JP3068875B2 - アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 - Google Patents

アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のアミノ複素環式
化合物、特に、心臓脈管系への有効な効果（特に、洞房
結節によって変性する有効な効果）を有する新規のアミ
ノピリジニウム誘導体、活性成分として前記誘導体を含
有する医薬、および前記誘導体の製造方法および医学的
用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】多数の化合物が心臓脈管系に関して医学
的に有効な効果を有することは公知であるが、今まで
に、有効な選択的な医療上有効な方法で、ヒトのような
温血動物において洞房結節の活動を変性する、不当に高
まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態学的パラメータ
ー、たとえば血圧または心臓血液拍出量に関して最小の
作用を有する心臓脈管障害の治療において有効であるよ
うな薬剤は存在しなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、特
に、徐脈特性を有する薬剤を提供することであった。
【０００４】フェニル置換基を２位と６位に有し、か
つ、アミノ基を４位に有する第四級ピリジニウム塩は、
J.Am.Chem.Soc.,103[20],6148-51;およびJ.Heterocycli
c Chem.,9[4],783-7に記載されている。この化合物の速
度パラメーターおよび塩基触媒作用は調査した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（以
後、ローマ数字で示した式は実施例の前にまとめて記載
する）：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、次
の組合せから選択される：（ａ）Ｒ2およびＲ6の一方は
アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、８個までの炭素原子
のジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモ
ルホリノから選択される塩基基、またはＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4
アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シ
クロアルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し；Ｒ2およびＲ6のもう一方は水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキルまたは前記した塩基基の一つを表し、Ｒ1は
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ4〜Ｃ7シク
ロアルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ3
およびＲ5は相互に無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
またはＣ3〜Ｃ6アルケニルを表す；（ｂ）Ｒ2は前記し
た塩基基を表し、Ｒ5およびＲ6は一緒にＣ3〜Ｃ6アルキ
レンを形成するか、または、ピリジン環の付加的炭素原
子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、Ｒ1は（ａ）
に記載したものを表し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
またはＣ3〜Ｃ6アルケニルを表す；および（ｃ）Ｒ2は
前記したものを表し、Ｒ6は式：−ＮＲ7・Ａ−を表し、
その際、ＡはＲ1と一緒になってエチレン、トリメチレ
ンまたはテトラメチレン連鎖を形成し、Ｒ7は水素また
はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ3およびＲ5は相互に無関
係に、前記（ａ）に記載したものを表す；Ｒ4は水素、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルま
たはフェニルＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｑはフェニルを
表し；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−は相互に、ピロリジ
ン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モ
ルホリン、チオモルホリンおよびヘキサメチレンイミン
から選択したアザ複素環式基を構成し、このアザ複素環
式基はそれ自体、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニ
ルまたはフェニルＣ1〜Ｃ4アルキル置換基を有していて
もよく、または１個または２個のベンゼン基がそれに縮
合していてもよく；Ｙは生理的に認容性のアニオンを表
し、前記したフェニルまたはベンゼン基の１個以上は、
場合により、非置換であるか、または、相互に無関係
に、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミノ、６個までの炭素原子のジアルキルアミノ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキレンジ
オキシから選択した１個以上の置換基を有していてもよ
い］で示されるアミノピリジン誘導体が提供された。
【０００６】Ｒ4が水素を表す場合、または、Ｒ2または
Ｒ6がアミノまたはアルキルアミノを表す場合、また
は、Ｒ6が式：−ＮＲ7・Ａ−(式中、Ｒ7は水素を表す)
を表す場合、本発明のこのアミン誘導体は、式Ｉで示さ
れるような他の互変異性形で、または、可能な互変異性
形の一つ以上の混合物の形で存在することができるもの
と理解される。式Ｉの化合物の置換値の一つがキラル中
心を含む場合、本発明による化合物は光学活性形または
ラセミ形で存在することができ、および、その形で単離
することができると理解される。本発明は、前記したよ
うな有効な薬理効果を有する式Ｉの化合物からの互変異
性形、光学活性形またはラセミ形を含める。
【０００７】式Ｉの化合物は、第四級塩であり、場合に
より、たとえば、Ｒ2またはＲ6がアルキルアミノを表す
場合、または、Ｒ6が式：−ＮＲ7・Ａ−(式中、Ｒ7は水
素を表す）を表す場合、たとえば、第四級水酸化アンモ
ニウム（特に、マクロレティキュラー樹脂の形で）で処
理することにより、それぞれ、相応する式Ｉａ、Ｉｂお
よびＩｃの非イオン性無水塩基の形(またはＲ4が水素を
表す場合、または、Ｒ2およびＲ6のもう一方がアミノま
たはアルキルアミノを表す場合、その互変異性形）に変
えることができる。このような式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ
（式中、ａｌｋはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、ｎは２、３
または４の整数を表す）で示される非イオン形は本発明
の実施態様として提供され、これは、たとえば式：Ｈ・
Ｙで示される適当な酸で処理することにより、第四級塩
の形に再度変えることができる。
【０００８】Ｒ1がアルキルである場合、その有利なも
のは、たとえば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであり、
メチルおよびエチルが特に有利である。
【０００９】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6がアル
ケニルである場合、たとえば、アリル、ブテ−２−エニ
ルまたは２−メチル−２−プロぺニルが有利である。
【００１０】Ｒ1がシクロアルキルである場合、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが有利であり、Ｒ
2またはＲ6の場合は、たとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが有利
である。
【００１１】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4またはＲ6がフェニルＣ1〜
Ｃ4アルキルである場合のＲ1、Ｒ2、Ｒ4またはＲ6の有
利なもの、または、アザ複素環式基上にあるフェニルＣ
1〜Ｃ4アルキル置換基の有利なものは、ベンジル、１−
フェニルエチルまたは２−フェニルエチルであり、これ
は場合により、前記したような置換基を有していてもよ
い。
【００１２】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4またはＲ6がシクロアルキル
−アルキルを表す場合、たとえば、シクロプロピル−メ
チル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル
または２−（シクロヘキシル）エチルが有利である。
【００１３】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7がアルキル
を表す場合のＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の有利なも
の、または、アザ複素環式基上のアルキル置換基の有利
なものは、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルま
たはブチルである。
【００１４】Ｒ2またはＲ6がアルコキシを表す場合、た
とえば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシが有利で
あり、それがアルキルチオを表す場合、たとえば、メチ
ルチオまたはエチルチオが有利であり、それがアルコキ
シアルキルを表す場合、たとえばメトキシメチル、２−
メトキシエチルまたは２−エトキシエチルが有利であ
る。
【００１５】Ｒ5およびＲ6が一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ア
ルキレンを表す場合、たとえば、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレンまたは式：−ＣＨ2・Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2・ＣＨ2−または−ＣＨ2・Ｃ（ＣＨ3）2・ＣＨ2
・ＣＨ2−で示される基が有利である。
【００１６】Ｒ4がアルキルを表す場合、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチルまたはペンチルが有利である。
【００１７】Ｒ4がアルキニルを表す場合、たとえば、
プロピ−２−イニルまたはブチ−２−イニルが有利であ
る。
【００１８】Ｒ2またはＲ6がアルキルアミノを表す場
合、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノまたはブチルアミノが有利であり、これがジアル
キルアミノを表す場合、たとえば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピル
アミノが有利である。
【００１９】前記したようなフェニルまたはベンゼン基
に存在する場合による置換値の有利なものは、たとえば
次のようなものである：ハロゲノとして、フルオロ、ク
ロロおよびブロモ；アルキルとして、メチル、エチルお
よびプロピル；アルケニルとして、アリルおよび２−メ
チル−２−プロぺニル；アルコキシとして、メトキシ、
エトキシおよびプロポキシ；アルキルアミノとして、メ
チルアミノおよびエチルアミノ；ジアルキルアミノとし
て、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ；アルキルチ
オとして、メチルチオおよびエチルチオ；アルキルスル
フィニルとして、メチルスルフィニルおよびエチルスル
フィニル；アルキルスルホニルとして、メチルスルホニ
ルおよびエチルスルホニル；およびアルキレンジオキシ
として、メチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオ
キシ。
【００２０】一般に、Ｑがフェニルを表す場合、これは
非置換かまたは３個までの置換基を有するのが好まし
い。
【００２１】Ｑの有利なものは、たとえば、フェニル、
４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−ニトロ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルチオフェ
ニル、２，５−ジニトロフェニル、３，５−ジメチルフ
ェニルおよび３，５−ジクロロフェニルである。
【００２２】基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−がアザ複素環式基を
構成する場合の有利なものは、たとえば、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンゾモル
ホリノ、４−フェニルピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、１，２，４，５−テトラヒドロ−１−ピリジル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、１−イ
ンドリル、１−インドリニル、３−メチル−１−インド
リニル、３−メチル−１−インドリル、３−エチル−１
−インドリル、３−エチル−１−インドリニル、３−プ
ロピル−１−インドリル、５−ブロモ−１−インドリ
ル、９−カルバゾリル、１０−フェノチアジニルおよび
１０−フェノキサジニルである。
【００２３】Ｒ1の有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、Ｒ2の有利なものは、たとえば、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ6の有利なものは、たとえば、メチル、エ
チル、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであ
る。
【００２４】Ｑがフェニル（前記したように非置換また
は置換されていてもよい）である場合のＲ4の有利なも
のは、たとえば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、特にエチル、Ｃ3
〜Ｃ6アルケニル、C3〜Ｃ6アルキニル、特にブチニルまたはフ
ェニルＣ1〜Ｃ4アルキルが有利である。Ｒ4の有利なも
のは、エチルである。
【００２５】基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−がアザ複素環式基を
構成する場合のＲ4の有利なものは、たとえば、それぞ
れ、ベンゼン環Ｑの２個の隣接する炭素原子と、基：−
Ｎ（Ｒ4）−の窒素原子とを含めて、インドリンまたは
インドール環に完結するエチレンまたはビニレン基であ
る。
【００２６】本発明の化合物のグループは、式ＩＩ：
［式中、Ｒａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フェニ
ルＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表
し、Ｒｂは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フェニ
ルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ
3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルアミノまたは６個までの炭素原子を有す
るジアルキルアミノを表し、Ｒｃは水素、Ｃ3〜Ｃ6シク
ロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルまたはフェニル
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｑａはフェニルを表すか；ま
たは、基：Ｑａ・Ｎ（Ｒｃ）−は一緒に、ピロリジン、
ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホ
リンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素
環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場
合によりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換
基を有していてもよく、または、１個または２個のベン
ゼン基がそれに縮合していてもよく；Ｒｄは水素または
メチルを表し、ＲｅおよびＲｆは、相互に無関係に、水
素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、または、
一緒になってＣ3〜Ｃ6アルケニルを形成し、Ｙは生理学
的に認容性のアニオンを表し、その際、前記したフェニ
ルまたはベンゼン基の１個以上は、場合により、非置換
であるか、または、それぞれハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜
Ｃ4アルコキシから選択した１個以上の置換基を有して
いてもよい］で示される化合物からなる。
【００２７】本発明の化合物の他のグループは、式ＩＩ
Ｉ：［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＱａおよびＹ
は、式ＩＩで記載したものを表し、Ｒｇは水素、または
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表す］で示される化合物からなる。
【００２８】Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＱａの特別
なものは、たとえば、前記のＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5および
Ｑに記載したようなものである。Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇ
がアルキルを表す場合、たとえば、メチルおよびエチル
が有利であり、ＲｅおよびＲｆがアルキルを表す場合、
たとえば、メチルまたはエチルが有利であり、Ｒｅおよ
びＲｆが一緒になってアルキレンを形成する場合、たと
えば、テトラメチレンまたはペンタメチレンが有利であ
る。
【００２９】Ｒａの有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、Ｒｂの有利なものは、たとえば、メチル、エチル、
アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであり、Ｒｄ
の有利なものは、たとえば、水素である。
【００３０】この化合物のグループは、式Ｉ：［式中、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ4
アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、Ｒ2は
水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ4
アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ6シク
ロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノまたは６個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノを表し、Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アル
ケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルまたはフェニルＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し；およびＱはフェニルを表すか；または
基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−が一緒に、ピロリジン、ピロー
ル、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリンお
よびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基
を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合によ
り、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有しているか、または、１個または２個のベンゼン基が
それに縮合していてもよく；Ｒ5は水素またはメチルを
表し；Ｒ3は水素を表し；Ｒ6は式ＩＩａの基を表し、そ
の際、ＲｅおよびＲｆは、相互に無関係に水素およびＣ
1〜Ｃ4アルキルを表すか、または、一緒になって、Ｃ3
〜Ｃ6アルキレンを表し；Ｙは生理学的に認容性のアニ
オンを表し；その際、前記のフェニルまたはベンゼン基
は、場合により、非置換であるか、または、相互に無関
係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選
択した１個以上の置換基を表す］で示されるようなもの
である。
【００３１】本発明の化合物のその他のグループは、式
Ｉ：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ4およびＱは前記
したようなものであり、Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アル
キルを表す］で示されるようなものである。
【００３２】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ4、Ｒ6、Ｒｅ、Ｒ
ｆおよびＱの特に有利なものは、前記したようなもので
ある。
【００３３】たとえば、Ｑはフェニルを表し；Ｒ1はメ
チル、エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシル
を表し；Ｒ2はメチルまたはエチルを表し；Ｒ5は水素を
表し；Ｒ3は水素を表し；Ｒ4はエチルを表すか、また
は、Ｒ4はそれぞれベンゼン環Ｑの隣接する２個の炭素
原子と、基：−Ｎ（Ｒ4）−の窒素原子とを含めてイン
ドリンまたはインドール環を形成するエチレンまたはビ
ニレンを表し；Ｒ6はメチルまたはエチルを表し；Ｙは
生理学的に認容性のアニオンを表し；その際、フェニル
環Ｑは、場合により、非置換であるか、または、相互に
無関係に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメ
トキシから選択した１個または２個の置換基を有するよ
うなものが特に有利である。
【００３４】特に重要な本発明の化合物のもう一つのグ
ループは、式ＩＶ：［式中、Ｑｂはフェニルを表し；Ｒ
ｈはＣ1〜Ｃ4アルキル（たとえばメチルまたはエチル）
を表し；ＲｉはＣ1〜Ｃ4アルキル（たとえばメチルまた
はエチル）、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ（たとえ
ばメチルアミノまたはエチルアミノ）または、６個まで
炭素原子を有するジアルキルアミノ（たとえばジメチル
アミノ）を表し；Ｒｊは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピルまたはフェニル）または
Ｃ3〜Ｃ6アルケニル（たとえばアリル）を表し；また
は、基：Ｑｂ・Ｎ（Ｒｊ）−は一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンから選択したアザ複素環式
基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合に
よりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有していてもよく、または、１個または２個のベンゼン
基がそれに縮合していてもよく；Ｒｋは水素またはＣ1
〜Ｃ4アルキル（たとえばメチルまたはエチル）を表
し、Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し、その際、
前記したフェニルまたはベンゼン基は、場合により、非
置換であるか、または、相互に無関係に、ハロゲノ（た
とえばフルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル（たとえばメチル）およびＣ1〜Ｃ4アルコキシ（た
とえばメトキシ）から選択した１個または２個の置換基
を有していてもよい］で示される化合物からなる。
【００３５】有利な生理学的に認容性の対アニオンＹ
は、たとえば、ハロゲン化物（たとえば塩化物、臭化物
またはヨウ化物）、硫酸塩、フルオロホウ酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩である。
【００３６】前記した本発明の非イオン性無水塩基の有
利なグループは、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＱは、前記したよ
うなものを表し、ａｌｋはＣ1〜Ｃ4アルキル（特にメチ
ルまたはエチル）を表し、ｎは２、３または４の整数を
表す］で示される化合物からなる。
【００３７】特に重要な本発明の化合物は、実施例に記
載した化合物であり、例１、６、７、８、９、１０、１
３、１４および１５の化合物が特に重要である。前記し
た形（またはもう一つの生理学的に認容性の対アニオン
の形）の後者の化合物は、本発明のもう一つの実施態様
である。
【００３８】本発明の化合物は、構造的に類似の化合物
を製造するための有機化学においてすでに公知の標準的
な方法、たとえばピリジンの化学において標準の参考作
業に記載したような方法により得ることができる。この
ような式Ｉの新規化合物を製造する方法は、本発明のも
う一つの実施態様であり、次の有利な方法により説明
し、その際、多数の一般的な基は、前記したものを表
す。
【００３９】ａ）式Ｖのアミノ化合物を、式：Ｒ1・Ｚ
（その際、Ｚは適当な脱離基を表す）で示されるアルキ
ル化剤と反応させる。
【００４０】Ｚの有利なものは、たとえば、ハロゲン化
物（特にヨウ化物、臭化物または塩化物）、硫酸塩、メ
ト硫酸塩およびｐ−トルエン硫酸塩である。
【００４１】この反応は、一般に、アルキル化剤を、式
Ｖの化合物と一緒に、たとえば４０〜１２０℃の温度で
加熱して行い、有利には、適当な溶剤または希釈剤、た
とえば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブ
チルメチルエーテルのようなエーテル中で行う。
【００４２】式Ｖの出発物質は、たとえば、式ＶＩ（式
中、Ｘはクロロ、ブロモを表す）で示される相応するハ
ロゲノピリジンを、たとえば４０〜１５０℃の範囲内の
温度で、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）Ｈで示される相応するアミ
ンと反応させることにより製造することができる。この
有利な反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば、Ｃ
1〜Ｃ4アルカノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの存在で、または、反応体自体を溶融させて行うこと
ができる。式：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）Ｈのアミンおよび式ＶＩ
の化合物は一般的に公知であり、有機化学およびピリジ
ン化学において公知の標準的技術により製造することが
できる。
【００４３】ｂ）式ＶＩＩ（式中、Ｘは適当な脱離基を
表し、Ｙは前記のものを表す）で示されるピリジニウム
塩を、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）Ｈのアミンと反応させる。
【００４４】この方法は、式ＶＩの出発物質の製造につ
いて記載したものと同様であり、同様の条件が一般的に
用いられる。このように、この方法は、一般的に、たと
えば２０〜１５０℃の範囲内の高めた温度で、および、
適当な溶剤または希釈剤、たとえばＣ1〜Ｃ4アルカノー
ルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在で行われ
る。
【００４５】特に有利な脱離基：Ｘは、たとえば、ハロ
ゲノ（特にクロロまたはブロモ）、ジクロロホスフィノ
イル［−Ｏ・ＰＯ・Ｃｌ2］、または、ジブロモホスフ
ィノイル［−Ｏ・ＰＯ・Ｂｒ2］である。後者の二つの
基は、有利に、式ＶＩＩＩの相応するピリドンと、オキ
シ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応により、たと
えば、実施例に記載したようにその場で導入することが
できる。［注：基：Ｘの正確な一致は、一般的に工程
（ｂ）に対して重要でないことが、当業者には認識され
る。］式ＶＩＩのピリジニウム塩は、もう一方で、たと
えば、前記工程（ａ）と同様の方法により、つまり、式
ＶＩのハロゲノピリジンを、式：Ｒ1・Ｙで示される適
当なアルキル化剤、特に、式：Ｒ1・ＩまたはＲ1・Ｂｒ
のヨウ化物または臭化物と反応させることにより得るこ
ともできる。もう一つは、たとえば実施例に記載したよ
うに、式ＶＩＩＩの適当なピリジノンを、適当な塩素化
剤、たとえばオキシ塩化リンと、反応させることにより
得ることができる。式ＶＩＩＩのピリジノンはそれ自
体、標準的な方法により得ることができる。
【００４６】ｃ）Ｒ6は、前記したように、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはモルホリノを表すこの化合物について、式Ｉ
Ｘ：（式中、Ｘは適当な脱離基を表す）で示されるピリ
ジニウム塩を、アンモニア、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、
６個までの炭素原子を有するジアルキルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択した適当な
アミン、または、これとＣ1〜Ｃ4アルカン酸（たとえば
酢酸）との塩と反応させる。
【００４７】この方法は、前記したような工程（ｂ）と
同様の方法であり、同様の考察および反応条件を、一般
に用いることができる。一般に、過剰な出発アミンまた
はそれとのアルカン酸塩が用いられる。式ＩＸの出発化
合物は、一般に、式ＶＩＩの化合物のものと同様の方法
で得ることができる。
【００４８】式Ｉの化合物中の対アニオンＹ-は、たと
えば、式Ｉの化合物と、適当な塩、たとえば銀塩とを反
応させることにより、または、前記した対アニオンとの
塩の形の塩基性マクロレティキュラー樹脂のカラムでの
イオン交換クロマトグラフィーにより、またはその他の
変換法により容易に変えられることは明らかである。式
Ｉの化合物の非イオン性無水塩基の形（たとえば式Ｉ
ａ、ＩｂまたはＩｃの化合物）が必要な場合、たとえ
ば、式Ｉの相応する化合物を、強酸、たとえば第四級水
酸化アンモニウム、有利に、第四級水酸化アンモニウム
基を含有するマクロレティキュラー樹脂と反応させるこ
とにより得ることができる。この方法は、通常、水性溶
剤、たとえば水性Ｃ1〜Ｃ4アルカノール（たとえばメタ
ノール、エタノールまたは２−プロパノール）中の式Ｉ
の化合物の溶液を、ほぼ周囲温度でこの樹脂に曝すこと
により、たとえば、この溶液を樹脂床上にまたは樹脂カ
ラムを通して滴加することにより行われる。この無水塩
基形は、通常、式：Ｈ・Ｙで示される相応する酸と反応
させることにより、式Ｉのイオン形に戻すことができ
る。
【００４９】本発明の化合物中の多数の場合による置換
基は、標準の芳香族置換反応により導入するか、また
は、前記の工程（ａ）または（ｂ）の前か、または、直
後に、通常の官能基の変性により生じさせることは明ら
かである。このような反応および変性は、たとえば、ニ
トロまたはハロゲノの導入、ニトロの還元、ニトロの還
元的なアルキル化、アルキルチオのアルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニルへの酸化、および、アルキ
ニルまたはアルケニルの還元を含める。このような方法
についての試薬および反応条件は、化学分野において公
知である。
【００５０】本発明の化合物の製造において使用する中
間体は新規であり、これは本発明の実施態様として挙げ
られる。特に、式Ｖ：［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
6およびＱは前記したものを表す］で示される化合物；
式ＶＩＩ：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｙおよ
びＸは先期したものを表す］で示される化合物；およ
び、式ＩＸ：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｘ、ＹおよびＱは前記したものを表す］で示される化合
物が挙げられる。
【００５１】前記したように、本発明の化合物は、有効
な薬理学的特性を有しており、有効な、選択的な医療上
有効な方法で温血動物における洞房結節を変性し、この
薬剤は不当に高まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態
学的パラメーター、たとえば血圧または心臓血液拍出量
に関して最小の作用を有する心臓脈管障害の治療におい
て有効である。心臓脈管系のこの有効な選択的な効果
は、次の標準的な実験室規模の技術を用いて示すことが
できる。
【００５２】ａ）徐脈効果（自然に拍動するグイネアピ
ッグ（Guinea pig）の切除した右心房の拍動速度の減
少）この技術は、グイネアピッグの心臓から右心房を切
除し、洞房結節領域をダメージを与えないよう注意して
取り出して行う。この心房を、酸素で処理した（Ｏ2９
５％、ＣＯ2５％）タイロード液［脱塩水１リットルあ
たり、ＮａＣｌ ８．５ｇ、ＫＣｌ ０．１９ｇ、ＭｇＣ
ｌ2 ０．０２５ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4 ０．０５ｇ、ＮａＨ
ＣＯ3 １．０ｇ、ＣａＣｌ2 ０．２ｇおよびグルコース
２．７ｇを含有］中で２本の白金スパイクの間に固定
し、このスパイクは増幅器を経て通常の速度計に接続さ
れており、これは心房を過る活動ポテンシャルによりト
リガーされる。このプレパレーションを酸素で処理した
タイロード液中に３７℃で浸し、必要な場合にタイロー
ド液で希釈したジメチルスルホキシドおよびCremophor
ELの混合物中のテスト化合物の溶液を添加する前に、３
０分間平衡させる。次いで、さらにテスト化合物の溶液
を１５分おきに、または、安静状態の拍動速度が達成さ
れた場合に、漸増的に添加する。これにより、ＩＣ
20（つまり、拍動速度を２０％減少させるために必要な
マイクロモル濃度）を計算することができる。特に、式
Ｉの化合物は、１０マイクロモル以下のＩＣ20を有して
いる。
【００５３】ｂ）電気刺激した切除したグイネアピッグ
の左心房の収縮力に関する効果この技術は、グイネアピ
ッグの心臓から左心房を切除し、酸素で処理したタイロ
ード液に入れて行う。この心房を、二つのステンレス鋼
の刺激電極を有するポリアクリレートプラスチックホル
ダーに挾む。この心房のフリーエンド（通常心房付属器
官）は、絹糸で等張力変換機に取り付けられている。こ
の心房を１ｇの静止張力に置き、２．５Ｈｚ、１．５回
で３ｍＳ、閾電圧（通常３〜７Ｖ）を適用することによ
り拍動を刺激する前に、酸素で処理したタイロード液で
２０分間平衡させる。次に、テスト化合物（前記（ａ）
において製造）の溶液（１０-5Ｍ以下）を添加し、収縮
力に関する効果を測定する。こうして、テスト化合物を
除いた得られる対照溶液を用いた効果と比較する。通
常、１〜３０マイクロモルの範囲内の濃度で、式Ｉの化
合物は収縮力において＜１５％の減少を示す。
【００５４】ｃ）麻酔下ラットにおける徐脈効果この技
術は、アルファキサロン／アルファダロン（alphaxalon
e/alphadalon）の静脈内注射（体重１ｋｇあたり１．５
ｍｌ）により前麻酔を行ったウィスターラット（Wistar
rat）（Alderley Park strain）を使用して行う。ポリ
エチレンカニューレを頸静脈に挿入し、麻酔を１分間に
つき、体重１ｋｇあたり０．０２５〜０．１２ｍｌの速
度で、アルファキサロン／アルファダロンを点滴するこ
とにより維持する。このポリエチレンカニューレを頸動
脈にも挿入し、生理食塩水を満たした圧力変換器に接続
する。この動脈血圧信号は、内校正した心拍度数計をト
リガーするために用いられ、この変換器は水銀圧力計に
より校正される。心拍度数計および圧力変換器の出力
は、同時に、標準チャートレコーダーに記録される。カ
ニューレの挿入後、この実験ラットを１０分間安定させ
る。テスト化合物［前記（ａ）において製造、１ｋｇあ
たり１ｍｌの容量］の溶液を、静脈カニューレを通し
て、５分のインターバルを隔てて４回の漸増的な投与量
で投与した。５匹のラットのグループに、同じテスト化
合物を用いた。心拍度数および血圧に関する効果は、対
照注射の効果と比較して測定される。一般に、この方法
を用いた式Ｉの化合物の活性は、心拍度数において３０
％の減少（つまりＥＤ30投与量）を引き起こすために、
５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与量が必要である。
【００５５】心拍力、血圧および／または心臓血液拍出
量に関する不利な効果を除いて、徐脈効果のような心臓
脈管系に関するテスト化合物の有利な効果は、麻酔した
イヌおよび運動により頻脈にしたイヌにおいて測定する
ことができる。一般に、本発明の化合物は、前記したテ
スト技術の少なくとも二つにおいて活性により証明され
たように、顕著な、優れた選択的徐脈効果を示す。明ら
かな毒性は、前記試験管テスト技術において、顕著な徐
脈効果がみられる数倍の投与量の式Ｉの化合物を用いて
観察されない。
【００５６】たとえば、例１で記載した化合物は、工程
（ａ）におて、約１０-5ＭのＩＣ20を有し、工程（ｃ）
において心拍度数を減少させるために、約４ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｖ．のＥＤ30を有している。その後に例示した式
Ｉのその他の化合物は、一般に、同程度の活性を示す。
【００５７】前記したように、本発明の化合物は、心臓
脈管系の疾患／症状の治療において使用することができ
る。このように、本発明の化合物は、治療において使用
することもでき、心臓脈管疾患または症状を治療する医
薬を製造するために、本発明の化合物を使用することも
できる。特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけ
る洞房結節の活動を変性する方法を提供し、この方法
は、前記の動物に本発明の化合物の作用量を投与するこ
とよりなる。
【００５８】一般に、式Ｉのピリジニウム塩（または前
記の非イオン性無水塩基）は、薬理学的調製剤の形で、
つまり、薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤と共に
投与することが有利であり、この調製剤は、本発明のも
う一つの実施態様として提供される。特別な処方を作る
ことにより適当な無水塩基と、式：ＨＹで示される酸と
を用いることにより、特に、式Ｉのピリジニウム塩をそ
の場で製造することが有利であると判明した。
【００５９】この発明の化合物は、多様な投与形が可能
である。たとえば、経口投与するための錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液の形態、直腸投与のための坐剤の
形態、静脈内または筋肉内注射のための無菌溶液または
懸濁液の形態、吸入による投与のためのエアゾールまた
は霧状の溶液または懸濁液、注入による投与のための、
たとえばラクトースのような薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤と一緒の粉末の形態、または、経費投与のた
めのスキンパッチの形態であることができる。この組成
物は、単位投与形において、たとえば式Ｉの化合物５〜
２００ｍｇを含有することができる。
【００６０】この組成物は、公知の用に、薬理学的に認
容性の希釈剤および担持剤を用いる通常の方法により得
ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル
剤は、通常、胃中で式Ｉの活性成分の溶解を最小にする
ため、または、不快な味を遮断するために、腸溶性被覆
（たとえば、セルロースアセテートフタレート）のよう
な被覆が施されていてもよい。
【００６１】本発明の組成物は、治療すべき心臓脈管の
疾患または症状においてその価値が公知である１種以上
の薬剤を有していてもよい。このように、式Ｉの化合物
に加えて、たとえば、血小板凝集阻害剤、プロスタノイ
ドコンストリクターアンタゴニストまたはシンターゼ阻
害剤（たとえば、トロンボキサンＡ2アンタゴニストま
たはシンターゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤、脂質低下剤（hypolipidemic agent）、抗高血圧剤
（たとえば、アンギオテンシン交換酵素阻害剤、レニン
阻害剤またはアンギオテンシンアンタゴニスト）、変力
剤、β−アドレナリン性アンタゴニスト、血栓溶解剤、
血管拡張剤およびカルシウムチャンネルアンタゴニスト
を含有していてもよい。
【００６２】本発明は、他に記載のない限り制限のない
次の実施例により説明する： （ｉ）蒸発は、回転蒸発器により真空中で行った。
【００６３】 （ｉｉ）処理は室温、つまり１８〜２６℃の範囲ないで
行った。
【００６４】 （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは
中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲ
ル［Fluka Kieselgel 60（カタログ番号60738）Fluka A
G,Buchs,Switzerland,またはMerck Kieselgel Art.938
5,E Merck,Darmstadt,Germanyから市販］で行った。
【００６５】 （ｉｖ）収率は例にすぎず、念入りな工程経過により達
成される最大値である必要はない。
【００６６】 （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常、内部標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、溶剤とし
てジュウテリウム化したジメチルスルホキシド中で、２
００ＭＨｚで測定し、化学シフト（δ値）として、ＴＭ
Ｓに対して百万分の一部で、主要なピークの表示に対す
る通常の省略形：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重
線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表した。
【００６７】 （ｖｉ）すべての最終生成物は、微量分析、ＮＭＲおよ
び／または質量スペクトル分析により測定した。
【００６８】前記のローマ数字で示した式を、次にまと
めて記載する。
【００６９】
【化８】
【００７０】
【化９】
【００７１】
【実施例】例１ ４−（１−インドリル）−６−メチル−２−メチルアミ
ノピリジン（０．３５ｇ、１．４８ｍＭ）、ヨウ化メチ
ル（０．５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）の混合
物を９０℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却し
た。固体を濾過して捕集し、ジオキサン（１０ｍｌ）で
洗浄し、次いで、メタノールから再結晶させた。こうし
て１，６−ジメチル−４−（１−インドリル）−２−メ
チルアミノピリジニウムヨージド（０．１５ｇ、収率２
７％）が得られた。融点、２７５−２７７℃；微量分
析：実測値：Ｃ，４９．３；Ｈ，４．７；Ｎ，１０．３
％；Ｃ16Ｈ18Ｎ3Ｉ・0.5Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，４９．５；
Ｈ，４．９；Ｎ，１０．８％；ＮＭＲ：２．６６（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．１（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ 3）、
３．６７（３Ｈ，ｓ，Ｎ+ＣＨ3）、６．９（１Ｈ，ｄ，
インドール−３Ｈ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，ピリジン−
３Ｈ）、７．２−７．４（３Ｈ，複合，ピリジン−５Ｈ
および芳香族）、７．７（１Ｈ，ｄ，芳香族）、７．９
−８．０（２Ｈ，複合，芳香族およびインドール−２
Ｈ）、８．１５−８．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。
【００７２】ピリジン出発物質は次のように製造した： （ｉ）２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（７．０
ｇ）（ドイツ連邦共和国特許第２１６２２３８号明細
書）およびエタノール中の３３％ｗ／ｖのメチルアミン
（２５ｍｌ）の混合物を密封した管内で１００℃で８時
間加熱した。この溶剤を蒸発により除去し、残留した固
体をフラッシュクロマトグラフィー（Merck9385 Silic
a，１００ｇ）により、溶離剤として、最初に、石油
（沸点６０−８０℃）中のジエチルエーテルの増大する
勾配溶液［２０％−１００％ｖ／ｖ］、次に、ジクロロ
メタン中のメタノールの５％ｖ／ｖまでの増大勾配溶液
を用いて精製した。こうして、４−クロロ−６−メチル
−２−メチルアミノピリジン（０．８ｇ、収率１２％）
が得られた。融点６９−７０℃；ＮＭＲ：２．２−２．
３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．７−２．８（３Ｈ，ｓ，
ＮＨＣＨ 3）、６．２５（１Ｈ，ｓ，ピリジン−３
Ｈ）、６．４（１Ｈ，ｓ，ピリジン−５Ｈ）、６．５５
−６．７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。
【００７３】 （ｉｉ）４−クロロ−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジン（０．８ｇ、５．１ｍＭ）、インドリン（２．０
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＤ）
（５ｍｌ）の混合物を１８０℃で５時間加熱した。この
混合物を冷却し、アセトン（２０ｍｌ）を添加した。得
られたゼリー状の固体（１．１５ｇ）を濾過により捕集
した。この固体（１．１ｇ）の混合物を、水酸化カリウ
ムフレーク（０．２６ｇ）と一緒に、２−プロパノール
（３０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中で、９０℃で５分間
加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去
した。水（１０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過
により捕集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、
空気で乾燥させると、４−（１−インドリニル）−６−
メチル−２−メチルアミノピリジンが固体（０．７５
ｇ、収率６１％）として得られた。融点１７４−１７５
℃；ＮＭＲ：２．２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．７−
２．８（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ 3）、３．０−３．１５
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2）、３．８５−３．９５（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ2）、５．９（１Ｈ，ｄ，ピリジン−３Ｈ）、
６．０−６．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、６．２７（１
Ｈ，ピリジン−５Ｈ）、６．７−６．８５（１Ｈ，ｔ，
芳香族）、７．０５−７．３（３Ｈ，複合，芳香族）。
【００７４】 （ｉｉｉ）４−（１−インドリニル）−６−メチル−２
−（メチルアミノ）−ピリジン（０．４５ｇ、１．８８
ｍＭ）、炭素上の３０％ｗ／ｗのパラジウム（０．０４
５ｇ）およびジフェニルエーテル（１０ｍｌ）の混合物
を４５分間加熱還流させた。この混合物を冷却した。ジ
エチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、触媒を珪藻土で
濾過することにより除去した。この濾過ケークをジエチ
ルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液
を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を、ジエチル
エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Me
rck9385 Silica，１００ｇ）により精製すると、４−
（１−インドリル）−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジンが固体（０．４２ｇ、収率９０％）で得られた。
融点１５６−１５８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４
５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．９−３．０（３Ｈ，ｄ，
ＮＨＣＨ 3）、４．７５−４．８５（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ）、６．３（１Ｈ，ｓ，ピリジン−３Ｈ）、６．６−
６．７（２Ｈ，複合，ピリジン−５Ｈおよびインドール
−３Ｈ）、７．１５−７．４（３Ｈ，複合，インドール
−２Ｈおよび芳香族）、７．６５−７．７５（２Ｈ，複
合，芳香族）。
【００７５】例２−５ 例１に記載した方法を繰り返すが、式Ｖの適当に置換さ
れたピリジン（Ｒ5＝Ｒ7＝Ｈ；Ｒ6＝ＣＨ3）および式Ｒ
1・Ｙのアルキル化剤を用いた。こうして次の式Ｉ（Ｒ3
＝Ｒ5＝Ｈ；Ｒ6＝ＣＨ３；Ｙ-＝Ｉ-）化合物が得られ
た。
【００７６】 例３の出発物質は例１に記載したと同様の方法で製造
した。こうして、２，６−ジメチル−４−（１−インド
リニル）ピリジンと、ジフェニルエーテル中での炭素状
の３０％のパラジウムとの反応により、２，６−ジメチ
ル−４−（１−インドリル）ピリジンが、固体として収
率７８％でえられた。融点７４−７５℃。２，６−ジメ
チル−４−（１−インドリニル）ピリジンは、既に記載
されている（Khim.Geterotsikl.Soedin,10,1437）。
【００７７】例４および５の出発物質の２，６−ジメチ
ル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）ピリジンは、既に記載
されている（J.Chem.Soc.,Perkin I,973-978,1983)。
【００７８】例６２，６−ジメチル−Ｎ−フェニル−４
−クロロピリジニウムクロリド（既に、Annalen,1958,6
17,181-202に報告）（２．１９ｇ、１０ｍＭ）、Ｎ−エ
チルアニリン（３．６ｇ、３０ｍＭ）およびエタノール
（１００ｍｌ）の混合物を３０分間加熱還流させた。溶
剤を蒸発により除去し、生じたシロップを、溶離剤とし
てメタノール／メチレンクロリドを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（Merck9385 Silica column，１８０
ｇ）により精製した。生じたシロップを、さらに、中性
アルミナカラム（ＩＣＮタイプＮ３２−６３、１５０
ｇ）を用い、ジクロロメタン中のメタノールの増大勾配
溶液（０−５％ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、２，６−
ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−Ｎ−フェニル
ピリジニウムクロリド（１．９、収率５６％）が淡いオ
レンジ色のガラス状物として得られた。
【００７９】微量分析：実測値：Ｃ，７０．７；Ｈ，
６．５；Ｎ，７．６；Ｃｌ，９．７％；Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃ
ｌ・Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，７０．７；Ｈ７．０；Ｎ，７．
８５；Ｃｌ９．９３％；ＮＭＲ：１．２−１．３（３
Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3）、２．１（６Ｈ，５ ピリジン−
ＣＨ3）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3）、６．７−７．１（２Ｈ，ｂｒ，ピリジン−３Ｈ
および−５Ｈ）、７．３５−７．７（１０Ｈ，複合，，
芳香族）。
【００８０】例７ １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリドン（０．１５ｇ、０．５ｍＭ）およびオキシ塩化
リン（２ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流させた。
過剰のオキシ塩化リンを真空でトルエン（２×３ｍｌ）
を用いた共沸蒸留により除去すると、残分として出発ピ
リドンのジクロロホスフィノイル誘導体の塩化物塩が生
じた。次に、エタノール（１０ｍｌ）中のメチルアミン
の３３％ｗ／ｖの溶液をこの材料に添加した。３時間後
に、この溶剤を生じた溶液から除去した。残分を水（１
５ｍｌ）に溶かした。この溶液を２Ｍ塩酸で酸性にし、
メチレンクロリド（３×１５ｍｌ）で抽出した。あわせ
た抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ 4）し、溶剤を蒸発させた。
残留したゴム状物をアセトンから晶出させると１，６−
ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−メチルア
ミノピリジニウムクロリドが固体（０．０６６ｇ、収率
４６％）として得られた。融点２３４−２３５℃；微量
分析：実測値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．６；Ｎ，１４．
１％；Ｃ16Ｈ22Ｎ3Ｃｌ計算値：Ｃ，６５．９；Ｈ，
７．６；Ｎ１４．４％；ＮＭＲ：１．１（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ3）、２．３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3ＣＨ2）、２．７（３
Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ 3）、３．２５（３Ｈ，ｓ，ＮＣ
Ｈ3）、３．８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ3ＣＨ 2）、５．５（１
Ｈ，ｄ，ピリジン−Ｈ）、６．０（１Ｈ，ｄ，ピリジン
−Ｈ）、７．２−７．６（６Ｈ，複合，フェニル−Ｈ＋
ＮＨ）。
【００８１】ピリドン出発物質は、次のようにえられ
た。
【００８２】（ｉ）トリフルオロメチルスルホン酸無水
物（０．８５ｍｌ、５ｍＭ）を、無水メチレンクロリド
（１５ｍｌ）中の１，６−ジメチル−４−ヒドロキシピ
リジン−２−オン（０．７ｇ、５ｍＭ）（Castillo et
al.,Bull.Soc.Chim.France,1982,257により記載したよ
うに得られた）の撹拌溶液に滴加した。生じた溶液を室
温に１８時間保ち、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤を除去した。残留した固体
を、溶離剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマト
グラフィー（Merck 9385）により精製すると、１，６−
ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）−２−ピリドンが固体（０．６７ｇ）として得られ
た。融点：６５−６７℃；ＮＭＲ：２．４１（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3）、３．５３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ 3）６．０５
（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。
【００８３】（ｉｉ）１，６−ジメチル−４−（トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ピリドン（０．
５ｇ、１．８ｍＭ）およびＮ−エチルアニリン（５ｍ
ｌ）の混合物を１５０℃の外部温度で、アルゴン下で２
４時間加熱した。この溶液を冷却した。沈殿した材料
を、最初に、酢酸エチル、次に、酢酸エチル／エタノー
ル（９：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（Merck 9385 silica）により精製した。
１，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリドン生成物は、アセトン中の塩基の溶液にエーテル
性塩化水素を添加することにより塩化物塩として得られ
た。生じた溶液にエーテルを添加すると、１，６−ジメ
チル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンヒド
ロクロリドが、固体（０．２５５ｇ、収率４５％）でえ
られた。融点１９４℃（軟化点１８０℃）；ＮＭＲ：
１．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、２．４（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3）、３．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ 3）、３．７５（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、６．０２（１Ｈ，ｓ，ピリジン−
Ｈ）、６．２６（１Ｈ，ｓ，ピリジン−Ｈ）、７．２５
−７．６（５Ｈ，複合，フェニル−Ｈ）、７．６−８．
６（３Ｈおよび１Ｈ，Ｈ2Ｏ＋ＨＣｌ）。
【００８４】例８ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わり
に、１，６−ジメチル−４−（３−エチルインドール−
１−イル）−２−ピリドンを用いた。こうして、１，６
−ジメチル−４−（３−エチルインドール−１−イル）
−２−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体（収率
５４％）として得られた。融点２６２℃（分解）；微量
分析：実測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．
８％；Ｃ18Ｈ22Ｎ3Ｃｌ・0.75Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６５．
５５；Ｈ，７．１５；Ｎ，１２．７６％；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：１．３５−１．４５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ 2Ｃ
Ｈ 3）、１．８５−２．０（ｂｒ，Ｈ2Ｏ）、２．６５
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．７５−２．９（２Ｈ，ｑ，
ＣＨ 2−ＣＨ3）、３．２（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ 3）、
４．１（３Ｈ，ｓ，＋ＮＭｅ）、６．７（１Ｈ，ｓ，ピ
リジンＣ−Ｈ）、６．８５（１Ｈ，ｓ，インドリル２−
ＣＨ）、７．２５−７．７５（４Ｈ，複合，芳香族）、
９．９−１０．１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。
【００８５】ピリドン出発物質は、次のように得られ
た。
【００８６】（ｉ）１，６−ジメチル−４−（トリフル
オロメタンスルホニルオキシ）−２−ピリドン（１．５
ｇ、５．５ｍＭ）および３−エチルインドリン（１．２
２ｇ、８．３ｍＭ）の混合物を、１５０℃の外部温度
で、アルゴン下で３時間加熱した。この溶液を冷却し
た。残分をアセトンで擦り、固体を濾過により捕集し
た。この固体をアセトンで洗浄すると、１，６−ジメチ
ル−４−（３−エチルインドリン−１−イル）−２−ピ
リドンが半トリフルオロメチルスルホネート塩（１．７
６６ｇ、収率６２％）として得られた。融点：１７４−
１７５℃；微量分析：実測値：Ｃ，６０．２；Ｈ，６．
０；Ｎ，８．０％；Ｃ18Ｈ21Ｎ2・0.5ＣＦ3ＳＯ3Ｈ計算
値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．９；Ｎ，８．０％；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄ6）：０．９−１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ 2Ｃ
Ｈ 3）、１．４−１．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＥｔ）、１．
７０−１．９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＥｔ）、２．４４（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．２５−３．４（１Ｈ，ｍ，イン
ドリンＨ）、３．５（３Ｈ，ｓ，＋ＮＣＨ3）、３．６
−３．７（１Ｈ，ｍ，インドリンＨ）、４．０５−４．
１５（１Ｈ，ｍ，インドリンＨ）、６．２（１Ｈ，ｄ，
ピリジンＣＨ）、６．６（１Ｈ，ｄ，ピリジンＣＨ）、
６．９−７．０５（１Ｈ，ｔ，芳香族）、７．１５−
７．４（３Ｈ，ｍ，芳香族）。
【００８７】（ｉｉ）この塩をジクロロメタンに溶かし
た。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍ
ｌ）および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶剤を蒸発させると、１，６−ジメチル−
４−（３−エチルインドリン−１−イル）−２−ピリド
ンが固体（１．６ｇ）として得られた。この固体（１．
６ｇ）および木炭状の３０％ｗ／ｗのパラジウム（１６
０ｍｇ）の混合物をジフェニルエーテル（１０ｍｌ）
を、２時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、ジク
ロロメタンを添加し、触媒を珪藻土で濾過することによ
り除去した。生じた濾液を減圧下で濃縮した。残分を、
シリカ（Merck 9385，１００ｇ）を用いる、ジクロロメ
タン中のメタノールの増大する勾配溶液（０−３％）で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして１，６−ジメチル−４−（３−エチル
インドール−１−イル）−２−ピリドンが、淡いオレン
ジ色のシロップ（１．２ｇ、収率７５％）として得られ
た。
【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３−１．４
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2−ＣＨ 3）、２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3）、２．７−２．８５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3）、３．６（３Ｈ，ｓ，＋ＮＣＨ3）、６．３５（１
Ｈ，ｄ，ピリジン−ＣＨ）、６．６（１Ｈ，ｄ，ピリジ
ン−ＣＨ）、７．１（１Ｈ，ｓ，インドールＣＨ）、
７．１５−７．５５（４Ｈ，複合，芳香族）。
【００８９】例９ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わり
に、出発物質として１−エチル−４−（Ｎ−エチルアニ
リノ）−６−メチル−２−ピリドンを用いた。こうして
−エチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−
２−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体として得
られ、これを、半水和物（０．３ｇ、収率４９％）とし
て、Ｍｅ2ＣＯ／Ｅｔ2Ｏから再結晶させた。融点：１５
５−１５７℃；微量分析；実測値：Ｃ，６４．６；Ｈ，
８．１；Ｎ，１２．９％Ｃ17Ｈ24Ｎ3Ｃｌ・0.5Ｈ2Ｏ計
算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，８．０；Ｎ，１３．３％；Ｎ
ＭＲ：１．１−１．３（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ2）、２．４
２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．７２−２．８（３Ｈ，
ｄ，ＣＨ 3ＮＨ）、３．７５−３．９（２Ｈ，ｑ，Ｃ
Ｈ2）、４．０２−４．１８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、７．
２２−７．６（５Ｈ，複合，芳香族）、７．７５−７．
９（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）。
【００９０】ピリドン出発物質は、次のように製造し
た。
【００９１】無水ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）
中の４−アニリノ−６−メチル−２−ピリドン（１２．
９ｇ、６４．５ｍＭ）に、パラフィン油中の水素化ナト
リウムの６０％の懸濁液（６．４５ｇ、１６１ｍＭ）を
滴加した。添加を終了した後、この混合物をさらに０．
５時間撹拌し、ヨウ化エチル（１１．６ｍｌ、１４２ｍ
Ｍ）で滴加して処理した。この混合物を室温で１８時間
撹拌し、減圧で蒸発させた。残分を水（１００ｍｌ）と
メチレンクロリド（１００ｍｌ）とに分配した。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、ゴム
状物が得られ、これを、溶離剤としてまずＥｔＯＡｃを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck 93
85）により精製すると、４−（Ｎ−エチルアニリノ）−
２−エトキシ−６−メチルピリジンが得られ、次いで
１：４のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いるとゴム状物が得
られる。このゴム状物をエーテル性塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをＭｅ2ＣＯ／Ｅｔ2Ｏから再結
晶させた。こうして１−エチル−４−（Ｎ−エチルアニ
リノ）−６−メチル−２−ピリドンヒドロクロリド
（４．２ｇ、収率２２％）が得られた。融点１７３−１
７４℃；微量分析：実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，７．
４；Ｎ，９．４％；Ｃ16Ｈ21Ｎ2ＯＣｌ計算値：Ｃ，６
５．６；Ｈ，７．２；Ｎ，９．６％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）１．１（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ3）、２．４（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、３．７５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、６．０１（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、６．０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．３
（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２−７．６（５Ｈ，複合，芳
香族）。
【００９２】例１０ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わり
に、出発物質として４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−
メチル−１−フェニル−２−ピリドンを用いた。こうし
て４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−２−メチ
ルアミノ−１−フェニルピリジニウムクロリドが固体と
して得られ、これはＭｅ2ＣＯ／Ｅｔ2Ｏからヘミデミヒ
ドレート（０．２０８ｇ、収率４３％）として再結晶さ
せた。融点：１７３−１７４℃；微量分析：実測値：
Ｃ，７０．６；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．４％；Ｃ21Ｈ24
Ｎ3Ｃｌ・0.25Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ，６．
８；Ｎ，１１．７％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１８
−１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、１．８４（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3）、２．６２−２．６４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3Ｎ
Ｈ）、３．８６−３．９６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、５．
６３−５．６４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、６．２（１Ｈ，
ｄ，ＮＨ）、６．２４−６．２７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）、
７．３２−７．６８（１０Ｈ，複合，芳香族）。
【００９３】ピリドン出発物質は、次のように製造し
た。
【００９４】（ｉ）パラフィン油中の水素化ナトリウム
の５０％の懸濁液（０．０６ｇ、１．２ｍＭ）をペンタ
ンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に懸濁
させた。４−アニリノ−６−メチル−１−フェニル−２
−ピリドンヒドロクロリド（０．２７６ｇ、１ｍＭ）
［Kiang et al.,J.Chem.Soc.,C,2721,1971］を滴加し、
この混合物を０．２５時間撹拌した。ヨウ化エチル
（０．４ｍｌ、５ｍＭ）を添加し、この混合物を０．５
時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残分を
水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エーテル性塩化水
素で処理すると、４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メ
チル−１−フェニル−２−ピリドンヒドロクロリド
（０．１６ｇ、収率４７％）が得られた。融点２０８−
２１０℃；微量分析：実測値：Ｃ，７０．０；Ｈ，６．
３；Ｎ，８．０％；Ｃ20Ｈ21Ｎ2ＯＣｌ計算値：Ｃ，７
０．５；Ｈ，６．２；Ｎ，８．２％；ＮＭＲ：１．１２
−１．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、１．９４（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、３．７６−３．８７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、
５．９８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、５．９９（Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ＋Ｈ2Ｏ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、７．３１
−７．６１（１０Ｈ，複合，芳香族）。
【００９５】例１１ ４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−６−メチルピリジンヒドロクロリド
（０．８ｇ、２．６ｍＭ）、塩化チオニル（１．０ｍ
ｌ、１３．８ｍＭ）およびメチレンクロリド（１５ｍ
ｌ）の混合物を３時間加熱還流させた。この混合物を蒸
発乾固させ、残分をメタノール：メチレンクロリド
（１：９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この残分をエタノール／水
（１：１ｖ／ｖ、１００ｍｌ）に溶かし、この溶液をAm
berlite＊ IRA400(OH)イオン交換樹脂（５０ｍｌ）に通
した。この溶離液（この第四級ヒドロキシドの形で生成
物を含有）を希ヨウ化水素酸でｐＨ７に処理すると第四
級ヨージドの溶液が得られた。この溶液を蒸発乾固させ
ると、ゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ−エチルアニリノ）−
５−メチルイミダゾ［１．２−ａ］ピリジニウムヨージ
ド（０．２７ｇ、収率２７％）が得られた。融点２１６
−２１７℃；微量分析：実測値：Ｃ，５０．６；Ｈ，
５．５；Ｎ，１１．８％；Ｃ16Ｈ26Ｎ3Ｉ計算値：Ｃ，
５０．４；Ｈ，５．２；Ｎ，１１．０％；ＮＭＲ；１．
１３−１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、２．３３（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．７−３．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2−
ＣＨ2）、５．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．１４（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２４−７．６（５Ｈ，複合，芳香
族）、８．０（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９６】＊ Amberlite は登録商標であり、Rohm an
d Haas Co.の製品である。
【００９７】ピリジン出発物質は、次のように得られ
た。
【００９８】（ｉ）４−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−
エトキシ−６−メチルピリジンヒドロクロリドを例９に
記載したように製造し、フラッシュクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチルで溶離してゴム状物が得ら
れた。このゴム状物をエーテル性の塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをアセトンから再結晶させる
と、４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−エトキシ−６−
メチルピリジンヒドロクロリド（８．１ｇ、収率４３
％）が得られた。融点１７７−１７８℃；微量分析：実
測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，７．４；Ｎ，９．４％；Ｃ16
Ｈ21Ｎ2ＯＣｌ計算値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．２；
Ｎ，９．６％；ＮＭＲ：１．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、
１．４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．３（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3）、３．９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、４．３（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ2）、６．０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．２（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．３−７．６５（５Ｈ，複合，芳香
族）。
【００９９】（ｉｉ）エタノールアミン（５ｍｌ）中の
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−エトキシ−６−メチ
ルピリジンヒドロクロリド（０．５８４ｇ、２ｍＭ）
を、アルゴンかで、１８０℃で２４時間加熱した。この
溶液を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、メチレンクロリド（４×１０ｍ
ｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させるとゴム状物が得られた。このゴ
ム状物をエーテルで擦ると、４−（Ｎ−エチルアニリ
ノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンが、白色固
体（０．０５ｇ）として得られ、これを濾過により捕集
した。濾液を蒸発させ、残分を、続いて、メタノール／
メチレンクロリド（１：１９ｖ／ｖ）およびメタノール
／メチレンクロリド（１：９ｖ／ｖ）およびメタノール
／メチレンクロリド／０．８８ｄ 水性ＮＨ4ＯＨ（２
０：８０：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、ゴム状物が得られ
た。このゴム状物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性の
塩化水素で処理すると、放置すると固化するゴム状物が
得られた。この固体をエーテルで洗浄すると、４−（Ｎ
−エチルアニリノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−６−メチルピリジンヒドロクロリド（０．１５
ｇ、収率２４％）が得られた。融点：１９０℃；微量分
析：実測値：Ｃ，６２．２；Ｈ，７．５；Ｎ，１３．７
％；Ｃ16Ｈ22Ｎ3ＯＣｌ計算値：Ｃ，６２．４；Ｈ，
７．１５；Ｎ，１３．６％；ＮＭＲ：１．１−１．２
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、
３．２−３．３２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、３．５−３．
６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2）、３．７−３．８５（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ2）、５．７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、５．９（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２−７．６（５Ｈ，複合，芳香
族）、４．７−５．１（１Ｈ，広幅，ＯＨ）、１２．４
（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１００】例１２ １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリジドンヒドロクロリド（例７参照）（１ｇ、３．６
ｍＭ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中で１００度で３
時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、エタ
ノール（２０ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液を添加す
ると、残分が得られた。
【０１０１】室温で１８時間放置した後、この溶液を蒸
発させた。この残分を水（２０ｍｌ）中に溶かし、炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで完全に
抽出した。水性の残分を蒸発乾固させ、メチレンクロリ
ド（５×１０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。生じたゴム状物を
フラッシュっカラムクロマトグラフィーで精製した。メ
タノール／メチレンクロリド（１：１９ｖ／ｖ）で溶離
するとゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると、１，６−ジメチル−２−エトキシ−４−（Ｎ−エ
チルアニリノ）ピリジニウムクロリドデミセミヒドレー
ト（０．０９ｇ、収率８％）が得られた。融点１１２−
１１４℃（分解）；微量分析：実測値：Ｃ，６５．６；
Ｈ，７．６；Ｎ，９．３％；Ｃ17Ｈ23Ｎ2ＣｌＯ・0.25
Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．５；Ｎ，９．０
％；ＮＭＲ：１．１−１．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、
１．２−１．５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）、２．４５（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．８
５−４．０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、４．２−４．４（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ2）、６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．
４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２−７．６（５Ｈ，複合，
芳香族）。
【０１０２】例１３−１５ 例７に記載した方法を繰り返すが、式Ｖ（Ｒ3＝Ｒ5＝
Ｈ，Ｒ6＝ＣＨ3）で示される適当な置換ピリジンおよび
ジクロロホスフィノイル誘導体の中間体の塩化物塩を使
用し、エタノール中の適当なアミンで処理した。こうし
て式Ｉ（Ｒ3＝Ｒ5=H,R6＝ＣＨ3）で示される次の化合物
が得られた。
【０１０３】 例 Ｒ1 Ｒ2 Q・N(R4)- Ｙ- 再結晶溶剤 融点（℃） 収率（％） ─────────────────────────────────── 13 CH3 NHCH3 N-メチルアニリノ Cl アセトン 238-239 58 14 CH3 NHCH3 N-フ゛チルアニリノ Cl [a] 26 15 CH3 N(CH3)2 N-フ゛チルアニリノ I[b] アセトン/エーテル 173-174 35 ─────────────────────────────────── ［ａ］この生成物は、メタノール／ジクロロメタン１：
９を溶離剤として用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーの後、ゴム状物として単離した。ＮＭＲ：１．
８（３Ｈ，ｓ，Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、２．４（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、２．８（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ 3）、３．５５
（３Ｈ，ｓ，+ＮＣＨ 3）、４．５−４．７（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ 2−Ｃ≡Ｃ−）、５．８（１Ｈ，ｓ，ピリジン−３
Ｈ）、６．１（１Ｈ，ｓ，ピリジン−５Ｈ）、７．３−
７．６５（５Ｈ，ｂｒ，芳香族）、７．７５−７．９
（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；質量スペクトル：Ｍ+２８０。
【０１０４】［ｂ］この塩化物生成物は、ゴム状物とし
て得られ、これを次のようにヨウ化物に変えた：水（１
００ｍｌ）中の反応生成物の溶液を、ヒドロキシド形
（ほぼ２０ｍｌの樹脂容量）のAmberlite＊ IRA-400の
小さいカラムで濾過した。生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、少ない容量まで蒸発させた。ヨウ化水素の
５％の水溶液をｐＨ７まで滴加し、この溶液を蒸発乾固
させ、残分を晶出させた。
【０１０５】例１３および例１４の出発物質は、例７に
記載した出発ピリジンについてと同様に製造した。こう
して１，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアニリノ）−
２−ピリドンヒドロクロリド（収率３７％）が得られ
た。アセトンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させ
た後の融点２０１−２０２℃；およびゴム状物としての
１，６−ジメチル−４−（Ｎ−２−ブチルアニリノ）−
２−ピリドンヒドロクロリド（収率６７％）；ＮＭＲ：
１．７（３Ｈ，ｓ，Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、２．４（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3）、３．５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3）、４．５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ 2−Ｃ≡Ｃ−）、６．０（１Ｈ，ｓ，
ピリジン−３Ｈ）、６．２４（１Ｈ，ｓ，ピリジン−５
Ｈ）、７．２−７．６（５Ｈ，ｍ，芳香族）。質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）+２６７。
【０１０６】＊ Amberliteは登録商標であり、Rohm an
d Haas Co.の製品。
【０１０７】例１６例１に記載した方法を繰り返すが、
２−メチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）キノリンを出
発物質として使用した。こうして１，２−ジメチル−４
−（Ｎ−エチルアニリノ）キノリニウムヨージド（収率
４１％）が得られた。メタノール／エーテル混合物から
晶出した後の融点２１３−２１５℃（分解）。出発キノ
リンは、例１に記載した方法で、４−クロロ−２−メチ
ルキノリンを、Ｎ−エチルアニリンと反応させることに
より得られ、２−メチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）
−キノリンは、収率３１％で得られた。シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーの後の融点８８−９０℃。
【０１０８】例１７次に、ヒトにおいて治療および予防
の目的で使用することができる前記の実施例に記載した
式Ｉの化合物、または、生理学的に認容性のアニオンＹ
との塩の形の式Ｉの化合物（以後化合物Ｘとして表す）
を含有する薬理学的投与形を示した。 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース Ph.Eur ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトース Ph.Eur ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 前記の調整剤は、調剤学的分野において、公知の常法に
より得ることができる。この錠剤は、通常の方法で腸溶
性に、たとえばセルロースアセテートフタレートの被膜
を設けるように被覆されていてもよい。
フロントページの続き (72)発明者 ロドニー ブライアン ハーグリーヴズ イギリス国 チェシャー ポイントン デヴァ クローズ 42 (72)発明者 バーナード ジョゼフ マクローリン イギリス国 チェシャー マックレスフ ィールド ブロークン クロス ペクス ヒル ドライヴ ７ (56)参考文献 特開 昭60−161971（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−66186（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/4409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、次の組合せ
    から選択される： （ａ）Ｒ2およびＲ6の一方はアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    アミノ、８個までの炭素原子のジアルキルアミノ、ピロ
    リジノ、ピペリジノおよびモルホリノから選択される塩
    基性基、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、フェニル、フェニル
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ3
    〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ2およ
    びＲ6のもう一方は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは前記
    した塩基性基の一つを表し、Ｒ1はＣ1〜Ｃ8アルキル、
    Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、フェニ
    ル、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
    ル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ3およびＲ5は相互に無
    関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6アルケ
    ニルを表す； （ｂ）Ｒ2は前記した塩基性基を表し、Ｒ5およびＲ6は
    一緒にＣ3〜Ｃ6アルキレンを形成するか、または、ピリ
    ジン環の付随的炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を
    形成し、Ｒ1は（ａ）に記載したものを表し、Ｒ3は水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6アルケニルを表
    す；および （ｃ）Ｒ2は前記したものを表し、Ｒ6は式：−ＮＲ7・
    Ａ−の基を表し、その際、ＡはＲ1と一緒になってエチ
    レン、トリメチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成
    し、Ｒ7は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、Ｒ3およ
    びＲ5は相互に無関係に、前記（ａ）に記載したものを
    表す； Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6
    アルキニルまたはフェニルＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｑ
    はフェニルを表し；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−は一緒
    に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピ
    ペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびヘキサメ
    チレンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、こ
    のアザ複素環式基はそれ自体、Ｃ 1〜Ｃ4アルキル、フェ
    ニルまたはフェニルＣ1〜Ｃ4アルキル置換基を有してい
    てもよいか、または１個または２個のベンゼン基がそれ
    に縮合していてもよく；Ｙは生理学的に認容性のアニオ
    ンを表し；前記したフェニルまたはベンゼン基の１個以
    上は、非置換であるか、または、相互に無関係に、ハロ
    ゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜
    Ｃ4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、６
    個までの炭素原子のジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルスルホニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシから
    選択した１個以上の置換基を有していてもよい］で示さ
    れる化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が次の組
    合せから選択される：（ａ）Ｒ2およびＲ6の一方は、ア
    ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
    ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
    ルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピ
    ペリジノおよびモルホリノから選択される塩基性基を表
    すか、または、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
    ル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−プロ
    ぺニル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
    トキシエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチ
    ルチオ、エチルチオ、フェニル、ベンジル、１−フェニ
    ルエチル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シク
    ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
    ロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキ
    シルメチル、２−（シクロヘキシル）エチルを表し；Ｒ
    2およびＲ6のもう一方は、水素、メチル、エチル、イソ
    プロピル、ブチル、または前記した塩基性基の一つを表
    し；Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
    ル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−プロ
    ぺニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、シク
    ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、１−フ
    ェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロプロピル−
    メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチ
    ル、２−（シクロヘキシル）エチルを表し；Ｒ3および
    Ｒ5は相互に無関係に、水素、メチル、エチル、イソプ
    ロピル、ブチル、アリル、ブテ−２−エニルまたは２−
    メチル−２−プロぺニルを表し； （ｂ）Ｒ2は前記した塩基性基を表し、Ｒ5およびＲ6は
    一緒にトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
    を形成するか、または、式：−ＣＨ2・Ｃ（ＣＨ3）2・
    ＣＨ2−の基または−ＣＨ2・Ｃ（ＣＨ3）2・ＣＨ2・Ｃ
    Ｈ2−の基を表すか、またはピリジン環の付随的原子と
    一緒になって、ベンゼン環を形成し；Ｒ1は前記（ａ）
    に記載したものを表し；Ｒ3は水素、メチル、エチル、
    イソプロピル、ブチル、アリル、ブテ−２−エニル、２
    −メチル−２−プロぺニルを表し；および （ｃ）Ｒ2は前記したものを表し、Ｒ6は式：−ＮＲ7・
    Ａ−の基を表し、その際、ＡはＲ1と一緒になってエチ
    レン、トリメチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成
    し、Ｒ7は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたは
    ブチルを表し；Ｒ3およびＲ5は相互に無関係に、前記
    （ａ）に記載したものを表し； その際、Ｒ4は水素、シクロプロピル−メチル、シクロ
    ペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル、２−（シク
    ロヘキシル）エチル、メチル、エチル、プロピル、イソ
    プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチ
    ル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−プロ
    ぺニル、プロピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、ベン
    ジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを
    表し；Ｑはフェニルを表し；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）
    −は、一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジ
    デヒドロピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよ
    びヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基を
    構成し、このアザ複素環式基はそれ自体、メチル、エチ
    ル、イソプロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、１−
    フェニルエチルまたは２−フェニルエチル置換基を有し
    ていてもよいか、または、１個または２個のベンゼン基
    がそれに縮合していてもよく；Ｙは生理学的に認容性の
    アニオンを表し；前記したフェニルまたはベンゼン基の
    １個以上は、非置換であるか、または相互に無関係に、
    シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロ
    キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プ
    ロピル、アリル、２−メチル−２−プロぺニル、メトキ
    シ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エ
    チルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
    メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチレンジオキ
    シおよびイソプロピレンジオキシから選択した１個以上
    の置換基を有している請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、イソ
    プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチ
    ル、プロピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、ベンジ
    ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、アリ
    ル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−プロぺニル、
    シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
    ヘキシルメチルまたは２−（シクロヘキシル）エチルを
    表し、およびＱはフェニル、４−クロロフェニル、４−
    メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−メトキシフ
    ェニル、４−メチルチオフェニル、２，５−ジニトロフ
    ェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロ
    フェニルを表し；または、基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−は、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
    ベンゾモルホリノ、４−フェニルピペリジノ、ヘキサメ
    チレンイミノ、１，２，４，５−テトラヒドロ−１−ピ
    リジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリ
    ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ
    ル、１−インドリル、１−インドリニル、３−メチル−
    １−インドリニル、３−メチル−１−インドリル、３−
    エチル−１−インドリル、３−エチル−１−インドリニ
    ル、３−プロピル−１−インドリル、５−ブロモ−１−
    インドリル、９−カルバゾリル、１０−フェノチアジニ
    ルおよび１０−フェノキサジニルから選択したアザ複素
    環式基を構成する請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フ
    ェニルＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル
    を表し；Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フ
    ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまた
    はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、または６個までの炭素原
    子のジアルキルアミノを表し；Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シ
    クロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルまたはフェニ
    ルＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； およびＱはフェニルを表し； または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−は一緒に、ピロリジン、ピ
    ロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリ
    ンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環
    式基を構成し、このアザ複素環式基はそれ自体、メチ
    ル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を有してい
    てもよいか、または１個または２個のベンゼン基がそれ
    に縮合していてもよく； Ｒ5は水素またはメチルを表し；Ｒ3は水素を表し；Ｒ6
    は式ＩＩａ： 【化２】 ［式中、ＲｅおよびＲｆは、相互に無関係に、水素およ
    びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、または、一緒に
    なってＣ3〜Ｃ6アルキレンを形成する］で示される基を
    表し；Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し；その
    際、前記のフェニルまたはベンゼン基は、非置換である
    か、または、相互に無関係に、ハロゲノ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1
    〜Ｃ4アルコキシから選択した１個以上の置換基を有し
    ていてもよい式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑはフェニルを表し；Ｒ1はメチル、エ
    チル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し；
    Ｒ2はメチル、エチル、アミノ、メチルアミノまたはエ
    チルアミノを表し；Ｒ5は水素を表し；Ｒ3は水素を表
    し；Ｒ4はエチルを表すか、またはＲ4は、それぞれベン
    ゼン環Ｑの隣接する２個の炭素原子および基：−Ｎ（Ｒ
    4）−の窒素原子を含めてインドリンまたはインドール
    環を構成するエチレンまたはビニレンを表し；Ｒeは水
    素を表し、Ｒfはメチルまたはエチルを表し；Ｙは生理
    学的に認容性のアニオンを表し；その際、フェニル環Ｑ
    は、非置換であるか、または、相互に無関係に、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択し
    た１個または２個の置換基を有していてもよい請求項４
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フ
    ェニルＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル
    を表し、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、フ
    ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまた
    はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたは６個までの炭素原子
    のジアルキルアミノを表し、Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
    3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルまたはフェニル
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し； および、Ｑはフェニルを表し； または、基：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）−は、一緒に、ピロリジ
    ン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モ
    ルホリンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ
    複素環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体
    メチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を有し
    ていてもよいか、または、１個または２個のベンゼン基
    がこれに縮合していてもよく；Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ
    4アルキルを表し；Ｙは生理学的に認容性のアニオンを
    表し；その際、前記したフェニルまたはベンゼン基の１
    個以上は、非置換か、または相互に無関係に、ハロゲ
    ノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択した１個以上
    の置換基を有していてもよい式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑはフェニルを表し；Ｒ1はメチル、エ
    チル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し；
    Ｒ2はメチルまたはエチルを表し；Ｒ5は水素を表し；Ｒ
    3は水素を表し；Ｒ4はエチルを表すか、または、Ｒ4は
    それぞれベンゼン環Ｑの隣接する２個の炭素原子および
    基：−Ｎ（Ｒ4）−の窒素原子を含めて、インドリンま
    たはインドール環を形成するエチレンまたはビニレンを
    表し；Ｒ6はメチルまたはエチルを表し；Ｙは生理学的
    に認容性のアニオンを表し；その際、フェニル環Ｑは、
    非置換であるか、または相互に無関係に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択した１個
    または２個の置換基を有していてもよい請求項６記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 ピリジニウムイオンは、 １，６−ジメチル−４−（１−インドリル）−２−メチ
    ルアミノピリジニウム； ４−（Ｎ−エチルアニリノ）−１，２，６−トリメチル
    ピリジニウム； ２，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−Ｎ−
    フェニルピリジニウム； １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
    メチルアミノピリジニウム； １，６−ジメチル−４−（３−エチルインドール−１−
    イル）−２−メチルアミノピリジニウム； １−エチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル
    −２−メチルアミノピリジニウム； ４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−２−メチル
    アミノ−１−フェニルピリジニウム； １，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−
    メチルアミノピリジニウム； １，６−ジメチル−４−（Ｎ−ブチニルアニリノ）−２
    −メチルアミノピリジニウム； １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
    ジメチルアミノピリジニウムから選択されおよびＹは生
    理学的に認容性の対アニオンをあらわす請求項１記載の
    式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙはハロゲン化物、硫酸塩、フルオロホ
    ウ酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸
    塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フ
    マル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびｐ−
    トルエンスルホン酸塩から選択される請求項１から８ま
    でのいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ： 【化３】 ［式中、ａｌｋとはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、ｎは２、
    ３または４の整数を表し、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
    5およびＲ6は請求項１に記載したものを表す］で示され
    る構造、またはＲ4が水素である場合、または、基：Ｒ2
    およびＲ6のもう一方のものがアミノまたはアルキルア
    ミノである場合その互変異性形の構造を有する請求項１
    記載の式Ｉの化合物の非イオン形。
  11. 【請求項１１】 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ： 【化４】 ［式中、ａｌｋとはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、ｎは２、
    ３または４の整数を表し、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
    5およびＲ6は請求項４に記載したもの、またはＱ、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項６に記載し
    たものを表す］で示される構造、またはＲ4が水素であ
    る場合、または、基：Ｒ2およびＲ6のもう一方のものが
    アミノまたはアルキルアミノである場合その互変異性形
    の構造を有する式Ｉの化合物の非イオン形。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑお
    よびＹが前記のものを表す請求項１記載の式Ｉの化合物
    を製造する方法において、式Ｖ： 【化５】 で示されるアミノ化合物を、式：Ｒ1・Ｚ［式中、Ｚは
    適当な脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応さ
    せ、その後、異なる対アニオンＹが必要な場合に、式Ｉ
    の化合物を所望の対アニオンを有する適当な金属塩と反
    応させるか、または、塩基性樹脂を用いてイオン交換し
    て所望の対アニオンを有するその塩の形にすることを特
    徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑお
    よびＹが前記のものを表す請求項１記載の式Ｉの化合物
    を製造する方法において、式ＶＩＩ： 【化６】 ［式中、Ｘは適当な脱離基を表す］で示されるピリジニ
    ウム塩を、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ4）Ｈで示されるアミンと反
    応させることを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ6が前記のようなアミノ、アルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノま
    たはモルホリノを表す請求項１記載の式Ｉの化合物を製
    造する方法において、式ＩＸ： 【化７】 ［式中、Ｘは適当な脱離基を表す］で示されるピリジニ
    ウム塩を、アンモニア、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン、６個
    までの炭素原子のジアルキルアミン、ピロリジン、ピペ
    リジンおよびモルホリンから選択した適当なアミン、ま
    たは、それらとＣ1〜Ｃ4アルカン酸との塩と反応させる
    ことを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１０に記載した式Ｉａ、Ｉｂま
    たはＩｃまたはその互変異性形の構造を有する式Ｉの化
    合物の非イオン形の製造方法において、式Ｉ［式中、Ｒ
    2またはＲ6の一方はアミノまたはアルキルアミノを表
    し、Ｒ2またはＲ6のもう一方、およびＲ1、Ｒ4、Ｒ5 、
    ＱおよびＹはそれぞれ前記の請求項１記載のものを表
    す］で示される化合物を、強塩基と反応させて、それぞ
    れ式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの相応する非イオン無水塩基
    形にすることを特徴とする式Ｉの化合物の非イオン形の
    製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式Ｉの化合物、およ
    び、請求項１０記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはそ
    の互変異性形の非イオン形から選択した活性成分を、薬
    理学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたはこ
    れと混合してなる心臓脈管疾患および症状を治療するた
    めの徐脈効果、洞房結節の活動を変性するための薬剤。
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