DE3703633A1 - Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3703633A1 DE19873703633 DE3703633A DE3703633A1 DE 3703633 A1 DE3703633 A1 DE 3703633A1 DE 19873703633 DE19873703633 DE 19873703633 DE 3703633 A DE3703633 A DE 3703633A DE 3703633 A1 DE3703633 A1 DE 3703633A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 10 definierten Gegenstand.
Die Verbindungen der Formel I können in tautomerer Form vorliegen. Solche tautomeren Formen fallen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel I werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.
Wie aus der Formel I ersichtlich, ist die Seitenkette an ein Stickstoffatom des Puringerüstes gebunden.
Die Seitenkette ist vorzugsweise an die 3-, 7- oder 9-Stellung des Puringerüstes gebunden, insbesondere an die 3- oder 9-Stellung.
Der Alkylenteil von Diphenylalkyl enthält vorzugsweise 1, 2 oder 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Phenylringe des Diphenylalkyl-Restes sind vorzugsweise unsubstituiert. Sind sie jeweils substituiert, so sind sie vorzugsweise monosubstituiert, insbesondere in meta- oder para-, insbesondere in para-Stellung. Sind sie jeweils disubstituiert, so sind sie vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert. Sind sie substituiert, so sind sie vorzugsweise durch Halogen oder Alkoxy, insbesondere durch Halogen substituiert, vorzugsweise sind die Substituenten identisch.
Alkyl und/oder Alkoxy und/oder Alkylthio und/oder der Alkylteil von Alkylamino oder Dialkylamino enthalten vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Die Alkylteile von Dialkylamino sind vorzugsweise identisch.
R bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Diphenylmethyl, R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Amino, Benzoylamino, Acetylamino, Piperidino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere für Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy, insbesondere für Amino. R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen wie Chlor oder Brom, insbesondere für Wasserstoff.
Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen nach dem in den Ansprüchen 4 und 5 definierten Verfahren.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen, wie sie in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen dargestellt sind.
Die Wahl der am besten geeigneten Variante sollte selbstverständlich unter Berücksichtigung der Reaktivität der vorhandenen Substituenten erfolgen, nötigenfalls unter temporärem Schutz einer allfällig empfindlichen Gruppe und nachträglicher Schutzgruppenabspaltung bzw. Schutzgruppenumwandlung. So kann z. B. eine Aminogruppe am Purinring durch Diazotierung und darauffolgende Verkochung in die Hydroxylgruppe umgewandelt werden; eine Aminogruppe in 6-Stellung am Purinring kann auch z. B. durch Umsetzung mit einem Alkanoyl-, Benzoyl- oder Pyridincarbonylchlorid in eine Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Pyridinylcarbonylaminogruppe umgewandelt werden.
Vorprodukte der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel II umgesetzt werden können, z. B. durch entsprechende Schutzgruppenabspaltung oder Umwandlung.
Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss den Ansprüchen 4 und 5 kann in mehr als einem Arbeitsgang durchgeführt werden.
Als Gruppe R x verwendet man zweckmässigerweise die Gruppe
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methanol, Ethanol oder einen geeigneten Ether, wie z. B. Dioxan. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20° bis etwa 150°C, zweckmässigerweise arbeitet man bei Rückflusstemperatur. Man verfährt vorzugsweise unter alkalischen Bedindungen, d. i. in Anwesenheit von Natronlauge.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, d. h. normalerweise als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze, z. B. Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure gewinnen und umgekehrt.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist die Propanol-Seitenkette chiral. Die Verbindungen können daher in Form von Racematen oder in Form der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Falls ein weiteres Chiralitätszentrum besteht, können die Verbindungen in Form von Stereoisomerengemischen oder den entsprechenden reinen Stereoisomeren erhalten werden. Falls sie in optisch aktiver Form auftreten, sind diejenigen optisch aktiven Formen bevorzugt, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxylgruppe trägt, vorliegt. Die einzelnen Enantiomeren bzw. Diastereoisomeren der erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren bzw. Racematen der Ausgangsverbindungen oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen einzelner, gegebenenfalls diastereoisomerer Racemate mit optisch aktiven Säuren.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangabe in Celsiusgraden, oder Korrekturen.
Beispiele 1 bis 3: 6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl- 1-piperazinyl)methyl]- 3H-purin-3-ethanol (Beispiel 1) 6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]- 9H-purin-9-ethanol (Beispiel 2) und 6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]- 7H-purin-7-ethanol (Beispiel 3)
13,5 g Adenin und 30,8 g 1-Diphenylmethyl-4-(2,3-epoxypropyl)piperazin werden in 100 ml 1N Natronlauge und 100 ml Dioxan 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum verdampft. Das rohe Reaktionsgemisch wird über eine Säule mit der 10-fachen Menge Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/5% gesättigtem methanolischem Ammoniak als Eluiermittel chromatographiert. Als erstes Produkt wird 6-Amino-α-[(4- diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purin-9-ethanol eluiert (Schaum) (= Beispiel 2). Das zweite eluierte Produkt ist das 6-Amino-α- [(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purin-3-ethanol (Smp. aus Methanol/Methylenchlorid: 239-240°) (= Beispiel 1). Als drittes Produkt fällt 6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7H- purin-7-ethanol an (Smp.: 220-222° (aus Methanol)) (= Beispiel 3).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyd erhält man wie folgt:
100 g 1-Diphenylmethylpiperazin und 250 ml Epichlorhydrin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit 26 g Tetrabutylammoniumbromid in 120 ml 50%-iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch (2 Phasen) wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Nun wird das Methylenchlorid im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Ether versetzt und die organische Phase mehrmals mit Wasser extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man das 1-Diphenylmethyl-4-(2,3-epoxypropyl)- piperazin (Smp.: 101-102°).
Analog zu Beispiel 1 erhält man (falls nicht anders angegeben, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, durch Umsetzung mit entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen R x für steht) folgende Verbindungen der Formel I:
*= am Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxylgruppe trägt
rac. = racemisch
b = in freier Form als Base
tch = in Salzform als Trihydrochlorid
zfu = bis-hydrogenfumarat
bmo = bis-malonat
zml = bis-hydrogenmaleinat
dch = di-hydrochlorid
1) Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Methoxypurin (Smp. 198°) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Natriummethylat in Methanol
2) Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Methylaminopurin (Smp. 300°, Zers.) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Methylamin
3) Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Diethylaminopurin (Smp. 210-212°) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Diethylamin
4) Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Piperidinopurin (Smp. 232-234°) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Piperidin
5) Durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 2 mit Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure bei 70°
6) Durch Acetylierung der Verbindung des Beispiels 2
7) Das Adenin wird mit dem R-2,2-Dimethyl-4-tosyloxymethyl-1,3-dioxolan umgesetzt, danach die Isopropyliden-Schutzgruppe mit Essigsäure abgespalten, das Produkt (Smp. 202°; [
a
]D20
= -45,7° in H2) tosyliert und das so erhaltene Tosylat (Smp. 150°, unscharf) mit 1-Diphenylmethylpiperazin umgesetzt 8) Das Adenin wird mit dem S-Benzyloxymethylenoxid ([α]D20= -9,6° umgesetzt, danach die Benzyl-Schutzgruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle abgespalten, das erhaltene Diol (Smp. 203-204°; [α)D20 = +45,8° in H2) tosyliert und das so erhaltene Tosylat (Smp. 150°, unscharf) mit 1-Diphenylmethyl- piperazin umgesetzt 9) Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Isopropylaminopurin (Smp. 193-194°) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Isopropylamin 10) Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Aethylaminopurin (Smp. 221-223°) erhält man durch Umsetzung des 6-Chlorpurins mit Aethylamin 11) Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Trifluormethyladenin (Smp. ≦λτ300°) erhält man durch Umsetzung von 4,5,6-Triaminopyrimidin mit Trifluoracetamid 12) Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Methyladenin (Smp. ≦λτ340°) erhält man durch Umsetzung von 4,5,6-Triaminopyrimidin mit Acetanhydrid 13) Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Bisacetaminopurin (Smp. 280-285°) erhält man durch Umsetzung von 2,6-Diaminopurin mit AcetanhydridDas in den Beispielen 17, 18, 20, 25 und 26 als Ausgangsprodukt verwendete (S)-1-Diphenylmethyl-4-(2,3-epoxypropyl)piperazin erhält man wie folgt: 1-Diphenylmethylpiperazin wird mit äquimolarer Menge R-Glyceringlycid in Isopropanol 2 Std. auf 50° erwärmt, wobei in praktisch quantitativer Ausbeute (S)-1-Diphenylmethyl-4-(2,3-dihydroxypropyl)piperazin entsteht. Dieses wird bei -10° bis -20° mit p-Toluolsulfochlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triaethylamin umgesetzt und anschliessend direkt bei -10° mit einer methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Das oben erwähnte Produkt kristallisiert aus Aether/Hexan in weissen Nadeln, Smp. = 84-85°, [α] = -14,6° (c = 2 in Methanol). Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden. Dies geht aus Standard-Tests hervor. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen kardiotone Eigenschaften. Sie bewirken an der mit Inactin(R) narkotisierten Ratte in einer Dosis von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 3 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels. Mit der Verbindung des Beispiels 20 beträgt die Zunahme 12% bzw. 61% bei Dosen von 0,1 und 1,0 mg/kg i. v. Die entsprechenden Werte für Amrinon betragen 7% und 29%. Am isolierten, akut insuffizienten Kaninchenherz können Kontraktionskraftzunahmen bei Dosen von etwa 0,1 µg/min bis etwa 100 µg/min festgestellt werden. So werden für die Verbindungen des Beispiels 20 Zunahmen von 7% bzw. 47% bei Dosen von 10 bzw. 100 µg/min festgestellt. Mit Amrinon beträgt die Kontraktionskraftzunahme 3% bei 100 µg/min und 15% bei 2000 µg/min. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: Beim Versuch handelt es sich um eine apparativ modifizierte im Prinzip jedoch unveränderte Methode nach LANGENDORF (1895). Männliche Kaninchen (2,2 bis 2,5 kg) erhalten 5 mg/kg Heparin i. v. injiziert, sie werden 10 Minuten später durch Nackenschlag getötet und durch Oeffnen der Halsschlagadern entblutet. Nach Oeffnen des Brustraums wird eine Kanüle in die Aorta eingebunden und diese mit Sauerstoff angereicherter (95% O2 und 5% CO2) Tyrodelösung von 37°C durchströmt. Die Tyrodelösung hat die folgende Zusammensetzung (g/Liter): NaCl 8 g; KCl 0,2 g; CaCl2 0,2 g; MgCl2 0,1 g; NaHCO3 1 g; NaH2PO4 0,05 g; Glucose 1 g. Nachdem das Herz freipräpariert ist, wird es an die Perfusionsapparatur gehängt. Das Herz wird unter einem konstanten Druck von 60 cm H2O (44 mmHg) perfundiert. Unter Schonung der Koronargefässe wird ein Strain-gauge an die linke Kammerwand befestigt. Die Reizelektroden für die elektrische Stimulation werden in den rechten Vorhof gesteckt und mit einem Grass-Stimulator Typ S5 verbunden. Die linksventrikuläre Kontraktionskraft, mit einem Strain-gauge isometrisch in Gramm gemessen, wird auf einem Schwarzer-Schnellschreiber aufgezeichnet. Um die Empfindlichkeit der Herzen zu erhöhen, werden die Organe mit hohen Isoprenalin-Konzentrationen geschädigt. Zwei- bis dreimal wiederholte, 10-minütige Infusionen von 0,5 oder 1 µg/min Isoprenalin führen im Anschluss an die Infusionen zu einer Kontraktionskraft-Abnahme. Als Kristerium für ein akut insuffizientes Herz wird eine Kontraktionskraftabnahme von ca. 40% festgelegt. Die Testsubstanz wird jeweils während 10 Minuten infundiert. Aufgrund dieser Wirkung können die erfindungsgemässen Verbindungen als Kardiotonika z. B. in der Therapie der Herzinsuffizienz Verwendung finden. Für oben genannte Anwendung als Kardiotonika variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,25 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Ausserdem besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen antiarrhythmische Eigenschaften. Sie bewirken eine Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof bei Badkonzentrationen von etwa 10-7 M bis etwa 10-4 M (R. Hof und G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. 5 [1983] 176-183). Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher ebenfalls als Antiarrhythmika z. B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie der supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillation eingesetzt werden. Für oben genannte Anwendung als Antiarrhythmika variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,025 mg bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Bevorzugt ist die Verbindung des Beispiels 20. Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen gemäss der Erfindung zur Herstellung dieser zur Behandlung der Herzinsuffiezienz und von Herzrhythmusstörungen geeigneten Arzneimittel. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I, worin
R Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden der Phenylringe durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, 1-Piperidino, Alkanoylamino mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Sulfhydryl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylamino oder Pyridinylcarbonylamino steht,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,
in freier Form oder in Salzform.
2. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in der optisch aktiven Form bezüglich des Kohlenstoffatoms der Seitenkette, das die Hydroxylgruppe trägt.
3. (-)-(S)-6-Methylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) methyl]-9H-purin-9-ethanol in freier Form oder in Salzform.
4. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende Verbindungen der Formel II, worin R1 bis R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Vorprodukte, die 3-Amino-2-hydroxypropylgruppe einführt.
5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende, im Anspruch 4 definierte Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R x für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem Purin eine 1-Hydroxyethylgruppe ergibt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
7. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung der Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen.
8. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen.
10. Die im Anspruch 5 definierten Verbindungen der Formel III.
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