WO2006003295A1 - Procede d'hydroxymethylation d'un acide phosphonique sous forme esterifiee - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Definitions
- the subject of the present invention is a new process for the hydroxymethylation of a phosphonic acid in esterified form.
- the invention also relates to the implementation of this process for obtaining a sulphonyl derivative from the methylolphosphonate obtained.
- the invention is more particularly directed to the preparation of a dialkyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate.
- Diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate is a synthetic intermediate in the pharmaceutical field.
- Tenofovir Disoproxil which has the following formula:
- This molecule is usually prepared in an organic medium.
- triethylamine is used as a base.
- the object of the present invention is to provide a method for overcoming the aforementioned drawbacks.
- a method of hydroxymethylation of a phosphonic acid in esterified form which comprises the reaction of the corresponding phosphite and a source of formaldehyde characterized by the the reaction is carried out in an aqueous medium and in the presence of a base chosen from metal hydroxides, alkali metal monohydrogenphosphates or phosphates and alkali metal acetates.
- the subject of the present invention is precisely a process for the hydroxymethylation of a phosphonic acid in esterified form by reaction of the corresponding phosphite and of a source of formaldehyde, characterized in that it comprises the reaction of a phosphite-type compound of formula (I):
- R 1, R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aryl or arylalkyl group,
- At least one of the groups R 1 and R 2 is different from a hydrogen atom and a source of formaldehyde in an aqueous medium and in the presence of a base as defined above.
- Another subject of the invention resides in the process for the preparation of a sulfonyloxymethyl phosphonate from a phosphonic acid in esterified and hydroxymethylated form previously obtained, characterized in that it comprises the reaction of the latter with a sulphonylating agent. , in the presence of a base as defined above, in bi-phasic medium and then to separate the sulfonyloxymethyl phosphonate obtained.
- the sulfonylation reaction can be carried out in the presence of a metal hydroxide such as sodium hydroxide without experiencing secondary saponification reactions.
- the sulfonylation of a phosphonic acid in esterified and hydroxymethyl form is carried out without isolation of the intermediate product formed.
- alkyl a linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 15 carbon atoms and preferably 1 or 2 to 10 carbon atoms.
- alkyl groups examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl.
- cycloalkyl is meant a monocyclic cyclic hydrocarbon group comprising from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl or polycyclic (bicyclic or tricyclic) group comprising from 4 to 18 carbon atoms, in particular adamantyl or norbornyl.
- aryl is meant an aromatic mono- or polycyclic group, preferably mono- or bicyclic comprising from 6 to 20 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl.
- the ring nuclei can be condensed two by two or attached in pairs by bonds ⁇ .
- groups (C 6 -C 8) aryl include phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl.
- arylalkyl is meant a linear or branched hydrocarbon group bearing a monocyclic aromatic ring and comprising from 7 to 12 carbon atoms, preferably benzyl.
- bi-phasic is meant a medium comprising an aqueous phase and an organic phase.
- a phosphite compound of formula (I) is used.
- the preferred compounds used in the process of the invention correspond to formula (I) in which R 1, R 2 represent a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl group, (C 6 ) aryl, (C 7 -C 12 ) arylalkyl.
- R 1, R 2 represent a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
- R 1 is preferably identical to R 2
- Phosphite compounds are commercial products.
- R 1 and R 2 have the meaning given in formula (I).
- a first step is carried out in an aqueous medium by reacting the compound of formula (I) and a source of formaldehyde, in the presence of a base as defined above, preferably a metal hydroxide.
- formaldehyde or any formaldehyde generator such as, for example, trioxane or paraformaldehyde used in the form of linear polyformaldehydes of indifferent degree of polymerization, preferably having a number of (CH 2 O) units of between 8 and 100 motifs. It is also possible to use hexamethylenetetramine. Preferred is formaldehyde in aqueous solution, commercial form (37% by weight).
- the amount of formaldehyde expressed in moles of formaldehyde per mole of phosphite is preferably at least equal to the stoichiometric amount.
- the formaldehyde / phosphite molar ratio may vary between 1 and 2, and is preferably between 1 and 1, 2.
- a base Also involved in the process of the invention is a base.
- a first class of bases suitable for the process of the invention are metal hydroxides.
- a hydroxide of a monovalent metal and / or a divalent metal preferably an alkali metal and / or alkaline earth metal.
- an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium hydroxide.
- cesium and a non-earth alkali metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium; a hydroxide of a group NB metal such as zinc.
- bases suitable for the process of the invention are the monohydrogenphosphates or alkali metal phosphates, the alkali metal acetates.
- sodium or potassium hydroxide is preferably chosen.
- the base can be put in a solid form but it is preferred to use it in the form of an aqueous solution having a concentration for example ranging between 5 and 50%, preferably between 30 and 50% by weight.
- the amount of base implemented can vary widely. When a metal hydroxide is used, it is such that the ratio between the number of moles of base expressed in OH ' and the number of moles of the compound of formula (I) varies between 0.01 and 1, preferably between 0.05 and 0.2.
- the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the compound of formula (I) varies between 0.01 and 1, preferably between 0.05 and 0, 2.
- reaction takes place in an aqueous medium.
- the amount of water generally represents less than 40% of the weight of the reaction mass and more particularly between 10% and 30% by weight.
- Reagents can be mixed in any order.
- the mixture of the compound of formula (I) and of the formaldehyde source is then mixed and then the base is preferably added in solution.
- the addition is progressively continuous or in several times.
- This first reaction is conducted at a temperature ranging between 1 0 C and 90 0 C, preferably between 1O 0 C and 5O 0 C.
- the reaction is carried out most preferably at room temperature.
- ambient temperature is generally meant a temperature of between 15 ° C. and 25 ° C.
- the process of the invention is carried out under atmospheric pressure but preferably under a controlled atmosphere of inert gases such as nitrogen or gases. rare, eg argon. A pressure slightly above or below atmospheric pressure may be suitable.
- reaction medium is kept under stirring, for a duration for example between 30 minutes and 30 hours, preferably between 30 minutes and 1 hour 30 minutes.
- the resulting compound of formula (II) is subjected to a sulfonylation reaction.
- the compound of formula (II) is reacted without isolation thereof with a sulphonylating agent, in the presence of a base as defined above, in a bi-phasic medium and then the sulphonyloxymethyl phosphonate obtained is separated off.
- the sulphonylating agent is a compound comprising at least one sulphonyl group of -SO 2 R 3 type in which R 3 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms,
- R 3 has the meaning given above,
- a halogen atom preferably a chlorine or bromine atom, a group -O-SO2-R ⁇ '-in which R 3 ', identical to or different from R3, has the meaning given for R 3 .
- the sulphonylating agent is preferably a compound of formula (III) in which R 3 represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms and more particularly: a C 1 to C 10 alkyl group, preferably a C 1 to C 4 alkyl group, and more preferably a methyl or ethyl group,
- a C 1 -C 10 preferably C 1 -C 4 , mono-, poly- or perhalogenated alkyl group having from 1 to 23 halogen atoms, preferably a CF 3 group,
- a phenyl group substituted by at least one C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl group, optionally mono-, poly- or perhalogenated, or a nitro or nitrile group, an aryl group which is optionally mono- , poly- or perhalogenated, having from 6 to 12 carbon atoms.
- R 3 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, 1 to 5 fluorine atoms or a trifluoromethyl group ,
- R 3 represents a CF 3 , C 4 F 6 group or a phenyl group substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, or by one or more C 1 -C 2 alkyl groups mono-, poly- or perfluorinated.
- the preferred sulfonyl groups -SO 2 -R 3 are: tosyls -SO 2 -C 6 H 4 -CH 3, preferably p-toluenesulfonyl,
- brosyls -SO 2 -C 6 H 4 -Br preferably p-bromobenzenesulphonyl
- nosyls -SO2-C6H4-NO2 preferably p-nitrobenzenesulfonyl
- triflies -SO 2 -CF 3 preferably trifluoromethanesulfonyl, nonaflyls -SO 2 -C 4 Fg, preferably nonafluorobutanesulfonyl,
- tresyls -SO 2 -CH 2 -CF 3 preferably 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl.
- the preferred compounds have the formula (III) wherein Z represents a chlorine or bromine atom.
- Z represents a chlorine or bromine atom.
- the ratio between the number of moles of compound of formula (III) and the number of moles of compound of formula (I) advantageously varies between 0.7 and 1.1, and is preferably chosen between 0.8 and 1.0.
- a base as described in the first step is involved.
- the amount of base implemented can vary widely. It is such that the ratio between the number of moles of base (expressed as OH " in the case of a metal hydroxide) and the number of moles of the compound of formula (I) varies between 1 and 2, preferably between 1 and 1, 5.
- the second step is carried out in bi-phasic medium.
- a reaction solvent capable of solubilizing the sulfonylating agent but inert with respect to the reaction is added.
- organic solvents that are suitable for the invention, mention may in particular be made of aliphatic, cycloaliphatic or aromatic halogenated or non-halogenated hydrocarbons; the ethers.
- aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons more particularly paraffins such as, in particular, hexane, heptane, octane, isooctane, nonane, decane, undecane, tetradecane, petroleum ether and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, diethylbenzenes, trimethylbenzenes, cumene, pseudocumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, especially Solvesso® type cuts,
- perchlorinated hydrocarbons such as in particular trichloromethane, tetrachlorethylene; partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, 1-chlorobutane, 1,2-dichlorobutane; monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4-dichlorobenzene or mixtures of different chlorobenzenes,
- aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, methyl-tert-butyl ether, dipentyl oxide, diisopentyl, ethylene glycol dimethyl ether (or 1,2-dimethoxyethane), diethylene glycol dimethyl ether (or 1,5-dimethoxy-3-oxapentane) or cyclic ethers, for example, dioxane, tetrahydrofuran.
- solvents toluene is preferred.
- the amount of solvent used is chosen such that it is sufficient to at least partially dissolve the sulfonylating agent.
- the molar ratio between the organic solvent and the sulphonylating agent varies between 2 and 8 and is preferably around 5.
- This second reaction is carried out at a temperature ranging between 10 ° C. and
- temperatures corresponding to a cooling stepempent followed by a rise in temperature preferably between 5 and 20 0 C.
- reaction is carried out as above, under atmospheric pressure but preferably under a controlled atmosphere of inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
- inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
- the sulphonylating agent preferably solubilized in a reaction solvent, is introduced into the reaction medium.
- reaction mixture Before adding it, it is preferred to cool the reaction mixture such that the temperature is between 1 and 1O 0 C. Once the temperature lowered, progessivement sulfonylating agent is added in portions or continuously.
- the base is added in parallel and progressively so that the pH is greater than or equal to 8, preferably between 10 and 12.
- a base solution is run at a rate such that the pH is in the zone. supra.
- the reaction mixture is stirred while allowing the temperature to rise to between 10 and 50 ° C., preferably at room temperature.
- Ri, R2, Rs have the meaning given above. It can be used in this form in organic solution or recovered after distillation of the organic solvent.
- the transformation ratio (TT) corresponds to the ratio between the number of transformed substrates and the number of moles of substrate involved.
- the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate engaged.
- the degree of conversion of the diethyl phosphite is 100%.
- reaction medium is then stirred for 1 hour at 23 ° C.
- Dimethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate is recovered with a yield expressed relative to dimethyl phosphite of 70%.
- the degree of conversion of dimethyl phosphite is 100%.
- the medium is stirred for approximately 6 hours at room temperature.
- the dipotassium hydrogen phosphate (4.41 g, 25.3 mmol) in aqueous solution is added in 4 fractions while maintaining the temperature of the reaction medium at 20-25 ° C.
- the medium is stirred for approximately 26 hours at room temperature.
- the potassium phosphate monohydrate (1.67 g, 7.2 mmol) in 50% aqueous solution is added in about 1 hour 15 min, maintaining the temperature of the reaction medium at 20-30 ° C.
- the medium is stirred for approximately 3 hours at room temperature.
- the reaction medium is cooled to 7 ° C. and a solution of tosyl chloride (11.04 g, 57.9 mmol) in 27.6 g of toluene and a solution of potassium phosphate monohydrate (23.35 g, 101%). 4 mmol) in 50% aqueous solution are added by co-casting in about 2 hours at 7 ⁇ 3 ° C. At the end of co-casting, the reaction medium is warmed to 45 ° C and then stirred for about 6 hours. After decantation and withdrawal of the mother aqueous phase, the organic phase is washed successively with water, then a solution of 4% hydrochloric acid and finally a final wash with water.
- Toluene is distilled at 40 ° C. under reduced pressure of 80 mbar.
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Abstract
La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée. L'invention concerne également la mise en œuvre de ce procédé pour l'obtention d'un dérivé sulfonylé à partir du méthylolphosphonate obtenu. L'invention vise plus particulièrement la préparation d'un p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de dialkyle. Le procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée qui comprend la réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en milieu aqueux et en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes métalliques, les monohydrogénophosphate ou phosphates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins.
Description
PROCEDE DΗYDROXYMETHYLATION D' UN ACIDE PHOSPHONIQUE SOUS FORME ESTERIFIEE
La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée.
L'invention concerne également la mise en œuvre de ce procédé pour l'obtention d'un dérivé sulfonylé à partir du méthylolphosphonate obtenu.
L'invention vise plus particulièrement la préparation d'un p- toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de dialkyle.
Le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle (DESMP) est un intermédiaire de synthèse dans le domaine pharmaceutique.
Il permet la préparation de nombreux principes actifs, en particulier du Tenofovir Disoproxil qui répond à la formule suivante :
Cette molécule (DESMP) est généralement préparée en milieu organique. Une voie habituelle décrite par exemple par V. Merlo et al, consiste dans une première étape, à faire réagir l'hydrogénophosphite de diéthyle et le p-formaldéhyde dans le toluène, en présence de quantité catalytique de triéthylamine, puis dans une deuxième étape, à condenser l'hydroxyméthylphosphonate obtenu avec le chlorure de p-tosyle dans l'éther diéthylique sec.
Dans la référence précitée, il est fait appel à la triéthylamine comme base.
Toutefois, sa mise en œuvre pose problème en raison de son coût, sa toxicité et son écotoxicité. De plus, elle présente l'inconvénient de conduire à des effluents salins difficiles à traiter classiquement. La présence des sels de triéthylamine implique des surcoûts dus à une opération supplémentaire de
filtration et nécessite des traitements plus spécifiques comme la destruction par brûlage après solubilisation dans l'eau.
L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant de pallier aux inconvénients précités.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée qui comprend la réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait que la réaction a lieu en milieu aqueux et en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes métalliques, les monohydrogénophosphate ou phosphates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins.
La présente invention a précisément pour objet un procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée par réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de type phosphite de formule (I) :
- au moins l'un des groupes Ri et R2, est différent d'un atome d'hydrogène, et une source de formaldéhyde, en milieu aqueux et en présence d'une base telle que précédemment définie.
Contre toute attente, il a été trouvé que la réaction d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée (mono- ou diestérifiée) pouvait être conduite en milieu aqueux et en présence d'un hydroxyde métallique comme par exemple la soude, alors que l'on aurait pu s'attendre à des réactions secondaires de saponification.
Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation d'un phosphonate sulfonyloxyméthylé à partir d'un acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé précédemment obtenu caractérisé par le fait que qu'il comprend la réaction de ce dernier avec un agent sulfonylant, en présence
d'une base telle que précédemment définie, en milieu bi-phasique puis à séparer le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu.
Il a également été trouvé que la réaction de sulfonylation pouvait être conduite en présence d'un hydroxyde métallique comme la soude sans que l'on constate des réactions secondaires de saponification.
Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, la sulfonylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé est effectuée sans isolement du produit intermédiaire formé.
Dans le cadre de l'invention, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 15 atomes de carbone et de préférence de 1 ou 2 à 10 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou polycyclique (bi- ou tricyclique) comprenant de 4 à 18 atomes de carbone, notamment adamantyle ou norbornyle. Par « aryle », on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence, phényle ou naphtyle. Lorsque le groupe est polycyclique c'est-à-dire qu'il comprend plus d'un noyau cyclique, les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons σ. Des exemples de groupes (C6-Ci8)aryle sont notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle.
Par « arylalkyle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle. Par « bi-phasique », on entend un milieu comprenant une phase aqueuse et une phase organique.
Intervient dans le procédé de l'invention, un composé de type phosphite répondant à la formule (I). Les composés préférés mis en œuvre dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R-i, R2 représentent un groupe (Ci-C4) alkyle, (C5-C6) cycloalkyle, (C6) aryle, (C7-Ci2) arylalkyle.
Encore plus préférentiellement, Ri, R2 représentent un groupe (Ci-C4)alkyle.
Dans la formule (I)1 R1 est de préférence identique à R2
Les composés de type phosphite sont des produits commerciaux.
Il est également possible de les préparer selon l'enseignement de l'état de la technique, par exemple par réaction du trichlorure de phosphore et d'un mélange de méthanol et d'un alcool correspondant à R1OH et/ou R2OH (D. E. C.
Corbridge, Phosphorus, an outline of its chemistry, biochemistry and technology,
Elsevier, 2nde édition, 1980, page 209).
Il est à noter que le procédé de l'invention s'applique aux composés répondant à la formule (I) mais également aux formes tautomères qui peuvent être représentées par la formule suivante :
Conformément au procédé de l'invention, on effectue une première étape en milieu aqueux en faisant réagir le composé de formule (I) et une source de formaldéhyde, en présence d'une base telle que précédemment définie, de préférence un hydroxyde métallique.
On peut faire appel au formaldéhyde ou tout générateur de formaldéhyde tel que, par exemple, le trioxane ou le paraformaldéhyde utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH2O) compris entre 8 et 100 motifs. On peut également mettre en œuvre l'hexaméthylènetétramine. On choisit préférentiellement le formaldéhyde en solution aqueuse, forme commerciale (37 % en poids).
La quantité de formaldéhyde exprimée en moles de formaldéhyde par mole de phosphite est de préférence au moins égale à la quantité stoechiométrique. Le rapport molaire formaldéhyde/phosphite peut varier entre 1 et 2, et se situe de préférence entre 1 et 1 ,2.
Intervient également dans le procédé de l'invention, une base. Une première classe de bases convenant au procédé de l'invention, sont les hydroxydes métalliques.
Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un hydroxyde d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux.
Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de
césium et un hydroxyde de métal alcali no-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum ; un hydroxyde d'un métal du groupe NB tel que le zinc.
D'autres bases convenant au procédé de l'invention sont les monohydrogénophosphate ou phosphates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins.
On peut citer plus particulièrement le monohydrogénophosphate de sodium (Na2HPO4) ou de potassium (K2HPO4), le phosphate de sodium (Na3PO4) ou de potassium (K3PO4), l'acétate de sodium ou de potassium.
Parmi les différentes bases précitées, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
On peut mettre la base sous une forme solide mais on préfère la mettre en œuvre sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration par exemple variant entre 5 et 50 %, de préférence entre 30 et 50 % en poids.
La quantité de base mise en œuvre peut varier largement. Lorsque l'on met en œuvre un hydroxyde métallique, elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de base exprimée en OH' et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 0,01 et 1, de préférence entre 0,05 et 0,2.
Pour ce qui est des bases autres que les hydroxydes métalliques, le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 0,01 et 1 , de préférence entre 0,05 et 0,2.
Comme mentionné précédemment, la réaction a lieu en milieu aqueux.
On précise, à titre indicatif que la quantité d'eau représente généralement moins de 40 % du poids de la masse réactionnelle et plus particulièrement entre 10 % et 30 % en poids.
On peut mélanger les réactifs dans n'importe quel ordre.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, on effectue le mélange du composé de formule (I) et de la source de formaldéhyde puis l'on ajoute ensuite la base de préférence en solution. D'une manière préférée, l'addition se fait progressivement de manière continue ou en plusieurs fois.
Cette première réaction est conduite à une température variant entre 10C et 900C, de préférence entre 1O0C et 5O0C. La réaction est mise en oeuvre plus préférentiellement à la température ambiante. Par « température ambiante », on entend généralement une température comprise entre 15°C et 250C.
On conduit le procédé de l'invention sous pression atmosphérique mais de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz
rares, par exemple l'argon. Une pression légèrement supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique peut convenir.
Une fois l'addition de la base terminée, on maintient le milieu réactionnel sous agitation, pendant une durée par exemple comprise entre 30 min et 30 heures, de préférence entre 30 min et 1 h 30.
On obtient dans le milieu réactionnel le composé de formule (II) qui est dénommé d'une manière simplifiée par le terme « méthylolphosphonate » et qui peut être représenté par la formule suivante :
- R-i, R2, ont la signification donnée précédemment.
Conformément au procédé de l'invention, on soumet le composé obtenu de formule (II) à une réaction de sulfonylation. Ainsi, on fait réagir le composé de formule (II) sans isolement de celui-ci avec un agent sulfonylant, en présence d'une base telle que précédemment définie, en milieu bi-phasique puis l'on sépare le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu.
Pour ce qui est de l'agent sulfonylant, il s'agit d'un composé comprenant au moins un groupe sulfonyle de type -SO2R3 dans lequel R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone,
II répond plus particulièrement à la formule suivante (III) :
O
11
Z — S —R.
II 3 0 (NI) dans ladite formule : - R3 a la signification donnée précédemment,
- Z représente :
. un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe -O-SO2- Rβ'-dans lequel R3', identique ou différent de R3, a la signification donnée pour R3. L'agent sulfonylant est préférentiellement un composé de formule (III) dans laquelle R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement :
- un groupe alkyle en C1 à C-10, de préférence en Ci à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,
- un groupe alkyle en Ci à C10, de préférence en Ci à C4, mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3,
- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,
- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle,
- un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné,
- un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à C10, de préférence en Ci à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile, - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone.
De préférence, R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
Plus préférentiellement, R3 représente un groupe CF3, C4Fg ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C2 mono-, poly- ou per- fluoré.
Les groupes sulfonyle -SO2-R3 préférés sont : - les tosyles -SO2-C6H4-CH3 , de préférence le p-toluènesulfonyle,
- les brosyles -SO2-C6H4-Br, de préférence le p-bromobenzènesulfonyle,
- les nosyles -SO2-C6H4-NO2, de préférence le p-nitrobenzènesulfonyle,
- les mésyles -SO2-CH3, de préférence le méthanesulfonyle,
- les triflyles -SO2-CF3 , de préférence le trifluorométhanesulfonyle, - les nonaflyles -SO2-C4Fg , de préférence le nonafluorobutanesulfonyle,
- les trésyles -SO2-CH2-CF3, de préférence Ie 2,2,2- trifluoroéthanesulfonyle.
Les composés préférés répondent à la formule (III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (III), on peut citer notamment :
- le chlorure de mésyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de tosyle,
- le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle,
- le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. Le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (III) et le nombre de moles de composé de formule (I) varie avantageusement entre 0,7 et 1 ,1 et est choisie de préférence entre 0,8 et 1 ,0.
Intervient une base telle que décrite dans la première étape. La quantité de base mise en œuvre peut varier largement. Elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de base (exprimée en OH" dans le cas d'un hydroxyde métallique) et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1 ,5.
Selon le procédé de l'invention, on conduit la deuxième étape en milieu bi- phasique. Ainsi, l'on ajoute un solvant réactionnel susceptible de solubiliser l'agent sulfonylant mais inerte par rapport à la réaction.
Comme exemples de solvants organiques convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogènes ou non ; les éthers.
A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenant dans le procédé de l'invention, on peut citer :
- les hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®,
- les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner : les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1 ,2- dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3- dichlorobenzène, le 1 ,4-dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes,
- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le méthyl-tert-butyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de
diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1 ,2- diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5- diméthoxy-3-oxapentane) ou les éthers cycliques, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane. Parmi les solvants précités, le toluène est préféré.
La quantité de solvant mise en œuvre est choisie de telle sorte qu'elle soit suffisante pour dissoudre au moins partiellement l'agent sulfonylant.
En général, le rapport molaire entre le solvant organique et l'agent sulfonylant varie entre 2 et 8 et se situe de préférence aux environs de 5. Cette deuxième réaction est conduite à la température variant entre 10C et
500C, de préférence entre 5 et 200C, températures correspondant à une étape de refroidissempent suivie par une remontée de la température.
On conduit la réaction comme précédemment, sous pression atmosphérique mais de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon.
D'un point de vue pratique, on introduit dans le milieu réactionnel, l'agent sulfonylant de préférence solubilisé dans un solvant réactionnel.
Avant de l'ajouter, on préfère refroidir le mélange réactionnel de telle sorte que la température soit comprise entre 1 et 1O0C. Une fois la température abaissée, on ajoute progessivement l'agent sulfonylant, par portions ou en continu.
Avantageusement, on ajoute la base en parallèle et progressivement de telle sorte que le pH soit supérieur ou égal à 8, de préférence compris entre 10 et 12. Généralement, on coule une solution de base à une vitesse telle que le pH soit dans la zone précitée.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation tout en laissant remonter la température entre 10 et 500C, de préférence à la température ambiante.
En fin de réaction, on sépare les phases aqueuse et organique. Le produit souhaité se retrouve dans la phase organique.
Il peut être représenté par la formule suivante :
- Ri, R2, Rs , ont la signification donnée précédemment.
II peut être utilisé sous cette forme en solution organique ou bien récupéré après distillation du solvant organique.
Il est également possible de le purifier, par exemple, par cristallisation dans un solvant comme par exemple, le diéthyléther.
II est à noter que le procédé de l'invention est particulièrement intéressant par rapport au procédé de l'état de la technique à la triéthylamine car il permet d'obtenir un produit exempt d'une impureté de type bis-phosphonate qui nécessite autrement son élimination. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
Exemple 1
Dans un réacteur double enveloppe de 100 ml_ muni d'un agitateur mécanique, de deux pousse-seringues et d'un réfrigérant, on introduit sous argon, 6,76 g (83,4 mmol, 1 ,15 éq. mol.) de formaldéhyde à 37 % en poids dans l'eau et 10,0 g (72,5 mmol, 1 ,0 éq. mol.) de phosphite de diéthyle (DEP) puis 0,61 g (7,6 mmol, 0,11 éq. mol.) d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids. Le milieu réactionnel est ensuite agité 1 h 10 min à 23 0C.
Le taux de transformation du phosphite de diéthyle est de 100 %.
Le rendement en diéthylhydroxyméthyl phosphonate (méthylol ou DEHMP) est de 85 %.
A l'aide d'un pousse seringue, on introduit à 7°C, 13,16 g (69,0 mmol, 0,95 éq. mol.) de chlorure de tosyle solubilisé entièrement dans 32,89 g de toluène en 1 h en contrôlant le pH par ajout à l'aide d'un pousse-seringue d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids afin que le pH soit compris entre 10 et 12 (7,97 g, 99,7 mmol, 1 ,38 éq. mol.).
On laisse ensuite 4,25 h à 23°C et l'on ajoute 53,42 g d'eau. On sépare alors les deux phases.
On récupère le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle avec un rendement exprimé par rapport au phosphite de diéthyle de 83 %.
Exemple 2
Dans un réacteur double enveloppe de 100 ml_ muni d'un agitateur mécanique, de deux pousse-seringues et d'un réfrigérant, on introduit sous argon, 8.47 g (104,5 mmol, 1 ,15 éq. mol.) de formaldéhyde à 37 % en poids dans l'eau et 10,0 g (72,5 mmol, 1 ,0 éq. mol.) de phosphite de diméthyle puis 0,73 g (9,1 mmol, 0,10 éq. mol.) d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids.
Le milieu réactionnel est ensuite agité 1 h, à 23 0C.
A l'aide d'un pousse seringue, on introduit à 7°C, 17,32 g (90,9 mmol, 1 éq. mol.) de chlorure de tosyle solubilisé entièrement dans 43,31 g de toluène en
30 min en contrôlant le pH par ajout à l'aide d'un pousse-seringue d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids afin que le pH soit compris entre 10 et 12
(10,90 g, 136,3 mmol, 1,50 éq. mol.).
On laisse ensuite 5 h à 23°C et l'on ajoute 60 g d'eau. On sépare alors les deux phases.
On récupère le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diméthyle avec un rendement exprimé par rapport au phosphite de diméthyle de 70 %.
Le taux de transformation du phosphite de diméthyle est de 100 %.
Exemple 3
Dans un réacteur parfaitement agité de 100 ml, muni d'une agitation mécanique, on charge le formol (11 ,8 g, 145,5 mmol) sous forme d'une solution aqueuse à 37 %, on refroidit à 15°C puis l'on additionne l'acétate de sodium (1 ,05 g, 12,8 mmol) en solution aqueuse (soit 2,6 g de solution aqueuse). Le phosphite de diéthyle (17,5 g, 126,7 mmol) est additionné en environ 2 h en maintenant la température du milieu réactionnel à 15-2O0C.
En fin d'addition du DEP, le milieu est agité pendant environ 6 heures à température ambiante.
Le rendement en diéthylhydroxyméthyl phosphonate (méthylol ou DEHMP) est de 85,5 %.
Exemple 4
Dans un réacteur de 25 ml, muni d'une agitation mécanique, on charge le formol (3,2 g, 39,8 mmol) sous forme d'une solution aqueuse à 37 %, puis l'on additionne le phosphite de diéthyle (5 g, 36,2 mmol).
L'acétate de sodium (17,5 g, 28,9 mmol) en solution aqueuse à 40 % est additionné en environ 10 minutes à 200C puis le mélange est agité environ 2 h à cette température.
En fin d'addition du DEP, le milieu est agité pendant environ 2 heures à température ambiante.
Le rendement en diéthylhydroxyméthyl phosphonate (méthylol ou DEHMP) est de 93 %.
Exemple 5
Dans un réacteur parfaitement agité de 50 ml, muni d'une agitation mécanique, on charge le formol (6,46 g, 79,7 mmol) sous la forme d'une solution aqueuse à 37 %, puis l'on additionne le phosphite de diéthyle (10,0 g, 72,4 mmol)
L'hydrogénophosphate de dipotassium (4,41 g, 25,3 mmol) en solution aqueuse est additionné en 4 fractions en maintenant la température du milieu réactionnel à 20-250C.
En fin d'addition de K2HPO4, le milieu est agité pendant environ 26 heures à température ambiante.
Le rendement en diéthylhydroxyméthyl phosphonate (méthylol ou DEHMP) est de 82 %.
Exemple 6 Dans un réacteur parfaitement agité de 50 ml, muni d'une agitation mécanique, on charge le formol (6,46 g, 79,7 mmol) sous forme d'une solution aqueuse à 37 %, puis l'on additionne le phosphite de diéthyle (10,0 g, 72,4 mmol)
Le phosphate de potassium monohydrate (1,67 g, 7,2 mmol) en solution aqueuse à 50 % est additionné en environ 1 heure 15 min, en maintenant la température du milieu réactionnel à 20-300C.
En fin d'addition du KsPO4, le milieu est agité pendant environ 3 heures à température ambiante.
Le rendement en diéthylhydroxyméthylphosphonate (méthylol ou DEHMP) est de 82,9 %
Le milieu réactionnel est refroidi à 7°C et une solution de chlorure de tosyle (11 ,04 g, 57,9 mmol) dans 27,6 g de toluène et une solution de phosphate de potassium monohydrate (23,35 g, 101 ,4 mmol) en solution aqueuse à 50 % sont additionnés par co-coulée en environ 2 heures à 7 ± 30C. En fin de co-coulée, le milieu réactionnel est réchauffé à 45°C puis agité environ 6 heures.
Après décantation et soutirage de la phase aqueuse mère, la phase organique est lavée successivement par de l'eau, puis une solution d'acide chlorhydrique à 4 % et enfin un dernier lavage à l'eau.
Le toluène est distillé à 400C sous pression réduite de 80 mBar. Le rendement en p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle
(DESMP) obtenu est de 70 %
Claims
REVENDICATIONS
1 - Procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée qui comprend la réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait que la réaction a lieu en milieu aqueux et en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes métalliques, les monohydrogénophosphate ou phosphates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule suivante :
- R-i, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle,
- au moins l'un des groupes Ri et R2, est différent d'un atome d'hydrogène,
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait le composé de formule (I) est sous forme tautomère (I') :
R1O.
P OH
R ΩX 2 (I1) dans ladite formule R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 2.
4 - Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule (I) dans laquelle Ri, R2 représentent un groupe (CrC4) alkyle, (C5-C6) cycloalkyle, (C6) aryle, (C7-C12) arylalkyle, de préférence un groupe (Ci-C4) alkyle.
5 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule (I) dans laquelle R-i est identique à R2.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre le formaldéhyde ou tout générateur de formaldéhyde tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de
degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH2O) compris entre 8 et 100 motifs ou l'hexaméthylènetétramine.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre le formaldéhyde en solution aqueuse.
8 - Procédé selon l'une des revendications 6 et 7 caractérisé par le fait que le rapport molaire formaldéhyde/phosphite varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1 ,2.
9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on fait appel à un hydroxyde d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux.
10 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde de métal alcalin de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de césium ; un hydroxyde de métal alcalino-terreux de préférence le magnésium, le calcium, le baryum ; un hydroxyde d'un métal du groupe MB de préférence le zinc ; un monohydrogénophosphate ou phosphate de métal alcalin, de préférence, le sodium ou le potassium ; un acétate de métal alcalin ; de préférence, le sodium ou le potassium et encore plus préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
11 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre une solution aqueuse d'une base ayant une concentration variant entre 5 et 50 %, de préférence comprise entre 30 et 50 % en poids.
12 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles de base (exprimée en OH' dans le cas d'un hydroxyde métallique) et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 0,01 et 1 , de préférence entre 0,05 et 0,2.
13 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quantité d'eau représente moins de 40 % du poids de la masse réactionnelle et de préférence entre 10 % et 30 % en poids.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'on effectue le mélange du composé de formule (I) et de la source de
formaldéhyde puis l'on ajoute la solution d'hydroxyde métallique préférentiellement de manière progressive.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'hydroxyméthylation est comprise entre 1°C et 900C, de préférence entre 100C et 500C et plus préférentiellement la température de la réaction est la température ambiante.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'on obtient un méthylolphosphonate répondant à la formule suivante :
- R-i, R2, ont la signification donnée dans l'une des revendications 2 à 4.
17 - Procédé de préparation d'un composé sulfonyloxyméthylé à partir d'un acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé caractérisé par le fait qu'il consiste :
- à effectuer l'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 16, en vue d'obtenir un méthylolphosphonate,
- à faire réagir ce dernier avec un agent sulfonylant, en présence d'une base telle que définie dans l'une des revendications 1 , 9 et 10, en milieu bi-phasique puis à séparer le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu.
18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé comprenant au moins un groupe sulfonyle de type -SO2-R3 dans lequel R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone.
19 - Procédé selon la revendication 18 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé qui répond à la formule suivante (III) :
O
11
Z-S -R3
11 3 0 (III) dans ladite formule :
- R3 a la signification donnée précédemment,
- Z représente :
. un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . un groupe -0-SO2- R3'-dans lequel R3', identique ou différent de R3, a la signification donnée pour R3.
20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome.
21 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (III) dans laquelle R3 représente :
- un groupe alkyle en Ci à do, de préférence en C1 à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,
- un groupe alkyle en Ci à Ci0, de préférence en Ci à C4, mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3,
- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,
- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone,
- un groupe phényle,
- un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné. - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en d à do, de préférence en Ci à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile ;
- un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone,
22 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (III) dans laquelle le groupe -SO2- R3 représente :
- les tosyles -SO2-C5H4-CH3 , de préférence le p-toluènesulfonyle, - les brosyles -SO2-C6H4-Br, de préférence le p-bromobenzènesulfonyle,
- les nosyles -SO2-C6H4-NO2, de préférence le p-nitrobenzènesulfonyle,
- les mésyles -SO2-CH3, de préférence le méthanesulfonyle,
- les triflyles -SO2-CF3 , de préférence le trifluorométhanesulfonyle,
- les nonaflyles -SO2-C4F9 , de préférence le nonafluorobutanesulfonyle, - les trésyles -SO2-CH2-CF3 , de préférence le 2,2,2- trifluoroéthanesulfonyle.
23 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est choisi parmi :
- le chlorure de mésyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle,
- le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle.
24 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 23 caractérisé par le fait le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (III) et le nombre de moles de composé de formule (I) varie entre 0,7 et 1,1 et est choisie de préférence entre 0,8 et 1 ,0.
25 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 24 caractérisé par le fait que la base est l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles de base (exprimée en OH" dans le cas d'un hydroxyde métallique) et le nombre de moles du composé de formule (II) varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1 ,5.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que l'on conduit la deuxième étape en milieu bi-phasique.
28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé par le fait que l'on ajoute un solvant réactionnel de préférence un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique halogène ou non ; un éther.
29 - Procédé selon la revendication 28 caractérisé par le fait que le solvant est le toluène.
30 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 29 caractérisé par le fait que la réaction de sulfonylation est conduite à une température variant entre 1°C et 5O0C, de préférence entre 5 et 200C.
31 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 30 caractérisé par le fait que l'on introduit dans le milieu réactionnel comprenant le méthylolphosphonate, l'agent sulfonylant de préférence solubilisé dans un solvant organique.
32 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 31 caractérisé par le fait que l'on ajoute après refroidissement l'agent sulfonylant, progressivement, par portions ou en continu.
33 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 32 caractérisé par le fait que on ajoute la base en parallèle et progressivement de telle sorte que le pH soit supérieur ou égal à 8, de préférence compris entre 10 et 12.
34 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 33 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé sulfonylé répondant à la formule (IV) :
- Ri, R2, R3 ont la signification donnée dans les revendications 3 à 5, 18 à 21.
35 - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que le composé de formule (IV) est le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diméthyle ou de diéthyle.
36 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 35 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé de formule (IV) exempt d'impuretés bis-phosphonate.
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|---|---|---|---|---|
| CN109021011A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-18 | 山东沾化永浩医药科技有限公司 | 一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法 |
-
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-
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| BISCHOFBERGER N ET AL: "SYNTHESIS OF ANALOGUES OF1,3-DIHYDROXYACETONE PHOSPATE AND GLYCERALDEHYDE 3-PHOSPHATE FOR USE IN STUDIES OF FRUCTOSE-1,6- DIPHOSPHATE ALDOLASE", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 53, no. 15, 22 July 1988 (1988-07-22), pages 3457 - 3465, XP000994868, ISSN: 0022-3263 * |
| CORNFORTH J ET AL: "GENERAL REAGENT FOR O-PHOSPHONOMETHYLATION OF PHENOLS", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, no. 13, 1994, pages 1897 - 1900, XP000891737, ISSN: 0300-922X * |
| PUDOVIK ET AL.: "Addition Reactions of Esters of Phosphorous(III) Acids with Unsaturated Systems", SYNTHESIS, 1979, pages 81 - 96, XP009038091 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109021011A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-18 | 山东沾化永浩医药科技有限公司 | 一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法 |
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| FR2871466A1 (fr) | 2005-12-16 |
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