PT77344B

PT77344B - Process for the preparation of new diazabicyclo-3,3,1-nonanes

Info

Publication number: PT77344B
Application number: PT77344A
Authority: PT
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1982-09-18
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1986-03-11
Also published as: NO160516B; DK165833B; DE3382466D1; EP0250903A2; ATE45579T1; JPS5970686A; DD213923A5; US4550112A; ES8405398A1; ATE69817T1; JPH05247039A; DK165833C; NO160516C; IE57580B1; CA1254209A; IL69751A; EP0103833A3; DK422583A; CA1259998C; SU1272989A3

Description

Descrição do objecto do invento que

KALI-CHEMIE PHARMA GmbH, alemã, industrial, com sede em Hans-Bo. ckler-Allee 20, D-3000 Hannovèr Republica Federal da Alemanha, pretende obter em Portugal, para!

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DIAZABICICLO-3,3,1-N0NANOS».

Mod. 71

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis.

Varias publicações referem_se com grande interesse aos 3,7-diazabiciclo-(3,3, l)-nonanos do ponto de vista químico (por exemplo, Russian Cheni. Rev. 34, 439 (1965), Anm. lst. Super Sanita 4, 157 (1968), J. Org. Chem. -33, 355 (1968), Russian Chem. Rev. 42, IÇO (1973), Chem, Ber. 110, 3894 e seguintes, Austral.

J. Chem. 13 (1960), 129 e seguintes, J. Chem. Soc. 115 (1919), pág. 686 e seguintes) e do ponto de vista farmacêutico (por exemplo, Eur. J. med. Chem. 1977, páginas 301 - 3θ5). As acções farma cológicas vao desde um pequeno efeito anestésico local referido em J. Chem. Soc. 1951, página 1706), passando por uma acção sobre o sistema nervoso central mencionada nas Memórias Descritivas publicadas para inspecção pública das Patentes Alemãs NS. 26 58 558 e Ns'. 27 49 584, até às propriedades antiarritmicas referidas nas Memórias Descritivas publicadas para inspecção pública das Patentes Alemãs Na. 24 28 792, Na. 27 26 571 e Na. 27 44 248.

Ê um.objecto do presente invento proporcionar novos diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos com um outro perfil de actuação.

Um outro objecto do presente invento consiste em

proporcionar novos diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos que constituem

54.761

JL/PE-1211

produtos intermédios valiosos para a preparação de novos diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos farmacológicamente activos. Este objectivo é atingido por meio do presente invento.

0 invento refere-se a novos compostos da fórmula ge..

ral (I)

(I)

Mod. 71

na qual

^Ζ1 ^{β Z}2

ou em conjunto significam oxo

ou individualmente, significam hidrogénio,

e Rg significam, independentemente um do outro, hidrogénio, al

quilo, alcenilo ou alcinilo e

R e R significam ou independentemente um do outro alquilo ou,

O

em conjunto, alquileno, com as seguintes restrições

1) se Rj e Rg significarem ambos hidrogénio e.

a) Z e Z significarem em conjunto oxo, então R

1 * 3

e/ou R. não significam metilo ou, em conjunto, não significam te4

traraetileno ou pentametileno,

b) Z e Z significarem ambos hidrogénio, então, R

12 J

e R. não são ambos metilo, ou 4

2) se apenas um dos dois radicais R^ e Rg significar hidrogénio e o outro significar metilo ou etilo, então, R* e Rg não significam ambos, metilo nem em conjunto significam tetrametileno ou pentametileno, ou

3) se os dois radicais R^ e Rg não significarem hidrogénio, então os radicais R„ a R contêm ao todo, pelo menos, 5 ato14

mos de carbono.

_2_

54*.761

JL/PE-1211

De acordo com uma variante preferida,.os substituin tes. Rj e Rg contêm cada um até 12 átomos de carbono, de preferência, até 7 átomos de carbono*.

Sempre que R^ e Rg significarem alquilo, interessa alquilo não só ramificado mas também não ramificado'. Os radicais alquilo pão ramificados são o radical metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo. Os radicais alquilo ramificados preferidos são o radical isopropilo, butilo secundário (2-metil-propilo), 3-metil_butilo, 2,2-dimetil_propilo, 2-metil-pentilo e 3,3-dimetil-butilo.

Sempre que R* e Rg significarem alcenilo, interessa também igualrnente alcenilo não só ramificado como também não ramificado, de preferência, não ramificado. Os radicais alcenilo . não ramificados são os radicais alilo (2_propenilo), 2_butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo. São radicais alcenilo ramificados, por exemplo, o radical 2-metil-2_propenilo.

De acordo com uma outra variante, R e R podem também significar radicais cicloalquilo com, de preferência, 3 a 6 átomos de d, Neste caso, o radical cicloalquilo está ligado con o respectivo átomo de N ou directamente ou por intermédio de um radical alquileno com 1-3 átomos de C, de preferência, com 1.átomo de C, São exemplos destes radicais, os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, que, sempre que estejam ligados com o respectivo átomo de N por um grupo alquileno, estão de preferência ligados por intermédio de um grupo metileno.

Como já se mencionou, R e R podem possuir signi1 ΛΛ

ficados iguais ou. diferentes. Prefere-se que R* e Rg possuam significados iguais, em especial, no caso de R^ e R^ serem diferentes.

Sempre que, de acordo com uma variante preferida,

-754.761

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Rg β R^ significarem alquilo, em especial, alquilo não ramificadc então são válidas as indicações já feitas para R e R„, de prefe1 ΛΙ

rência, e R^ contêm cada um 1 a 7 átomos de carbono, em espe ciai, 1 a 4 átomos de carbono.

íR e R podem, em princípio, possuir significados iguais, ou diferentes. Prefere-se que R e R possuam significados

O

iguais, em especial, no caso de R e R serem diferentes.

X Λα

Ê um caso especial para R = R que R e R..em con.

3 4 3 4

junto formem uma cadeia de alquileno _(CH ) Neste caso, n de 2 n

preferência tem um valor compreendido entre 3 e 6, em especial, entre 3 e 5·

.·>

<.

Um subgrupo de compostos da fórmula (I) caracteriza-se pelo facto de Z^ e Z% em conjunto significarem oxo.

Este grupo de compostos são produtos intermediários valiosos para a preparação de diazabiciclo _(3,3,l)-nonanos farmacológicamente especialmente activos.

A este grupo pertencem compostos da fórmula (i), em que os dois radicais R e R. significam hidrogénio. São representantes de.compostos deste grupo os 2,4,6,8-tetra-oxo-3,7-diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos da fórmula (II) em que R^ é hidrogénio

, Pertencem ainda a este grupo os compostos da fórmula (I), em que apenas um dos dois radicais e R^.é,hidrogénio.

São representantes deste grupo de compostos os 2,4,6,8-tetra-oxo.

54.761

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3,7-diazabiciclo_(3,3,l)-nonanos da fórmula (II) em que R$ tem a significação de R^ ou da fórmula (Va)

Além, disso, pertencem também a este grupo os compostos da fórmula (i), em que os dois radicais R e R não significam

1 X

hidrogénio. Esses compostos correspondem à fórmula (Vb)

Mod. 71

(Vb)

ou à fórmula (Vc)

(Vc)

em que R significa ou R ou R . Os compostos do tipo (Vc).são deo 12

signados como compostos simétricamente substituídos porque, em ambos os átomos de N, existe o mesmo substituinte.

0 segundo subgrupo de compostos da fórmula (i) cara

-554'.76l

JL/PE-1211

cteriza-se pelo facto de Z^ e Z^ individualmente significarem cada um hidrogénio*.

A este grupo pertencem os compostos de fórmula (Via), em que os dois radicais e significam hidrogénio

(Via)

ou os compostos de fórmulas (VIb) ou (VIc) em que apenas um dos dois radicais R^ ou R^ significa hidrogénio

Mod. 71

(VIb)

(VIc)

Estes compostos são igualmente produtos.intermediários valiosos para a preparação de diazabiciclo _(3,3,l)-nonanos espeeialmente activos do ponto de vista farmacológico.

Pertencem ainda ao âmbito do presente invento os eon

postos em que Z^ e Z^ individualmente significam hidrogénio e Rj e

R^ individualmente não significam hidrogénio. Estes compostos correspondem à fórmula (Vila)

Mod. 71

ou, com substituição simétrica da fórmula (Vllb)

(Vllb)

na qual R, significa R ou R ^l. Os compostos (Vila) e (Vllb) pos0 ι z

suem propriedades farmacológicas valiosas.

Os representantes escolhidos do grupo de compostos abrangidos pela fórmula (Vila) são 3,7-diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos com os seguintes substituintes:

N-l-propil-N’-(2-metil-propil)_9,9-pentametileno,.

N-1-propil-N’_(ciclo-hexil)-metil_9,9-di-n-butilo,

N-n-butil-N’_(2_metil_propil)-9,9-dimetilo,

N-n-butil-N’-(ciclo-hexil)-metil-9,9-dimetilo,

N-n-hexil-N*-metil-9,9-dietilo,

N-(2-metil_propil)-N’-(3-butenil) -9,9-di-n-propilo,

N-n-butil-N*-(3-butenil)-9,9-dimetilo.

Os representantes escolhidos do grupo de. compostos abrangidos pela fórmula (Vllb) são 3,7-diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos com os seguintes substituintes:

N,N»-dietil-9,9-dimetilo,

N,N*-di-n-propil-9,9-dietilo,.

N,N*-di-i_propil-9,9-dimetilo,

N,N*-di-i-propil-9,9-di-n-propilo,

_7

1

54*·761

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N,N'-di_n-butil-9,9-dimetilo,

N, N» _f9,9-tetra-n-butilo,

N,N^,-di_n-butil-9-metil-9-etilo,

N,N’-di-(ciclopropil)_metil-9,9-tetrametileno, N,N·-di-n_hexil-9>9-diraetilo,

N,N’-di-n-hexil-9-etil-9-n_butilo,

N,N-di-n-hexil-9,9-tetrametileno, N,N’-di-(ciclo-hexil)_metil-9-metil_9-etilo, . N,N♦-di-(ciclo-hexil)-metil-9,9-pentametileno , N,N«-di-n_deeil-9,9-diraetilo,

N,N’_di-i_propil_9-metil-9-n-propilo,

N, N >-di-n-butil-9,9-trimetileno, .

N, N *-di-(2-propenil) -9,9-dimetilo,

N,Ν’-di-(3-butenil)-9,9-pentametileno,

N,N’-di-(3-butenil)-9,9-dimetilo, N,N’-di-(3-butenil)-9-metil-9-n-propilo.

Med. 71

0 invento refere-se ainda a composições farmacêuticas que contêm, pelo menos, um composto de acordo com a formula (Vila) ou (VlXb) ou um dos seus sais de adição de ácido farmacêuti camente utilizáveis·

. Como sais de adição de ácidos farmaceuticamente utilizáveis, são apropriados, por exemplo, sais solúveis em água e sais, insolúveis em água de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, o cioridrato, bromidrato, iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, perclorato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, propionato, butirato, salicilato,.sulfo_salicilato, maleato, laurato, fumarato, succinato, oxalato, tartarato, estearato, tosilato (p-tolueno_sulfonato), 2_hidróxi-3-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, mesilato (metano-sulfonato), naftaleno-sulfonato·

0 presente invento refere-se ainda a um processo para a preparação de 3,7-diazabiciclo -(3,3,l)-nonanos da formula

(l), que se caracteriza pelo facto de

o

5^.761

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a) para a preparação de compostos dè fórmula (II), se hidrolisarem em meio acido, dinitrilos correspondentemente substituídos de fórmula (III)

(III)

ou mononitrilos de fórmula (IV)

Mod. 71

(IV)

nas quais significa hidrogénio ou Rp de maneira a obterem-se compostos de fórmula (II)

(II)

b) para a preparação de compostos de fórmula (V),

bj) no caso de R$

H ou Rp se monoalquilar com .

RX um composto de fórmula (II) correspondentemente substituído, X

de maneira a obter-se um composto de fórmula (Va) ou (Vb)

-91

Mod. 71

posto de formula (II) correspondentemente substituído, de maneira a obterem-se compostos simétricamente substituídos da fórmula (Vc)

“ H, se monoalquilar sucessivamen. de fórmula (II) correspondentemente

nas quais R_z significa R. ou 0 1

ou

b ) no caso de O

te com R X e R_X um composto 1 z

substituído, de maneira a obterem-se compostos de fórmula (Vb),.

c) para a preparação de compostos de fórmula (VI),

se reduzirem compostos correspondentemente substituídos das fórmu.

54.761

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las (ll) ou (Va), de maneira a obterem—se compostos de fórmulas (Via), (VIb) ou (VIc)

Mod. 71

(Via)

(VIb)

(VIc)

d) para a preparação de compostos da fórmula (Vil), dj) se reduzirem compostos da fórmula (Vb),

correspondentemente substituídos, de maneira a obterem-se compostos da fórmula (Vila)

(Vila)

-1154.761

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ou

dg) se reduzirem compostos da fórmula (Vc), cot respondentemente substituídos, de maneira a obterem_se compostos simétricamente substituídos da fórmula (VTIb)

(VXIb)

ou

3

f

§

I

d ) se dialquilarem com R,X compostos da fórmu 3 o

la (Via) correspondentemente substituídos, de maneira a obterem-se compostos simétricamente substituídos da fórmula (Vllb) ou

Mod. 71

d.) se monoalquilarem sucessivamente com R X e 4 1

RgX compostos da fórmula (Via), correspondentemente substituídos, de maneira a obterem-se compostos da fórmula (Vila) ou

d^) se monoalquilarem cora R^X ou com R^X, respectivamente, compostos de fórmula (VIb) ou (VIc), correspondente, mente substituídos de maneira a obterem-se compostos de fórmula (Vila) ou

mula (VIb) da fórmula obterem-se

em que, em

conhecido'·

d,) se monoalquilarem com R„X compostos de fór6 1

correspondentemente substituídos ou com R.X compostos

tfi

(VIc) correspondentemente substituídos, de maneira a compostos simétricamente substituídos de fórmula (Vllb todos os casos, X significa um grupo eliminável, em si

Para a preparação de produtos finais da fórmula

(Vila), prefere-se a sequência das reacções a), b^) ou b^) e d*)}

para um produto final da fórmula (Vllb), prefere-se a sequência

de reacções a), b„) e d )’. Os produtos obtidos em cada uma das fa

54'.761

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ses Intermédias constituem produtos intermediários especialmente preferidos de acordo com o presente invento.

Os 2,4,6,8-tetra-oxo-3,7-diazabiciclo-(3,3,1)-nonanos da formula (II) podem-se preparar por analogia com J. Amer. Chem. Soc. 80, 3915 (1958) mediante reacção dos dinitrilos de fórmula (III)

(III)

Mod. 71

ou dos mononitrilos de fórmula (IV)

(IV)

com. misturas de ácido-água com elevada percentagem de ácido, em que, como ácidos, por exemplo, se citam, ácido sulfórico e ácido fosfórico.

Os dinitrilos da fórmula (III) são conhecidos, da

literatura ou podem-se sintetizar por analogia com processos conhe

eidos, de acordo com os quais se condensam acetatos de alquilide_1

54.761

JL/PE-1211

ΜμΙ. 71

no com cianacetamidas (Org. Syn, 52) ou se fazem reagir ésteres de ácido cianoacético com acetonas no seio de solução amoniacal em álcool (Org. Syn. 36, 28).

Os mononitrilos da fórmula (IV), que são parcialmen. te conhecidos da literatura, são obtidos por condensação da correi pondente cetona com cianacetamida em meio alcalino (J. Chem. Soc. 99, 422 (1911)).

Na redução dos 2, 4, 6, 8-tetra-oxo-3,7-diazabiciclo_(3,3,l)-nonanos da fórmula (II) ou dos seus N-monoalquil_pro_ dutos (Va) ou dos seus N,Ν'-dialquil-produtos (Vb) ou(Ve), pode-se recorrer a métodos em si conhecidos (por exemplo, J. Amer. Chem, Soc. 78, 2582 (1956) ou Israel. J. Chem. 4, 39 (1966)). Verificou-se ser espeeialmente vantajosa a utilização, como agentes redutores, de hidretos metálicos complexos como, por exemplo, alu. mínio-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio em presença de ácidos de Lewis.

De preferência, utiliza-se alumínio-hidreto de lítio no seio de uma mistura de 70 para 3θ partes de tetra-hidrofurano e tolueno. Ao contrário dos métodos acima mencionados ou de Eur. J*. Med. Chem. 12, 301, (1977), no seio desta mistura de dissolventes, consegue-se já uma reacção completa ao fim de tempos de reacção relativamente curtos, em geral, ao fim de 2 a 4 horas. Se o acesso do agente redutor for estorvado por razões estéricas, como por exemplo no caso da substituição por i-propilo, então são necessários tempos de reacção mais longos, Ê vantajoso utilizar um excesso de 200 a 4θθ % de agente redutor.

Sempre que os radicais R e R possuírem um caracte’ i í·

não saturado, isto é, sejam radicais alcenilo ou alcinilo, utiliza—se como agente redutor de preferência bis-(2_metoxi-etoxi)-di-hidro-aluminato de sódio.

4 A

!

54.761

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A alquilação dos compostos de tetra-oxo de fórmulas

(II) ou (Va) ou dos diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos das fórmulas (Via), (VIb) ou (VIc) obtidos por redução realiza-se em condições alcalinas, por exemplo, com hidreto de sódio no seio de dimetil-formamida, carbonato de metal alcalino no seio de dimetil-formamida, metilato de sódio no seio de metanol, isopropilato de sódio no seio de isopropanol, amida de sódio no seio de tolueno ou de xileno, de acordo com o princípio conhecido da catálise de transferência de fases, etc. De preferência, a alquilação realiza-se com boro—hidreto de sódio ou com carbonato de metal alcalino, no seio de dimetil-formamida, a uma temperatura elevada, em especial no caso dos compostos de tetra-oxo de fórmulas (II), (Va) ou (Vb) para “ H.

Mod. 71

Âs substâncias de partida para os processos descritos são utilizados de preferência em quantidades estequiométricas Na alquilação dos compostos de fórmulas (II) ou (VI) utiliza-se de preferência um excesso de agente desprotonizante ou alquilante compreendido entre 25 e 70

Como agentes alquilantes, utilizam-se compostos

R X, R„X ou R X, em que X significa um grupo eliminável em si co_ 12 o

nhecido. Como agentes de alquilação, são utilizados em especial os correspondentes halogenetos, tosilatos, brosilatos ou mesilatos de alquilo, de preferência, os halogenetos de alquilo, em especial, cloretos ou brometos. Ê também possivel preparar o agente de alquilação "in situ" a partir dos correspondentes álcoois, por exemplo, de acordo com o método de Mitsunobu (Synthesis 1981, pág

1) no qual não existe uma adição separada de agente desprotonizan te.

-15As reacções podem-se realizar à pressão normal ou

também a pressões elevadasj de preferência, efectuam-se à pressão

normal'.

54'.76l

JL/PE-1211

í

As reacções efectuam-se de preferência no seio de dissolventes orgânicos Inertes ou de misturas dos mesmos com água Sao dissolventes orgânicos inertes apropriados por exemplo éteres como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos halogenados como dicloreto de metileno ou tetracloreto de car bono, dimetil-formamida, acetona·

As temperaturas de realização da reacção podem variar dentro de um largo intervalo entre 20 e 200°C, de preferência, entre 4θ e 15O°C.

A separação eventualmente necessária entre produtos monoalquilados e dialquilados realiza-se de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, por extracção alcalina ou por separação por cromatografia.

De acordo com os processos indicados, têm_se obtido

bons resultados na realização de diversos modelos de substituição

Assim, especialmente por escolha de R e de R nos compostos de **

partida (lii) ou (IV), pode -se realizar a substituição simétrica ou assimétrica da posição 9 dos diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos. Por outro lado, é também possível, de acordo com a respectiva escolha dos agentes de alquilação R X e RX em (ll), (Va), (Via) ou (VIc

X ít

obter-se diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos Ν,N’-substituídos simétricamente ou assimétricamente.

No caso de R, ou R_ e R. assim como R. e R, serem

1 5 2 3 4

individualmente diferentes, obtém-se em diversas fases uma mistura de estereo-isómeros. A separação destes estéreo-isómeros baseia-se em métodos em si conhecidos como, por exemplo, precipita ção fraccionada de sais, fraccionamento por melo de cromatografia em coluna ou em solução aquosa com diferentes valores de ptí. Se

R e R. forem diferentes, então realiza-se a separação de prefe3 4

rência logo na fase dos compostos de tetra-oxo (II), (Va), (Vb)

ou dos diazablciclo-(3,3,l)-nonanos (VIb), (VIc) obtidos por meio

da sua redução.

5Ϊ.761

JL/PE-1211

Os sais de adição de ácido de acordo com o presente invento podem—se obter por reacção em si conhecida dos compostos básicos de formula (i) com ácidos que formam sais farmacêuticamen te utilizáveis.

Mod.

Os compostos das fórmulas (Vila) e (Vllb) e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis caracterizam-se pelo facto de possuirem propriedades farmacológicas intere santes e possuem, de maneira especial, actividades de economia de oxigénio que influenciam a frequência de batimento do coração e a ritmização do coração. Os novos compostos caracterizam_se por uma boa actividade e uma elevada assimilabilidade fisiológica. Assim, os novos compostos, já em pequenas doses, possuem uma actividade antiarrítmica satisfatória. Além disso, realizam uma influência negativa indesejada sobre a capacidade de contracção do coração que é extremamente pequena. Quer dizer, os compostos possuem uma proporção espeeialmente favorável das actividades antiarrítmicas ou de tempo de retracção do coração para as actividades inotrópicas negativas e possuem uma grande amplitude terapêutica. A peque nas dosagens, possuem além disso surpreendentemente um efeito ino trópico positivo.

A influência da substância activa sobre o consumo de oxigénio pelo miocárdio foi ensaiada em animais e de acordo com o método de Neill (V/, A. Neill, Η, H, Levine, R. J. Wagman e R'. Gorlin, Circulation Research 12 (1963), 163). As grandezas car diovasculares necessárias para esse efeito, a saber, pressão do sangue sistólica e frequência de batimento do coração, foram determinadas de acordo com o modo operatório de Buschmann e col.

(d. Buschmann, W. Schumacher, R. Budden e U. G. Kuhl, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (198θ)> 777 a 795). Como se vê claramente na Tabela 1, a substância activa reduz o produto da> frequência do coração pela pressão do sangue sistólica e, por conseguinte, origina uma economia de oxigénio pelo coração. Este efeito verifica_se depois da administração tanto por via intravenosa (i.v.) como

-1754.761

JL/PE-1211

também por via intraduodenal (i.d.) e é atribuída à acção da substância ensaiada.

Mod. 71

A actividade antiarrítmica dos compostos de acordo com o presente invento foi provada em animais de ensaio intactos com base em perturbações do ritmo cardíaco provocadas experimentalmente· Com uma infusão intravenosa contínua de aconitina a ratazanas, existem no electrocardiograma perturbações consideráveis da sequência de batimentos do coração, como por exemplo extra-sís toles ventriculares. A influência da substância activa sobre as ratazanas Wistar da classe de peso de 250 a 350 gramas do sexo masculino infundidas com aconitina, determinada de acordo com o método de Raschak (M. Raschak, Arzneim. Forsch. (Drug Res) 25 (4) (1975), 639 - 641), encontra -se indicada na Tabela 2, Indica-se a diferença em % daqueles tempos ao fim de que, em comparação con um ensaio de controlo no qual a substância activa foi substituída pelo veículo (solução isotonica de NaCl), após uma administração intravenosa de substância activa numa dose de 6,0 micromole por Kg i.v. (um vigésimo da determinada i.p. no rato; a ^DLj₀ P^er

os é igual a cerca de 1038 micromoles/Kg) e subsequente infusão de uma dose de aconitina constante por unidade de tempo, se verificam extra-sístoles ventriculares (ES),

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ο

φ •d φ &D φ , Ρ

g·

φ

a s ι? a s

1954.761

JL/PE-1211

Para comparaçao, na Tabela 2 indica-se a actividade de uma dose equitoxica de lidocaína, um antiarrítmico conhecido já utilizado na terapêutica humana.

Tabela 2

Actividade	antiarrítmica no ensaio com aconitina em ratazanas
Substância ensaiada	Dose Q^mol/Kgjq	Tempo até \|-min-j	Alteração A
Veículo	0	6,7
Exemplo 3
No. 302 empregada como ditartarato 6,0	8,2	+ 23
Veículo	0	6,3	-
Lidocaína	10,0	6,6	+ 5

Mod. 71

A demonstração da actividade antiarrítmica das novas substâncias activas realizou-se, além disso, experimentalmente mediante determinação do tempo refractário funcional da aurícula esquerda de cobaias Albino Pirbrigt-white do sexo feminino da classe de peso de 3θθ a 4θθ gramas com o auxílio do estímulo provocado por um par de eléctrodos com utilização do método de Govier (W. C. Govier, J. Pharmacol· Exp. Ther. 148 (1965), Ιθθ a 105). Todos os antiarrítmicas actualmente já utilizados em terapia com estrutura química diferente se caracterizam por um alongamento do tempo refractário funcionai. Adicionalmente, o método permite abranger as actividades das substâncias activas sobre a força de contracção'do músculo do coração. Na tabela 3, indica-se como FRP 125 % a conceni tração em micromole/litro com que se consegue, 18 minutos depois da administração, um alongamento do tempo refractário igual a 125 % e como F 75 í a correspondente concentração que provoca uma diminuição da força de contracção para 75 $ do valor de partida. Além disso, indica-se o quociente F 75 % / FRP 125 % entre a dose que

54.761

JL/PE-1211

diminui a força de contracçao e a dose que prolonga o tempo refractario. Este quociente da esclarecimentos sobre a amplitude terapêutica da acção antiarrítmica no orgão isolado (K. Greeff, Verhan·

dlung der Deutschen Gesellschaft fíír Kreislaufforschung 35 (1969),

88 a 97)'.

Mod. 71

A influência directa da substância activa sobre a frequência do coração (FRQ) foi ensaiada em aurículas direitas iso. ladas a bater espontaneamente de cobaias (MS) Albino Pirbright-whi. te do sexo feminino da classe de peso de 300 a 400 gramas. Na Tabe. la 3, indica-se como FRQ 75 % a concentração, expressa em microgra. ma/litro) à qual, 20 minutos depois da administração da substância se verifica uma diminuição da frequência de 75 % do valor de parti. da¹.

Da Tabela 3, conclui-se que a nova substância não apresenta efeitos inotrópicos negativos indesejáveis dignos de menção, muito embora já com uma concentração muito baixa se constate umá acção antiarrítmica e de diminuição da frequência do coração.

Tabela 3

Influência sobre a frequência (FRQ) de aurículas direitas de co-

baias a bater espontaneamente assim como sobre a forç	a de contrac-
ção (F) e sobre	o período refractário funcional (FRP)	de aurículas
	esquerdas de cobaias excitadas eléctricamente
Substância da fórmula (l) ensaiada	Concentração efectiva. ( mol/l) FRQ 75 % F 75 % FRP 125 %	Quociente F 75 % FRP 125
Exemplo 3,
No. 302 empregada como ditarato	3 104 1	104
Comparação empregada como ditartarato	cerca 215 cerca 215 122 de de	cerca 2 de
-21-

54'.761

JL/PE-1211

Λ

4.:

Na Tabela 3 indicam-se também os resultados de ensaios comparativos que se realizaram com o composto conhecido N, N* 9,9-tetrametil_diazabiciclo-(3,3,l)-nonano, isto é, aquele composto que tem a fórmula de estrutura mais próxima da dos compostos de acordo com o presente invento. A comparação mostra nitidamente a surpreendente amplitude terapêutica dos compostos de acordo com o presente invento em comparação com a substância conhecida, não obs tante esta por seu lado, como se deduz com facilidade da Tabela 1 da Memória Descritiva aberta a inspecção pública da Patente Alemã NS. 24 28 792, possuir uma amplitude terapêutica maior do que os compostos conhecidos como, por exemplo, lidocaína.

A superior actividade das'substâncias de acordo com o presente invento caracteriza-se pela combinação do efeito ritmizante que economiza oxigénio e que influencia a frequência do cora çao com o efeito inotrópico positivo.

Mod. 71

Este' perfil de actividade permite a sua utilização no tratamento de doenças isquémicas, em arritmias que ameaçam a vi. da assim como em perturbações do funcionamento do coração.

Os compostos de acordo com o presente invento demons tram as actividades farmacológicas mencionadas dentro do intervalo de doses de 0,1 a 10 mg/Kg. A administração realiza-se por via entérica ou parentérica.

0 invento refere-se ainda a um processo para a prepa ração de composições farmacêuticas que contêm, pelo menos, um composto da fórmula (Vila) ou (Vllb) ou um dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis. Este processo consiste em mis. turar os referidos compostos com substâncias veiculares inertes farmaceuticamente apropriadas e em transformar a mistura em composições galénicas procedendo de acordo com uma maneira de proceder conhecida· Essas composições farmacêuticas podem, por exemplo, ter a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, pós, grânulos, suspen-2254.761

JL/PE-1211

soes aquosas e oleosas, emulsões, xaropes ou soluções para adminis traçao oral, supositorios para administração rectal ou suspensões esterilizadas injectáveis para a administração parentérica.

Os seguintes exemplos servem para esclarecer melhor a preparação dos novos compostos, muito embora não limitem de nenhuma forma o âmbito do presente invento.

Med. 71

Exemplo 1

Modo de proceder geral para a ciclização para obtenção dos tetra-oxo-3,7-diazabiciclo-(3,3,1)-nonanos da fórmula (II)

Aquecem-se 20 gramas de dinitrilo da fórmula geral

(III) (preparado de maneira análoga à descrita em Org. Syn. 39,52) ou 20 gramas de raononitrilo da fórmula geral (IV) (preparado de ma neira análoga à descrita em J. Chem. Soc. 99, 422 (lçil)) em cerca de 100 ml de ácido sob agitação a 120 a 140°C até completa dissolu ção’. Depois de cerca de 10 a 15 minutos, despeja-se o conteúdo do balão em água, com gelo. Separa-se por filtração sob sucção o composto de tetra-oxo (ll) que precipitou, recristaliza-se eventualmente (de preferência, em etanol) e seca-se. De acordo com este mo do operatório, obtiveram-se os compostos indicados nas Tabelas 4a e 4b.

Tabela 4a

Preparação de compostos de tetra-oxo da fórmula (ll) com = H

No¹, R^ R^ Ácido (% em volume) Ponto de fusão(°C)

101 x)	CH CH 3 3	60	%	^H2^S°4	maior que	350
102	^C2^H5 ^C2^H5	60	%	^H2^S°4		230
103	ⁿ-^C3^H7 ⁿ-^C3^H7	60	%	«2-4	•	190
104	"-^c4^H9 “'Vi.	85	%	^H2^S°4	195 -	199
105	-^(C"2>3-	60	%	^H2^S04	maior que	350
106	-<^CH2>4	60	%	H S0 2 4	maior que	350
107	-(CH₂)	60	%	H S0 _t 2 4		310

-2354-761

JL/PE-1211

Tabela 4a (Continuação)

No.	R³	R⁴	Ácido (% em volume)	Ponto de fusão(°C)
108 x)	^C"₃	^C2^H5	h₂so₄/h₃p°₄i,i	324 - 26
109 x)	%	"-^C3^h7	^H2^SO4^/V°4^I!1	275
110	^C2^H5	-^C4^H9	70 % H S0, 2 4	140

x) não de acordo

com o presente invento

Tabela 4b

Preparação de compostos de tetra-oxo da fórmula (II) com

5

I

g

I

No'. R¹	R³	R⁴	Ácido (/S em volume)	Ponto de são (°C)
!S0 n-C^	^ch3	^CB3	^H2^S°4^^H3^P°4^l!P	175-178
151 -ch₂-ch(ch₃)₂	n-^c3«₇	n-^c3H₇	^H2^SO4/^,13^PO4^l! *	149-153
152		n-C H 4 9	60 % H.SO, 2 4	140
^{153 n}-^C6^H13	^C2^H5	^C2^H5	^H2^SO4^/H3^rO4^l!l	II 01
154 -ch₂-ch(ch₃)₂	-(CH₂)₅	-	^H2^S°4^^H3^PO4^l!l	182

Exemplo 2

Modo de proceder geral para a alquilação dos compostos de tetra-oxo (II)

Exemplo 2a

Dialquilação dos compostos de tetra-oxo (II) (Rg = H) por meio de

RgX com obtenção de compostos da fórmula (Vc)

Para ura balão de três tubuladuras aquecido pesam_se

0,1 mole do composto de tetra-oxo (ll), que foi preparado de acor

do com o Exemplo 1, Adicionam-se 200 ml de dimetil-formamida e aquece-se a 60 a 70°C. Adiciona-se em várias porções 0,25 mole de

Nall (calculado como a 100 %) e aquece-se a mistura reaccional a

54'.716

JL/PE-1211

Mod. 71

refluxo durante 1 hora*. Depois de se arrefecer, a mistura reaccional adicionanifsse gota a gota 0,3 mole de agente de alquilação dissolvido em 50 ml de dimetil-formamida absoluta rapidamente e, em seguida, conserva-se a mistura reaccional aquecida a refluxo durante mais 3 horas. Elimina-se a maior parte do dissolvente em vácuo*. Trata-se o resíduo com cloreto de metileno e lava-se com solução de hidróxido de sódio a 20 %, Extrai-se a fase aquosa mais uma vez com cloreto de metileno. Depois de se reunirem as fases orgânicas, lavam-se estas com água várias vezes e secam-se com su] fato de magnésio. Recristaliza-se o resíduo que se obtém por destilação do dissolvente em éter/hexano.

Como variante, realizou-se a alquilação usando carbonato de metal alcalino como base, em vez de NaH, procedendo da seguinte maneira:

Para um balão de três tubuladoras aquecido, pesam-se 0,1 mole do composto de tetra-oxo (II) que se preparou de acor do com o Exemplo 1, mistura-se com 0,25 mole de carbonato de metal alcalino e 200 ml de dimetil-formamida absoluta e aquece-se a 120' C durante 1 hora. Depois de se arrefecer, à mistura reaccional ad: cionam-se gota a gota 0,3 mole do agente de alquilação dissolvido em 50 ml de dimetil-formamida rápidamente e conserva-se a mistura reaccional aquecida a refluxo até se completar a reacção. Depois do processamento usual, recristaliza-se o resíduo da evaporação em éter/hexano.

Na Tabela 5a, caracterizam-se alguns compostos preparados de acordo com este exemplo. Na coluna com o título "Base" "A” significa NaH e ^HC" carbonato de metal alcalino.

Exemplo 2b

Modo de proceder geral para a monoalquilação dos compostos de tetra-oxo (II) (Rp ~ ^R|) P°^{r meío} de RgX para obtenção de compostos da fórmula (Vb)

Procede-se como se descreveu no Exemplo 2a, mas em54.761

JL/PE-1211

Mod. 71

pregando respectivamente metade da quantidade de NaH ou de carbonato de metal alcalino assim como de agente de alquilação.

Tabela 5a

Dialquilação dos compostos de tetra-oxo (ll) (R,. ^β H) por meio de

R X de maneira a obterem-se compostos da fórmula (Vc)

No.	R¹	2 „3 R R	R⁴	X	Base	Ponto de fusão
201	^C2^H5	CII CII 2 5 3	%	Br	A	152-153
202	”-^cA	ⁿ-^C4»9 ^CH3	^CH3	Br	C	97
203	^n-C6^H13	ⁿ-^C6^Hl3 ^CH3	^CH3	Br	A	68-69
204		^ch’	^CH3	Br	C	91
	"^CH2”^CH2	“^CH2^wCH2
205	i-C H3 7	i-C H_ CH 3 7 3	^C"3	Br	A	99-101
206	n-C„ Η ,	n-C,_rtH„₄CH„	CII	Br	A	63
10 21	10 21 3	3
207	n-C H_ 3 7	n-C₃H₇ C₂H_s	^C2«5	Cl	A	94
208	ⁱ-^C3^H7	í-C₃H₇ n-C₃H_?	n-C ÍL 3 7	Br	A	145-147
209	^C"₃	CII n-C H 3 4 9	n-C H 4 9	J	A	135-137
•210		n-C H n_CH 4 9 4 9	n-C H 4 9	Br	A	73-75
211	n_C_zíI -	n-C II _ÍCH.)	Br	A	70
6 13	6 13	Ζ’ 4
212	-^CH2<	-^CH2<] -<^CH2>4-	Cl	A	160-161
213	-^CHíO-^CHrQ -«“Ps-	Br	A	140
214	CH =CH	CH-CH -(CH,),-	Br	C	120
	_CH„_CH„	-CH”-CH
	2 2	2 2
215	"‘"Λ	»-^C4^H9 ^CH3	^C2^H5	Br	A	82
216	-ch₂-0 -ch£}ch₃	^C2^H5	Br	A	112-115
217	í-c₃ ^h7	í-c₃h₇ ch₃	n-C₃H,	Br	A	103
218	CH »CH -CH₂-Ch₂	CH =CH CH -ch₂-cÁ₂	n-^c3H.	7 Br	A	57

54.761

JL/PE-1211

X Base Ponto de

fusão(°C)

Tabela 5a i(Continuação)

No,

219	^n_C6^H13	"-^C6"l3	^C2^H5 ⁿ-^C4^H9	Br	A	óleo
220	CH ®CH -CIP-CH 2 2	CH =CH · -ch₂-ch₂	^CH3 ^CH3	Br	A	128-130
221	n-C H 4 9	n-C 4 9	-(^ch₂)₃-	Br	A	110

Mod. 71

Tabela 5b

Monoalquilação dos compostos de tetra-oxo (II) (R,. = R^) por meio

de R_OX de maneira a obterem-se compostos da fórmula (Vb)	Ponto de fusã > (°c)
No'.	R¹	R²	r³=r⁴	X	Base
250	-^c4»₉	-ch₂-ch(ch₃)₂	^CH3	Br	A	80
251	“-^c4»₉	CH =ÇH _CH*Íh, 2 2	^C,,3	Br	A	80-83
252	"-"Λ	-^CH’O	“3	Br	A	100
253	^CH3	ⁿ-^C6^H13	S"₅	J	A	93-96
254	í-c₃ ^h7	-ch₂-Q	"-^CA	Br	A	85
255 -	ch₂-ch(ch₃)₂	CH=CH -ch₂_Óh₂	n-C₃„₇	Br	A	óleo
256	í-c₃h₇	-ch₂-ch(ch₃)₂	-<^C"₂’4-	Br	A	101

Exemplo 3

Modo de proceder geral para a redução dos compostos de tetra-oxo

54*·761

JL/PE-1211

.í.

Mod. 71

dialquilados (Vb) ou (Vç) de maneira a obterem-se os 3,7-diazabiciclo-(3,3, l)-nonanos (Vila) ou (VHb)

Num balão de três tubuladoras aquecido introduzem-se 0,1 mole de alumínio-hidreto de lítio em 100 ml de uma solut. ção constituída por 70 ml de tetra-hidrofurano absoluto e 30 ml de tolueno absoluto'· A 80^eC de temperatura do banho de aquecimento, adiciona-se gota a gota lentamente 0,025 mole de composto de tetra-oxo (Vb) ou (Vc) em 100 ml de uma mistura 7θ « 3θ de tetra-hifurano s tolueno.

Mantém-se a mistura reaccional a 120°C durante 2 a 4 horas e em seguida hidrolisa-se em condições básicas. Depois de se extrair com cloreto de metileno e se secar a fase orgânica con sulfato de magnésio, concentra-se a solução à secura'· Com o auxílio de destilação com refrigerante de bolas sob pressão reduzida, obtêm-se por exemplo os 3,7-diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos mencionados na Tabela 6a·

Reduziram-se de maneira análoga compostos de tetra-oxo N,N’_dissubstituídos (Vb) ou (Vc) com substituintes de N_alcenilo com bis-(2_metóxi-etóxi)-di-hidro-aluminato de sódio (designação comercial Red-Al ) era tolueno como sistema redutor. Os produtos da reacção são indicados na Tabela 6b.

Tabela 6a

Redução dos compostos de tetra-oxo (Vb) ou (Vc) para se obterem

3,7-diazabiciclo-(3,3,l)-nonanos da fórmula (Vila) ou (VHb)

No'.	R¹	R²	R³	R⁴	Ponto de ebulição (°C a 0,1 mm de Hg)
301	^C2^HS	^C2^H5	^C“3	^C1,3	• 160-170
302	-^C4^H9	"-^C4*’9	^CH3	^C,,3	130
303	ⁿ-^C6^Hí3	ⁿ-^C6^H13	^C,l3	^C,i3	210-220

90

54,761

JL/PE-1211

Tabela 6a(Continuação)

No*. R¹ R² R³

304	^7	i-^c3X₇	CIL CH 3 3
305	ⁿ-^C10^H21		^CH3 ^C,,3
306	n-C H_ 3 7	n-C H 3 7	^C2^H5 ^C2"s
307	^7	i-CH 3 7	„-c₃h₇ „.c₃h₇
308	ⁿ-^C6^H13	ⁿ-^C6^H13	-<ch₂)₄-
309	-™2<1		-<^C1,2>4-
310	-^C4^H9	-^c4»9	^C,l3 ^C2"₅
311	”-^C6“l3	"-^C6^H13	^C2^H5 ⁿ-^C4ⁿ9
312	”-^C6^HU	™3	^C2^H5 ^C2^HS
313	-™2·Ο		-(ch₂)₅-
314	-^CKO		CH. Cil 3 25
315	i-CH 3 7	i-CH 3 7	^C,,3 "-^C3^H7
316	i-CH 3 7	-ch₂-ch(ch₃)₂	-(ch₂)₅_
317	Í-C H_ 3 7	-™₂-O	n-C H n-C II 4 9 4 9
318	ⁿ-^C4^H9		^C113 ^C,,3
319	-^C4^H9	-ch₂-ch(ch₃)₂	^C,,3 ^C,,3
320	ⁿ-^C4"9	"-^C4^H9	-^(C,,2>3-
321	n-C₄K₉		"-^C4^H9 "-^C4^H9

* = Ponto de fusão

-29-

Ponto de ebulição (°C a 0,1 mrr

de Hg)

100 _ 120

230

140—5150

150 - 160

250

230

180 _ 200

23O

130

102 «)

36 *)

150

190 _ 200

160

160 - 170

170

210

54'«76l

JL/PE-1211

Tabela 6b

Redução de compostos de tetra-oxo substituídos por N-alcenllo (Vb)

ou (Vc) de maneira a obterem-se 3,7-diazabiclclo-(3,3,1)-nonanos da fórmula (Vila) ou (Vllb)

Màd. 71

No'.	R¹	R²	R³	R⁴	Ponto ção ( mm de	de ebuli “Ca 0,1 Hg)
350	-ch₂-ch=ch₂	-CH -CH=CIÍ 2 2	^C1,3	“*3		160
351	CH =CH 2 · _CH„_CH„ 2 2	CH-ÇH -ch₂-ch₂	-(ch₂			175
352	CH «CH -chLch 2 2	CH =ÇH -CH„-CH„ 2 2	^C"₃	^CH3		150
353	-ch₂-cb(ch₃)₂	-CI1-CII αι²·=άι²	n-C₃H₇	"-^C3^H7		170
354	ⁿ“^C4^H9	-CH CH CH =CH &	^CH3	^C,,3		165
355	CH =ÇH -CH₂-éH₂	CH =ÇH -Cir-άϊ 2 2	^CH3	n-C H„ 3 7		130

Exemplo 4 - Comprimidos

Composição

Substância activa (Exemplo 3,Ns‘.3O2, ditartarato)'.’.... 20 partes

Amido de milho*,'*'* ··..»········...·........ 30 partes

Lactose··.'.·'··'·.'...¹·'.......'...... 55 partes

R

Kollidon ........................................... 5 partes

Estearato de cálcio..'.....'....·...... 2 partes

óleo de rícino hidrogenado. >.'«»>>».♦».>'....... 1 parte

TOTAL 113 partes

Processo de Preparação

Mistura-se a substância activa com o amido de milho

-305 4’. 761

JL/PE-1211

e a lactose finamente pulverizada num misturador. Humedece-se a mistura assim obtida com uma solução a 20# de polivinil-pirrolidona (Kollidon 25, da firma BASF) em isopropanol. Caso necessário, adiciona-se mais isopropanol'. Passam-se os grânulos húmidos através de um peneiro de 2 mm, seca-se a 4θ°θ em tabuleiro e, em seguida, passa-se através de um peneiro de 1 mm (máquina Frewitt). Depois de se misturar o produto granulado com estearato de magnésio e com óleo de rícino hidrogenado, fazem-se comprimidos de 113 mg de maneira que cada comprimido contenha 20 mg de substância activa.

Mod. 71

Exemplo 5 - Cápsulas

Composição

Substância activa (Exemplo 3, NQ. 302, ditarato)......20 partes

Amido de milho...... ..............................20 partes

Lactose. ............................45 partes

R

Kollidon ................................ 3 partes

Estearato de magnésio....................... 1,5 partes

R

Aerosil 200 .............................. 0,5 parte

TOTAL 90 partes

Processo de preparaçao

Num misturador, mistura-se a substância activa com

o amido de milho e com a lactose finamente pulverizada. Humedece_se a mistura assim obtida com uma solução a 20 % de pólivinil-pirrolidona (Kollidon 25) em isopropanol. Caso seja necessário, adiciona-se mais isopropanol'. Passa-se o produto granulado húmido através de um peneiro de 1,6 mm (Frewitt), seca-se a 40°C em tabu, leiro e, em seguida, passa-se através de um peneiro de 1 mm. Depois de se misturar o produto granulado com estearato de magnésio e aerogel de ácido silícico (Aerosil 200, Firma Degussa), embalam-se individualmente 90 mg da mistura em cápsulas de gelatina dura do tamanho 4 por meio de uma máquina automática de enchimento de cápsulas, de maneira que cada cápsula contenha 20 mg de substância activa.

54.761

JL/PE-1211		aosoo1
	iíitaHt
	Exemplo 6 — Ampolas

Mod. 71

Composição (por ampola)

Substância activa (Exemplo 3, N2. 3, ditartarato)....,'..,,. 5 mg

Cloreto de sódio.'.................................... · · ló mg

Água para injecções até perfazer.....................0.....2,0 ml

Processo de preparaçao

Dissolve-se o cloreto de sódio na água para injecções, adiciona-se a substância activa à solução e dissolve-se sob agitação¹. Com suficiente água para injecções dilui_se até ao volu. me final'. Passa-se a mistura através de um filtro de membrana de 0,25 micron. Embala-se individualmente em ampolas de vidro castanho de 2,15 ml e funde-se o vidro. Esterliza-se com vapor de água a 121°C durante 30 minutos. 2 ml de solução para injectar contém 5 mg de substância activa.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito, foi efectuado na República Federal da Alemanha em 18 de Setembro de 1982 sob ο N2'. P 32 34 697.2'.

-

Claims

REIVINDICAÇÕES18'. - Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I)

na qual

^Z1 ^{6 Z}2’

em conjunto, significa oxo

ou individualmente cada um significa hidrogénio,

7 7

54.761

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Mod. 71

em

Rj ^e ^2* independentemente um do outro, significam hidrogénio, al . aquilo, alcenilo ou alcinilo e

Rg e R^, independentemente um do outro significam alquilo, ou conjunto, significam alquileno,

com as seguintes restrições:

1) se Rj significarem ambos hidrogénio e

a) Z e Z significarem em conjunto oxo, então R e/ou R não

^{1 í} 3 4

significam metilo, nem em conjunto significam tetrametileno ou pentametileno,

b) Z e Z significarem ambos hidrogénio, então R e R não

^{1 i} 3 4

são ambos metilo, ou
2) se apenas ura dos dois radicais R^ e significar hidrogénio e o outro significar metilo ou etilo, então R e R não signifiw

cam ambos metilo nem, em conjunto, tetrametileno ou pentametileno, ou
3) se os radicais R* e não significarem hidrogénio, então os radicais R* a contêm, conjuntamente, pelo menos 5 átomos de carbono,

caracterizado pelo facto de,

a) para a preparação de compostos da fórmula (ll)

(II)

sé hidrolisarem, em meio ácido, dinitrilos correspondentemente substituídos de fórmula (III)

(III)

#::

ou mononltibilos de fórmula (IV)

R.

(IV)

nas quais R^ significa hidrogénio ou R^, de maneira a obterem-se compostos da fórmula geral (Il)j

b) para a preparação de compostos de fórmula (V)

ou

bj) no caso em que R^ = H ou R*, se monoalquilar com R/ um corres pondentemente substituído, composto de fórmula (II), de maneira a obter-se um composto de fórmula (Va) ou (Vb)

0 0

(Va)

(Vb)

ou

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bg) no caso em que = H, se dialquilar com R^X um composto de fórmula (II) correspondentemente substituído de maneira a obter-se um composto substituído simétricamente de fórmula (Vc)

(Vc)

bj

em que R, significa R ou R 0 12

OU

no caso em que R^ — H, se monoalquilar, sucessivamente, com

R X e R X um correspondentemente substituído composto de fór1 2

mula (II) de maneira a obter-se um composto de fórmula (Vb),

c) para a^-preparação de compostos de fórmula (VI)

,í;„

(VI)

se reduzirem compostos das fórmulas (ll) ou (Va) correspondentemente substituídos, de maneira a obterem-se compostos de fórmulas (Via), (VIb) ou (VIc)

H_

(Via)

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d) para a preparação do compostos 3,7-d·azabϊeiclos-(3,3j1)-non,inos

) se reduzirem compostos corrcsponde.ntemcnle substituídos dn fórmula (Yb) do maneira a obtprpm.sp compostos da fórmula (Vila)

(YTTu)

Mod. 71 - 2500 · 05-83

d₂) se reduzirem compostos correspondontemento substituídos da fórmula (Ve) de maneira a obterem_sc compostos substituídos simetricamente da fórmula (Vl.Ib)

ou

^d3^}

^d4^}

d,)

V'

se dialquilarem com R^X eomposl os cor responde o l enienl o substituídos da formula (YTa) dc maneira a obterem-se composl e , simetricamente substituídos da fórmula (Y1Tb) ou

se monoalquliarem, sucessivamente, con R X c eom Γ'.^Χ con. postos corrcspondcntcincntc subst i tuídos da fórmula (Via) de maneira a obterem-se compostos da fórmula (VTTa) ou

se monoalquilarem com R_QX ou com " X, respeetivamente, compostos correspondent.cinente substituídos da fórmula (VTb) <>u

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(VIc), de maneira a obterem-se compostos da fórmula (Vila)

ou

se monoalquilarem compostos correspondentemente substituídos da fórmula (VIb) com R^X ou da fórmula (VIc) com compostos de fórmula RjX de maneira a obterem_se compostos simétricamente substituídos da fórmula (Vllb), em que, em todos os casos, X significa um grupo eliminável conhecido.