EP0103833B1 - Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane - Google Patents

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EP0103833B1
EP0103833B1 EP83108990A EP83108990A EP0103833B1 EP 0103833 B1 EP0103833 B1 EP 0103833B1 EP 83108990 A EP83108990 A EP 83108990A EP 83108990 A EP83108990 A EP 83108990A EP 0103833 B1 EP0103833 B1 EP 0103833B1
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EP
European Patent Office
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compounds
general formula
atoms
alkyl
compounds according
Prior art date
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EP83108990A
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EP0103833A2 (de
EP0103833A3 (en
Inventor
Uwe Dr. Dipl.-Chem. Schön
Bernd Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Hachmeister
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Kehrbach
Ulrich Dr.med.vet. Kühl
Gerd Dr. Med. Vet. Buschmann
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Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes, processes for their preparation, medicaments containing diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes and their pharmaceutically usable acid addition salts and a process for the production of such medicaments.
  • the pharmacological effects range from a slight local anesthetic effect in J. Chem. Soc. 1951, 1706 on an effect on the central nervous system in DE-OS 2 658 558 and DE-OS 2 749 584 to antiarrhythmic properties in DE-OS 2 428 792, DE-OS 2 726 571 and DE-OS 2 744 248 .
  • the object of the invention is to provide new diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes with a modified activity profile.
  • the substituents R, and / or R 2 each contain up to 7 carbon atoms.
  • R and R 2 are understood as alkyl, both branched and unbranched alkyl are suitable.
  • Unbranched alkyl radicals are, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl radical.
  • R and R 2 are understood to mean alkenyl, both branched and unbranched, preferably unbranched alkenyl are also suitable.
  • a branched alkenyl group is e.g. B. the 2-methyl-2-propenyl radical.
  • R 1 and R 2 can also represent cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl radical is connected to the respective N atom either directly or via an alkylene radical having 1-3 carbon atoms, preferably 1 carbon atom.
  • alkylene radicals are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, which, if they are bonded via an alkylene radical, are preferably bonded to the respective N atom via a methylene group.
  • R 1 and R 2 can have the same or different meanings. It is preferred that R 1 and R 2 have the same meaning, in particular in the event that R 3 and R 4 are different.
  • R 3 and R 4 in a preferred variant are understood to mean alkyl, in particular unbranched alkyl, the statements made for R 1 and R 2 apply accordingly.
  • R 3 and R 4 preferably each contain 1 to 7, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • R 3 and R 4 can in principle have the same or different meanings. It is preferred that R 3 and R 4 have the same meaning, in particular in the event that R and R 2 are different.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to general formula I or its pharmaceutically usable acid addition salts.
  • Suitable pharmaceutically usable acid addition salts are, for example, water-soluble and water-insoluble salts of inorganic or organic acids such as e.g.
  • the 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes of the general formula VI can be analogously to J. Amer. Chem. Soc. 80, 3915 (1958) represent by reaction of the dinitriles of the general formula IV or the mononitriles of the general formula V with high-proof acid-water mixtures, for example, sulfuric acid and phosphoric acid are to be mentioned as acids.
  • the dinitriles of the general formula IV are known from the literature or can be synthesized in analogy to known processes by condensing alkylidene acetate with cyanoacetamides (Org. Syn. 39, 52) or reacting cyanoacetate in ammoniacal alcohol solution with ketones (Org. Syn. 36, 28).
  • Lithium aluminum hydride is preferably used in a 70 to 30 mixture of tetrahydrofuran and toluene. In contrast to the methods listed above or to Eur. J. Med. Chem. 12.301, (1977), a complete reaction is achieved in this solvent mixture after a relatively short reaction time of generally 2 to 4 hours. If access to the reducing agent is hindered for steric reasons, such as with Ni-propyl substitution, longer reaction times are required. It is beneficial use an excess of 200 to 400% of reducing agent.
  • radicals R and / or R 2 have unsaturated character, that is to say alkenyl, sodium bis- (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate is preferably used as the reducing agent.
  • the alkylation of the tetraoxo compounds VI or Vla or the diazabicyclo (3,3,1) nonanes of the general formula IIIa or Illb obtained by reduction takes place under basic conditions, for example with sodium hydride in dimethylformamide, alkali metal carbonate in dimethylformamide, sodium methylate in methanol, sodium isopropylate in isopropanol .
  • Sodium amide in toluene or xylene based on the well-known principle of phase transfer catalysis, i.a.
  • the alkylation, in particular that of the tetraoxo compounds VI, Vla with sodium hydride or alkali carbonate in dimethylformamide is preferably carried out at elevated temperature.
  • the starting materials for the processes described are preferably used in stoichiometric amounts.
  • an excess of deprotonating or alkylating agent of 25 to 70% is preferably used.
  • Compounds R, X and R z X are used as alkylating agents in which X represents a flight group known per se.
  • X represents a flight group known per se.
  • the corresponding alkyl halides, tosylates, brosylates or mesylates, preferably alkyl halides, in particular chlorides or bromides are used as alkylating agents. It is also possible to generate the alkylating agent in situ from the corresponding alcohols, for example using the Mitsunobu method (Synthesis 1981, p. 1), in which a separate addition of deprotonating agent is not necessary.
  • the reactions can be carried out at normal pressure or at elevated pressure, preferably at normal pressure.
  • the reactions are preferably carried out in inert organic solvents or mixtures thereof with water.
  • Suitable inert organic solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene dichloride or carbon tetrachloride, dimethylformamide, acetone.
  • reaction temperatures in the processes can vary in a range between 20 and 200 ° C., preferably between 40 and 150 ° C.
  • substitution patterns can be achieved using the specified methods.
  • R 3 and R 4 in the starting compounds IV and V the symmetrical or asymmetrical substitution of the 9 positions of the resulting diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes can be achieved.
  • R 1 X and R Z X in VI Via, lilac, or IIIb, to substitute N, N'-symmetrically or asymmetrically substituted diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes receive.
  • R 1 or R 5 and R 2 and R 3 and R 4 are each different, a mixture of stereoisomers is obtained at the different stages.
  • These stereoisomers can be separated by methods known per se, such as, for example, fractional salt precipitation, fractionation by means of column chromatography or in aqueous solution at different pH values. If R 3 and R 4 are different, the separation is preferably carried out already at the stage of the tetraoxo compounds VI, Via, II or the diazabicyclo- (3,3,1) -nonanes 111 obtained by their reduction.
  • the acid addition salts obtainable according to the invention are obtained by reacting the basic compounds I known per se with acids which form pharmaceutically usable salts.
  • the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically usable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacological properties and, in particular, show oxygen-saving effects, which influence the heart rate and have an rhythmic effect on the heart.
  • the new compounds are characterized by good effectiveness and high physiological tolerance.
  • the new compounds show a satisfactory antiarrhythmic effect even in small doses.
  • an undesirable negative influence on the contraction capacity of the heart is extremely low.
  • the compounds have a particularly favorable ratio of antiarrhythmic effects, or effects which prolong the retractory period of the heart, to negative inotropic side effects and have a wide therapeutic range. At low doses, they also surprisingly show a positive inotropic effect.
  • the antiarrhythmic effect of the compounds according to the invention was demonstrated on the intact test animal on the basis of experimentally induced rhythm disorders. With continuous intravenous infusion of aconitine at advice The electrocardiogram shows significant disturbances in the heartbeat sequence, such as ventricular extrasystoles.
  • the influence of the active substance on male Wistar rats of the weight class 280 to 350 g infused with aconitin according to the Raschak method [M. Raschak, medic. Forsch. (Drug Res) 25 (4) (1975), 639-641] is listed in Table 2.
  • the difference is the percentage of the time at which, compared to a control experiment in which the active substance was replaced by the vehicle (isotonic NaCl solution), after an intravenous administration of active substance in a dose of 6.0 pmol / kg iv (one twentieth of the ip LD determined on the mouse; the L0 50 per os is 1038 mmol / kg) and subsequent infusion of a constant dose of aconitine per unit of time, ventricular extrasystoles (ES) occurred.
  • the antiarrhythmic effect of the new active substance was also demonstrated experimentally by determining the functional refractory time of the left auricle of female Albino Pirbright-white guinea pigs in the weight class 300 to 400 g using the paired electrical stimulation based on the method of Govier [W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100-105]. All antiarrhythmics of different chemical structures that are currently used in therapy are characterized by an extension of the functional refractory period. In addition, the method allows the detection of substance effects on the contraction force of the heart muscle.
  • the FRP 125% is the concentration in ⁇ mol / I at which the functional refractory period is extended to 125% 18 minutes after substance application, or the corresponding concentration as F 75%, which reduces the Contraction force caused to 75% of the initial value.
  • the quotient F 75% / FRP 125% from the contraction-reducing and refractory-prolonging dose is also given. This quotient provides information about the therapeutic range of antiarrhythmic effects on the isolated organ [K. Greeff, negotiation of the German Society for Cycle Research 35 (1969), 88 to 97].
  • FRQ 75% is the concentration in ⁇ mol / l at which the frequency drops to 75% of the initial value 20 minutes after the substance has been administered.
  • Table 3 also gives the results of comparative experiments which were carried out with the known compound N, N'-9,9-tetramethytdiazabicycio- (3,3,1) -nonane, that is to say the compound which is structurally the closest to the compounds according to the invention.
  • the comparison clearly shows the outstanding therapeutic range of the compounds according to the invention compared to that of the known substance, although this, in turn, as can be seen from DE-OS 2 428 792, Table 1, exceeds the therapeutic range of recognized, known compounds such as e.g. Lidocaine lies.
  • the superior effect of the substances according to the invention is characterized by the combination of an oxygen-saving rhythmic effect which influences the heart rate and a positive inotropic effect.
  • This action profile allows use in ischemic heart disease, life-threatening arrhythmias and heart failure.
  • the compounds according to the invention show the pharmacological effects mentioned in the dose range from 0.1 to 10 mg / kg.
  • the application can be enteral or parenteral.
  • the invention also relates to a process for the preparation of medicaments which contain at least one compound of the general formula I or its pharmaceutically usable acid addition salts.
  • This process consists of mixing the compounds mentioned with inert, pharmaceutically suitable excipients and converting them into pharmaceutical preparations in a manner known per se.
  • Such preparations can e.g. be: tablets, dragees, capsules, powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, syrups or solutions for oral use, suppositories for rectal use or sterile injectable suspensions or solutions for parenteral use.
  • Examples 1 and 2 describe the production of intermediate products
  • Example 3 the production of end products.
  • 0.1 mol of the tetraoxo compound VI which was prepared according to Example 1, is weighed into a heated three-necked flask, mixed with 200 ml of absolute dimethylformamide and heated to 60 to 70 ° C. In portions, 0.25 mol of NaH (calculated as 100%) is added and the mixture is refluxed for 1 hour. After the reaction solution has cooled, 0.3 mol of the alkylating agent dissolved in 50 ml of absolute dimethylformamide is quickly added dropwise and the batch is then refluxed for a further 3 hours. The majority of the solvent is removed in vacuo. The residue is mixed with methylene chloride and washed with 20% sodium hydroxide solution.
  • the aqueous phase is extracted again with methylene chloride. After combining the organic phases, they are washed several times with water and dried over magnesium sulfate. The residue remaining after distilling off the solvent is recrystallized from ether / hexane.
  • a heated three-necked flask contains 0.1 mol of lithium aluminum hydride in 100 ml of a solution of 70 ml of absolute tetrahydrofuran and 30 ml of absolute toluene.
  • 0.025 mol of tetraoxo compound II or IIa in 100 ml of a 70:30 mixture of tetrahydrofuran: toluene is slowly added dropwise.
  • the batch is kept at 120 ° C. for 2 to 4 hours and then hydrolyzed under basic conditions. After extraction with methylene chloride and drying of the organic phase with magnesium sulfate, the solution is concentrated. With the help of Kugelrohr distillation under reduced pressure, for example, the 3,7-diazabicyclo (3,3,1) nonanes listed in Table 6a are obtained.
  • N, N'-disubstituted tetraoxo compounds II or IIa with N-alkenyl substituents were reduced analogously with sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydro-aluminate (trade name Red-Al® in toluene as the reduction system.
  • the reaction products are listed in Table 6b.
  • Examples 4 to 6 describe pharmaceutical preparations containing the active compounds according to the invention and the preparation of such pharmaceutical preparations.
  • the active ingredient is mixed with corn starch and fine powdered lactose in a mixer.
  • the resulting mixture is moistened with a 20% solution of polyvinylpyolidone (Kollidon 25, BASF) in isopropanol. If necessary, additional isopropanol is added.
  • the moist granules are passed through a 2 mm sieve, dried on trays at 40 ° C. and then passed through a 1 mm sieve (Frewitt machine). After mixing the granules with magnesium stearate and hydrogenated castor oil thus tablets of 113 mg are pressed so that each tablet contains 20 mg of active ingredient.
  • composition Manufacturing instructions:
  • the active ingredient is mixed with corn starch and fine powdered lactose in a mixer.
  • the resulting mixture is moistened with a 20% solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25) in isopropanol. If necessary, additional isopropanol is added.
  • the moist granules are passed through a 1.6 mm sieve (Frewitt), dried on trays up to 40 ° C. and then passed through a 1 mm sieve (Frewitt).
  • After mixing the granules with magnesium stearate and silica airgel (Aerosil 200, Degussa) 90 mg of each are filled into size 4 hard gelatin capsules by means of an automatic capsule machine, so that each capsule contains 20 mg of active ingredient.
  • Sodium chloride is dissolved in water for injections, the active ingredient is added and the mixture is dissolved with stirring. Make up to the final volume with enough water for injections. The approach is passed through a 0.25 ⁇ membrane filter. In each case, 2.15 ml are filled into amber glass ampoules and melted. Sterilize with steam at 121 ° C for 30 minutes. 2 ml solution for injection contain 5 mg active ingredient.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel.
  • Mehrere Veröffentlichungen über 3,7-Diazabi- cyclo-(3,3,1)-nonane sprechen für ein großes Interesse in chemischer [z.B. Russian Chem. Rev. 34,439 (1965); Anm. Ist. Super Sanita 4,157 (1968); J. Org. Cehm. 33, 355 (1968); Russian Chem. Rev. 42, 190 (1973); Chem. Ber. 110, 3894 ff; Austral. J. Chem. 13 (1966), 129 ff; J. Chem. Soc. 115 (1919), S.686 ff] und pharmakologischer Hinsicht (z.B. Eur. J. med. Chem. 1977, S. 301-5). Die pharmakologischen Wirkungen reichen von einem geringen lokalanaesthetischen Effekt in J. Chem. Soc. 1951, 1706 über eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem in DE-OS 2 658 558 und DE-OS 2 749 584 bis hin zu antiarrhythmischen Eigenschaften in DE-OS 2 428 792, DE-OS 2 726 571 und DE-OS 2 744 248.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, neue Diazabicy- clo-(3,3,1)-nonane mit abgeändertem Wirkungsprofil zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
    in der
    • R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkenyl mit 2-12 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, wobei das Cycloalkyl entweder direkt oder über einen Alkylenrest von 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise 1 C-Atom mit dem N-Atom verbunden ist, bedeuten und
    • R3 und R4 entweder unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam eine Alkylenkette -(CH2)n- bilden, mit n = 3 bis 6,
    • mit der Maßgabe, daß
    • die Reste R1 bis R4 zusammengezählt mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten,

    und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
  • In einer bevorzugten Variante enthalten die Substituenten R, und/oder R2 jeweils bis 7 Kohlenstoffatome.
  • Soweit unter R, und R2 Alkyl verstanden wird, kommt sowohl verzweigtes als auch unverzweigtes Alkyl in Frage. Unverzweigte Alkylreste sind z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyi-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest. Verzweigte Alkylreste sind z. B. der Isopropyl, sek.-Butyl-(=2-Methylpropyl-), 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylpentyl- und 3,3-Dimethylbutylrest.
  • Soweit unter R, und R2 Alkenyl verstanden wird, kommt ebenfalls sowohl verzweigtes als auch unverzweigtes, vorzugsweise unverzweigtes Alkenyl in Frage. Unverzweigte Alkenylreste sind z. B. der Allyl-(=2-Propenyl), 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenylrest. Ein verzweigter Alkenylrest ist z. B. der 2-Methyl-2-prope- nylrest.
  • In einer weiteren Variante können R, und R2 auch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen darstellen. Dabei ist der Cycloalkylrest entweder direkt oder über einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise 1 C-Atom mit dem jeweiligen N-Atom verbunden. Beispiele für solche Reste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe, die, sofern sie über einen Alkylenrest gebunden sind, vorzugsweise über eine Methylengruppe mit dem jeweiligen N-Atom verbunden sind.
  • Wie bereits angeführt, können R1 und R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen. Bevorzugt wird, daß R1 und R2 gleiche Bedeutung besitzen, insbesondere für den Fall, daß R3 und R4 verschieden sind.
  • Soweit unter R3 und R4 in einer bevorzugten Variante Alkyl, insbesondere unverzweigtes Alkyl verstanden wird, so gelten die für R1 und R2 gemachten Angaben entsprechend. Bevorzugt enthalten R3 und R4 jeweils 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
  • R3 und R4 können prinzipiell gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen. Bevorzugt wird, daß R3 und R4 gleiche Bedeutung besitzen, insbesondere für den Fall, daß R, und R2 verschieden sind.
  • Ein Sonderfall für R3 = R4 ist, daß R3 und R4 gemeinsam eine Alkylenkette-(CH2)n- bilden. Dabei nimmt n Werte von 3 bis 6, insbesondere 3 bis 5 an.
  • Ausgewählte Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 verschieden sind, sind 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane mit folgenden Substituenten:
    • N-i-Propyl-N'-(2-methylpropyl)-9,9-pentamethylen-,
    • N-i-Propyl-N'-(cyclohexylmethyl)-9,9-di- n-butyl-,
    • N-n-Butyl-N'-(2-methylpropyl)-9,9-dimethyl-,
    • N-n-Butyl-N'-(cyclohexylmethyl)-9,9-dimethyl-,
    • N-n-Hexyl-N'-methyl-9,9-diäthyl-,
    • N-(2-Methylpropyl)-N'-(3-butenyl-9,9-di-n-propyl-,
    • N-n-Butyl-N'-(3-butenyl)-9,9-dimethyl-.
  • Ausgewählte Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 identisch sind, sind 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane mit folgenden Substituenten:
    • N,N'-Diäthyl-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-n-propyl-9,9-diäthyl-,
    • N,N'-Di-i-propyl-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-i-propyl-9,9-di-n-propyl-,
    • N,N'-Di-n-butyl-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-9,9-Tetra-n-butyl-,
    • N,N'-Di-n-butyl-9-methyl-9-äthyl-,
    • N,N'-Di-(cyclopropyl)-methyl-9,9-tetramethylen-,
    • N,N'-Di-n-hexyl-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-n-hexyl-9-äthyl-9-n-butyl-,
    • N,N'-Di-n-hexyl-9,9-tetramethylen-,
    • N,N'-Di-(cyclohexyl)-methyl-9-methyl-9-äthyl-,
    • N,N'-Di-(cyclohexyl)-methyl-9,9-pentamethylen-,
    • N,N'-Di-n-decyl-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-i-propyl-9-methyl-9-n-propyl-,
    • N,N'-Di-n-butyl-9,9-trimethylen-,
    • N,N'-Di-(2-propenyl)-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-(3-butenyl)-9,9-pentamethylen-,
    • N,N'-Di-(3-butenyl)-9,9-dimethyl-,
    • N,N'-Di-(3-butenyl)-9,9-methyl-9-n-propyl-,
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß allgemeiner Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Als pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Perchlorat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Salicylat, Sulfosalicylat, Maleinat, Laurat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Stearat, Tosylat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naph- thoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesylat (Methansulfonat), Naphthalinsulfonat.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nona- nen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    • a) entsprechend substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel II
      Figure imgb0002
      worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert oder
    • b) Verbindungen der allgemeinen Formel Illa
      Figure imgb0003
      worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2 X, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X für eine an sich bekannte Fluchtgruppe steht, umsetzt oder
    • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 identisch sind, Verbindungen der allgemeinen Formel Illb
      Figure imgb0004
      worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1X, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, IIIa und IIIb können ausgehend von substituierten Dinitrilen der allgemeinen Formel IV
    Figure imgb0005
    oder Mononitrilen der allgemeinen Formel V
    Figure imgb0006
    in denen R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 Wasserstoff bedeutet oder die für R1 oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden, indem man
    • a') die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V zunächst sauer hydrolysiert zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
      Figure imgb0007
       worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und
    • b') diese alkyliert und zwar
      • b'1) für den Fall R5 = H mit R2X, worin X und R2 obige Bedeutung besitzen, monoalkyliert zu einer Verbindung der allgemeinem Formel Vla
        Figure imgb0008
        worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen oder
      • b'2) für den Fall, daß R5 = R, ist, mit R2X monoalkyliert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
        Figure imgb0009
        worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen oder
      • b'3) für den Fall R5 = H mit R1X dialkyliert zu einer symmetrisch substituierten Verbindung der allgemeinen Formel IIa
        Figure imgb0010
        worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder
      • b'4) für den Fall R5 = H nacheinander mit R1X und R2X jeweils monoalkyliert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, oder
    • c') zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIa oder Illb entsprechend substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel VI reduziert zu Verbinduangen der allgemeinen Formeln IIIa oder Illb.
  • Die 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane der allgemeinen Formel VI lassen sich in Analogie zu J. Amer. Chem. Soc. 80, 3915 (1958) darstellen durch Umsetzung der Dinitrile der allgemeinen Formel IV
    Figure imgb0011
    oder der Mononitrile der allgemeinen Formel V
    Figure imgb0012
    mit hochprozentigen Säure-Wasser-Gemischen, wobei z.B. als Säuren Schwefelsäure und Phosphorsäure zu nennen sind.
  • Die Dinitrile der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren synthetisiert werden, indem man Alkylidenessigester mit Cyanacetamiden kondensiert (Org. Syn. 39, 52) oder Cyanessigester in ammoniakalischer Alkohol-Lösung mit Ketonen zur Reaktion bringt (Org. Syn. 36, 28).
  • Die Mononitrile der allgemeinen Formel V, welche zum Teil literaturbekannt sind, werden erhalten durch Kondensation des entsprechenden Ketons mit Cyanacetamid im alkalischen Medium [J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)]
  • Bei der Reduktion der 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonane der allgemeinen Formel VI bzw. deren N-Monoalkylprodukte Via bzw. N,N'Dialkylierungsprodukte II oder IIa kann man auf an sich bekannte Methoden [z.B. J. Amer. Chem. Soc. 78, 2582 (1956) oder Israel. J. Chem. 4, 39 (1966)] zurückgreifen. Als besonders vorteilhaft erweist es sich, als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von LewisSäuren einzusetzen.
  • Vorzugsweise verwendet man Lithiumaluminiumhydrid in einem 70 zu 30 Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol. Im Gegensatz zu den oben angeführten Methoden oder zu Eur. J. Med. Chem. 12,301, (1977) erreicht man in diesem Lösungsmittelgemisch bereits nach relativ kurzen Reaktionszeiten von in der Regel 2 bis 4 Stunden eine vollständige Umsetzung. Ist der Zutritt des Reduktionsmittels aus sterischen Gründen behindert, wie z.B. bei N-i-Propyl-Substitution, so sind längere Reaktionszeiten erforderlich. Es ist vorteilhaft einen Überschuss von 200 bis 400% an Reduktionsmittel einzusetzen.
  • Sofern Reste R, und/oder R2 ungesättigten Charakter besitzen, also Alkenyl bedeuten, wird als Reduktionsmittel vorzugsweise Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat verwendet.
  • Die Alkylierung der Tetraoxoverbindungen VI oder Vla oder der durch Reduktion erhaltenen Diazabicyclo(3,3,1)-nonane der allgemeinen Formel IIIa oder Illb erfolgt unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, Alkalicarbonat in Dimethylformamid, Natriummethylat in Methanol, Natriumisopropylat in Isopropanol. Natriumamid in Toluol oder Xylol, nach dem bekannten Prinzip der Phasentransferkatalyse, u.a. Vorzugsweise erfolgt die Alkylierung, insbesondere die der Tetraoxoverbindungen VI, Vla mit Natriumhydrid oder Alkalicarbonat in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur.
  • Die Ausgangsmaterialien für die beschriebenen Verfahren werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Bei der Alkylierung der Verbindungen VI bzw. lila und Illb verwendet man vorzugsweise einen Überschuss an Deprotonierungs- bzw. Alkylierungsmittel von 25 bis 70%.
  • Als Alkylierungsmittel werden Verbindungen R,X bzw. RzX verwendet, in denen X für eine an sich bekannte Fluchtgruppe steht. Insbesondere werden als Alkylierungsmittel die entsprechenden Alkylhalogenide, -tosylate, -brosylate oder -mesylate, vorzugsweise Alkylhaolgenide, insbesondere-chloride oder-bromide eingesetzt. Es ist auch möglich, das Alkylierungsmittel in situ aus den entsprechenden Alkoholen zu erzeugen, z.B. nach der Methode von Mitsunobu (Synthesis 1981, S. 1), bei der ein separater Zusatz von Deprotonierungsmittel entfällt.
  • Die Umsetzungen können bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise bei Normaldruck.
  • Die Umsetzungen erfolgen vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln oder Gemischen derselben mit Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Aceton.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahren in einem Bereich zwischen 20 und 200 °C variieren, vorzugsweise zwischen 40 und 150°C.
  • Die ggf. notwendige Trennung von mono- und dialkylierten Produkten erfolgt in üblicher Weise z.B. durch alkalische Extraktion oder chromatographische Trennung.
  • Nach den angegebenen Verfahren gelingt es, die unterschiedlichsten Substitutionsmuster zu realisieren. So kann man insbesondere durch Wahl von R3 und R4 in den Ausgangsverbindungen IV bzw. V die symmetrische oder asymmetrische Substitution der 9-Stellungen der resultierenden Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane erreichen. Andererseits ist es auch leicht möglich, je nach Wahl der Alkylierungsmittel R1X und RZX in VI, Via, lila, oder IIIb N,N'-symmetrisch oder -asymmetrisch substituierte Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane zu erhalten.
  • Für den Fall, daß R1 bzw. R5 und R2 sowie R3 und R4 jeweils verschieden sind, erhält man auf den verschiedenen Stufen ein Gemisch von Stereoisomeren. Die Trennung dieser Stereoisomeren gelingt nach an sich bekannten Methoden wie z.B. fraktionierte Salzfällung, Fraktionierung mittels Säulenchromatographie oder in wäßriger Lösung bei unterschiedlichem pH-Wert. Sind R3 und R4 verschieden, so nimmt man die Trennung vorzugsweise bereits auf der Stufe der Tetraoxoverbindungen VI, Via, II, oder der durch deren Reduktion erhaltenen Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane 111 vor.
  • Die erfindungsgemäß erhältlichen Säureadditionssalze erhält man durch an sich bekannte Umsetzung der basischen Verbindungen I mit Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und zeigen insbesondere sauerstoffeinsparende, die Herzfrequenz beeinflussende und herzrhythmisierende Wirkungen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich aus durch eine gute Wirksamkeit und hohe physiologische Verträglichkeit. So zeigen die neuen Verbindungen schon in geringen Dosen eine befriedigende antiarrhythmische Wirkung. Darüber hinaus ist eine unerwünschte negative Beeinflussung des Kontraktionsvermögens des Herzens äußerst gering. Das heißt, die Verbindungen weisen ein besonders günstiges Verhältnis von antiarrhythmischen, bzw. die Retraktärzeit des Herzens verlängernder Wirkungen zu negativ inotropen Nebenwirkungen auf und besitzen eine große therapeutische Breite. Bei geringen Dosierungen zeigen sie außerdem überraschenderweise einen positiven inotropen Effekt.
  • Der Einfluß der Wirksubstanz auf den myokardialen Sauerstoffverbrauch wurde an Tiermodellen untersucht und anhand der Methode von Neill [Neill, W.A., H.H. Levine, R.J. Wagman, R. Gorlin, Circulation Research 12 (1963), 163] berechnet. Die hierzu erforderlichen Kreislaufmeßgrößen systolischer Blutdruck und Herzfrequenz wurden in der Versuchsanordnung nach Buschmann et al. [C. Buschmann, W. Schumacher, R. Budden und U.G. Kühl, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 777 bis 795] ermittelt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, reduziert die Wirksubstanz das Doppelprodukt aus Herzfrequenz und systolischem Blutdruck und führt damit zu einer Sauerstoffeinsparung am Herzen. Dieser Effekt ist sowohl nach intravenöser (i.v.) als auch nach intraduodenaler (i.d.) Gabe vorhanden und ist auf die Wirkung der Testsubstanz zurückzuführen.
  • Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am intakten Versuchstier anhand experimentell hervorgerufener Rhythmustörungen belegt. Bei einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Aconitin bei Ratten zeichnen sich im Elektrokardiogramm erhebliche Störungen der Herzschlagfolge, wie z.B. ventrikuläre Extrasystolen. Der Einfluß der Wirksubstanz auf mit Aconitin infundierte männliche Wistar-Ratten der Gewichtsklasse 280 bis 350 g gemäß der Methode nach Raschak [M. Raschak, Arzneim. Forsch. (Drug Res) 25 (4) (1975), 639-641] ist in Tabelle 2 aufgeführt. Angegeben ist die Differenz derjenigen Zeit in %, bei der es im Vergleich zu einem Kontrollversuch, bei dem die Wirksubstanz durch das Vehikel (isotonische NaCI-Lösung) ersetzt wurde, nach einer intravenösen Gabe an Wirksubstanz in einer Dosis von 6,0 pmol/kg i.v. (einem zwanzigstel der an der Maus bestimmten i. p. LD,; die L050 per os beträgt 1038 mmol/kg) und anschließender Infusion einer pro Zeiteinheit konstanten Aconitin-Dosis zum Auftreten von ventrikulären Extrasystolen (ES) kam.
  • Figure imgb0013
    Zum Vergleich ist die Wirkung einer äquitoxischen Dosis von Lidocain, einem anerkannten, bereits therapeutisch am Menschen eingesetzten Antiarrhythmikum in Tabelle 2 aufgeführt.
    Figure imgb0014
  • Der Nachweis der antiarrhythmischen Wirkung der neuen Wirksubstanz erfolgte außerdem experimentell durch Bestimmung der funktionellen Refraktärzeit des linken Herzvorhofes von weiblichen Albino Pirbright-white Meerschweinchen der Gewichtsklasse 300 bis 400 g mit Hilfe der gepaarten elektrischen Stimulation in Anlehnung an die Methode von Govier [W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100 bis 105]. Sämtliche zur Zeit in der Therapie bereits eingesetzte Antiarrhythmika unterschiedlicher chemischer Struktur zeichnen sich durch eine Verlängerung der funktonellen Refraktärzeit aus. Zusätzlich gestattet die Methode die Erfassung von Substanzeinwirkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels. In der Tabelle 3 ist deshalb als FRP 125% diejenige Konzentration in µmol/I angegeben, bei der es 18 Min. nach Substanzapplikation zu einer Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit auf 125% kommt bzw. als F 75% die entsprechende Konzentration, die eine Verminderung der Kontraktionskraft auf 75% des Ausgangswertes bewirkt. Angegeben ist außerdem der Quotient F 75%/FRP 125% aus kontraktionskraftmindernder und refraktärzeitverlängernder Dosis. Dieser Quotient gibt Aufschluß über die therapeutische Breite der antiarrhythmischen Wirkungen am isolierten Organ [K. Greeff, Verhandlung der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung 35 (1969), 88 bis 97].
  • Der direkte Einfluß der Wirksubstanz auf die Herzfrequenz (FRQ) wurde an spontan schlagenden, isolierten rechten Vorhöfen von weiblichen Albino Pirbright-white Meerschweinchen (MS) der Gewichtsklasse von 300 bis 400 g geprüft. In Tabelle 3 ist als FRQ 75% diejenige Konzentration in µmol/I angegeben, bei der es 20 Min. nach der Substanzgabe zu einer Abnahme der Frequenz auf 75% des Ausgangswertes kommt.
  • Aus der Tabelle 3 ergibt sich, daß die neue Substanz keine nennenswerten unerwünschten negativ inotropen Effekte zeigt, jedoch bereits in sehr niedriger Konzentration eine antiarrhythmische und eine herzfrequenzsenkende Wirkung entfaltet.
    Figure imgb0015
  • Tabelle 3 gibt auch Ergebnisse von Vergleichsversuchen an, die mit der bekannten Verbindung N,N'-9,9-Tetramethytdiazabicycio-(3,3,1)-nonan durchgeführt wurden, also derjenigen Verbindung, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell am nächsten steht. Der Vergleich zeigt deutlich die überragende therapeutische Breite der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der der bekannten Substanz, obwohl diese ihrerseits, wie gutachtlich aus DE-OS 2 428 792, Tabelle 1 zu entnehmen ist, über der therapeutischen Breite anerkannter, bekannter Verbindungen wie z.B. Lidocain liegt.
  • Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen ist gekennzeichnet durch die Kombination von sauerstoffeinsparendem rhythmisierendem, die Herzfrequenz beeinflussendem und positiv inotropem Effekt.
  • Dieses Wirkprofil gestattet einen Einsatz bei der ischämischen Herzkrankheit, bei den lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie bei Herzversagen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die genannten pharmakologischen Wirkungen im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg. Die Applikation kann dabei enteral oder parenteral erfolgen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze enthalten. Dieses Verfahren besteht darin, die genannten Verbindungen mit inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen zu vermischen und in an sich bekannter Weise in galenische Zubereitungen zu überführen. Solche Zubereitungen können z.B. sein: Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Sirupe oder Lösungen für die orale Anwendung, Suppositorien für die rektale Anwendung oder steril injizierbare Suspensionen oder Lösungen für die parenterale Applikation.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Die Beispiele 1 und 2 beschreiben die Herstellung von Zwischenprodukten, Beispiel 3 die Herstellung von Endprodukten.
    • Beispiel 1
  • Allgemeine Vorschrift zur Cyclisierung zu den Tetraoxo-3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonanen der allgemeinen Formel VI:
    • 20 g Dinitril der allgemeinen Formel IV (hergestellt analog zu Org. Syn. 39, 52) bzw. 20 g Mononitril der allgemeinen Formel V [hergestellt analog zu J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)] werden in etwa 100 ml Säure unter Rühren bei 120°C bis 140°C bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Nach etwa 10 bis 15 Minuten gießt man den Kolbeninhalt auf Eiswasser. Die ausfallende Tetraoxoverbindung VI wird abgesaugt, gegebenenfalls umkristallisiert (vorzugsweise aus Äthanol) und getrocknet. Nach dieser Arbeitsweise wurden die in Tabelle 4a und 4b angegebenen Verbindungen erhalten.
      Figure imgb0016
      Figure imgb0017
      Figure imgb0018
    Beispiel 2
  • Allgemeine Vorschrift zur Alkylierung der Tetraoxoverbindungen VI
    • Beispiel 2a:
  • Dialkylierung der Tetraoxoverbindungen VI (RS = H) mittels R,X zu Verbindungen der allgemeinen Formellla
  • 0,1 mol der Tetraoxoverbindung VI, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, wird in einem ausgeheizten Dreihalskolben eingewogen, mit 200 ml absolutem Dimethylformamid versetzt und auf 60 bis 70°C erwärmt. Portionsweise gibt man 0,25 mol NaH (berechnet als 100%ig) hinzu und kocht den Ansatz 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung tropft man 0,3 mol des in 50 ml absoluten Dimethylformamid gelösten Alkylierungsmittels schnell hinzu und hält den Ansatz dann weitere 3 Stunden am Rückfluß. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird im Vakuum abgezogen. Den Rückstand versetzt man mit Methylenchlorid und wäscht mit 20%iger Natriumhydroxidlösung. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen werden diese mehrmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus Äther/Hexan umkristallisiert.
  • Alternativ wurde die Alkylierung anstatt mit NaH mit Alkalicarbonat als Base wie folgt durchgeführt:
    • 0,1 mol der Tetraoxoverbindung VI, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, wird in einem ausgeheizten Dreihalskolben eingewogen, mit 0,25 mol Alkalicarbonat und 200 ml absolutem Dimethylformamid versetzt und für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung tropft man 0,3 mol des in 50 ml abs. Dimethylformamid gelösten Alkylierungsmittels schnell hinzu und hält den Ansatz bis zur vollständigen Umsetzung am Rückfluß. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der verbleibende Rückstand aus Äther/ Hexan umkristallisiert.
  • In der Tabelle 5a werden einige der nach diesem Beispiel hergestellten Verbindungen charakterisiert. In der Spalte «Base» bedeuten dabei «A» NaH und «C» Alkalicarbonat.
    • Beispiel 2b:
  • Allgemeine Vorschrift zur Monoalkylierung der Tetraoxoverbindung VI (R5 = R,) mittels RZX zu Verbindungen der allgemeinen Formel II.
  • Es wird wie in Beispiel 2a verfahren, wobei nur die jeweils halbe Menge an NaH bzw. Alkalicarbonat sowie Alkylierungsmittel zum Einsatz kommt.
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
    • Beispiel 3
  • Allgemeine Vorschrift zur Reduktion der dialkylierten Tetraoxoverbindungen II oder IIa zu den 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonanen I.
  • In einem ausgeheizten Dreihalskolben befinden sich 0,1 mol Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml einer Lösung aus 70 ml absolutem Tetrahydrofuran und 30 ml absolutem Toluol. Bei 80°C Ölbadtemperatur tropft man langsam 0,025 mol Tetraoxoverbindung II oder IIa in 100 ml einer 70:30-Mischung von Tetrahydrofuran : Toluol zu.
  • Man hält den Ansatz 2 bis 4 Stunden lang auf 120°C und hydrolysiert anschließend unter basischen Bedingungen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat engt man die Lösung ein. Mit Hilfe der Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck werden beispielsweise die in der Tabelle 6a aufgeführten 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane erhalten.
  • N,N'-Disubstituierte Tetraoxoverbindungen II oder IIa mit N-Alkenylsubstituenten wurden analog mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydro- aluminat (Handelsname Red-Al® in Toluol als Reduktionsystem reduziert. Die Reaktionsprodukte sind in Tabelle 6b angeführt.
  • Die folgenden Beispiele 4 bis 6 beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie die Herstellung solcher pharmazeutischer Zubereitungen.
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    • Beispiel 4 - Tabletten
  • Zusammensetzung:
    Figure imgb0025
    • Herstellungsvorschrift:
  • Der Wirkstoff wird mit Maisstärke und feinpulvriger Lactose in einem Mischer vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 20%igen Lösung von Polyvinylpyolidon, (Kollidon 25, Fa. BASF) in Isopropanol durchfeuchtet. Falls erforderlich, wird weiteres Isopropanol hinzugefügt. Das feuchte Granulat wird durch ein 2 mm-Sieb passiert, bei 40 °C auf Horden getrocknet und anschließend durch ein 1 mm-Sieb (Frewitt-Maschine) passiert. Nach dem Vermischen des Granulats mit Magnesiumstearat und hydriertem Rizinusöl werden damit Tabletten von 113 mg gepreßt, so daß jede Tablette 20 mg Wirkstoff enthält.
    • Beispiel 5 - Kapseln
  • Zusammensetzung:
    Figure imgb0026
    Herstellungsvorschrift:
  • Der Wirkstoff wird mit Maisstärke und feinpulvriger Lactose in einem Mischer vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 20%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) in Isopropanol durchgefeuchtet. Falls erforderlich, wird weiteres Isopropanol hinzugefügt. Das feuchte Granulat wird durch ein 1,6 mm-Sieb (Frewitt) passiert, bis 40 °C auf Horden getrocknet und anschließend durch ein 1 mm-Sieb (Frewitt) passiert. Nach dem Vermischen des Granulats mit Magnesiumstearat und Kieselsäureaerogel (Aerosil 200, Fa. Degussa) füllt man davon jeweils 90 mg mittels automatischer Kapselmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 4 ab, so daß jede Kapsel 20 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel 6 - Ampullen Zusammensetzung (pro Ampulle):
    Figure imgb0027
  • Herstellungsvorschrift:
  • Man löst Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke auf, fügt den Wirkstoff hinzu und löst unterRühren. Mit genügend Wasser für Injektionszwecke wird bis zum Endvolumen aufgefüllt. Der Ansatz wird durch ein Membranfilter 0,25 µ passiert. Man füllt in Braunglasampullen jeweils 2,15 ml ab und schmilzt sie zu. Bei 121 °C wird 30 Minuten lang mit Dampf sterilisiert. 2 ml Injektionslösung enthalten 5 mg Wirkstoff.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgb0032
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 12 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, wobei das Cycloalkyl entweder direkt oder über einen Alkylenrest von 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise 1 C-Atom mit dem N-Atom verbunden ist, bedeuten und
R3 und R4 entweder unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam eine Alkylenkette -(CH2)n- bilden, mit n = 3 bis 6,
mit der Maßgabe, daß
die Reste R, bis R4 zusammengezählt mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) entsprechend substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure imgb0033
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Illa
Figure imgb0034
worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2X, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X für eine an sich bekannte Fluchtgruppe steht, umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 identisch sind, Verbindungen der allgemeinen Formel Illb
Figure imgb0035
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1X, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre pharmazeutischen verwendbaren Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R1 und/oder R2 jeweils eine Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R1 und/oder R2 jeweils für unverzweigtes Alkyl oder Alkenyl stehen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R, und/oder R2 jeweils für verzweigtes Alkyl oder Alkenyl stehen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen die Reste R1 und R2 gleiche Bedeutung besitzen.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R3 und R4 jeweils für Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R3 und/oder R4 jeweils für unverzweigtes Alkyl stehen.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R3 und R4 gleiche Bedeutung besitzen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R3 und R4 gemeinsam eine Alkylenkette -(CH2)n- bilden mit n = 3 bis 5.
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