SU1272989A3

SU1272989A3 - Способ получени диазабицикло (3,3,1) нонанов

Info

Publication number: SU1272989A3
Application number: SU833646751A
Authority: SU
Inventors: Шен Уве; Хахмайстер Бернд; Кербах Вольфганг; Кюль Ульрих; Бушманн Герд
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1982-09-18
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1986-11-23
Also published as: NO160516B; DK165833B; DE3382466D1; EP0250903A2; ATE45579T1; JPS5970686A; DD213923A5; US4550112A; ES8405398A1; ATE69817T1; JPH05247039A; DK165833C; NO160516C; IE57580B1; CA1254209A; IL69751A; EP0103833A3; DK422583A; CA1259998C; IE832186L

Abstract

Изобретение касаетс замещенных диазабициклононанов, в частности соединений общей формулы СН2-СН-СШ RI-N rC-R No-Ri СНг,-СН-СН2 где R, и R2 - независимо друг от друга С,-Сб-алкил или -алкилен; R, и R независимо друг от друга С,-С -алкш1 или СJ-СJ-алкилен при условии , что в сумме содержат не менее 5 углеродных атомов , которые, как обладаюищв антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Дл вы влени физиологической активности получены новые замещенные соединени указанной общей формулы восстановлением соответствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в среде инертного растворител , например эфира или его смеси с толуолом, при 35-216&deg;С. В качестве КМ используют литий-алк 1инийгидрид или натрий-бис-

Description

04

Изобретение относитс к способу получени новых производных диаэабицикло (3,3,1)нонанов общей формулы

(I)

где R, и RJ - независимо друг от

друга С,-С -алкил или ,-алкилен ;

R, и Кц независимо друг от друга С,-С -алкил или С -Су-алкилен при условии , что ,) в сумме содержат не менее п ти углеродных атомов.

Цель изобретени - разработка способа получени производных диазабицикло (3,3,1) нонанов, обладаюи(их улучшенньлм антиаритмическим действием по сравнению со структурным аналогом - N,N -9,9-тетраметилдиаэабицикло (3,3,1)нонаном.

Пример 1. Обща методика восстановлени соединений общей формулы

Ri-( (II)

где R,-R имеют указанные значени .

В трехгорлую колбу загружают О,1 моль литий-алюминийгидрида в 100 мл смеси абсолютного тетрагидрофурана и абсолютного толуола (7:3). Когда температура масл ной бани достигает 80 С, в колбу медленно прибавл ют по капл м 0,025 моль соединени формулы (II) в растворе абсолютных толуола и тетрагидрофурана (7:3). Реакционную смесь выдерживают при 120 С в течение 2-4 ч. После ЭТОГО к реакционной массе прибавл ю ( из расчета на 1 г используемого LiAlH) 1 мл воды, 1 мл 20%-ного раствора едкого натра, 1 мп воды. В делившийс осадок отфильтровывают, маточник экстрагируют хлористым метиленом , сушат над сульфатом магни растворитель удал ют в вакууме„ Полученные соединени приведены в табл. 1. Примеры 2-5. Аналогично провод т восстановление тетраоксо- соединений (II) в услови х, приве . денных в табл. 2,

Вли ние активного вещества на миокардное потребление кислорода исследовали на животнв 1Х,

В табл. 3 приведено вли ние соединени 1а на сокращение сердечной мышцы (FRQ), систолитическое кров ное давление (PS) и двойной продукт (DP) наркотизированных крыс.

Как видно из табл. 3 активное вещество 1а воспроизводит двойной

продукт из частоты сокращени сердца и систолитического кров ного давлени и приводит, таким образом, к накоплению кислорода в сердце. Этот эффект имеет место как после внутривенного, так и после интрадоуденального введени (i, d).

Антиаритмическое действие соединений 1а-1е определено на интактных подопытных животных с экспериментально вызванными сердечными нарушени ми . При непрерывной внутривенной инфузии аконитина крысам на электрокардиаграмме видны значительные нарушени последовательности сердечных ударов, как например вентрикуллрные экстрасистолы.

Вли ние активного вещества на мужские особи крыс, имеющих вес 280 350 г, проиллюстрировано в табл. 4. Указана разница тех времен в процентах , при которых по сравнению с контрольньм опытом, где активное вещество заменено на вехикель (изото5 нический раствор NaCl), после внутривенного введени активного вещества при дозировке 6,0 мкмоль/кг i,v. одну двадцатую LDj i.p., определенную дл мышей, (LD,-gp.o, составл ет

0 1038 мкмоль/кг) и последующей инфузии посто нной в единицу времени дозы аконитина до по влени вентрикул рных экстрасистолей (ES), Дл сравнени в табл, 2 приведено действие эквитоксичной дозы лидокаина. используемого в клинике, антиаритмика . Антиаритмичное действие новых эффективных- веществ доказано, кроме того, экспериментально путем определени функционального рефрактарного времени левого предсерди на женских особ х белых морских свинок с весом 300-400 г с помощью спаренного электрического стимул тора или с учетом метода Говиера.Все используемые в терапии антиаритмики различной химической структуры отличаютс удлинением функционального рефрактерного времени. Дополнительно возможно воздействие веществ на контракционную силу сердечной мышцы.

В табл. 5 указана в качестве FRP 125% така концентраци , при которой через 18 мин после введени вещества происходит удлинение функционального рефрактарного времени до 125%, или в виде F 75% соответствующей концентрации, котора снижает контракционную силу на 75% от первоначального значени . Кроме того , указано отношение F 75%/FRP 125 из снижающей контракционную силу и удлин ющей рефракторное врем дозы. Это отношение дает объ снение терапевтической широте антиаритмическог действи в изолированных органах.

Пр мое вли ние активного веществ на частоту сокращени сердечной мышцы (FRO) испытано на спонтанно сокращающемс изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом 300-400 г. В табл. 5 в качестве FRQ 75% указана така концентраци , при которой через 20 мин после введени вещества увеличение частоты сокращени составл ет до 75% от исходного значени

Из табл. 5 видно, что вещества 1а-1е не обладают нежелательным негативным инотропным эффектом и уже в очень низких концентраци х про вл ют антиаритмичное и снижающее частоту сердечных сокращений действие .

В табл. 5 приведено вли ние на частоту сокращени (FRQ) спонтанно сокращающегос прав.ого предсерди морской свинки, а также на контракционную силу (F) и функциональный .рефрактарный период (FRP) электрически возбуждаемого левого предсерди морской свинки.

Из данных табл. 5 следует, что соединени 1а-1е значительно превосход т по терапевтической широте структурный аналог М,М-9,9-тетраметш1диазабицикло (3,3,1)нонан и могут быть :использованы при ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, про вл фармакологическое действие в дозах О,1 10 мг/кг. Эти вещества ввод т энтерально или парентерально. Примеры 68 описывают фармацевтические готовые препараты и их получение.

Пример 6. Таблетки. Состав, ч.: активное вещество (1а дитартрат) 20J кукурузный крахмал 30; лактоза 55; крллидон 25 5; стеарат магни 2; гидрированное рициновое масло 1, Стадии приготовлени . Активное вещество смешивают в смесителе с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой, Полученную смесь увлажн ют 20%-ным раствором полиринилпирролидона (коллидон 25, Fa. BA.F) вИзопропаноле. Если необходимо, добавл ют изопропанол, Влажный гранул т просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм, при 0°С выстушивают и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий t мм. После смешивани гранул та со стеаратом

магни и гидрированным рициновым

маслом прессуют таблетки по 113 мг, так что кажда таблетка содержит по 20 мг активного вещества.

Пример 7. Капсулы. Состав, ч.: активное вещество (1а, дитартрат ) 20; кукурузный крахмал 20; лактоза 45; коллидон 3; стеарат магни ., 1,5,- аэрозил 200 0,5.

Стадии приготовлени .

Активное вещество смешивают с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой в смесителе. Полученную смесь увлажн ют 20%-ным раствором поливинилпирролидона (коллидон 25) в изопропаноле. Если необходимо, то добавл ют изопропанол. Влажный гранул т просеивают через сито с диаметром отверстий 1,6 мм, высушивают при 40 С и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешивани гранул та со стеаратом магни и аэрогелем кремневой кислоты /аэроэил 200 Fa. Degussa) заполн ют автоматически смесью по 90 мг желатиновые капсулы величиной 4, так что кажда капсула содержит 20 мг активного вещества.

Пример 8. Ампулы. Состав на 1 ампулу, мг: активное вещество (1а, дитиртрат) 5; хлорид натри 16J вода дл инъекций - до 2 мл. Стадии приготовлени .

Claims

Хлористый натрий раствор ют в воде дл инъекций, добавл ют активное вещество и раствор ют при перемешивании . Достаточным количеством воды дл инъекций дополн ют до конечного 1272989 объема. Смесь фильтруют через мембранный фильтр 0,2-0,25. В ампулы из термостойкого стекла помещают по 2,15 МП и заплавл ют. При 121 С в течение 30 мин стерилизуют паром. При этом 2 мл раствора дл инъекций содержат 5 мг активного вещества. Формула изобретени Способ получени диазабицикгю (3,3,1)нонанов общей формулы Ргм(к-Кг где R, и Rj - .независимо друг от друга С,-С6-алкил или С5-С4-алкилен1 5 от соед где подв ным ного С -Су-алкилен при условии , что R,-R4 в сумме содержат не менее п ти углеродных атомов, личающийс тем, что инение общей формулы Rl-(, (f R , - R4 имеют указанные значени , ергают взаимодействию с комплексгидридом металла в среде инертрастворител , такого как эфир

г.-в качестве восстановител вместо литии-алюминиигидрида используют натрий-бис- (2-метоксиэтокси)дигидроалюминат, реакцию провод т в толуоле.

Диэтиленгликольдиметиловый эфир

Триэтиленгликольдиметиловый эфир

Используют в виде дитартрата.

12729898

Таблица 2

ТаблицаЗ