WO2006114492A1 - Procede de preparation d'adenine hydroxypropylenee optiquement active - Google Patents
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
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- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of optically active hydroxypropylenated adenine.
- the invention relates to a process for obtaining an optically active hydroxypropylenated adenine, with a good reaction yield and excellent optical purity.
- Hydroxypropylenated adenine is in the following optically active forms:
- (R) -9- (2-hydroxypropyl) adenine is an intermediate product for the synthesis of active molecules for the pharmaceutical market.
- the Applicant proposes a process for preparing the first link of the molecule namely optically active hydroxypropylene adenine.
- the reactions of adenine with propylene oxide have been described in the literature, but the teaching only concerns the production of racemic mixtures.
- Reneta LUBEZAK Journal of Applied Polymer Science 86, 489-497, (2002)] described the reaction of adenine and propylene oxide under pressure in the presence of triethylamine or DABCO (1,4 diazabicyclo). [2.2.2] octane) in dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
- the object of the present invention is precisely to provide a process which leads to obtaining an optically active hydroxypropylenated adenine, with a good reaction yield and excellent optical purity.
- the subject of the present invention is a process for preparing an optically active hydroxypropylenated adenine, characterized in that it comprises the reaction of adenine and (R) -propylene oxide or (S) -propylene oxide, by heating at a temperature of at least 60 ° C., under pressure in the presence of a mineral solid base and in an organic solvent medium.
- a base preferably used in catalytic quantity whose function is to deprotonate the NH of adenine and to initiate the reaction.
- An ammonium hydroxide or a monovalent metal and / or a divalent metal, preferably an alkali metal and / or alkaline earth metal may be used. More specific examples of bases to use include an alkali metal hydroxide such as sodium, potassium or cesium and an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium; a hydroxide of a group MB metal such as zinc.
- alkali metal hydroxide such as sodium, potassium or cesium and an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium
- a hydroxide of a group MB metal such as zinc.
- sodium or potassium hydroxide is preferably chosen.
- Another class of bases that can be used in the process of the invention is the carbonates and hydrogen carbonates of the alkali or alkaline earth metals.
- Sodium or potassium carbonate is more preferably chosen.
- the base is used, advantageously in a solid form and more particularly in a ground form.
- the amount of base used is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of adenine preferably varies between 0.1 and 10, and more preferably between 0.05 and 0.2.
- the reaction is generally conducted in the presence of a reaction solvent.
- a solvent is chosen which is inert under the reaction conditions.
- solvents that are suitable for the present invention, mention may be made preferably of aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide, sulfolane or linear or cyclic carboxamides, such as ⁇ /, ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, ⁇ -diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide.
- aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide, sulfolane or linear or cyclic carboxamides, such as ⁇ /, ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, ⁇ -diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide.
- less polar organic solvents suitable for the invention mention may in particular be made of halogenated or non-halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons; ether-oxides.
- aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons more particularly paraffins such as, in particular, hexane, heptane, octane, isooctane, nonane, decane, undecane, tetradecane, petroleum ether and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, diethylbenzenes, trimethylbenzenes, cumene, pseudocumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, especially Solvesso® type cuts,
- perchlorinated hydrocarbons such as in particular trichloromethane, tetrachlorethylene; partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, 1-chlorobutane, 1,2-dichlorobutane; monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4-dichlorobenzene or mixtures of different chlorobenzenes,
- aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, methyl-tert-butyl ether, dipentyl ether, diisopentyl ether, dimethylether of ethylene glycol (or 1,2-dimethoxyethane), dimethyl ether of diethylene glycol (or 1,5-dimethoxy-3-oxapentane) or cyclic ethers, for example, dioxane, tetrahydrofuran.
- the amount of organic solvent used is chosen in a preferential manner such that the weight concentration of adenine in the solvent is between 20 and 400%, preferably around 200%.
- the reaction is generally carried out at a temperature of between 60 ° C. and 140 ° C., preferably between 80 ° C. and 100 ° C.
- the reaction is conducted under autogenous pressure of the reagents.
- the pressure can vary between 1 and 10 bars.
- An overpressure can be obtained by introducing nitrogen.
- the method of the invention is simple to implement.
- the reactants, adenine, base and organic solvent are loaded into a reactor.
- the reactor is closed and the optically active propylene oxide is introduced and heated until the desired reaction temperature is reached.
- the temperature is brought back to ambient temperature by cooling and the pressure at atmospheric pressure by degassing.
- the desired product is recovered in a conventional manner, for example after evaporation of the solvent.
- a purification for example by recrystallization in a suitable solvent and more particularly in an alcohol such as, for example, methanol, ethanol or isopropanol.
- the enantiomeric excess ee corresponds to the ratio between the excess (R) - the excess (S) over the excess (R) + the excess (S).
- the reactor is sealed and the reaction mixture is stirred at 95 ° C. for 5 hours.
- the reactor is sealed and the reaction mixture is stirred at 95 ° C. for 5 hours.
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure (approximately 10 mm Hg).
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure (approximately 10 mm Hg).
- the reactor is sealed and the reaction mixture is stirred at 95 ° C. for 5 hours.
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure (approximately 10 mm Hg).
- reaction mixture is concentrated under reduced pressure (approximately 10 mm Hg).
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'adénine hydroxypropylénée optiquement active. Le procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)-oxyde de propylène ou de (S)-oxyde de propylène, par chauffage ô une température d'au moins 60°C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
Description
PROCEDE DE PREPARATION D'ADENINE HYDROXYPROPYLENEE
OPTIQUEMENT ACTIVE.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'adénine hydroxypropylénée optiquement active.
L'invention vise un procédé permettant d'obtenir une adénine hydroxypropylénée optiquement active, avec un bon rendement réactionnel et une excellente pureté optique.
L'adénine hydroxypropylénée se présente sous les formes optiquement actives suivantes :
(S)-9-(2-hydroxypropyl)adénine (f?>9-(2-hydroxypropyl)adénine
La (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine est un produit intermédiaire de synthèse de molécules actives pour le marché pharmaceutique.
Elle permet la préparation en particulier, du Tenofovir Disoproxil qui répond à la formule suivante :
La Demanderesse propose un procédé permettant de préparer le premier maillon de la molécule à savoir l'adénine hydroxypropylénée optiquement active.
On a décrit dans la littérature des réactions de l'adénine avec l'oxyde de propylène mais l'enseignement ne concerne que l'obtention de mélanges racémiques.
Ainsi, Reneta LUBEZAK [Journal of Applied Polymer Science 86, 489- 497, (2002)] a décrit la réaction de l'adénine et de l'oxyde de propylène, sous pression en présence de triéthylamine ou de DABCO (1 ,4 diazabicyclo[2.2.2]octane), dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde.
Koichi KONDO et al [Chemistry letters, 967-968, (1973)] effectuent la réaction de l'adénine et de l'oxyde de propylène à 400C, pendant 5 heures dans le DMF et en présence de soude.
Il s'avère que les procédés décrits ne concernent pas l'obtention de molécules optiquement actives qui requiert le choix de conditions appropriées.
L'objectif de la présente invention est précisément de fournir un procédé qui conduit à l'obtention d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active, avec un bon rendement réactionnel et une excellente pureté optique.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)-oxyde de propylène ou de (S)- oxyde de propylène, par chauffage à une température d'au moins 600C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir l'adénine et le (R)- oxyde de propylène ou le fSj-oxyde de propylène.
On fait appel aux oxydes du commerce qui présentent une très bonne pureté supérieure à 99 %.
Intervient dans le procédé de l'invention, une base mise en œuvre de préférence en quantité catalytique dont la fonction est de déprotoner le NH de l'adénine et d'initier la réaction.
On peut faire appel à un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux. Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum ; un hydroxyde d'un métal du groupe MB tel que le zinc.
Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (2366).
Parmi les bases, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Une autre classe de bases qui peuvent être utilisées dans le procédé de l'invention est constituée par les carbonates et les hydrogénocarbonates des métaux alcalins ou alcalino-terreux.
On choisit plus préférentiellement le carbonate de sodium ou de potassium.
On met en œuvre la base, avantageusement sous une forme solide et plus particulièrement sous une forme broyée.
La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie de préférence entre 0,1 et 10, et plus préférentiellement entre 0,05 et 0,2.
La réaction est généralement conduite en présence d'un solvant réactionnel.
On choisit un solvant qui soit inerte dans les conditions réactionnelles.
Comme exemples plus spécifiques de solvants convenant à la présente invention, on peut citer préférentiellement les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamides linéaires ou cycliques comme le Λ/,Λ/-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,Λ/-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide.
Comme autres exemples de solvants organiques moins polaires convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogènes ou non ; les éther- oxydes.
A titre d'exemples non limitatifs de tels solvants, on peut citer :
- les hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®,
- les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner : les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le
trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que Ie dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1 ,2- dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3- dichlorobenzène, le 1 ,4-dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes,
- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le méthyl-tert-butyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1 ,2- diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5- diméthoxy-3-oxapentane) ou les éthers cycliques, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane.
On peut également utiliser un mélange de solvants organiques. La quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale d'adénine dans le solvant soit comprise entre 20 et 400 %, de préférence aux environs de 200 %. La réaction est en général mise en oeuvre à une température comprise entre 600C et 1400C, de préférence comprise entre 80°C et 100°C.
La réaction est conduite sous pression autogène des réactifs. La pression peut varier entre 1 et 10 bars. Une surpression peut être obtenue par introduction d'azote.
Le procédé de l'invention est simple à mettre en oeuvre. On charge dans un réacteur tous les réactifs, l'adénine, la base, le solvant organique.
On ferme le réacteur et l'on introduit l'oxyde de propylène optiquement actif et l'on chauffe jusqu'à obtention de la température réactionnelle choisie.
On poursuit la réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de consommation d'adénine.
En fin de réaction, on ramène la température, à la température ambiante, par refroidissement et la pression, à la pression atmosphérique, par dégazage. On récupère le produit souhaité de manière classique, par exemple, après évaporation du solvant.
Il est également possible d'effectuer une purification, par exemple, par recristallisation dans un solvant approprié et plus particulièrement dans un alcool comme par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
On donne, ci-après, des exemples de réalisation de l'invention donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Le rendement défini dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) - l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).
Exemple 1 :
Préparation du (F?)-9-(2-hvdroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25°C, on charge :
- 40 mL de diméthylformamide,
- 1 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95°C, pendant 5 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure). On obtient 1 ,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) :. 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1 H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee > 99 %.
Exemple 2 :
Préparation du (f?)-9-(2-hvdroxypropyl)adénine. Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25°C, on charge :
- 40 mL de diméthylformamide,
- 1 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 0,01 g (0,25 mmol, 0,034 éq.) de soude préalablement broyée au pilon.
En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95°C, pendant 5 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure). On obtient 1 ,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %.
Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee > 99 %.
Exemple 3 :
Préparation du (R)-9-(2-hvdroχypropyl)adénine. Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 250C, on charge :
- 40 mL de diméthylformamide,
- 10 g (74 mmol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 1 g (0,25 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 4,3 g (74 mmol, 1 ,0 éq.) de (R)- oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95°C, pendant 5 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1 ,3 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 87 %.
Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1 H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6
Hz).
- ee > 99 %.
Exemple 4 : Préparation du (R)-9-(2-hvdroxypropy0adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 1500 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 250C, on charge :
- 600 mL de diméthylformamide,
- 200 g (1 ,48 mol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 20 g (0,44 mol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 15 minutes, on additionne 86 g (1,48 mol, 1 ,0 éq.) de [R)- oxyde de propylène. Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95°C, pendant 10 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 258,4 g (1 ,33 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1 H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz). - ee > 99 %.
Exemple comparatif 5 :
Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25°C, on charge :
- 40 mL de diméthylformamide,
- 1 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 0,28 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de DABCO.
En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 950C, pendant 5 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure). On obtient 1,12 g (5,4 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 72 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee = 97 %.
Exemple comparatif 6 :
Préparation du (f?)-9-(2-hvdroxypropyl)adénine.
Dans un ballon de 100 ml_ maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 250C1 on charge : - 4O mL de diméthylformamide,
- 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine,
- et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) de
(R)-oxyde de propylène. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation, à 500C, pendant 24 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 0,19 g (0,89 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 12 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1 H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee > 99 %.
Exemple 7 :
Préparation du (S)-9-(2-hvdroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25°C, on charge : - 40 mL de diméthylformamide,
- 1 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) d'adénine,
- et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1 ,0 éq.) de
(S)-oxyde de propylène. Le réacteur est fermé , hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95°C, pendant 5 h.
Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee > 99 %.
Claims
REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)- oxyde de propylène ou de (S)-oxyde de propylène, par chauffage à une température d'au moins 6O0C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par Ie fait que la base est un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux ; un carbonate ou un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde de métal alcalin de préférence le sodium, le potassium ou le césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux de préférence le magnésium, le calcium, le baryum ; un hydroxyde d'un métal du groupe HB de préférence le zinc ; le carbonate de sodium ou de potassium.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que la base est l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la base est sous une forme solide, de préférence sous une forme broyée.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie entre 0,1 et 10.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que ledit rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie entre 0,05 et 0,2.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant réactionnel inerte dans les conditions réactionnelles.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le solvant est un solvant polaire aprotique.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le solvant organique est le diméthylsulfoxyde ou un carboxamide linéaire ou cyclique de préférence le Λ/,Λ/-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,Λ/-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le solvant organique est un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique halogène ou non ; un éther-oxyde.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que la quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale d'adénine dans le solvant soit comprise entre 20 et 400 %, de préférence aux environs de 200 %.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 6O0C et 14O0C, de préférence comprise entre 80°C et 100°C.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la réaction est conduite sous pression autogène des réactifs.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on charge dans un réacteur tous les réactifs, l'adénine, la base, le solvant organique, que l'on ferme le réacteur et l'on introduit l'oxyde de propylène optiquement actif et l'on chauffe jusqu'à obtention de la température réactionnelle choisie.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que l'on ramène la température à la température ambiante, par refroidissement et la pression à la pression atmosphérique, par dégazage et que l'on récupère le produit souhaité.
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