. 20 5· 6-methyl-9,10-dihydro-6,7-secoergotamine. 6. 6-methyl-9,10-dihydro-6,7-secoergocristine. 7· 6,6-dimethyl-8-acetyl-6,7-secoergoline. 8. 6,6-dimethyl-8-[W-(61-methoxy-3'-pyridazinyl)-carbamoyl]-6,7- secoergoline. 25 9· Werkwijze voor de bereiding van een seeoergolineverbinding, met het kenmerk, dat men een 6,7-secoergolineverbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad bereidt, door ringopening van een quater-nair ergolinezout met de algemene formule 2., door inwerking van een base en katalytische hydrogeneren van het verkregen 7,8-didehydro-6,7-30 secoergoline.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de ringopenings-reactie uitgevoerd wordt onder toepassing van natriumhydroxyde, natrium-, kalium- of lithiumamide, natriumhydride, lithiumtetramethylpiperidide of kaliumdiisopropylamide in een oplosmiddel bij temperaturen van -30°C 35 tot 70°C gedurende 2 tot 2k uren. 8002812 -7-
11. Werkwijze -volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat de hydrogenering uitgevoerd wordt in een alcohol hij atmosferische druk of daarboven, hij kamertemperatuur in tegenwoordigheid van platina of palladium-op-kool of bariumsuifaatkatalysator.
12. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat men de werk wijze uitvoert als beschreven in de voorbeelden 1 en 2, of voorbeelden 7 en 9, of voorbeelden 8 en 10, of voorbeelden 3 en 13 of voorbeelden 1 lien 15·
13. Farmaceutisch preparaat bevattende een 6,7-secoergolineverbinding 10 volgens een of meer der conclusies 1 tot 8 of een farmaceutisch ver-draagbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch verdraagbaar verdunning smiadel of drager. §002812