HU191096B - Process for producing new diazabicyclo /3.3.1/ nonane derivatives - Google Patents

Process for producing new diazabicyclo /3.3.1/ nonane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191096B
HU191096B HU833182A HU318283A HU191096B HU 191096 B HU191096 B HU 191096B HU 833182 A HU833182 A HU 833182A HU 318283 A HU318283 A HU 318283A HU 191096 B HU191096 B HU 191096B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
preparation
defined above
Prior art date
Application number
HU833182A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Schoen
Bernd Hachmeister
Wolfgang Kerhbach
Ulrich Kuehl
Gerd Buschmann
Original Assignee
Kali-Chemie Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali-Chemie Gmbh,De filed Critical Kali-Chemie Gmbh,De
Publication of HU191096B publication Critical patent/HU191096B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ELJÁRÁS ÚJ DIAZABICIKLO[3.3.1]NONÁN SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány (I) általános képletű új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A képletben >
Z) és Z2 együtt oxocsoportot képeznek vagy különkülön hidrogénatomot jelen tenck;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—12 széna tomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—3 szénatoinos alkiléncsoporlon keresztül kapcsolódó 3-6 szén1' atomos cikloalkil-csoport;
. R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3—6 szenatomos alkiléncsoporlol képeznek;
azzal a feltétellel, hogy
A) amennyiben Rt és R2 jelentése hidrogénatom és
i) Zj és Z2 együtt oxocsoportot képeznek, úgy R3 és/vagy R„ inctilcsoporltói eltérő jelentésű vagy együtt létra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű; vagy ii) Zj és Z2 jelentése külön-külön hidrogénatom, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik me élcsoporttól eltérő jelentésű; vagy
B) amennyiben Rj és R2 közül csak az egyik jelent hidrogénatomot, úgy R3 és R4 közül legalább az
(l) (III) (IV)
191 096 egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű vagy együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű, ha Rj és R2 közül a másik metil- vagy etilcsoportot képvisel; vagy
C) amennyiben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy az Rj-R4 csoportok együtt legalább 5 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű dinitrilekből vagy (IV) általános képletű inononitrilekből kiindulva állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a Zj és Z2 helyén külön-külön hidrogénatomot és Rj és R2 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó származékok értékes antiaritmiás hatással rendelkeznek. A többi (1) általános képletű — szintén új - vegyüld értékes gyógyszeripari közbenső termék.
Találmányunk új diazabiciklo|.3.3.1jnonán-származékok, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az irodalomban sok közlemény foglalkozik a
3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonáii-szárniazékokkal. Egyes publikációk e vegyület-család kémiai (pl. Russian. Chem. Rév. 34, 439 (1965), Anni, Ist. Super Sanita 4, 157(1968), J. Org. Chem. 33, 355 (1968), Russian Chem. Rév. 42, 190 (1973), Chem. Bér. 110, 3894 ff, Austral J. Chem. 13 (1960), 129 ff, J. Chem. Soc. 115 (1919), 686 ff, mások a farmakológiai (pl. Eur. J. med. Chem. 1977, 301-305. oldal) vonatkozásokat tárgyalják, A leírt farmakológiai hatások a gyenge helyi érzéstelenítő hatástól (1. Chem. Soc. 1951, 1706), a központi idegrendszeri hatáson keresztül (2.658.558 és 2.749.584 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) az antiaritmiás hatásig (lásd 2.428.792, 2.726.571 és 2.744.248 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) terjednek.
Találmányunk célkitűzése megváltozott hatásprofillal rendelkező új diazabiciklo[3.3.l]nonán-származékok előállítása. Találmányunk célkitűzése továbbá gyógyászatilag hatásos új diazabiciklo[3.3.1]nonánszármazékok előállításánál közbenső termékként felhasználható új diaz.abiciklo[3.3.1]nonán-szárniazékok előállítása.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
Zj és Z2 együtt oxocsoportot képeznek vagy különkülön hidrogénatomot jelentenek;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—12 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;
Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül 1- 6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek;
azzal a feltétellel, hogy
A) amennyiben Rj és R2 jelentése hidrogénatom cs
i) Z, és Z2 együtt oxocsoportot képeznek, úgy R3 és/vagy R4 metilcsoporttól eltérő jelentésű, vagy együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű; vagy ii) Zj és Z2 jelentése külön-külön hidrogénatom, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű; vagy
B) amennyiben Rj és R2 közül csak az egyik jelent 2 hidrogénatomot, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű vagy együtt ^5 tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű, ha Rj és R2 közül a másik metil- vagy etilcsoportot képvisel; vagy
C) amennyiben R, és R2 egyaránt hidrogénatomtól
2Q eltérő jelentésű, úgy az Ri-R4 csoportok együtt legalább 5 szénatomot tartalmaznak).
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rj és/vagy R2 „ külön-külön legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz.
2-3 Az R, illetve R2 helyén lévő alkilcsoport egyenesvagy elágazóidnál lehet. Az cgyenesláncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, n-pentil-, n-hexil- vagy n-heptil-csoport, míg az elágazóláncú
3q alkilcsoport előnyösen izopropil-, szekunder butil(2-metil-propil-), 3-melil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-metil-pentil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport lehet.
Az Rj illetve R2 helyén lévő alkenilcsoport ugyancsak egyenes- vagy elágazóláncú lehet. Az egyenes35 láncú alkenilcsoportok közül az allil- (2-propenil-), 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- vagy 4-pentenil-csoportot, míg az elágazóláncú alkiléncsoport közül a 2-nietil-2-propenil-csoportot említjük meg.
Rj és R2 továbbá a nitrogénatomhoz alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3—9 szénatomos cikloalkilcsoportot is jelenthet. A cikloalkilcsoport 1—3 szénatomos alkiléncsoporton — előnyösen metiléncsoporton — keresztül kapcsolódhat a nitrogénatom45 hoz. E csoportok közül pl. a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot említjük meg; ezek 1-3 szénatomos alkiléncsoporton — előnyösen metiléncsoporton — keresztül kapcsolódhatnak a nitrogénatomhoz.
R, és R2 - mint már említettük - azonos,vagy különböző lehet.
Rí és R2 előnyösen azonos jelentésű, különösen akkor, ha R3 és R4 különböző csoportokat képvisel.
R3 és R4 előnyösen alkilcsoportot, különösen egyenesláncú alkilcsoportot jelent. Ezek az alkilcsoportok az Rj és R2 értelmezésénél megadottaknak felelnek ineg. R3 és R4 1-6, különösen 1—4 szénatomot képvisel.
R3 és R4 azonos vagy különböző jelentésű lehet, θθ R3 és R4 előnyösen azonos csoportokat jelent, különösen akkor, ha Rj és R2 különböző jelentésű.
A találmányunk szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint gc olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk
191 096 elő, amelyekben R3 és R4 együtt —(CH2)n — általános képletű alkiléncsoportot képez; n jelentése előnyösen 3—6, különösen 3—5.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját azok a származékok képezik, amelyekben Zj és Z2 együtt oxocsoportot képeznek. Ezek a vegyületek a gyógyászatban különösen hatásos diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Ebbe a csoportba tartoznak az Rj és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. E vegyüle (-csoport előnyös képviselői a (II) általános képletű 2,4,6,8-tctraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent.
E csoportba tartoznak továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R| cs R2 közül csak az egyik jelent hidrogénatomot. E vegyületcsoport előnyös képviselői az (Va) általános képletű vegyületek.
E csoportba tartoznak továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Ezek a vegyületek az (Vb) vagy (Ve) általános képletnek felelnek meg.
Az (Ve) általános képletben R6 jelentése Rj vagy R2 jelentésével azonos. Az (Ve) általános képletű vegyületekben a két R6 azonos csoportokat jelent, így szimmetrikusan helyettesített vegyületekről van szó.
Az (I) általános képletű vegyületek másik alcsoportját azok a származékok képezik, amelyekben Zj ésZ2 egy-egy hidrogénatomot jelent.
Ebbe a csoportba tartoznak az Rj és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek [azaz a (Via) általános képletű vegyületek], továbbá azok a származékok, amelyekben Rj és Rj közül csak az egyik jelent hidrogénatomot [azaz a (VIb) és (Vlc) általános képletű vegyületek].
Ezek a vegyületek ugyancsak gyógyászatilag különösen értékes diazabiciklo[3.3.l]nonán-szárinazékok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Találmányunk továbbá olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Zj és Z2 egy-egy hidrogénatomot jelent és Rj és R2 nem hidrogénatomot képvisel. Ezek a vegyületek a (Vlía) általános képletnek vagy szimmetrikus helyettesítés esetén a (VHb) általános képletnek felelnek meg (ahol Re jelentése Rj vagy R2 jelentésével azonos).
A (Vilii) és (VIIb) általános kcplclű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A (Vlía) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi helyettesítőket hordozó
3,7-diazabicikIo[3.3.i]nonánok:
N-izopropil-N/-(2-metil-propil)-9,9-pentametilén-;
N-izopropil-N'-jciklohexil-nietilj^^-di-n-butil-;
N-n-butil-N'-(2-metil-propil)-9,9-dimetil-;
N-n-butil-N'-(ciklohexil-metil)-9,9-dimetil-;
N-n-hexil-N '-me til-9,9-die til-;
N-(2-metil-propil)-N'-(3-butenil)-9,9-di-n-propil-;
N-n-butil-N -(3-butenil)-9,9-dimetil-.
A (VHb) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi helyettesítőket hordozó 3,7 diazabiciklo[3.3.1]nonánok:
N,N,-diclil-9,9-diinctii ;
N,N'-di-n-propil-9,9-dietil-;
N,N'-di-izopropil-9,9-dimetil-;
N.N'-di-izopropil-9,9-di-n-propil-;
N,N'-di-n-butil-9,9-dimelil-;
N,N'-9,9-tetra-n-butil-;
N,N'-di-n-butil-9-metil-9-etil-;
N,N'-di-(ciklopropil-metil)-9,9- tetrametilén-;
N.N’-di-ii-licx il-9,9-dimc lil-;
N,N'-di-ii-hexil-9-etil-9-ii-bulil-;
N,N'-di-n-hexiI-9,9-tetrametilén-;
N,N,-di-(ciklohexil-metil)-9-metil-9-etil-;
N.N'-di-(ciklohexil-metil)-9,9-pentametilén-;
N,N'-di-n-dcci!-9,9-dimctil-,
N,N'-di-izopropil-9-metil-9-n-propil-,·
N,N'-di-n-butil-9,9-triinetilén-;
N,N'-di-(2-propenil)-9,9-dimetil-;
N,N'-di-(3-butenil)-9,9-pentametilén-;
N,N'-dj-(3-butenil)-9,9-dimetil-;
N ,Ndi-(3-b u tenil)- 9-me til- 9-n - propil-.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás egy vagy több (Vlía) vagy (VIIb) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett, vízoldható vagy vízben oldhatatlan sók lehetnek (pl. hídrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, perklorátok, acclátok, extrátok, glükonátok, benzoátok, propionátok, butirátok, szalicilátok, szulfo-szalicilátok, maleinátok, laurátok, fumarátok, szukcinátok, oxalátok, tartarátok, sztearálok, tozilátok, (p-toluol-szulfonátok), 2-hidroxi-3naftoátok, 3-lndroxi-2-naftoátok, meziiátok (metánszulfonátok), naftalin szulfonátok stb.).
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (l) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonánszarmazékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
1) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott - valamely (111) általános kcpletű dinitrilt vagy (IV) általános képletű mononitrilt — a képletekben Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott — savval — előnyösen kénsavval és/vagy foszforsavval — hídrolizálunk; majd kívánt esetben
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Va), (Vb) cs (Ve) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletekben Rt, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R6 jelentése Rí vagy R2 bi) (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyűletet — a képletekben Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott — előnyösen bázikus körülmények között — valamely R2X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, alkil3
191 096 szulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített fenil-sziilfonil-oxi-csoport és R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy b2) (Ve) általános képletű szimmetrikusan helyettesített vegyületek előállítása esetén, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott) — előnyösen bázikus körülmények között - valamely R6X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X és R6 jelentése a fent megadott; vagy b3) (Vb) általános képletű vegyületek előállítása esetén,'valamely, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott - egymás után tetszés szerinti sorrendben egy RjX és R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben Rj, R2 és X jelentése a fent megadott — előnyösen bázikus körülmények között;
és vagy kívánt esetben
c) Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Vlla) és (VHb) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletekben Rj, R2, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott ej (Vlla) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Vb) általános képletű vegyületet - a képletben R|, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — előnyösen komplex fé ni-hidriddel — redukálunk; vagy c2) szimmetrikusan helyettesített (VHb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Ve) általános képletű vegyületet — a képletben R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott — előnyösen komplex fém-hidriddel — redukálunk; vagy c3) szimmetrikusan helyettesített (VHb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Via) általános képletű vegyületet — ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott — valamely ReX általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R6 és X jelentése a fent megadott — előnyösen bázikus körülmények között; vagy c4) (Vlla) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Via) általános képletű vegyületet — a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott - egy R,X és egy R2X általános képletű vegyülettel — a képletekben Rj, R2 és X jelentése a fent megadott - tetszés szerinti sorrendben — előnyösen bázikus körülmények között — reagáltatunk; vagy c5) (Vlla) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyületet — előnyösen bázikus körülmények között — egy R2X illetve egy RjX általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R(, R2> R3 és R4 jelentése a fent megadott; vagy c6) szimmetrikusan helyettesített (Vllb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VIb) általános képletű vegyületet - előnyösen bázikus körülmények között — egy RiX általános képletű vegyülettel reagáltatunk vagy valamely (VIc) általános képletű vegyületet — előnyösen bázikus körülmények között — egy R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott; vagy e7) (VIb) általános képletű vegyületek előállítása esetén — aliolRj,R3 ésR4 a fenti jelentésű— valamely (Via) általános képletű vegyületet — ahol R3 és R4 a fenti jelentésű — RjX általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Rj és X jelentése a fent megadott, előnyösen bázikus körülmények között, majd kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk.
A (Vlla) általános képletű végtermékeket előnyösen az a), bj), illetve b3) és ej) eljárással állíthatjuk elő. A (VHb) általános képletű végtermékek előállítása előnyösen az a), b2), e2) eljárás-sorral történik. A fenti eljárások közbenső termékei különösen előnyösek.
A (II) általános képletű 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonán-származékokat a J. Am. Chem. Soc. 80, 3915 (1958) közleményben ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő valamely (III) általános képletű dinitril vagy (IV) általános képletű mononitril és nagy töménységű sav—víz-elegy reakciója útján. Az eljárásnál savként pl. kénsavat vagy foszforsavat alkalmazhatunk.
A (III) általános képletű dinitrilek az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Ii vegyületek előállítása egy alkilidén-cectsavészter és ciánacetamid kondenzációja (Org. Syn. 39, 52); vagy cián-ecetészter és keton ammóniás alkoholban történő reagáltatása útján (Org. Syn. 36, 28) történhet.
A (IV) általános képletű mononitrilek részben az irodalomból ismertek és a megfelelő keton és ciánacetamid lúgos közegben végzett kondenzációjával [J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)] áüíthatók elő.
A (II) általános képletű 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonánok, N-mono-alkil-származékaik [az (Va) általános képletű vegyületek] és N,N'-dialkilszármazékaik [az (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületek] redukcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el [lásd pl.: J. Am. Chem. Soc. 78, 2582, (1956) vagy' Israel J. Chem. 4, 38 (1966)]. Redukálószerként különösen előnyösen komplex fémhidrideket (pl. lítiuin-alumínium-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet) alkalmazhatunk, Lewis-savak jelenlétében.
A redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, tetrahidrofurán és toluol 70:30 arányú elegyében hajthatjuk végre. A fent idézett módszerekkel vagy az Eur. J. Med. Chem. 12, 301 (1977) közleményben foglaltakkal ellentétben azt találtuk, hogy ebben az oldószer-elegybcn az átalakulás már viszonylag rövid icakeió-idő (általában 2-4 óra) alatt teljesen lejátszódik. Az olyan esetekben, amelyekben a redukálószer a molekulához térbeli okok miatt nehezen fér hozzá
-4191 096 (pl. N-izopropil-csoport esetében), hosszabb reakcióidőre van szükség. A redukálószert előnyösen 200— 400%-os fölöslegben alkalmazhatjuk.
Amennyiben a kiindulási anyagokban Rj és/vagy R2 telítetlen csoportokat jelent (azaz alkenil- vagy alkinilcsoportot), redukálószerként előnyösen nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot alkalmazhatunk.
A (II) vagy (Va) általános képletű tetraoxo-vegyületek vagy a redukció útján kapott (Via), (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyületek alkilezését bázikus körülmények között (pl. nátrium-liidriddel dimetilformamidban,· alkálifénVkarbonáttal dimetil-formamidban; nátrium-metiláttal metanolban; nátrium-izopropiláttal izopropanolban, nátrium-amiddal toluolban vagy xilolban) a fázislranszfcr-katalízis ismert elvének felhasználásával végezhetjük cl. Az alkilczést - különösen az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), (Va) vagy (Vb) általános képletű tetraoxovegyületek esetében — előnyösen nátrium-liidriddel vagy alkálifém-karbonáttal, dinié til-formamidban, magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokat előnyösen sztöchiometiikus arányban alkalmazhatjuk. A (II) illetve (VI) általános képletű vegyületek alkilezésénél azonban a protonlehasító- illetve alkilezőszert előnyösen 25—70%-os fölöslegben alkalmazhatjuk.
Az R,X, R2X illetve R6X általános képletű alkilezőszerekben X önmagukban ismert kilépő csoportokat jelent. Alkilezőszerként előnyösen a megfelelő alkil-halogenideket, -tozilátokat, -brozilátokat vagy -mezilátokat, különösen alkil-halogenideket, különösen előnyösen -kloridokat vagy -bromidokat alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az alkilezőszereket a megfelelő alkoholokból in situ állítjuk elő, pl. Mitsunobu módszerével (Synthesis 1981. 1. oldal), mely eljárásnál külön protonlehasítószer hozzáadására nincs szükség.
A reakciókat normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt végezhetjük el; általában normál nyomáson dolgozhatunk.
A reakciókat általában inéit szerves oldószerben, vagy ezek vízzel képezett elegyében hajthatjuk végre. Inért szerves oldószerként előnyösen étereket (pl. dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, vagy széntctrakloridot) vagy dimctil-fornianiidol vagy acetont stb. alkalmazhatunk.
A reakcióhőmérséklet általában kb. 20 °C és kb. 200 °C közötti érték lehet és előnyösen 40—150 °C-on dolgozhatunk.
A mono- és dialkilezett termékek adott esetben szükséges szétválasztását szokásos módszerekkel (pl. lúgos extrakció vagy kromatográfiás szétválasztás) hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a legkülönbözőbb szubsztituens-típusok kialakítása sikerült. így különösen a (III) illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagokban lévő R3 és R4 csoport megfelelő megválasztása révén a 9-hclyzetben szimmetrikus vagy aszimmetrikus helyettesílesű diazabiciklo[3.3.1]nonánokat sikerült előállítani. Másrészről a (II), (Va), (Via), (VIb) vagy (Vlc) általános képletű vegyület és a megfelelő RjX és R2X általános kcpletű alkilezőszer megválasztása segítségével N,N'szimmclrikus vagy N.N -aszimmetrikus diazabicikloL3.3-1] nonánokat tudtunk előállítani.
Amennyiben Rj és R2, valamint R3 és R4 különböző jelentésű, az eljárás különböző szakaszaiban sztereoizomerek keverékét kapjuk. A sztereoizomerek szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel (pl. a sók frakciónak lecsapásával, oszlopkromatográfiás frakcionálással vagy a vizes oldat különböző pH-n való kezelésével) végezhetjük el. Amennyiben R3 és R4 eltérő csoportokat jelent, a szétválasztást előnyösen már a (II), (Va) vagy (Vb) általános képletű tetraoxo-vegyÖletekkel vagy a redukciójukkal kapott (VIb) vagy (VIc) általános képletű diazabiciklo [3.3.1] nonánokkal hajthatjuk végre.
A savaddíciós sókat önmagukban ismert módon, egy bázikus (I) általános képletű vegyület és győgyászatilag alkalmas sav reakciójával állíthatjuk elő.
A (Vlla) és (Vllb) általános képletű vegyületek — azaz Z, és Z2 liclyén külön-külön hidrogénatomot és Rí és R2 liclyén 1-12 szénatomos alkil-, 2-12 szénatomos alkenil- vagy 1—3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — és győgyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen oxigénmegtakarító, a szívműködést befolyásoló és szívritmus szabályozó hatást fejtenek ki. A fenti új vegyületek jő hatékonyságot mutatnak és fiziológiailag jól elviselhetők. A (Vlla) és (Vllb) általános képletű új vegyületek már kis dózisokban kielégítő anliaritmiás hatást fejtenek ki. Ezenkívül a szív összehúzódó képességét negatívan befolyásoló nemkívánt mellékhatásuk rendkívül csekély. Ez azt jelenti, hogy a (Vlla) és (Vllb) általános képletű vegyületek esetében az antiaritmiás hatás és a szív refrakciós idejét meghosszabbító negatív inotróp mellékhatások viszonya rendkívül kedvező és e vegyületek nagy terápiás szélességet mutatnak. A (Vlla) és (Vllb) általános képletű vegyületek kis dózisban meglepő módon pozitív inotróp hatást mutatnak.
A tcszt-vegyületeknek a miokardiális oxigénfelhasználásra kifejtett hatását állatkísérletekben NeiU módszerével [Neill W. A., Levine Η. H., Wagnian F. J., Gorlin R.: Circulalion Researcli 12, 163 (1963)], számítjuk ki. A kísérlethez szükséges keringési értékeket — szisztólás vérnyomás és szívfrekvencia — Buschmann és tsai módszerével [Buschmann G., Schumacher W., Bucidén R. és Kiihl U. G.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 777-795 (1980)] határozzuk meg. Az 1. Táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a szívfrekvencia és szisztólás vérnyomás szorzatát csökkentik és ezáltal a szív oxigénmcglakarítását eredményezik. Ezt a hatást a tesztvegyület intravénás (i.v.) és intraduodenális (i.d.) adagolása esetén egyaránt tapasztalatuk és ez a tesztvegyületek hatékonyságára vezethető vissza.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek antiaritmiás hatását intakt kísérleti állatokon, kísérleti úton előidézett ritniuszavarokon igazoljuk. Patkányoknak akonitint folyamatos intnvétiás infúzióval beadagolva az elektrokardio5
191 096
A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára (FRQ), szisztolás vérnyomásra (PJ és a kettősszorzatra (DP) kifejtett hatása, narkotizált patkányon
1. Táblázat
(I) általános képletű teszt-vegyület Dózis [μιηόΙ/kg] FRQ Ll/min] Ps [Hgmm] DP [Hgmm/minXlOOO] DP változása (%)
Előértékek 0 372 104 39 —
3. példa Nr. 302x) 13,5 i.v. 174 147 25 -36
Előértékek 0 406 101 41 -
3. példa Nr. 302x) 100 i.d. 238 125 30 -27
χ) = ditartarát alakjában alkalmaztuk.
gram a szívverés ritmusának jelentős zavarait mutatja (pl. ventrikuláris extrasziszlólák). Λ teszt-vegyilletéknek akonitinnel infundált, 280—350 g testsúlyú hím Wistar-patkányokra kifejtett hatását Raschak módszerével [Raschak M.: Arzneim. Forschung (Drug Rés.), 25, (4) 639—641 (1975)] határozzuk meg, és az eredményeket a 2. Táblázatban foglaljuk össze. Meghatározzuk azt az időt, amely alatt a teszt-vegyület 6,0 μιηόΙ/kg i.v, dózisának hatására (az egéren mért i.p. LD50 értek egyhuszada; LD50 p.o. 1038 μηιόΐ/kg) időegységenként állandó akonitín-infúzió mellett a ventrikuláris extraszisztólák (ES) fellépnek. Ezt az értéket a kontroli-kísérlet (hatóanyag helyett izotóniás nátrium-klorid-oldat) megfelelő értékével hasonlítjuk össze.
A 2. Táblázatban összehasonlítás céljából a Lidocain (jól bevált és elismert, a humángyógyászatban már alkalmazott antiaritmiás szer) ekvitoxikus dózisának hatását tüntetjük fel.
2. Táblázat
Antiaritmiás hatás az akonitin-tesztben, patkányon
Teszt-vegyület ES-ig eltelt idő [perc] Változás [%]
Hordozó 0 6,7 -
3. példa Nr. 302 ditartarát alakjában 6,0 8,2 + 23
Hordozó 0 6,3 -
Lidocain 10,0 6,6 + 5
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek antiaritmiás hatását továbbá kísérleti úton 300—400 g testsúlyú nőstény tengeri malacokon (Albínó Pirbrigt) a balpitvar funkcionális refrakciós idejének meghatározásával, páros elektromos serkentéssel, Govier módszerével [Govier W. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1), 100-105 (1965)], igazoljuk. A gyógyászatban jelenleg ismert és használatos valamennyi antiaritmiás szer a funkcionális refrakciós időt meghosszabbítja. E módszer továbbá lehetővé teszi a hatóanyagnak a szívizom összehúzódó erejére kifejtett hatásának vizsgálatát. A 3. Táblázatban FRP 125% 6 értekként azt a koncentrációt adjuk meg (μιηόΙ/1-ben), amelynek hatására 18 perccel a teszt-vegyület beadása után a funkcionális refrakciós idő 125%-ra meghosszabbodik. Hasonlóképpen F75%-nak azt a koncentrációt tekintjük, amelynek beadásakor az összehúzó erő a kiindulási érték 75%-ára csökken. Az F 75%/FRP 125% hányados az összehúzódó erőt csökkentő és a refrakciós időt meghosszabbító dózis hányadosa. Utóbbi hányadosból az izolált szerveken mutatott antiaritmiás hatás terápiás szélességére lehet következtetni [Greef K.: Verhandlung dér deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung 35, 88-97 (1969)].
A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára kifejtett közvetlen hatását (FRQ) spontánverő, izolált jobbpitvaron határozzuk meg. Kísérleti állatként 300— 400 g testsúlyú nőstény fehér tengerimalacok szolgálnak (Albínó Pirbright). A 3. Táblázatban FRQ 75%nak azt a koncentrációt adjuk meg (μηιόΙ/1-ben), amelynek hatására 20 perccel a teszt-vegyület beadása után a frekvencia a kiindulási érték 75%-ra csökken.
A 3. Táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nemkívánatos negatív inotróp hatásokat egyáltalán nem mutatnak, ugyancsakkor már nagyon alacsony koncentrációban antiaritmiás és szívfrekvencia csökkentő hatást fejtenek ki.
3. Táblázat
Spontánverő jobb-tengerimalacpitvar frekvenciájára (FRQ), valamint elektromosan ingerelt bal-tengerimalacpitvar összehúzódó erejére (F) és funkcionális refrakciós periódusára (FRP) kifejtett hatás'
(I) általános képletű vegyület Effektív koncentráció μηιόΐ/ί FRP 125% F 75%/ /FRP 125% hánya- dos
75% F 75%
3. példa, Nr. 302 ditartarát alakjában 3 104 1 104
összehasonlító anyag, ditartarát alakjában kb. 125 kb. 125 122 kb. 2
-611
191 096
A 3. Táblázatban összehasonlításként az ismert N,N(-9,9 -te trame til - diazabíciklo [3.3. ljnonánnal kapott eredményeket is feltüntetjük. Utóbbi vegyület a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert anyag. Az összehasonlító adatok egyértelműen igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek igen nagymértékben felülmúlják az ismert vegyület gyógyászati hatás-szélességét. Ugyanakkor figyelemreméltó, hogy a 2.428.792 sz. qémet szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. Táblázata szerint a fenti összehasonlítás céljaira felhasznált ismert diazabiciklo[3.3.1]nouán-származék a gyakorlatban jól bevált, ismert gyógyszerek - pl. Lidocain — gyógyászati hatásszélességét felülmúlja.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnye az oxigénmegtakarító ritmusszabályozó, szívfrekvencia befolyásoló és pozitív inotróp hatás együttes fellépése.
Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti hatásprofil alapján isamikus szívbetegségeknél, életveszélyes aritmiák és szívműködésleállás esetében alkalmazhatjuk.
A ,napi hatóanyagdózis általában 0,1-10 mg/kg. Az adagolás entcrálisan vagy parenterálisan történhet.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (Vlla) vagy (VHb) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. E készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, szemcse, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup (orális adagolásra szolgáló készítmények), kúp (rektális adagolásra) vagy steril injekciós szuszpenzió vagy oldat (parenterális adagolásra) alakjában állíthatjuk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A (II) általános képletű tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.I]nonán-származékokhoz vezető ciklizációs 5 eljárás általános ismertetése g (III) általános képletű dinitrilt (Org. Synth. 39, 52 eljárással analóg módon állítjuk elő) vagy 20 g (IV) általános képletű inonoiiitrilt [J. Chem. Soc. 99, 10 422 (1911) eljárással analóg módon állítjuk elő] kb.
100 ml savban 120 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten keverés közben, teljes oldódásig hevítünk. A lombik tartalmát kb. 10-15 perc múlva jegesvízbe öntjük. A kiváló (II) általános képletű tetraoxo-vegyületet vákuumban leszűrjük, adott esetben átkristályosítjuk (előnyösen etanolból) és szárítjuk. A fenti módszerrel előállított vegyületek jellemző adatait a 4a. és 4b. Táblázatban foglaljuk össze.
2. példa
A (II) általános képletű tetraoxo-vegyületek alkilezésének általános ismertetése
2a. példa (II) általános képletű tetraoxo-vegyület (R^-H) 30 R6X általános képletű vegyülettel történő, (Ve) általános képletű vegyülethez vezető dialkilezésének általános ismertetése
0,1 mól, az 1. példa szerint előállított (II) általános 35 képletű tetraoxo-vegyületet előre felmelegített háromnyakú lombikba bemérünk, 200 ml vízmentes dimetilformamiddal elegyítünk és 60-70 °C-ra melegítünk. Részletekben 0.25 mól nátrium-hidridet (100%-osra számítva) adunk hozzá, és az elegyel I órán át vissza40 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 0,3 mól alkilezőszer 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát gyorsan hozzá4a. Táblázat (II) általános képletű tetraoxo-vegyületek előállítása (Ri = H)
Szám R3 R4 Sav (térfoga t%) Op. (°C) Kitermelés, %
101.x) -CHj -Cll3 60% 1I2SO4 350 felett 50
102. -C2Hs -c2h5 60% H2SO4 230 ' 61
103. n-C3H7 n-C3H7— 60% II2S04 190 70
104. n-C4H9 n-C4H9- 85% H2SO4 195-199 45
105. _(CII2)3- 60% I12SO„ 350 felett 70
106x) -(CH2)4- 60% H2SO4 310 81
107x) -(CH2)s- 60% H2SO4 40 81
108.x> -ch3 -c2h5 H2SO4/H3PO4 1 :1 324-326 84
109.x) -ch3 nC3H7— H2SO4/H3PO„ 1 :1 275 65
110. —c2h5 n-C4H9— 70% H2SO4 140 65
χ) = nem találmányunk szerinti vegyület.
-713
191 096
4b. Táblázat (II) általános képletű tetraoxo-vegyüktek előállítása (Rp£H)
Szám R1 R3 R4 Sav (térfogat%) Op. (°C) Kitermelés*^ %
150. n—C4H9— -CI13 Cll3 i I2SO4/H3PO4 1 :1 175-178 56
151. —CH2-CH(CH3)2 n-C3H7- n-C3H7— H2SO4/H3PO4 1:1 149-153 85
152. I1-C4H9- n-C4H9— 60% H2SO4 140 86
153. n-CeHn— -c2h5 -C2Hs H2SO4/H3PO4 1 :1 olaj 91
154. -CH2-CH(CH3)2 (CH2)s- H2SO4/H3PO4 1 :1 ^82 80
^Kitermelés.
csepegtetjük és a reakcióelegyet további 3 órán át vissza folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloriddal elegyítjük és 20%-os nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-klorid- ^5 dal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel többször mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyböl átkristályosítjuk.
Az alkilezést oly módon is elvégezhetjük, hogy 39 bázisként nátrium-hidrid helyett alkálifém-karbonátot alkalmazunk. Ez esetben az alábbi általános eljárás szerint járunk el:
0,1 mól, az 1. példa szerint előállított (II) általános képletű tetraoxo-vegyületet előre felmelegített három- 35 nyakú lombikba bemérünk, 0,25 g alkálifém-karbonáttal és 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk és 1 órán át 120 °C-on melegítünk. A reakcióoldatot lehűtjük, majd 0,3 mól alkilezőszer 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepeg- 40 tétjük gyorsan hozzá. A reakcióelegyet az átalakulás teljessé válásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a szokásos feldolgozás után nyert maradékot őlcr-hexán elegyböl álkristályosítjuk.
Az 5a. Táblázatban a fenti eljárással előállított vegyületek jellemző adatait tüntetjük fel. A „bázis” oszlopban szereplő „A” jelölés nátrium-hidridet, míg a „C” jelölés alkáli-karbonátot jelent.
2b. példa
A (IJ) általános képletű tetraoxo-vegyület (R, ΨΙΙ)
R2X általános képletű vegyülettel történő, (Vb) általános képletű vegyülethez vezető monoalkilezésének általános ismertetése
A 2a. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy fele mennyiségű nátriumhidridet, illetve alkálifém-karbonátot és alkilezőszert alkalmazunk.
A 2b. példában ismertetett eljárással analóg módon (Via) általános képletű vegyűletek alkilezésével az 5c. Táblázatban felsorolt (VIb) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
5a. Táblázat (II) általános képletű tetraoxo-vegyületeknek (R, = II) R6Xáltalános képletű alkilezőszerekkel elvégzett, (Ve) általános képletű vegyületekhez vezető dialkilezcse (Ve) általános képletű vegyűletek +=X, R6X-ben
Kiter-
Szám R6 R6 R3 R4 x+ Bázis Op- (°C) melés*) %
201. -C2H5 -c2h5 -CH3 -ch3 Br A 152-153 60
202. I1-C4H9 — n-C4H9— -ch3 -ch3 Br C 97 61
203. n-C6H13— n-C6H13— -ch3 -ch3 Br A 68-69 63
204. ch2-ch 1 ch2 =ch -ch3 -ch3 Br C 91 76
1 -ch2-ch2 1 -CH2-CHj
205. i-C3lI7— i-C3H7- CH, dl, Br Λ 99-101 37
206. i-Ci0H21 — i-CioH2i— -ch3 -ch3 Br A 63 56
207. n-C3H7— n-C3H7— -c2h5 —c2hs Cl A 94 ' 59
208. i-c3H7- i-C3H7— n-C3H7— I1-C3H7— Br A 145-147 30
-815
191 096
5a. táblázat folytatása
Szám R6 R6 R·1 R4 X+ Bázis Op. (°C) Kiter- melés*^ %
209. -CH, -CH3 n-C4H9— ’n-C4H9— J A 135-137 46
210. 11-C4H9 — 11-C4H9— n-C41Ί 9— íi-C4H9— Bt A 73-75 85
211. n-C6H 13— n-C<iH13— -(CH2)„- Br A 70 30
212. -CH2-<J -ch2-<3 -(CH2)4- Cl A 160-161 58
213. -ch'-O -CH-0 -(CH2);- Br A 140 43
214. ch2=ch 1 -ch2 ch2 ch2=ch 1 -ch2 -ch2 -(CH2)}- Br C 120 54
215. n—C4II9— n-C4H9— -ch3 -c2h5 Br A 82 81
216. -ch.-Q -CH-θ -CH, -c2h5 Br A 112-115 45
217. í-C3H7- i-c3ti7- -CH, h-C3H7- Br A 103 47
218. ch2=ch 1 -ch2-ch2 ch2=ch 1 -ch2 -ch2 -CH, n-C3H7— Br A 57 45
219. n-C6Hi3— n-CöH13— -C2Hs h-C4H9— Br A olaj 38
220. ch2=ch 1 ' -ch2 -ch2 ch2=ch 1 -ch2-ch2 -CH, -CH, Br A 128-130 59
221. n-C4H9— n-C4H9— -(CH2)3- Br A 110 49
χ) Kitermelés.
5b. Táblázat (II) általános képletű tetraoxo-vegyiileteknek (R^H) R2X általános képletű vegyületekkel elvégzett, (Vb) általános képletű vegyületekhez vezető monoalkilezése (Vb) általános képletű vegyületek += X, R2X-ben
Szám R1 R2 R3 = R4 X+ Bázis Op. (°C) Kiter- melés*^ %
250. n-C4H9— -CH2-CH(CH3)2 -ch3 Br A 80 . : 81
251. n-C4H9— ch2 =ch 1 -ch2-ch2 -ch3 Br A 80-83 66
252. n-C4H9— -™,-0 -ch3 Br A 100 64
253. -ch3 ii-C6Hi3— -C2Hs J A 93-96 31
254. i-c3h7- -CH-0 n-C4H9— Br A 85 48
255. -CH2CH(CH3)2 ch2=ch 1 -ch2 =ch2 n-C3ll7- Br A i olaj ,38
256. í-C3H7- -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)4- Br A 101 30
-917
191 096
c. Táblázat (VTbj általános képletű vegyületek
Szám R1 R3 R4 Fp.;°C (0,01 Hgmm) Kiter- melés (%)
280. •n-C4H9— -ch3- -ch3- 145 40
281. Cll2 / 220 35
282. 2-metil-
butil- “(CH2)5 180 51
283. i-C3H7- -ch3 -CH, 150 40
284. n-CsIíu — -ch3 -CI13 150 48
285. c2h5- -ch3 -CH3 131 36
3. példa (Vb) vagy (Ve) általános képletű dialkilezett tetraoxo-vegyületeknek a (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű 3,7-diazabiciklo [3.3.1 ] nonán-származékhoz vezető redukciójának általános ismertetése
Előre felmelegített háromnyakú lombikba 0,1 mól lítium-alumínium-hidridnek 70 ml vízmentes tetra10 hidrofurán és 30 ml vízmentes toluol eledével képezett oldatát mérjük be. Az oldathoz 80 C-os fürdőhőmérscklctcn lassan 0,025 mól (Vb) vagy (Ve) általános képletű tetraoxo-vegyületnek 100 ml, 70:30 arányú tetrahidrofurán-toluol eleggyel képezett oldali tát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2—4 órán át 120 ’Con melegítjük, majd bázikus hidrolízisnek vetjük alá. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumdesztillációval tisz6a. Táblázat (Vb) illetve (Ve) általános képletű tetraoxo-vcgyiilctcknck (Vlla) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3. l}-nonán-származékokhoz vezető redukciója (VHa) általános képletű vegyületek
Szám R1 R2 R3 R4 Forráspont (°C. 0,1 Torr) Kitermelés, %
301. -C2Hs -c2h5 -CH3 -ch3 160-170 64
302. n-C4H9— Í1-C4H9 — -ch3 -ch3 130 48,5
303. n-C6H13— n-C6Hi3— -ch3 -ch3 210-220 84
304. i-C3H7 i-C3H7 -ch3 -ch3 100—120 37
305. n-C)0H21- n-C|0H2i— -ch3 -ch3 230 60
306. n-CiH7— n-C3H7- -c2h5 -c2h5 140-150 65
307. í-C3H7- i-C3H7- 11 C3H7— n-C3H7— 150-160 58
308. n-CöHíj— n-C6H13— -(CH2)4- 250 77
309. -ch2~o -ch2-<j _(CH2)4- 230 79
310. 11 -C4H9 — I1-C4H9 — -ch3 -C2115 180-200 83
311. n-CeHjj— n-C6Hi3- -c2h5 n-C4H9 230 40
312. n-CöHia— -ch3 -c2h5 -c2hs 130 31
313. -CH2- -ch2- _(CH2)s- 102x) 75
314. -ch2- -ch2- -CII3 -c2h5 36x) 75'
315. í-C3H7— í-C,H7- -CHj n-C3H7— 150 51
316. í-C3H7— -CH2-CH(CH3)2 -(CH2)s- 150 66
317. í-c3h7- -ch2- n-C4H9— n-C4H9— 190-200 33
318. I1-C4H9— -ch2- -CHj -ch3 160 78
319. I1-C4H9— -CH2-CH(CH3)2 -ch3 -ch3 160-170 74
320. I1-C4H9 — n-C4H9— -(ch2)3- 170 83
321. I1-C4H9 — n-C4H9— rt-C4H9— n-C4H9— 210 76
χ)= olvadáspont.
-1019
191 096 títjuk. A kapott 3,7-diazabiciklo[3.3.1Jnonán-származékok jellemző adatait a 6a. Táblázatban tüntetjük fel.
A nitrogénaíomoii alkenilcsoport tál helyettesített (Vb) vagy (Ve) általános képletű N,N-diszubsztituálttetraoxo-vegyületeket a fenti eljárással analóg módon, nátrium-bisz-(2-inetoxi-etoxÍ)-dihidro-alinnináttal (kereskedelmi név Red-A1R) toluolban redukáljuk. A kapott vegyületek jellemző adatait a 6b. Táblázat tartalmazza.
4: példa (Via) általános képletű vegyületeknek (Vlla) illetve (Vllb) általános képletű vegyületekké történő átalakításának általános ismertetése
A (Via) általános képletű vegyület tetrahidrofurános oldatát —10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben ekvimoláris mennyiségű n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk (hexánnal képezett 15 %-os oldat formájában). Az elegyhez egy óra elteltével ugyancsak — 10 C-on ekvivalens mennyiségű RjX általános képletű alkilezőszert adunk. Λ icakcióclcgyct lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 6 óra elteltével ismét —10 °C-ra hűtjük és a fent ismertetett módon egymás után n-butil-lítiummal és R2X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. A reakcióelegyet másnap reggel vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a szerves fázist bepároljuk. A (Vlía), illetve (Vllb) általános képletű vegyületet vákuumdesztilláció útján nyerjük ki.
A fenti eljárással pl. az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) a 319. sz. vegyületet n-butil-bromiddal és izobutíl-bromiddal történő alkilczéssel, kitermelés
30%,
b) a 321 sz. vegyületet n-butil-bromiddal két lépésben végzett alkilezéssel, kitermelés 45 %.
'0 5. példa (Vlb) illetve(VI<j általános képletű vegyületeknek ( Vlla) illetve ( Vllb) általános képletű vegyületekké történő átalakításának általános ismertetése
A (Vlb) illetve (VIc) általános képletű bispidinvegyiilctet tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot — 10 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz keverés közben
2θ ezen a hőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű n-butillitium-oldatot csepegtetünk (15 %-os hexános oldat formájában^. Az elegyhez egy óra elteltével ugyancsak -10 C-on ekvivalens mennyiségű RtX illetve R2X általános képletű alkilezőszert adunk. A reakció2g elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a reakció teljessé tétele céljából hat órán át keverjük.
A reakcióelegyhez vizet adunk, éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és be3Q pároljuk. A maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá.
A fenti eljárással pl. az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) a 318. sz. vegyületet ciklohexil-metil-bromiddal történő alkilezéssel, kitermelés 65%;
6b. Táblázat (Vb) illetve (Ve) általános képletűN-alkenil-tetraoxo-vegyületeknek a ( Vlla) általános képletű 3,7-diazabiciklo [3.3.1 ] nonátt-származékokhoz vezető redukciója (Vlla) általános képletű vegyületek
Szám R1 R2 R3 R4 Forráspont (°C, 0,1 Torr) Kitermelés,* %
350. -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 -ch3 -ch3 160 24
351. ch2 =CH 1 -ch2-ch2 ch2 =ch 1 -ch2 -ch2 -(CH2)s- 175 46
352. ch2 =ch 1 -ch2-ch2 Cl l2 =CH 1 -ch2-ch2 -ch3 -ch3 150 41
353. -CH2-CH(CH3)2 -CH2-CHj 1 ch2=ch n-C3H7- n-C3H7— 170 82
354. η-(?4Η9— -ch2-ch2 1 ch2=ch -CK3 -ch3 165 49
355. ch2 =ch 1 -ch2-ch2 ch2 =ch 1 -CH2-CH2 -ch3 n-C3H7- 130 45
* = Kitermelés.
-1121
191 096
b) a 302. sz. vegyületet n-butil-bromiddal végzett alkilezéssel, kitermelés 55%.
8. példa
Tabletták előállítása
6. példa (II) általános képletű tetraoxo-vegyület (Rx jelentése hidrogénatom) R2X általános képletű vegyülettel történő, (Va) általános képletű vegyülethez vezető monoalkilezése g 101. sz. vegyületet (4a. Táblázat) 500 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 30 g porított nátrium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet alapos keverés közben 2,5 órán át 140 °C-ra melegítjük, majd kb. 30-40 °C-ra hűtjük és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük (maradék nátrium-karbonát és kb. 25% kiindulási anyag). A szűrletet 20 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 20,6 g n-butil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd olajszivallyúval előidézett magasvákuuinban szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 300 ml, nátrium-hidroxiddal pH = 10 értékre lúgosított vizet adunk, és az elegyet teljes oldódásig keverjük.
A két fázist szétválasztjuk; a kívánt vegyület egy része azonnal a vizes fázisba megy át. Az etil-acetátos fázis az egyszeresen és kétszeresen helyettesített termékek keverékét tartalmazza.
A vizes fázist háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés: 1 :1 arányú etilacetát/ciklohexán elegy).
.· Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. 5 g egyszeresen helyettesített 150. sz. vegyületet kapunk (4b. Táblázat).
A kitermelést oly módon növelhetjük, hogy az etilacetátos fázist pH = 10 értékre lúgosított vízzel extraháljuk. A vizes fázisból további kb. 2 g 150. sz. vegyületet (4b. Táblázat) és az etil-acetátos fázisból kb. 3 g dibutil-vegyületet (202. sz. vegyület, 5a. Táblázat) izolálunk.
7. példa
Sóképzés általános ismertetése (szalicilát-sők előállítása)
A bispidin-bázist és a szalicilsavat külön-külön éterben oldjuk; a bázist és a savat ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A sav éteres oldatát jéghűtés és keverés közben a bispidin-bázis oldatához csepegtetjük. A képződő szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk.
A fenti eljárással pl. az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) a 351. sz. vegyület szalicilsavas sója, op.: 116— 119°C;
b) a 353. sz. vegyület szalicilsavas sója, op.. 139— 143 °C.
A 8—10. példában a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Hatóanyag (pl. 3. példa, 6a. táblázat Mennyiség, súlyrész
302. sz. vegyületének ditartarátja) 20
Kukoricakeményítő 30
Koilidon 25R 5
Laktóz 55
Magnézium-sztearát 2
Hidrogénezett ricinusolaj 1
összsúly: 113
A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket a polivinilpiirolidon (Koilidon 25, BASF cég gyártja) 20%-os izopropanolos oldatával átnedvesítjük. Szükségeseién további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átvisszük, tálcán 40 °C-on szárítjuk, majd 1 mm-es szitán átvezetjük (Frewitt-készülék). A granulátumot a magnéziumsztearáttal és a hidrogénezett ricinusolajjal összekeverjük és 113 mg súlyú, 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
9. példa
Kapszulák előállítása Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, súlyrész
Hatóanyag (pl. 3. példa, 6a. táblázat
302. sz., ditartarát) 20
Kukoricakeményitő 20
Laktóz 45
Koilidon 25R 3
Magnézium-sztearát 1,5
Aeroszil 200R 0,5 összsúly: 90,0
A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket polivinilpirrolidon (Koilidon 25) 20%-os izopropanolos oldatával megnedvesítjük és szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 mm-es szitán átvisszük (Frewitt), majd tálcán 40 °C-on szárítjuk és 1 mm-es szitán (Frewitt) vezetjük át. A granulátumot a magnézium-sztearáttal, és a kovasavaerogéllcl (Aerosil 200, Degussa cég) összekeverjük, a kapóit keveréket automata kapszulatöltőgépen 4-es nagyságú keményzselatinkapszulákba töltve 90 mg súlyú, 20 mg hatóanyagtartalmú kapszu55 Iákat készítünk.
-1223
191 096
10. példa
Ampullák előállítása
Alábbi összetételű ampullákat készítünk:
Komponens Mennyiség (ampullánként)
Hatóanyag (3. példa, 6a. táblázat
302. sz., ditartarát) 5 mg
Nátrium-klorid 16 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 2,0 ml
A nátrium-kloridot injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk, majd a hatóanyagot hozzáadjuk és keverés közben feloldjuk. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a végtérfogatra feltöltjük. Az elegyet membrán-szűrőn (0,25 μ) átszűrjük, majd 0,15 ml-es barnaüveg ampullákba töltjük. Az ampullákat olvasztással lezárjuk, 121 C-on 30 percen át gőzzel sterilezzük. 2 ml injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

1) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén (a képletben R|, R3 és R4 jelentése a fent megadott), valamely (III) általános képletű dinitrilt vagy (IV) általános képletű mononitrilt (a képletekben Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott) savval — előnyösen kénsavval és/vagy foszforsavval — bidrolizálunk; majd kívánt cselben
1. Eljárás (I) általános képletű diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására — a képletben
Zj és Z2 együtt oxocsoportot képeznek vagy különkülön hidrogénatomot jelentenek;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 12 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek;
azzal a feltétellel, hogy
A) amennyiben R( és R2 jelentése hidrogénatom és
i) Z, és Z2 együtt oxocsoportot képeznek, úgy R3 és/vagy R4 metilcsoporttól eltérő jelentésű vagy együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű; vagy ii) Zn és Z2 jelentése külön-külön hidrogénatom, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű; vagy
B) amennyiben Rí és R2 közül csak az egyik jelent hidrogénatomot, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű vágj' együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű, ha Rj és R2 közül a másik metil- vagy etilcsoportot képvisel; vagy ,C) amennyiben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy azRj—R4 csoportok együtt legalább 5 szénatomot tartalmaznak — azzal jellemezve, hogy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rj és/vagy
R2 helyén 1-7 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1—3 szén atomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó, összesen legfeljebb 7 szénatomos 35 cikloalkil-alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (álról Zj, Z2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk. 40
2) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Va), (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületek előállítása esetén (a képletekben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Rc jelentése Rj 'agy R2).
2j) (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (a képletben R^ R3 és R4 jelentése a fent megadott) - előnyösen bázikus körülmények között - valamely R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoport és R2 a fenti jelentésű); vagy
22) (Ve) általános képletű szimmetrikusan helyettesített vegyületek előállítása esetén, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott) - előnyösen bázikus körülmények között — valamely R6X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben X és R6 jelentése a fent megadott), vagy
23) (Vb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) egymásután tetszés szerinti sorrendben egy RiX és R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben Rj, R2 és X jelentése a fent megadott), előnyösen bázikus körülmények között;
és/vagy kívánt esetben
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Rj és/vagy R2 helyén egyenesláncú 1-12 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zj, Z2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont- 45 bán megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
3,) (Vlla) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Vb) általános képletű vegyületet (a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) - előnyösen komplex fémhidriddel — redukálunk; vagy
32) szimmetrikusan helyettesített (VHb) általános kcpletü vegyületek előállítása esetén, valamely (Ve) általános képletű vegyületet (a képletben R3, R4 és Rö jelentése a fent megadott) — előnyösen komplex fém-hidriddel — redkuálunk; vagy
33) szimmetrikusan helyettesített (Vllb) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Via) általános képletű vegyületet (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott) valamely R6X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R6 és X jelentése a fent megadott), előnyösen bázikus körülmények között; vagy
34) (Vlla) általános kcpletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Via) általános képletű vegyületet (a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) egy RjX és egy R2X általános képletű vegyülettel (a képletekben Rj, R2 és X
-1325
191 096 jelentése a fent megadott) tetszés szerinti sorrendben — előnyösen bázikus körülmények között — reagáltatunk; vagy
35) (Vlla) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (Vlb) vagy (Vlc) általános 5 r képletü vegyületet - előnyösen bázikus körülmények között - egy R2X illetve R,X általános képletü vegyülettel reagáltatunk (a képletekben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott); vagy 10
36) szimmetrikusan helyettesített (Vllb) általános képlctfí vegyületek előáll húsa cselén, valamely (Vlb) általános képletü vegyületet - előnyösen bázikus körülmények között — egy RjX általános képletü vegyülettel reagáltatunk vagy ® valamely (Vlc) általános képletü vegyületet
- előnyösen bázikus körülmények között egy R2X általános képletü vegyülettel reagáltatunk (a képletekben Rj, R2, R3 és R4 jelen- 2Q tése a fent megadott); vagy
37) (Vlb) általános képletü vegyületek előállítása esetén (ahol Rj, R3 és R4 a fenti jelentésű), valamely (Via) általános képletü vegyületet (ahol R3 és R4 a fenti jelentésű) R,X általános képlelű vegyülettel reagáltatunk (ahol Rj és X jelentése a fent megadott), előnyösen bázikus körülmények között, majd kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
3) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Vlla) és (VHb) általános képletű vegyületek előállítása esetén (a képletekben Rí, R2,R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott),
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Rj és/vágy R2 helyén elágazóláncú 1-12 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoportot tártál- 50 mazó (I) általános képlelű vegyületek előállítására (ahol Zj, Z2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Rj és/vagy R2 helyén a nitrogénatomhoz 1-3 szénatomos alkiléncsoporton — előnyösen metilénesoporton - keresztül kapcsolódó, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zj, Z2, R3 és R4 jelentése θθ az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 55
Rí és R2 helyén azonos csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zlt Z2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 és R4 helyén legfeljebb 4 szénatonios alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Z,, Z2, Rj és R2 jelentése az 1-6. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
,, 8. A 7. igénypont szerinti eljárás R3 és/vagy R4 helyén egyenesláncú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zj, 7.2, Rí és R2 jelentése az 1-6. igénypontok bármelyikében megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén azonos csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zj, Z2, R, és R2 jelentése az 1—6. igénypontok bármelyikében megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
10. Az 1-6. igénypont bármelyike szerinti eljárás R3 és R4 helyén együttesen -(CH2)n- általános képletü alkilén-láncot (ahol π jelentése 3—5) tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Zj, Z2, Rj és R2 jelentése az .1-6. igénypontok bármelyikében megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Zj és Z2 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Rj, R2i R3 és R4 jelentése az 1-10. igénypontok bármelyikében megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Zt és Z2 helyén külön-külön hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése 1—10. igénypontok bármelyikében megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Z2 és Z2 helyén külön-külön hidrogénatomot és Rj és R2 helyén 1-12 szénatonios alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-3 szénatonios alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására (ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
14. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet (ahol Zj, Z2, Rj, Rz, R3 és R4 jelentése a 13. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot, inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal össze-
HU833182A 1982-09-18 1983-09-14 Process for producing new diazabicyclo /3.3.1/ nonane derivatives HU191096B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823234697 DE3234697A1 (de) 1982-09-18 1982-09-18 Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191096B true HU191096B (en) 1987-01-28

Family

ID=6173602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833182A HU191096B (en) 1982-09-18 1983-09-14 Process for producing new diazabicyclo /3.3.1/ nonane derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4550112A (hu)
EP (2) EP0250903B1 (hu)
JP (2) JPS5970686A (hu)
AT (2) ATE45579T1 (hu)
AU (1) AU564910B2 (hu)
CA (1) CA1254209A (hu)
CS (1) CS389891A3 (hu)
DD (1) DD213923A5 (hu)
DE (3) DE3234697A1 (hu)
DK (1) DK165833C (hu)
ES (1) ES8405398A1 (hu)
FI (1) FI76338C (hu)
GE (1) GEP19960316B (hu)
GR (1) GR78722B (hu)
HU (1) HU191096B (hu)
IE (1) IE57580B1 (hu)
IL (1) IL69751A (hu)
MX (1) MX9202996A (hu)
NO (1) NO160516C (hu)
NZ (1) NZ205627A (hu)
PH (1) PH20768A (hu)
PT (1) PT77344B (hu)
SU (1) SU1272989A3 (hu)
UA (1) UA817A1 (hu)
ZA (1) ZA836185B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
DE3722134A1 (de) * 1987-07-04 1989-01-19 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT88381B (pt) * 1987-09-09 1995-07-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
DE4019080A1 (de) * 1990-06-15 1991-12-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4139763A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4402933A1 (de) * 1994-02-01 1995-08-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4421324A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
US20040229900A1 (en) * 1999-06-16 2004-11-18 Astrazeneca Ab Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias
US20050004113A1 (en) * 1999-06-16 2005-01-06 Astrazeneca Ab New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
SE0002603D0 (sv) * 2000-07-07 2000-07-07 Astrazeneca Ab New compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
SE0100326D0 (sv) * 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
DE10131217A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-09 Solvay Pharm Gmbh 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW200418468A (en) 2002-11-18 2004-10-01 Solvay Pharm Gmbh Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events
US20050054667A1 (en) * 2003-07-21 2005-03-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients
JP2006528155A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の、ヒト男性患者の抗不整脈事象治療及び／又は予防のための使用
WO2005030207A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome
SE0302775D0 (sv) * 2003-10-20 2003-10-20 Astrazeneca Ab Chemical compound and assay
SE0401540D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
CN101243093A (zh) * 2005-06-13 2008-08-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物
US10399926B1 (en) 2018-08-01 2019-09-03 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of gabapentin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2428792A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
LU76173A1 (hu) * 1976-11-11 1978-07-10
DE2658558A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Bayer Ag Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2726571A1 (de) * 1977-06-13 1978-12-21 Basf Ag Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
IE832186L (en) 1984-03-18
NO160516B (no) 1989-01-16
DK422583D0 (da) 1983-09-16
NO160516C (no) 1989-04-26
DD213923A5 (de) 1984-09-26
JPS5970686A (ja) 1984-04-21
PT77344A (en) 1983-10-01
SU1272989A3 (ru) 1986-11-23
DK165833B (da) 1993-01-25
IL69751A (en) 1986-10-31
DE3380409D1 (de) 1989-09-21
EP0250903B1 (de) 1991-11-27
EP0250903A3 (en) 1988-03-09
CS389891A3 (en) 1992-07-15
IL69751A0 (en) 1983-12-30
FI76338B (fi) 1988-06-30
UA817A1 (uk) 1993-12-15
ES525653A0 (es) 1984-06-01
JPH05247039A (ja) 1993-09-24
CA1254209A (en) 1989-05-16
FI833339A0 (fi) 1983-09-19
EP0103833B1 (de) 1989-08-16
FI833339A (fi) 1984-03-19
MX9202996A (es) 1992-07-01
EP0103833A3 (en) 1984-11-28
ATE45579T1 (de) 1989-09-15
ZA836185B (en) 1984-04-25
ES8405398A1 (es) 1984-06-01
US4742172A (en) 1988-05-03
NZ205627A (en) 1985-11-08
DK422583A (da) 1984-03-19
IE57580B1 (en) 1993-01-13
EP0250903A2 (de) 1988-01-07
GEP19960316B (en) 1996-06-24
US4550112A (en) 1985-10-29
ATE69817T1 (de) 1991-12-15
NO833346L (no) 1984-03-19
DK165833C (da) 1993-06-21
DE3234697A1 (de) 1984-03-22
AU564910B2 (en) 1987-09-03
PH20768A (en) 1987-04-10
EP0103833A2 (de) 1984-03-28
CA1259998C (hu) 1989-09-26
DE3382466D1 (de) 1992-01-09
PT77344B (en) 1986-03-11
GR78722B (hu) 1984-10-02
JPH0670056B2 (ja) 1994-09-07
AU1920683A (en) 1984-03-22
FI76338C (fi) 1988-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191096B (en) Process for producing new diazabicyclo /3.3.1/ nonane derivatives
RU2745953C2 (ru) Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3470188A (en) 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
GB2088869A (en) 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols
HU196199B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR860001253B1 (ko) 9-[3-(3, 5-시스-디메틸피페라지노)프로필] 카르바졸의 제조방법
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
US3651086A (en) 5-aminomethyl-4 5 6 7-tetrahydro-4-oxoindoles
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
NZ226502A (en) Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
GB2194786A (en) 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonines and -1,4-benzoxazonines
EP0110575B1 (en) 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters
US3634426A (en) Pyrimido( 2-a)indoles and diazepino (1 12-a)indoles
US3583996A (en) Process for the preparation of certain alkaloid alcohol esters of tropic acid
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US3553267A (en) 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene
IE59381B1 (en) New tetraoxo compounds
US5508401A (en) Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US3646070A (en) 5-aryloxatricyclo(3.2.2.0 2 4)nonane-1-amines
US3547974A (en) Aromatic propylamino cyano compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628