PT96315B

PT96315B - Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96315B
Application number: PT96315A
Authority: PT
Inventors: Stuart Dennett Mills; Rodney Brian Hargreaves; Bernard Joseph Mcloughlin
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1998-06-30
Also published as: DE69019489D1; KR910011838A; GB8929022D0; NO905378D0; JPH03291277A; EP0434341B1; IL96609A0; PT96315A; DE69019489T2; US5252567A; ZW19290A1; AU641960B2; DK0434341T3; HU908115D0; IE904391A1; TW215088B; ATE122672T1; EP0434341A1; NZ236417A; HU207511B

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados da diazina e, mais particularmente, de novos derivados de aminopiridina cíclicos que possuem efeitos benéficos no sistema cardiovascular, e de composições farmacêuticas que contêm esses derivados como ingre diente activo, referindo ainda a utilização em medicina dos referidos derivados.

Embora sejam conhecidos vários compostos com efeitos médicos úteis no sistema cardiovascular, ainda não existem contudo até agora agentes satisfatórios que efectuem a modulação da acção do modo sino-atrial em animais de sangue quente como por exemplo o homem, de modo benéfico, selecti• vo e útil do ponto de vista médico de forma e assim os agentes - sejam úteis no tratamento de doenças cardiovasculares associa1 das com um ritmo cardíaco inadequadamente elevado e tenham contudo efeitos mínimos noutros parâmetros hemodinâmicos como por exemplo tensão arterial ou potência cardíaca. Constitui um objecto da invenção proporcionar esse tipo de agente.

Foram estudados derivados de pirimidina na pesquisa de novos agentes farmacologicamente activos. Por exemplo, foi descrita uma série de derivados da aminopirimidina como possuindo propriedades cardiotónicas (Patente Norte Americana NQ. Ser 4 725 600). Foram descritos vários sais de 4-amino pirimidina que têm utilização potencial como agentes fungicidas e bactericidas (Patente Norte Americana NQ. Ser 4 339 453), e como tripanocidas (Patente UK 658 205) . Sao também referidos compostos de bis-pirimidínio como possuindo actividade tripanocida (UK NQ. 1 020 306 e UK NQ. 815 833) , e sais bisquaternãrios que incluem um radical de pirimidina como úteis como agentes anti-tumor (Atwell e col. J. Med. Chem., vol. 22, NQ. 2, 1979, 134). A presente invenção é baseada nos efeitos inesperados e benéficos na modulação do nodo sinoatrial de uma nova série de derivados da aminopirimidina com a fórmula I tal como a seguir definida.

De acordo com a invenção são proporciona dos compostos com a fórmula I

na qual R e alquilo(1-10C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil(3-8C) alquilo(1-4C), fenilo ou fenilalquilo(1-4C), contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre halogé neo, alquilo(1-4C), alcenilo(3-6C), alcoxi(1-4C), ciano, trifluorometilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(1-4C)amino, dialquilamino com até seis ãtomos de carbono, alquil(1-4C)tio, al• . quil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo e alcileno(1—4C)dioú xi, R é hidrogénio, alquilo(1-4C), amino ou alquil(1-4C)amino * -*

R é alquilo(1-4C), amino ou alquil(1—4C)amino, Q é ura grupo , 3 4 com a formula II, e nesse caso R e R sao independentemente hidrogénio, alquilo(1—4C), fenilo ou benzilo, contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre alquilo(1_ 5 _

-4C), alcoxi(l-4C) e halogeneo, R e hidrogénio, alquilo(1-4C) ou alcenilo(2-4C), A e B são independentemente etileno ou trimetileno, Z é uma ligação directa entre A e B, ou uma ligação oxi, tio, carbonilo, metileno, etilenodioximetileno, etilideno ou isopropilideno, ou Z é um grupo com a fórmula =N.M em que M é hidrogénio, alquilo(1-6C), fenilo ou benzilo, contendo opcio nalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre alquilo(1—4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo, ou Q representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros, que não é substituído ou é substituído por um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre alquilo(1-4C), fenilo ou benzilo conten do o radical fenilo dos dois opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo e Y é um anião fisiologicamente aceitável.

6

Deve notar-se que quando R^Z ou R° é amino ou alquilamino, os derivados de amino da invenção podem existir numa outra forma tautomérica da representada na fórmula I ou uma mistura de uma ou mais formas tautoméricas possíveis. Deve notar-se também que dependendo da natureza dos subs tituintes, os compostos da invenção podem conter um centro quiral e podem existir em, e serem isolados em, formas opticamente activas ou racémicas. A invenção inclui qualquer forma tautomé rica, opticamente activa ou racémica de um composto com a fórmula I que possua os efeitos farmacológicos benéficos acima men cionados.

Os compostos com a fórmula I são sais 2 6 quaternários e em alguns casos, por exemplo, quando R ou R é amino ou alquilamino, podem ser convertidos, por exemplo pelo tratamento com um hidróxido de amónio quaternário (e especialmente um que tenha a forma de resina macrorreticular) para as bases livres neutras correspondentes com as fórmulas Illa e Illb, respectivamente, no caso de R ser hidrogénio ou alquilo (1—4C), ou a uma sua forma tautomêrica dependendo da natureza de R ou R . As bases neutras livres dos compostos com a fórmula I, tais como os que possuem as fórmulas Illa e Illb, são incluídas como uma característica adicional da invenção e podem ser facilmente convertidas numa forma de sal quaternário com a fórmula I, por exemplo, pelo tratamento com o ãcido adequado com a fórmula H.Y.

termo grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros como aqui usado significa um grupo amino bi. cíclico que é totalmente saturado e que é ligado ao radical pirimidina através de azoto.

Um valor particular para R^ quando ele é alquilo é, por exemplo, alquilo(1-6C), tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, em que os valores de metilo e etilo são geralmente os preferidos.

Um valor particular para R quando ele é cicloalquilo é, por exemplo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.

. 2 3 4 5

Um valor particular para R , R , R , R g

ou R quando ele é alquilo é, por exemplo, metilo ou etilo. Um 5 valor preferido para R e, por exemplo, hidrogénio.

Um valor particular para um substituinte para o grupo azacarbobicíclico saturado (como acima definido) quando este é alquilo inclui, por exemplo, metilo ou etilo.

Um valor particular para R quando este é alcenilo é, por exemplo, alilo, but-2-enilo ou 2-metil-2-propenilo.

Um valor particular para R quando este é cicloalquil-alquilo é, por exemplo, ciclopropil-metilo, ciclo pentil-metilo, ciclohexil-metilo ou 2-(ciclohexil)etilo.

Um valor particular para R quando este é fenilalquilo é, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-fenil etilo, e qualquer deles pode opticamente ser substituído como acima definido.

6

Um valor particular para R^z ou R° quando este é alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino.

Um valor particular para M quando ele é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo. Um va lor preferido para M é, por exemplo, metilo ou fenilo.

Os valores particulares para o grupo

-A.Z.B- incluem, por exemplo, tetrametileno, etilenooxietileno [-CH^CE^.O.CI^CE^-] , etilenooxitrimetileno [-CH^Cí^.O.CE^C^CE^etilenotioetileno [CI^C^.S.CE^CE^-] , pentametileno, hexametile no, etilenocarboniletileno [-Cí^CE^ .CO.CI^CI^-] etileno (etileno dioximetileno) etileno e grupos com a fórmula -CE^C^ .NR.CI^C^e -CH2CH2.NR.CH^Cí^CE^- em que R ê metilo, etilo, propilo, but_i lo ou fenilo, contendo opcionalmente o último um substituinte tal como acima definido para M. Os valores de particular inte3 4 resse para os substituintes R e R em qualquer dos valores de cima de -A.Z.B- incluem, por exemplo, quando são ambos hidrogénio ou metilo, ou quando um é hidrogénio e o outro é metilo, fe nilo ou benzilo (o radical fenilo do último opcionalmente substituído como acima definido). Os valores preferidos para os . 3 4 substituintes R e R em qualquer dos valores de cima para -A.Z.B- incluem, por exemplo, quando ambos são metilo, ou quando um é hidrogénio e o outro é metilo, fenilo ou benzilo (o radical fenilo dos últimos dois opcionalmente substituído como acima definido).

Os valores particulares para Q quando este representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros incluem, por exemplo, perhidroindolilo, perhidroquinoli lo e perhidroisoquinolilo (não substituído ou substituído como acima definido).

Os valores particulares para os substituintes opcionais que podem estar presentes no radical fenilo

4 em R , R , R ou M como atras definidos incluem por exemplo: para halogéneo, flúor, cloro e bromo, para alquilo, metilo e etilo, para alcenilo, alilo, para alcoxi, metoxi e etoxi, para alquilamino, metilamino e etilamino, para dialquilamino, dimetilamino e dietilamino, para alquiltio, metiltio e etiltio, para alquilsulfinilo, metilsulfinilo e etilsulfinilo, para alquilsulfonilo, metilsulfonilo e etilsulfonilo, e para alcilenodioxi, metilenodioxi e isopropilidenodioxi.

4

Em geral, quando R , R , R ou M contem um radical fenilo este é de preferência não substituído ou também pode conter um ou dois substituintes.

Os valores particulares para os substituintes opcionais que podem estar presentes num radical fenilo num substituinte para o grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros atrás definido incluem, por exemplo;

para halogéneo, flúor, cloro e bromo, para alquilo, metilo e etilo, para alcoxi, metoxi e etoxi.

Em geral, quando Q representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros que contem um subjs tituinte com um radical fenilo, o radical fenilo é preferivelmente não substituído ou também pode conter um ou dois substituintes.

Em geral, quando Q representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros (como acima definjL do) é preferido que o grupo amino bicíclico não seja substituído.

Por exemplo é geralmente preferido que

6*- 2 R e R não sejam ambos grupos básicos, isto é quando R é amino ou alquilamino, R⁶ não é amino ou alquilamino.

Numa realização da invenção Q representa um grupo com a fórmula II (como acima definida).

Numa realização adicional da invenção Q representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros (como acima definido).

Numa realização particular da presente invenção proporciona-se um derivado de amino pirimidina com a fórmula I (adiante apresentada, juntamente com as outras fórmulas químicas em números Romanos) em que Q é um grupo com a fõr1 , mula II, R e alquilo(1-10C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil (3-8C)-alquilo(1-4C), fenilo ou fenilalquilo(1-4C), contendo o radical fenilo dos últimos dois radicais opcionalmente um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre halogê neo, alquilo(1-4C), alcenilo(3-6C), alcoxi(1-4C), ciano, trifluorometilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(1-4C)amino, dialquil amino com até seis átomos de carbono, alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo e alcileno(1-4C)dioxi,

- - 3

R e hidrogénio, alquilo(1-4C), amino ou alquil(1—4C)amino, R ~

e R sao independentemente hidrogénio, alquilo(1-4C) ou fenilo, contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogeneo, R e hidrogénio, alquilo(1-4C) ou al6 — cenilo(2-4C), R é alquilo(1-4C), amino ou alquil(1-4C)amino, A e B são independentemente etileno ou trimetileno, Z é uma ligação directa entre A e B, ou uma ligação oxi, tio, carbonilo, me tileno, etilenodioximetileno, etilideno ou isopropilideno, ou Z é um grupo com a fórmula =N.M em que M é hidrogénio, alquilo(1-6C), fenilo ou benzilo, contendo opcionalmente o radical feniίο dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo, e Y é um anião fisiologicamente aceitável.

Os valores particulares, preferidos e Ί o 2 4 5 6 específicos para R¹, R , R , R\ R , R°, A, Β, Z, e M incluem os valores relevantes acima mencionados.

Como exemplo, os valores particulares para o grupo -A.Z.B- incluem, por exemplo, tetrametileno, etile nooxietileno [-Cí^Cí^.O.C^CE^-] , etilenooxitrimetileno [-C^CH₂.O.CH₂CH₂CH₂-], etilenotioetileno [CH₂CH₂.S.CH₂CH₂-], pentametileno, hexametileno, etilenocarboniletileno [-CH₂CH₂.CO.CH₂CH₂“] etileno(etilenodioximetileno)etileno e grupos com a formu la -CH₂CH₂.NR.CH₂CH₂- e -CH₂CH₂,NR.CH₂CH₂CH₂- em que R é metilo, etilo, propilo, butilo ou fenilo, contendo opcionalmente o últi.

mo um substituinte como definido para M acima. Os valores parti 3 4 culares para os substituintes R e R em qualquer dos valores de cima para -A.Z.B- incluem, por exemplo, quando são ambos hidrogénio ou metilo, ou quando um é hidrogénio e o outro ê metilo ou fenilo (o último opcionalmente substituído como acima definido) .

Os valores específicos para o grupo Q quando Q é um grupo com a fórmula II que são de particular inte resse incluem, por exemplo, N-fenil-piperazino, N-(p~clorofenil) piperazino, piperidino, 3-metilpiperidino, 4-fenilpiperidino,

3,3-dimetilpiperidino, morfolino, hexametilenoimino, 3-etilpipe ridino, 3,5-dimetilpiperidino, 3-n-propilpiperidino, 2-metilpiperidino, (4,4-etilenodioxi)piperidino e £-metilfenilpiperidino.

Os valores específicos para o grupo Q quando Q é um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros que são de particular interesse incluem, por exemplo, perhidro-l-indolilo, perhidro-l-quinolilo, e perhidro-2-isoquinoli lo.

Um grupo de compostos da invenção que é de interesse compreende os compostos com a formula I em que: R é alquilo(1—4C) (especialmente metilo ou etilo), R° é alquilo(1-4C) (especialmente metilo ou etilo), R e alquil(1-4C)amino (especialmente metilamino), Q é um grupo amino alifático cíclico com 5 a 7 membros escolhidos de entre pirrolidino, morfolino, piperidino, N-fenilpiperazino, N-(halogenofenil)piperazino, N-[(alquil(1-4C)fenil]piperazino, N-[(alcoxi(1-4C)fenil]piperazi no, e hexametilenoimino, qualquer destes grupos pode ele próprio opcionalmente conter um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre metilo, etilo, fenilo e halogenofenilo, e Y é um anião fisiologicamente aceitável.

Os valores específicos para o grupo Q que são de particular interesse incluem, por exemplo, 3-metilpirrolidino, N-fenil-piperazino, N-(£-clorofenil)piperazino, pi peridino, 3-metilpiperidino, 4-fenilpiperidino, 3,3-dimetilpipe ridino, morfolino e hexametilenoimino.

6 Um valor preferido para R ou R é, por exemplo, metilo.

Um grupo de compostos da invenção que é de particular interesse compreende os compostos com a fórmula IV em que: Ra é alquilo(1-4C) (especialmente metilo ou etilo), Rb é alquilo(1-4C) (especialmente metilo ou etilo), Rc é alquilo (1-4C) (especialmente metilo), Q é um grupo amino alifático cíclico com 5 a 7 membros escolhidos de entre pirrolidino, morfolino, piperazino, N-fenilpiperidino, N-(halogenofenil)piperidino, N-[alquil(1-4C)fenil]piperidino, N-[alcoxi(1-4C)fenil]piperidino, hexametilenoimino, qualquer destes grupos pode ele próprio opcionalmente conter um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre metilo, etilo, fenilo, benzilo e halogenofenilo, ou Q é um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros escolhidos de entre perhidroindolilo, perhidroqui^ nolilo e perhidroisoquinolilo, qualquer destes grupos pode ele próprio opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, fenilo, benzilo e halogenofenilo, e Y é um anião fisiologicamente aceitável.

Os valores específicos para o grupo Q quando Q é um grupo com a fórmula II que são de particular inte resse incluem, por exemplo, N-fenilpiperazino, N-(£-clorofenil)piperazino, piperidino, 3-metilpiperidino, 4-fenilpiperidino,

Os valores específicos para o grupo Q quando Q é um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros que são de particular interesse incluem, por exemplo, perhidro-1-indolilo, perhidro-l-quinolilo, e perhidro-2-isoquinolilo.

Um valor preferido para Ra, Rb ou Rc é, por exemplo, metilo.

Os contra aniões particulares fisiologi. camente aceitáveis Y incluem, por exemplo, halogeneto (tal como cloreto, brometo ou iodeto), sulfato, fosfato, nitrato, acetato₍citrato, fumarato, succinato, trifluoroacetato, metossulfato e £-toluenossulfonato.

Um grupo preferido de bases livres da invenção acima definido compreende os compostos com a fórmula iVa em que Ra, Rb, Rc e Q têm qualquer dos significados acima definidos.

Os compostos da invenção são ilustrados pelos Exemplos seguintes, em que os compostos descritos nos Exemplos 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 18, 21, 22, 23, e 26 têm um interesse particular, e os descritos nos Exemplos 1, 2, 5, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 23 e 26 também têm um interesse particular. Estes últimos compostos, aqui descritos ou na forma de um sal obtido com um contra-anião alternativo fisiologicamente aceitável, são proporcionados como uma característica adicio nal da invenção.

Os compostos da invenção podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica jã co9 nhecidos como sendo aplicáveis na preparação de compostos estru turalmente análogos, por exemplo os procedimentos descritos nos trabalhos de referência convencionais da química das pirimidinas. Esses procedimentos para a preparação dos novos compostos com a fórmula I são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes processos preferidos em que os vários radicais genéricos têm qualquer das definições acima mencionadas.

a) Faz-se reagir uma aminopirimidina com a fórmula V com um agente de alquilação com a fórmula R^.L em que L é um grupo substituível adequado e R têm a significação de R com a excepção de fenilo, fenilo substituído tal como acima definido ou cicloalquilo.

Um valor preferido para L é, por exemplo, halogeneto (especialmente iodeto, brometo ou cloreto), £-toluenossulfonato ou um grupo com a fórmula -O.SO2.OR .

A reacção é geralmente efectuada por aquecimento do agente de alquilação com o composto com a fórmula V a uma temperatura de, por exemplo, 40-120QC e é convenientemente efectuada num solvente ou diluente adequados, por exemplo, num éter tal como dioxano, tetrahidrofura no ou éter t-butil metilico. Quando o grupo de substituição L não é o contra-anião Y pretendido no composto pretendido com a fórmula Y, ele pode ser facilmente permutado por técnicas convencionais a seguir mencionadas.

Os materiais de partida com a fórmula V podem ser obtidos, por exemplo, por reacção da halogeno-pirimidina correspondente com a fórmula VI em que X é cloro ou bromo, com a aminacíclica com a fórmula IX adequada ou a amina bicíclica com 9 a 10 membros adequada a uma temperatu ra na gama de por exemplo 40-1509C. Esta reacção particular pode ser efectuada na presença de um solvente ou diluente adequados como por exemplo um alcanol (1-4C) ou Ν,Ν-dimetiJ. formamida ou como uma fusão dos reagentes isolados. As aminas com a fórmula IX e as aminas bicíclicas com 9 a 10 membros, e os compostos com a fórmula VI são em geral conhecidos ou podem ser obtidos por técnicas convencionais bem conhecidas da química orgânica e dos compostos heterocíclicos

Embora deva ser notado que em princípio é possível que a reacção de alquilação ocorra em qualquer dos ãtomos de azoto endocíclicos, na prática a reacção de alquilação tem lugar predominantemente no átomo de azoto que contém R na fórmula I e pode ser removida qualquer pequena quantidade do isómero alternativo por processos bem conhecidos para a purificação de compostos orgânicos, por exemplo, por processos cromatogrãficos ou por cristalização fraccionada. A posição da alquilação pode ser estabelecida por técnicas convencionais, por exemplo por estudos do efejí to nuclear de Overhauser na ressonância magnética protónica da amostra correspondente.

b) Fazendo reagir um sal de pirimidínio com a fórmula VII em que X é um grupo substituível adequado com uma amina com a fórmula IX ou com a amina bicíclica com 9 a 10 membros adequada .

Y é um contra-anião adequado.

O processo serã encarado de forma anãlo ga ao acima descrito para a produção dos materiais de parti da com a fórmula V e podem ser em geral utilizadas condições análogas. Assim, o processo é geralmente efectuado a uma temperatura elevada na gama de, por exemplo, 20-150SC e na presença de um agente ou diluente adequados como por exemplo um alcanol (1-4C) ou N,N-dimetilformamida.

Um grupo substituível particularmente adequado X é, por exemplo, halogêneo (especialmente cloro ou bromo), diclorofosfinoilo [-O.PO.CI2], ou dibromofosfinoilo [-O.PO.Br2]· Os últimos dois grupos podem ser conveni entemente introduzidos localmente pela reacção da pirimidinona correspondente com oxicloreto ou oxibrometo de fósforo, respectivamente.

Os sais de pirimidínio com a fórmula

VII, (com a excepção daqueles em que R^ é fenilo, fenilo substituído ou cicloalquilo) podem alternativamente ser obti dos, por exemplo, por analogia com o processo (a) anterior, isto é por reacção de uma halogenopirimidina com a fórmula ~ o

VI com o agente de alquilação adequado com a fórmula R .L, e, em particular, com um iodeto ou brometo com a fórmula r8.I ou R^.Br.

As pirimidin-4-onas 1-substituídas podem elas próprias ser obtidas por procedimentos convencionais da química dos compostos heterocíclicos bem conhecidos, Este procedimento é particularmente adequado para a prepara ção de sais com a fórmula VII em que R^ é fenilo, fenilo substituído e cicloalquilo.

c) Para os compostos em que R^ é amino ou alquilamino, fazendo reagir um sal de pirimidínio com a fórmula VIII em que X é um grupo substituível adequado com a amina adequada escolhi da de entre amoníaco, e alquil(1-4C)amina, ou um seu sal, com o ácido alcanóico(1-4C) (tal como o ácido acético).

Y é um contra-anião adequado.

• 0 processo serã encarado como análogo ao processo (b) acima descrito e podem ser em geral utiliza das considerações e condições de reacção análogas. Em geral será utilizado um excesso da amina de partida ou do seu sal de ácido alcanóico. Os materiais de partida com a fórmula VII podem ser obtidos numa forma geralmente semelhante à dos compostos com a fórmula VII.

Deve notar-se que os contra-anióes Y podem ser facilmente alterados, por exemplo, por reacção do composto com a fórmula Y, com o sal adequado como por exem pio o sal de prata ou por cromatografia de permuta iónica numa coluna com uma resina macrorrecticular básica na forma do seu sal com o contra-anião pretendido, ou outro processo convencional.

Quando se pretende obter um composto neutro com a fórmula Illa, Illb ou IVa, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do composto com a fórmula I adequa do em que R ou R é amino ou alquilamino, com uma base for te como por exemplo uma resina macrorrecticular contendo grupos de hidróxido de amónio quaternário. 0 processo é con venientemente efectuado expondo uma solução do composto com a fórmula I no dissolvente aquoso como por exemplo um alcanol(l-4C) aquoso (por exemplo metanol, etanol ou 2-propanol] ã resina a ou próximo da temperatura ambiente, por exemplo fazendo passar a solução sobre um leito ou através de uma coluna da resina.

Deverá também notar-se que alguns dos vários substituintes operacionais dos compostos da invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromãti ca convencionais ou produzidos por modificações de grupos funcionais adequados quer antes quer imediatamente depois dos processos (a), (b) ou (c) anteriores. Essas reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de nitro ou halogéneo, redução de nitro, alquilação redutora de nitro, oxidação de alquiltio para alquilsulfinilo ou alquilsulfoni lo e redução de alcinilo ou alcenilo. Os reagentes e condições de reacção para esses procedimentos são bem conhecidos na química.

Muitos dos intermediários são novos e são proporcionados como uma característica adicional da pre sente invenção. Em particular, a presente invenção também 2 5 proporciona um composto com a formula V, em que Q, R , R e g

R podem ter qualquer das significações anteriores.

Tal como acima indicado, os compostos da invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e modulam a acção do nodo sino-atrial em animais de sangue quen te num modo benéfico, selectivo e útil do ponto de vista mé dico e assim os agentes são úteis para o tratamento de doen ças cardiovasculares associadas com um ritmo cardíaco inade quadamente elevado e com efeitos mínimos sobre parâmetros hemodinâmicos por exemplo tensão arterial ou potência cardíaca. Os efeitos benéficos e selectivos do sistema cardiovascular podem ser demonstrados utilizando as seguintes téc nicas convencionais de laboratório.

a) Efeito bradicãrdico (redução do ritmo cardíaco do átrio direito da cobaia isolado com batimento espontâneo).

Esta técnica envolve a dissecção do átrio direito de um coração de uma cobaia, tendo o cuidado para não danificar a região do nodo sino-atrial. 0 átrio é estabelecido em solução de Tirode oxigenada (95% 02;5% [contendo

8,0 g de NaCl, 0,19 g de KC1, 0,025 g de MgC^, 0,05 g de

NaH^PO^z 1,0 g de NaHCO^, 0,2 g de CaC^ θ 2,7 g de glicose por litro de água desionisada] entre dois eleotrodos de partida que são ligados através de um amplificador a um medidor do ritmo cardíaco convencional, que é actuado pelos potenciais de acção através do átrio. A preparação é banhada em solução de Tirode oxigenada a 37QC e deixada equilibrar durante 30 minutos antes da adição de uma solução do composto de ensaio numa mistura de sulfóxido de dimetilo e Cremofor EL, diluída da forma necessária com a solução de Tirode. São em seguida adicionadas cumulativamente outras soluções do composto de ensaio em intervalos de 15 minutos ou quando se atinge um ritmo cardíaco estacionário. Isto permite calcular um valor θ ^a concentração micromolar necessária para reduzir o ritmo cardíaco de 20%). Ve rificou-se tipicamente que um composto com a fórmula I terá um valor de IC20 de 10 micromolar ou inferior.

b) Efeito na força contráctil do átrio esquerdo de cobaia isolado elêctricamente estimulado.

Esta técnica envolve a dissecção do átrio esquerdo de um coração de cobaia em solução de Tirode oxi_ genada. O átrio é em seguida preso a um suporte de plástico de poliacrilato contendo dois eléctrodos estimulantes de ácido ino xidável. A extremidade livre do átrio (normalmente o apêndice atrial) é fixado com nó de seda a um transductor de força isomé trica. 0 átrio é em seguida ajustado a uma tensão de repouso de 1 g e deixado equilibrar em solução de Tirode oxigenada durante 20 minutos antes de ser estimulado o seu batimento por aplicação de pulsos de 2,5 Hz, 3 mS a 1,5 vezes a tensão limite (normalmente na gama de 3-7 V). É em seguida adicionada uma solução (10 M ou inferior) do composto de ensaio [preparado da forma (a) acima referida] e é medido o efeito de força contráctil. Desta forma pode ser obtida uma comparação do efeito com a solu ção de controlo sem qualquer composto de ensaio. Tipicamente, a uma concentração na gama de 1-30 micromolar os compostos com a fórmula I apresentam uma redução inferior a 15% na força contráctil .

c) Efeito bradicárdico no rato anestesiado

Esta técnica envolve a utilização de ra tos Wistar (estirpe Alderley Park) que são pré-anestesiados por injecção intravenosa de alfaxalona/alfadalona (1,5 ml por kg).

É em seguida inserida uma cânula de polietileno na veia jugular e é mantida a anestesia por infusão de alfaxalona/alfadalona a uma taxa de 0,025-0,12 ml por kg e por minuto. É também inserida uma cânula de polietileno na artéria carótida e ê ligada a um transductor de pressão cheio com solução salina fisiológica. O sinal de tensão arterial é utilizado para actuar um medidor do ritmo cardíaco internamente calibrado e o transductor é cali_ brado com um manómetro de mercúrio. A saída do medidor do ritmo cardíaco e do transductor de pressão são em seguida registados simultaneamente num registador convencional. Após a canulação, a preparação do rato é deixada estabilizar durante 10 minutos.

A solução é em seguida administrada uma solução de um composto de ensaio [preparada como em (a) acima, num volume de 1 ml por kg] através da canula venosa em quatro doses cumulativas separa das por 5 minutos de intervalo. Ê utilizado um grupo de cinco ratos para cada composto de ensaio. Os efeitos no ritmo cardíaco e na tensão arterial podem ser em seguida determinados em comparação com os obtidos por uma injecção de controlo.

Tipicamente, um composto com a fórmula I activo utilizando este procedimento necessitará de uma dose i.v. de 5 mg/kg ou inferior para produzir uma redução de 30% no ritmo cardíaco (isto é a dose de Εϋ^θ)·

Os efeitos benéficos de um composto de ensaio no sistema cardiovascular, como por exemplo efeitos bradicárdicos sem o efeito prejudicial na força do coração, tensão arterial e ou na potência de saída cardíaca, podem também ser determinadas em cães anestesiados ou em cães com taquicárdia in duzida por exercício. Em geral, os compostos da invenção revelam efeitos bradicãrdicos significativos e predominantemente se lectivos como é evidenciado pela actividade em pelo menos duas das técnicas de ensaio acima mencionadas. Não ê em geral observada uma toxicidade exagerada com os compostos com a fórmula I nas técnicas de ensaio in vivo acima referidas a várias doses múltiplas daquelas que se observam efeitos bradicárdicos significativos .

Como ilustração, o composto a seguir descrito no Exemplo 1 tinha um valor de IC2Q de cerca de 10^-^ M no procedimento (a) e tinha um valor de Εϋ^θ de cerca de 2 mg/kç

i.v. para a redução do ritmo cardíaco no procedimento de (c).

Os outros compostos com a fórmula I, como por exemplo os que são a seguir exemplificados, apresentam tipicamente actividade da mesma ordem geral.

Tal como acima mencionado os compostos da presente invenção têm utilização potencial no tratamento de doenças do sistema cardiovascular. Assim é também proporcionado um composto da presente invenção (tal como acima definido) para utilização em terapia, e a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças cardiovasculares. A presente invenção também proporciona um processo para modular a acção do nodo sino-atrial num animal de sangue quente, como por exemplo o homem, que necessite desse tratamento e o processo compreende administrar-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (tal como acima definido).

Quando utilizado no tratamento das doen ças do sistema cardiovascular, como por exemplo a isquémia do miocârdio que afecta os animais de sangue quente (em particular o homem), considera-se que o composto com a fórmula I serã admi nistrado oralmente, intravenosamente ou por qualquer outra via aceitável do ponto de vista médico (como por exemplo por meio de inalação, e insuflação, sublingual ou transdémica) de forma a que seja recebido numa gama geral de dose, por exemplo, 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corpóreo. Contudo, deve ser considera do que a dose precisa administrada variará necessariamente de acordo com a natureza e severidade da doença e com a idade e o sexo do paciente a tratar.

Em geral, os compostos com a fórmula I serão habitualmente administrados em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e essa composição é proporcionada como uma característica adicional da invenção e pode apresentar-se em várias formas de dosagem. Por exemplo, ela po16 de apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; sob a forma de um suposi tório para a administração rectal; sob a forma de uma solução estéril ou suspensão estéril para a administração por injecção intravenosa ou injecção intramuscular; na forma de uma solução ou suspensão para aerossol ou nebulizante, para a administração por inalação; sob a forma de um pó, juntamente com diluentes só lidos e inertes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo lactose, para a administração por insuflação; ou sob a forma de um penso para a pele para administração transdêrmica. As composições podem convenientemente apresentar-se sob uma forma de do se unitária contendo, por exemplo, 5-200 mg do composto de fórmula I.

As composições podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando diluentes e veículos far maceuticamente aceitáveis bem conhecidos. Os comprimidos e cápsulas para a administração oral podem convenientemente ser obti dos com um revestimento entérico (tal como o que se baseia em acetato ftalato de celulose) para minimizar o contacto do ingre diente activo com a fórmula I com os ácidos do estômago.

As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes conhecidos como valiosos no tratamento de doenças ou condições do sistema cardiovascular que se pre tende tratar. Assim, eles podem conter, para além do composto com a fórmula I, por exemplo, um inibidor conhecido da agregação das plaquetas, um antagonista constritor prostanóide ou ini bidor das sintase (antagonista do tromboxano A₂ ou inibidor da sintase), um inibidor da cicloxigenase, um agente hipolidémico, um agente anti-hipertensivo, um agente inotrópico, um bloqueador beta-adrenérgico, um agente trombolítico ou um vasodilatador.

Para além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos com a fórmula I são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para a avaliação de novos agentes cardiovasculares em animais de laboratório como por exemplo gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos.

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos em que, a menos que seja dito o contrário:

(i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio;

(ii) as operações foram efectuadas ã temperatura ambiente, i£5 to é na gama de 18-26QC;

(iii) a cromatografia rápida de coluna ou cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foi efectuada em gel de sílica [da marca Pluka Kieselgel 60 (número de catálogo 60738) obtido de Fluka AG, Buchs, Suíça, ou Merck Kiesel^ gel Art. 9385, obtida de E Merck, Darmstadt; República Federal da Alemanha];

(iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os valores máximos que podem ser atinjidos por um processo cuidadoso;

(v) os spectro protónicos de RMN foram normalmente determina dos a 200 MHz em sulfóxido de dimetilo deuterado como solvente, utilizando tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, e são expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão em relação a TMS utilizando as abreviaturas convencionais para a designação dos picos importantes: s, singleto; m, multipleto; t, tripleto; br, largo; d, dobleto;

(vi) são utilizadas as abreviaturas convencionais para os sol ventes de recristalização, por exemplo EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et2O para éter dietílico; IPA para 2-propanol e DMF para N,N-dimetilformamida;

(vii) os produtos finais apresentaram uma microanálise e ensaios de RMN e/ou espetroscopia de massa satisfatórios.

EXEMPLO 1

Foi aquecida sob refluxo durante 15 horas uma mistura de 2-metil-6-metilamino-4-(4-fenilpiperidino)-pirimidina (564 mg; 2 mM) e iodeto de metilo (1 ml; 16 mM) em dioxano (10 ml). A mistura foi arrefecida, e o solvente foi removido em vazio sendo o resíduo cristalizado de uma mistura de metanol e éter. Foi assim obtido o iodeto de 1,2-dimetil-6-metilamino-4-(4-fenilpiperidino)pirimidínio (506 mg, rendimento de 60%) p.f. 193-196°C; microanálise determinada: C,50.6; H,5.8; N,12.9%; C_lgH₂₅N₄I requer C,50.9; H,5.9; N,13.2%; RMN (200 MHz, dg-DMSO): 1.45-1.75 (2H, octeto, piperidina 3-H axial e 5-H axi al) , 1.85-2.00 (2H,d, piperidina 3-H equatorial e 5-H equatorial), 2.55-2.60 (3H,s,CH₃), 2.85-2.95 (3H, d, NHCELj) , 3.00-3.20 (3H, br, piperidina 2-H axial e 6-H axial), 3.45-3.55 (3H, s, N-CH^), 4.4-4.8 (2H, br, piperidina 2-H equatorial e 6-H equato rial), 5.8-5.85 (1H, s, pirimidina 5-H), 7.15-7.40 (5H, complexo, aromático), 7.7-7.85 (lH,q,NH).

Nota: o sítio da quaternização foi confirmado por estudos convencionais Nucleares de Overhauser.

material de partida de pirimidina foi preparado da forma seguinte:

Foi aquecida como fundido a 135-140QC durante 1 hora uma mistura de 4-cloro-2-metil-6-metilaminopirimidina (525 mg, 3,3 mM; descrito em J. Pharm. Soc. (Japão) 1966, 86, p. 952) e 4-fenilpiperidina (1,08 g, 6,6 mM). O resíduo, ob tido após arrefecimento, foi triturado com éter e a mistura foi separada por filtração. O sólido foi suspenso numa mistura de 50% p/v de solução de hidróxido de potássio (50 ml) e isopropanol (50 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante duas ho ras e arrefecida. A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido em vazio. O resíduo foi removido em cloreto de metileno (50 ml), lavado com água (2 x 25 ml), seco (MgSO^) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (Merck Art. 9385, 100 g), utilizando uma mistu ra de metanol e cloreto de metileno (1:9 v/v) como eluente, para se obter a 2-metil-6-metilamino-4-(4-fenilpiperidino)-pirimjL dina (700 mg, 75% de rendimento); p.f. 186-188SC; microanálise det: C,71.6; H,7.5; N,19.3%; C_1?H₂₂N₄. 1/4H₂O requer C,71.2; H,7.8; N,19.5%.

EXEMPLOS 2-11

Foi repetido o procedimento descrito no

Exemplo 1 utilizando 4-(amino substituída)pirimidina adequada com a fórmula V e iodeto de metilo. Obtiveram-se assim os se12 5 6 guintes compostos com a fórmula I; (R =R =metilo R =H, R=meti^L amino):-

Exem pio	Q 3	Purifi- cação	p.f. (QC)	Rendimento (%)
2	N-fenilpiperazino	a	250-252	53
3	N-£-clorofenilpiperazino	a	260-262	58
4	4-£-clorofenilpiperidino	b	192-193	46
5	piperidino	c	208-210	33
6	morfolino	c	215-218	55
7	hexametilenoimino	c	208.5-209	72
8	3,3-dimetilpiperidino	c	183.5-184	44
9	3-metilpiperidino	c	180-181	32
10	2-metilpiperidino	c	179-179.5	34
11	(4,4-etilenodioxi)- piperidino	a	261-262	53

* Purificação por: recristalização de a) metanol; b) metanol/ /acetato de etilo; ou c) metanol/éter.

As pirimidinas de partida com a fórmula

5 6

V (R =metilo, R =H, R =metilammo) foram preparadas de forma análoga à descrita para o material de partida do Exemplo 1 e ti nham as seguintes propriedades:

Composto NQ.	Q	Purifi cação	p.f(QC) I	lendimento (%)
1	N-fenilpiperaz ino	a	174-178	44
2	N-jo-clorofenilpipera zino	a	207-209	69
3	4-£-clorofenilpiperi dino	b	207-208.5	25
4	piperidino	a	131-135	65
5	morfolino	a	185-187	88
6	hexametilenoimino	c	127-128	60
7	3,3-dimetilpiperidino	c	118.5-119	53
8	3-metilpiperidino	d	99-102	51
9	4-metilpiperidino	d	102-102.5	61
10	2-metilpiperidino	c	125-125.5	38
11	(4,4-etilenodioxi)piperidino	c	150-150.5	72

* Purificação por:

a) cromatografia de coluna sem recristalização;

b) recristalização de etanol;

c) recristalização de acetato de etilo; ou

d) recristalização de hexano.

EXEMPLO 12

Foi preparada uma coluna de resina de permutação aniónica de hidróxido de amónio quaternário com Amberlite* IRA400 (forma de hidróxido) (comprimento de 50 mm x diâmetro de 10 mm) em ãgua desionizada. O leito da resina foi lavado com mistura a 20% v/v de etanol/água (120 ml) (eluído pH = 7). Foi em seguida carregada na coluna uma mistura de iode to de 1_f2-dimetil-6-metilamino-4-(3-metilpiperidino)pirimidínio (250 mg) e 20% v/v de etanol/ãgua (5 ml) e foi efectuada eluição utilizando 20% v/v de etanol/ãgua (100 ml). As fracções con tendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em água desionizada (15 ml) (Solução com pH = 12). o pH da solução foi ajustado cuidadosamente a 6,7 por adição de ácido clorídrico 0,1 M e a mistura foi evaporada à secura. O resíduo foi cris^ talizado de uma mistura de metanol e acetato de etilo e foi assim obtido o cloreto de 1,2-dimetil-6-metilamino-4-(3-metilpi^ peridino) (121 mg, 65% rendimento), p.f. 213-215QC; microanálise, determinada: C, 57.0; H, 8.6; N, 20.3; Cl, 13.5%; ^ci3^H23C1N₄O.2H₂O requer C, 56.9; H, 8.5; N, 20.4; Cl, 13.0%; RMN: 0.9C (3H, d, CHg), 1.10-1.90 (5H, complexo piperidina CHCH^, CH^

CH^), 2.55 (3H, s, CH^), 2.75 (1H, t, piperidina 2-H axial ou 6-H axial), 2.85 (3H, s, NHCH^), 3.05 (1H, t, piperidina 2-H axial ou 6-H axial), 3.50 (3H, s, N-CH^), 4.20-4.50 (2H, largo piperidina 2-H equatorial e 6-H equatorial), 5.75 (1H, s, pirimidina 5H), 8.05 (1H, largo singleto, NH) [*Amberlite é uma marca comercial, propriedade de Rohn e Haas Co.] .

EXEMPLO 13

Foi aquecida sob refluxo durante 13 horas uma mistura de iodeto de 2-amino-4-cloro-l,6-dimetilpirimidínio (0,571 g; 2mM; descrito em Indian Research, 1976, 21 p.

96) e 4-fenilpiperidina (0,644 g; 4 mM) em etanol (30 ml). O solvente foi removido em vazio e o resíduo foi triturado com éter. 0 sólido foi removido por filtração e cristalizado de uma mistura de etanol e éter para se obter o iodeto de 2-amino-l,6-dimetil-4-(4-fenilpiperidino)pirimidínio como sólido (0.41 g, 50% rendimento), p.f. 248-250QC (decomp.); microanálise, determinado: C,50.0; H,5.6; N,13.7%; C^^gN^I requer C,49.8; H,5.6; N,13.7%; RMN (220 MHz; dg): 1.4-1.75 (2H,b, piperidino 3-H axial e 5-H axial), 1.85-2.0 (2H,d, piperidino 3-H equatorial e 5-H equatorial), 2.4 (3H,s, CH^), 2.8-3.3 (3H,b, piperidino 4-H e piperidino 2-H axial e 6-H axial), 3.45 (3H, s, N-CHg), 4.2-4.4 (ÍH, largo d, piperidino 2-H equatorial ou 6-H equatorial), 4.85-5.05 (ÍH, largo d, piperidino 6-H equatorial ou 2-H equato rial), 6.7 (lH, s pirimidina 5H), 7.1-7.4 (5H, complexo, aromático Η) , 7.85-8.0 (2H,br, NH^ .

EXEMPLOS 14-23

Foi repetido o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando a pirimidina 4-substituída adequada com a fórmula V e iodeto de metilo. Foram assim obtidos os compostos

- 1 5 seguintes com a formula I (R =metilo, R =H):

6

Ex. Q R R p.f. puri. ren, , fica dimer _ S^g0* M»)

14	4-p-metilfenilpiperidino	Me	-NHMe	192-193	a	33
15	3-etilpiperidino	Me	-NHMe	177-178	a	44
16	S-(+)-3-metilpiperidino	Me	-NHMe	187-189	a	35
17	R-(-)-3-metilpiperidino	Me	-NHMe	189-190	a	42
18	cis-3,5-dimetilpiperidino	Me	-NHMe	260-261.	5 a	47
19	3-n-propilpiperidino	Me	-NHMe	179-181	a	48
20	3-benzilpiperidino	Me	-NHMe	173-175	a	17
21	3-metilpiperidino	Me	-NHEt	176.5-177	.5 b	46
22	3-metilpiperidino	Et	-NHMe	177-178	c	27
23	3-metilpiperidino	Et	-NHEt	163-164	b	22

* Purificação por:

a) recristalização de metanol/acetato de etilo.

b) recristalização de acetato de etilo.

c) recristalização de etanol/acetato de etilo.

As pirimidinas de partida com a fórmula

5

V (R = metilo, R =H) foram obtidas de forma analoga ao descrito para o material de partida do Exemplo 1 e tinham as seguintes propriedades:

Composto NQ.	• Q	E²	R⁶	p.f. (ec)	Purifi cação*	Rendi- mento (%)
14	4-£-metilfenil piperidino	Me	-NHMe	190-192	a	35
15	3-etilpiperidino	Me	-NHMe	104-106	b	48
16	S-(+)-metilpiperidino	Me	-NHMe	99-101	b	51
17	R-(-)-3-metilpiperidino	Me	-NHMe	99-101	b	57
18	cis-3,5-dimetilpiperidino	Me	-NHMe	161.5-162	. 5 c	41
19	3-n-propilpiperi dino	Me	-NHMe	106-108	b	43
20	3-benzilpiperi- dino	Me	-NHMe	119-120	b	39
21	3-metilpiperidi no	Me	-NHEt	77-78	b	54
22	3-metilpiperidi no	Et	-NHMe	83.5-84.5	d	29
23	3-metilpiperidi no	Et	-NHEt	196-197 ^[1	] a	10

([1] caracterizado como sal cloridrato).

* Purificação por:

a) recristalização de etanol

b) recristalização de n-hexano

c) recristalização de acetato de etilo

d) recristalização de metanol aquoso

Nota: a 6-cloro-2-metil-4-etilaminopiridimidina utilizada para preparar 21 foi obtida como descrito por H.Gershon e col.

J. Med. Chem. 1964 Ί_, 808, e os intermediários correspondentes para os compostos 22 e 23 foram obtidos essencialmente puros pe lo mesmo processo como óleos e foram utilizados directamente sem caracterização. A 3-metilpiperidina foi resolvida nos seus enantiómeros da forma descrita por G Bettoni e col., Gazzetta, Chim. Ital., 1972, 102, 196.

EXEMPLOS 24-27

Foi repetido o procedimento descrito no

Exemplo 1 utilizando a pirimidina 4-substituída adequada com a fórmula V e iodeto de metilo. Foram assim obtidos os compostos 12 5 6 seguintes com a fórmula I (R=R -metilo, R =H, R° = metilamino)

Exemplo Q p.f. Purifi^ Rendimento (QC) cação* (%)

Cis/ trans trans

205-207 a

237-238 b

CIS

222-223 a

154-156 a * Purificação por:

a) recristalização de metanol/acetato de etilo.

b) recristalização de etanol.

Nota: 0 composto descrito no Exemplo 24 é uma mistura dos isómeros cis e trans.

As pirimidinas de partida com a fórmula

5 6

V (R = metilo, R =H, R =metilamino) foram obtidas de forma ana Ioga ao descrito para o material de partida do Exemplo 1 e tinham as seguintes propriedades:

Composto p.f. purif_i Rendimento

N°. Q (QC) cação* (%)

H

H ' * Purificação por:

a) recristalização de acetato de etilo/n-hexano.

b) recristalização de acetato de etilo.

c) recristalização de etanol.

Nota: 0 material de partida para o composto 24 era uma mistura de cis e trans-perhidroindole fornecidos pela Aldrich Chemical Company, Ltd.

EXEMPLO 28

A seguir são ilustradas formas de dosagem farmacêuticas contendo um composto com a fórmula I, por exemplo como ilustrado em qualquer dos Exemplos anteriores, (em seguida referido como composto X), para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos:

(a) Comprimido mg/comprimido

Composto X .......................... 50

Lactose (farmacopeia Europeia)....... 223.75

Croscarmelose de sódio............... 6.0

Amido de milho ...................... 15.0

Polivinilpirrolidona pasta (5% p/v).. 2.25

Estearato de magnésio................ 3.0 (b) Cápsula mg/cápsula

Composto X .......................... 10

Lactose (farmacopeia Europeia)....... 488.5

Estearato de magnésio................ 1.5

As formulações acima referidas podem ser obtidas por processos bem conhecidos dos especialistas. Se necessário, os comprimidos podem ser entericamente revestidos por processos convencionais, por exemplo, para se obter um revestimento de acetato ftalato de celulose.

\ N /

I

Q

R~

N

R' (Illa)

©

JN K (V)

R~

R

R~

IL

R^2/Z N ^^NR⁷

R'

X

R

N

G>

N^z

I

R*

-V - /

A J \ /

N

H

N R

I

R' (VII) (VIII) (IX)

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um composto com a fórmula I

1 , na qual R e alquilo(1-10C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil(3-8C)alquilo(1-4C), fenilo ou fenilalquilo(1-4C), contendo o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1—4C), alcenilo(3-6C), alcoxi(1-4C), ciano, trifluorometilo, nitro, amino, hidróxi, alquil(1-4C)amino, dialquilamino com até seis ãtomos de carbono, alquil(1-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo,
2alquil(1-4C)sulfonilo e alquileno(1-4C)dioxi, R e hidrogénio,

6 ·* alquilo(1-4C), amino ou alquil(1-4C)amino, R é alquilo(1-4C), amino ou alquil(1-4C)amino, Q é um grupo com a fórmula II

R³ R⁴ y z

N i
3 4 e nesse caso R e R sao independentemente hidrogénio, alquilo(1-4C), fenilo ou benzilo, contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhi „ 5 dos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1—4C) e halogeneo, R e hidrogénio, alquilo(1-4C) ou alcenilo(2-4C), A e B são independen temente etileno ou trimetileno, Z é uma ligação directa entre A e B, ou uma ligação oxi, tio, carbonilo, metileno, etilenodioxj. metileno, etilideno ou isopropilideno, ou Z é um grupo com a fórmula =N.M em que M é hidrogénio, alquilo(1-6C), fenilo ou benzilo, contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(l-4C), alcoxi(l-4C) e halogêneo, ou Q representa um grupo amino bicíclico saturado com 9 ou 10 membros, que não é substituído ou é substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), fenilo ou benzilo, contendo opcionalmen te o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substd. tuintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo, e Y é um anião fisiologicamente aceitável, caracterizado por:

a) fazer-se reagir uma amino pirimidina com a fórmula V

Q

R~ (V)

b) com um agente alquilante com a fórmula R .L em que L é um grupo substituível adequado e R tem a mesma significação de R¹ co, a excepção de fenilo, fenilo substituído e ciclo alquilo, fazer-se reagir um sal de pirimidinio com a fórmula VII

R~ (VII)

R' na qual X é um grupo substituível adequado com uma amina com a fórmula IX

H (IX)

c) ou a amina bicíclica com 9 ou 10 membros adequada, para os compostos em que R° é amino, alquilamino, fazer-se reagir um composto com a fórmula VIII (VIII) na qual X é um grupo substituível adequado com uma amina adequada escolhida de entre amoníaco e alquil(1-4C)amina, ou um seu sal com um ácido alcanóico(1-4C), e em seguida quando se pretender um contra-anião Y diferente, fazer-se reagir o composto com a fórmula I com um sal metálico adequado com o contra-anião desejado ou submeter-se a permuta iónica com uma resina básica na forma do seu sal com o contra-anião desejado.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Q é um grupo i

com a fórmula II, R é alquilo(1-10C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil (3-8C) -alquilo (1-4C) , fenilo ou fenilalquilo(1-4C), contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-4C), alcenilo(3-6C), alcoxi(1-4C), ciano, trifluorometilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(1-4C)ami no, dialquilamino com até seis átomos de carbono, alquil(1-4C) tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo e alquileno2 „ (l-4C)dioxi, R e hidrogénio, alquilo(1-4C), amino ou alquilo3 4(1-4C)amino, R e R sao independentemente hidrogénio, alquilo (1-4C) ou fenilo, contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo, R é hidrogénio alquilo(1-4C) ou alcenilo(2-4C), R^ é alquilo(1-4C), amino ou alquil(1-4C)amino, A e B são independentemente etileno ou trime tileno, Z é uma ligação directa entre A e B, ou uma ligação oxi, tio, carbonilo, metileno, etilenodioximetileno, etilideno ou isopropilideno, ou Z é um grupo com a fórmula =N.M em que M é hidrogénio, alquilo(1-6C), fenilo ou benzilo, contendo opcional mente o radical fenilo dos últimos dois radicais um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) e halogéneo, e Y é um anião fisiologicamente aceitável.

- 3â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que R e metilo, etilo, propilo, butil, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, 2-(ciclohexil)etilo, ciclopentilo, ciclohexi. lo, cicloheptilo, fenilo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo contendo opcionalmente o radical fenilo dos últimos quatro grupos um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, hidroxi, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilenodioxi e . . . 2 isopropilidenodioxi; R e hidrogénio, metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, R^ é metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, 3 4 ~ .

R e R sao mdependentemente escolhidos de entre hidrogénio, metilo, etilo, fenilo contendo opcionalmente o último radical um ou dois substituintes escolhidos de entre cloro, bromo, meti 5 , lo, etilo, metoxi e etoxi, R e hidrogénio, metilo, etilo, alilo, but-2-enilo ou 2-metil-2-propenilo,

-A.Z.B- é tetrametileno, etilenooxietileno [-Cí^C^.O.CH^CE^-] , etilenooxitrimetileno .O.CE^Cí^Cí^-] , etilenotioetileno [-CH2CH2.S.CH2CH2-], pentametileno, hexametileno, etilenocarboniletileno [-CE^CI^-CO.CI^CI^-] etileno (etilenodioximetileno) etileno e grupos com a fórmula -CH₉CH₉.NR.CH„CH~ e

-CH₂CH₂ .NR.Cí^CE^Cí^- em que R é metilo, etilo, propilo, butilo ou fenilo, contendo opcionalmente o último radical um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi e etoxi.

- 4ã Processo de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que Q é escolhido de entre N-fenilpiperazino,

N-(p-clorofenil)piperazino, piperidino, 3-metilpiperidino, 4-fenilpiperidino, 3,3-dimetilpiperidino, morfolino, hexametile noimino, 3-etilpiperidino, 3,5-dimetilpiperidino, 3-n-propilpiperidino, 2-metilpiperidino, (4,4-etilenodioxi)piperidino e p-metilfenilpiperidino.

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o catião de pi rimidinio é escolhido de entre:

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(4-fenilpiperidino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(N-fenilpiperazino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(piperidino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(3,3-dimetilpiperidino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(3-metilpiperidino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(2-metilpiperidino)pirimidinio; 2-amino-l,6-dimetil-4-(4-fenilpiperidino)pirimidinio;

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(3-etilpiperidino)pirimidinio; 2-etil-l-metil-6-metilamino-4-(3-metilpiperidino)pirimidinio; 2-etil-l-metil-6-etilamino-4-(3-metilpiperidino)pirimidinio; e

1.2- dimetil-6-metilamino-4-(peridro-l-isoquinolil)pirimidinio; e Y é um contra-anião fisiologicamente aceitável.

- 6§ Processo de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que o contra-anião Y fisiologicamente aceitável é escolhido de entre um halogeneto, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, citrato, fumarato, succinato, trifluoroacetato, metossulfato e £-toluenossulfonato.

- 7ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma forma não iónica de um composs to com a fórmula I, como definida pelas fórmulas Illa e Illb ·* 12 5 6 (ou uma sua forma tautomérica), em que R , R , R , R e Q são 7 como definidos em qualquer das reivindicações 1 a 4, e R repre senta alquilo(1-4C) ou hidrogénio.

- 8ã Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por tratar-se um composto com a fórmula I com uma base forte.

- 9§ Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingredi ente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 8 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 22 de Dezembro de 1989, sob o nõ. 8929022.5.