PT97396B

PT97396B - Processo para a preparacao de derivados de amina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97396B
Application number: PT97396A
Authority: PT
Inventors: Stuart Dennett Mills; Rodney Brian Hargreaves; Bernard Joseph Meloughlin
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-04-19
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1998-08-31
Also published as: EP0453197B1; ATE107286T1; JPH04224562A; CA2040107A1; NO911347D0; JP3068875B2; GB9008818D0; US5654298A; FI911925A; DE69102481T2; IE64361B1; IL97751A0; NZ237689A; PT97396A; ZA912672B; AU642482B2; FI911925A0; DK0453197T3; NO911347L; DE69102481D1

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos aminoheterocíolicos e espeeialmente a novos derivados de aminopiridinio que possuem efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular (e em especial, efeitos benéficos modulados através do nódulo sino-atrial), a oomposiçoe farmaoeutioas que contenham estes derivados como ingrediente activo e a processos para a preparação e para a utilização, do ponto de vista médico, dos referidos derivados.

Embora se saiba que numerosos compostos possuem efeitos úteis do ponto de vista médico sobre

- 1 o sistema cardiovascular, até agora não existiam agentes que modulassem de um modo satisfatório a acção do nódulo sino-atrial nos animais de sangue quente, tais como o homem, de um modo henefico selectivo e úiil do ponto de vista módico pelo que estes agentes são úteis no tratamento de distúrbioc cardiovasculares associados a um elevado e inadequado débito cardoiaco possuindo ainda efeitos mínimos sobre outros parâmetros hemodinâmioos tais, como a pressão sanguínea e a saida cardíaca. Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um agente deste tipo que possua, entre outras, propriedades bradicárdicas.

Foram referidos (J. Am. Ohem. Soc.,

1Ο5/“17J, 5661-4; J. Am. Chem. Soc., 105 /“20_7.6148-51; e J. Heterocyclio Chem., 9/~4J, 785-7)» determinados sais quaternários de piridinio que suportam o substituinte fenilo nas posições 2 e 6 e um grupo amino na posição 4« Investigaram-se os parâmetros em relação ao débito e a oatálise alcalina destes compostos.

De acordo com a presente inven$ão proporciona-se um derivado de aminopiridina de fórmula I (indicado daqui em diante conjuntamente com outras formas químicas que surgem na presente invenção em algarismos romanos) em que os radicais R^, Rg» ^5» Rg ^e são seleccionados entre as seguintes combinações:

(a) um dos radicais Rg e Rg representam um grupo alcalino seleccionado entre 0 grupo amino, 0 grupo alquilo-C^-Cg-amino, um grupo dialquilamino com mais de 8 átomos de carbono, um grupo pirrolidino, um grupo piperidino e um grupo morfolino, ou represe ta um grupo alquilo-C^-Cg, um grupo alquenilo-C^-Cg, um grupo alcoxi-C^-O^-alquilo-C^-C^, um grupo alcoxi-C^-Cg, um grupo alquil-C^-Cg-tio, um grupo fenil, um grupo fenilalqnilo-C^-C^, um grupo cicloalquilo-C^-Cg ou um grupo cicloalquilo-Cg-Cg2 ί *

-alquil-O^-C^; representando o outro radical R₂ ou Rg o átomo de hidrogénio, o grupo alqui lo-C-^-Cg ou um dos grupos alcalinos anteriormente definidos; R^ representa o grupo alquilo-G^-Cg, o grupo alquenilo-O^-Cg, o grupo cicloalquilo-C^-Cy, o grupo fenilo, o grupo fenilalquilo-θ1“θ4’ ⁰ S^ruP° oioloalguilo-C^-Cg-alquil-C^-C^; e os radioais R^ e R^ representam independentemente o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo-C^-C^ ou o grupo alquenilo“^β3“°6· (h) o radical R₂ representa um grupo alcalino tal como anteriormente se definiu e os radicais R^ e Rg formam conjuntamente um grupo alquileno-C^-Og ou, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados ao anel de piridina completam um anel benzénico; o radical R^ possui qualquer uma das significações anteriormente definidas em (a); e o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, o grupo alquiio-O^-C^ ou o grupo alquinelo-C^-Og; e (o) o radical R₂ possui qualquer uma das significações anteriormente definidas e o radical Rg representa um grupo de fórmula -RR^.A- no qual o símbolo A conjuntamente com o radical R^ forma uma ligação etileno, trimetileno ou tetrametileno e o radical Ry representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Cos radicais R^ e R^ possuem independentemente qualquer uma das significações anteriormente definidas em A:

e em que o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, o grupo cicloalquilo-O^-Og-alquilo-(0^-0^); o grupo alquilo-C^-Cg, o grupo alquenilo-O^-Og, o grupo alquiuilo-C^-Cg ou o grupo fenilalquilo-Oj-C^; e o simbolo Q representa o grupo fenilo; ou em conjunto com o grupo Q.R(R^)- 3 constitui o radical aza-heterociclico seleccionado entre o grupo constituído por pirrolidina, pirrol, piperidina, didesidropiperidina, morfolina, tiomorfolina e hexametilenoimina, podendo esse radical aza-heterociclico suportar eventualmente um substituinte alquilo-G-^-C^, fenilo ou feniloalquilo-O^-C^ ou um ou dois radicais benzénicos fundidos oom o referido radioal; o símbolo Y representa um anião aceitável do ponto de vista fisiologico; e um ou mais dos referidos radicais fenilioos ou benzénicos pode enoontrar-se eventualmente não substituido ou suportar um ou mais substituintes seleccionados independentemente entre o grupo constituido pelo átomo de halogénio, o grupo alquil

grupo ciano, o grupo trifluorometilo, o grupo nitro, o grupo amino, o grupo hidroxi, o grupo alquilamino-Co grupo dialquilamino com mais de seis átomos de carbono, o grupo alquil-O^-G^-tio, o grupo alquil-O^-C^-sulfonilo, o grupo alquil-C^-C^-sulfonilo e o grupo alquilenodioxi-

Leve ter-se em linha de conta que quan do o radical R^ representar o átomo de hidrogénio ou quando o radical Rg ^{ou 0} radical Rg representar um grupo amino ou um grupo alquilamino ou quando o radical Rg representar o átomo de hidrogénio os derivados aminioos da presente invenção podem existir noutra forma tautomériea em relação à forma indicada na fórmula I ou numa mistura de uma ou mais das possíveis formas tautoméricas. Também deve considerar-se que no caso dos substituintes dos compostos de fórmula I conterem um centro quirálico, os oompostos da presente invenção podem existir e podem ser isolados numa forma optioamente activa ou racêmica. A presente invenção engloba as formas tautoméricas, optioamente aotivas ou racémicas de um composto de fórmula I que possuem os efeitos benéficos farmacológicos anteriormente referidos.

Os compostos de fórmula I consistem em sais quaternários e nalguns casos, por exemplo no caso dos

radicais Rg ^ou representam um grupo alquilamino ou no oaso em que o radical Rg representa um grupo de fórmula -ΝΕγ.Α- no qual o radical Ηγ representa o átomo de hidrogénio, podem ser convertidos por exemplo por tratamento com hidróxido de amónio quaternário (e especialmente os que se encontram na forma de uma resina maoro-reticular) nas formas correspondentes alcalinas anidras e não iónicas da fórmula Ia, Ib ou Io, respectivamente (ou numa sua forma tautomérica no caso do radical Ry representar o átomo de hidrogénio ou no caso de um dos grupos R₂ e Rg representar um grupo amino ou um grupo alquilamino). Estas formas não iónioas das fórmulas Ia, Ib ou Ic nos quais alk representa alquilo-O^-C^ e o simbolo n representa um número inteiro 2, 3 ou 4 são fornecidas com mais um dos aspeotos da presente invenção e podem ser facilmente convertidos na forma de sal quaternário, por exemplo por tratamento oom áoido adequado de fórmula H.Y..

significado especial para o radical R-L no oaso em que e sta radical representa um grupo alquilo é por exemplo o grupo alquilo-C^-Cg, tal como o grupo metilo, etilo, propilo, butilo ou pentilo cujas as significações metilo e etilo são as geralmente preferidas.

Uma significação especial para os radicais R-p Rg, R^, Rp R^ e Rg no caso destes radicais represntarem um grupo alquenilo é, por exemplo alilo, but-2-enilo ou 2-metil-2-propenilo.

Uma significação especial para o radical R·^ no oaso em que este radical representa um grupo cicloalquilo é, por exemplo, o grupo ciclopropilo, oiclobutilo, ciolopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, e para os radicais R₂ ou Rg é por exemplo ciclopropilo, oiolobutilo, ciolopentilo ou ciclo-hexilo.

Uma significação especial para os radicais Rp Rg, R^ ou Rg no caso destes radicais representarem

- 5 um grupo fenilalquilo-C^-C^ ou um substituinte fenilalquilo-O^-O^ num radical aza-heterocíclico é, por exemplo, o grupo benzilo, o grupo 1-feniletilo ou o grupo 2-feniletilo, podendo qualquer um deles suportar eventualmente um substituinte tal oomo anteriormente se definiu.

Uma significação especial para os radicais Rp R₂, ^{ou R}g no ^{caso de} representarem um grupo cicloalquil-alquilo é, por exemplo, ciclopropilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclo-hexilmetil ou 2-(ciclo-hexil) etilo.

Uma significação especial para os radicais R₂, Rjt Rg ou Β·γ no oaso destes radioais representarem um grupo alquilo, ou um substituinte alquilo num radical aza-beterocíclico consiste, por exemplo, no grupo metilo, etilo, isopropilo ou butilo.

Uma significação especial para os radicais R₂ ^ou Hg no de representarem um grupo alcoxi ó, por exemplo, metoxi, etoxi ou propoxi, e no caso de representarem um grupo alquiltio, é, por exemplo, metiltio ou etiltio, e no caso de representarem um grupo alcoxialquilo é, por exemplo, metoximetilo, 2-metoxietilo ou 2-etoxietilo.

Uma significação especial para os radioais R^ e Rg quando formam oonjuntamente um grupo alquileno“θ3“θβ R°^{r exetn}P^l0 trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou um grupo de fórmula -CH₂.0(OH^)₂.CH₂- ou de fórmula -oh₂.c(ch₅)₂.ch₂.ch₂-.

Uma significação especial para o radical R^ no c aso em que este radical representa um grupo alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou pentilo.

- 6 Uma significação especial para o radical R^ no caso em que este radioal representa um grupo alquinilo é, por exemplo, prop-2-inilo ou but-2-inilo.

Uma significação especial para os radicais Rg ^ou Rg no caso de representarem um grupo alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, e no caso de representarem um grupo dialquila mino e, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino ou dipropilamino.

Uas significações especiais para eventuais substituintes que podem surgir tal como anteriormente se referiu num radical fenilioo ou benzénioo englobam-se a título de exemplo:

para halogénio, fluoro, bromo e bromo; para alquilo, metilo, etilo e propilo;

para alquinel, alilo e 2-metil-2-propenilo;

para alcoxi, metoxi, etoxi e propoxi;

para alquilamino, metilamino e etilamino;

para dialquilamino,dimetilamino e dietilamino;

para alquiltio, metiltio e etiltio;

para alquilsulfinilo, metilsulfinilo e etilsulfinilo;

para alquilsulfonilo, metilsulfonilo e etilsulfonilo; e para alquilenodioxi, metilenodioxi e isopropilidenodioxi.

- 7 De um modo geral é preferencial que no oaso em que o símbolo Q representa um grupo fenilo se encontre não substituido ou suporte mais do que três substituintes.

As significações específicas para o simbolo Q englobam, por exemplo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 3,5-dimetilfenil e 3,5-diclorofenil.

As significações especificas para o grupo Q.W(R^)- no caso em que este grupo constitui um radical aza-heterooiclioo, engloba, por exemplo, os grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, benzomorfolino, 4-fenilpiperidina, hexametilenoimino, 1,2,4,5-tetra-hidro-l-piridil, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolino, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1-indolilo, 1-indonililo, 3-metil-l-indolinilo, 3-metil-l-indolilo, 3-etil-1-indolilo, 3-etil-l-indolinilo, 3-propil-1-indolilo, 5-bromo-l-indolilo, 9-carbazolilo, 10-fenotiazinilo e 10-fenoxixazinilo,

Uma significação preferencial para o radical R^ é, por exemplo, metilo, etilo, butilo, fenilo ou ciclo-hexil, para o radical R₂ é, por exemplo, metilo ou etilo, e para o radical Rg ê, por exemplo, metilo, etilo, amino, metilamino ou etilamino.

As significações preferenciais para o radical R^ no caso do símbolo Q representar um grupo fenilo (substituido ou não substituido tal como se referiu anteriormente) é, por exemplo, o grupo alquilo-Cj-C^ (especialmente etilo), o grupo alquenilo-G^-Og, o grupo alquinilo-G^-Cg (especialmente butinilo) ou o grupo fenilalquilo-C^-C^. Uma significação preferencial para R^ é etilo.

- 8 Uma significação preferencial para o radical R^ no caso do grupo Q.N(R^)- constituir um radical aza-heterociclico engloba, por exemplo, um grupo etileno ou um grupo vinileno que completa um anel indolino ou indol respectivamente, incluindo dois átomos de Garbono adjacentes do anel benzénico Q e o átomo de azoto do grupo -K(R⁴)-.

Um grupo de compostos da presente invenção que se reveste de interesse englobam os compostos de fórmulaII em que:

R representa os grupos alqui 1 o-C-^-C g, fenilo, fenilalquilo-G^-G^ ou cicloalquilo-G^-Cg;

lo

R representa o átomo de hidrogénio, ou os grupos alquilo-O^-Cg, fenilo, fenilalquilo-C-L-C^, cicloalquilo-O^-Cg ou cicloalquilo-C^-Cg-alquilo-C^-C^, amino, alquilo-0^-0^-amino ou dialquilamino com mais de seis átomos de carbono;

R representa o átomo de hidrogénio, os grupos cicloalquilo -Oj-Og- alquilo-O^-G^, alquilo-C^-Cg, alquenilo-O^-Og, alquinilo-C^-Og ou fenil-alquilo-C^-C^;

e o simbolo Qa representa fenilo;

ou o grupo Qa.U(Re)- em conjunto constitui um radical aza-heterociolico seleccionado entre o grupo constituido por pirrolidina, didesidropiperidina, morfolina e hexa-metileno -imino, podendo o próprio radical aza-heterocíclico eventualmente suportar um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo fenilo ©u um grupo benzilo, ou possuir um ou dois radicais fundidos a esses mesmo radical;

R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

Re e Rf são seleccionados independentemente entre o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo-O^-G^ ou formam em conjunto um grupo alquenilo-Cj-Cg; o símbolo Y representa um anião aceitável do ponto de vista fisiologico; e em que qualquer ou um ou mais dos referidos radicais fenílecos ou benzénicos pode ser eventualmente não-substituido ou

- 9 suportado com um ou mais substituintes selecoionados independentemente entre o átomo de halogéneo, o grupo trifluorometilo, o grupo c iano, o grupo nitro, o grupo alquilo“^C1“^C4 ^{e 0} S^ruP⁰ alcoxi

Um outro grupo de compostos da presente invenção que se reveste de interesse englobam os compostos de fórmula III em que os radicais Ra, Rb, Ro, Rd, Qa e Ϊ possuem as significações anteriormente definidas para a fórmula II, e em que o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo-O^-C^.

As significações especificas para os radicais Ra, Rb, Rc, Rd e Qa englobam, por exemplo, as significações relevantes anteriormente definidas para os radicais R^, Rg> ^-4» ^5 ^e Q· bma significação especial para os radicais Re, Rf ou Rg nocaso de representarem um grupo alquilo são, por exemplo, os grupos metilo ou etilo, e para os radicais Re e Rf no caso de formarem em conjunto um grupo alquinelo são, por exemplo, os tetrametileno ou pentametileno.

Uma significação especial para 0 radical Ra consiste por exemplo nos grupos metilo, etilo, butilo, fenilo ou ciclo-hexilo, para 0 radical Rb consiste, por exemplo, nos grupos metilo, etilo, amino, metilamino ou etilamino e para o radical Rd consiste, por exemplo, no átomo de hidrogénio.

Deste modo um grupo de compostos com interesse engloba os compostos de fórmula I em que:

radical R-j. representa grupos alquilo-C^-Cg, fenilo, fenilalquilo-0^-0^ ou cicloalquilo-O^-Og; 0 radical Rg representa 0 átomo de hidrogénio, os grupos alquilo-C^-Cg, fenilo, fenilalquilo-Ccicloalquilo-O^-Cg ou cicloalquilo-C^-Gg- alquilo-O^-C^, amino, alquil-C^-C^-amino ou dialquilamino com mais de seis átomos de oarbono; o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, os grupos ciclo alquilo-C^-Cg-alquilo-C^-C^, alquilo-C^-Cg, alqueniloalquinilo-C^-Cg ou fenilalquilo-C^-C^; e o símbolo Q representa o grupo fenilo; pl p grupo Q.N(R^)- em conjunto constitui um radical aza-heterociclico seleccionado entre os grupos constituídos por pirrolidina, pirrol, piperidina, didesídropiperidina, morfolina e hexametileno-imina, podendo o próprio radical aza-heterotíolico suportar eventualmente um substituinte metilo, etilo, fenilo ou benzilo, ou possuir um ou dois radicais benzénicos fundidos a si próprio;

o radical R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

o radical R^ representa o átomo de hidrogénio;

o radioal Rg representa um grupo de fórmula lia na qual Re e Rf foram representados por um grupo de fórmula lia na qual Re e Rf foram seleccionados índependentemente entre o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo-C-^-0^ ou formam em conjunto um grupo alquileno-O^-Og;

o símbolo Y representa um anião aceitável do ponto de vista fisiologicamente;

e em que um ou mais dos referidos radicais fenilicos ou benzénicos podem ser eventualmente não-substituidos ou suportar um ou mais substituintes seleocionados independentemente entre o grupo constituído por halogêneo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquile alcoxi-O^-C^.

Um outro grupo de compostos de presente invenção que se reveste de interesse engloba os compostos de fórmula I em que os radiGais R^, R₂, R^, R^, R^ e Q possuem as significações anteriormente definidas e em que o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo-C^-O^.

As signif iaaçães preferenciais especificas e particulares para os radicais R₂, R^, R^, R^, Rg, Re, Rf e Q estão de acordo com o anteriormente definido

Dá-se especial preferência, por exemplo, a que o radical Q representè o grupo fenilo; o radical Rj_ representè grupos metilo, etilo, butilo, fenilo ou ciclo -hexilo; o radical R₂ represente um grupo metilo ou um grupo etilo; o radical R^ represente o átomo de hidrogénio; o radical R^ represente o átomo de hidrogénio; o radical R4 representè um grupo etilo ou 0 radical R^ representa um grupo etileno ou vinileno que completa respectivamente um anel indolino ou de indol que inclui dois átomos de carbono adjacentes do anel benzénico Q e 0 átomo de apoto do grupo -N/R^)-/, 0 radical R^ represente um grupo metilo ou um grupo etilo; 0 símbolo Y representa um anião aceitável do ponto de vista fisiologioo;

e em que 0 anel fenilo Q pode encontrar-se ou pode ser eventualmente não substituido ou suportar um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre os grupos flúor, oloro, bromo, metilo e metoxi.

Dm outro grupo de coppostos da presente invenção que se reveste de interesse especial engloba os compostos de fórmula IV em que o radical Qb representa 0 grupo fenilo; 0 radical Rh representa 0 grupo alquilo-O1-C4 (tal como um grupo metilo ou etilo); R^ representa um grupo alquilo-C^-O^ (tal oomo metilo ou etilo), um grupo amino, um grupo alquil-G^-G^-amino (tal como metilamino ou etilamino) ou dialquilamino com mais de seis átomos de carbono (tal como dimetilamino); R. representa 0 átomo

J de hidrogénio, ou grupo alquilo-O-^-Cg (oomo por exemplo metilo, etilo, propilo ou pentilo) ou um grupo alquènilo-G^-Og (tal como alilo); ou 0 grupo Qb.N(R,.)- em conjunto constitui um radical aza-heterociclioo seleccionado entre 0 grupo constituido por pirrolidina, piperidina, morfolina podendo 0 próprio radioal aza-heterociclico eventualmente suportar um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo fe

- 12 nilo ou. um grupo benzilo, ou possuir um ou dois radicais benzénicos fundidos a si, próprio; e o radical Rk representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alçjuilo-C^-C^ (tal como um grupo metilo ou etilo; o simbolo Y representa um anião aceitável do ponto de vista fisiologico; e em que qualquer um dos referidos radicais fenílieo ou benzénico podem encontrar-se eventualmente não-substituidos ou pode suportar um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre o átomo de halogéneo (como por exemplo fluor, cloro ou bromo), um grupo alquilo-C^-C^ (tal oomo metilo) e um grupo alcoxi-0^-0^ (tal como metoxi).

Os oontra aniSes Y especialmente aceitáveis do ponto de vista fisiologico englobam, por exemplo, halogenetos (como por exemplo cloretos, brometos ou iodetos), sulfatos, fluoroboratos, fosfatos, nitratos, acetatos, benzoatos, butiratos, citratos, tartaratos, dibenxoiltartaratos, fumaratos, trifluoroacetatos, metosulfatos e p-toluenosulfonatos.

Os grupos de bases anidras não-iónicas de presente invenção, tal como anteriormente se definiu, englobam compostos de fórmula Ia, Ib ou Ic em que os radicais Rp R₂, R^, R^, R^, Rg e Q possuem qualquer uma das significaçóes anteriormente definidas, o radical alk representa o grupo alquilo-0^-0^ (especialmente os grupos metilo ou etilo) e o simbolo n representa um número inteiro 2,3 ou 4.

Os compostos da presente invenção que se revestem de especial interesse englobam os compostos descritos nos Exemplos que acompanham a presente invenção, entre os quais os compostos descritos nos Exemplos 1, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14 e 15 que se revestem de interesse especial. Proporcionam-se oomo mais um dos aspectos da presente invenção os últimos compostos sob a forma des- 13 crita na presente invenção (ou na forma de contra-anião alternativo e aceitável sob o ponto de vista fisiologico).

Podem obter-se os compostos da presen te invenção de acordo oom procedimentos normalizados de química orgânica já conhecidos e que são aplicáveis às preparações de compostos estruturalmente análogos, por exemplo os procedimentos descritos nas referências normalizadas da química das piridinas. Estes procedimentos para a preparação dos novos compostos de fórmula I são proporcionados com mais uma característioa da presente invenção e são ilustrados nos processos preferenciais que se seguem nos quais os diversos radicais genéricos possuem qualquer uma das significativas significações anteriormente definidas.

(a) Paz-se reagir um composto amino de fórmula V com um agente de alquilação de fórmula R^.Z, no qual o símbolo Z representa um grupo substituível.

Um dos significados preferenciais para o simbolo Z é, por exemplo, halogeneto (espeeialmente iodeto brometo ou cloreto), sulfato metanosulfato e p-toluenosulfato.

Efectua-se geralmente a reacção aquecendo o agente de alquilação com o composto de fórmula V a uma temperatura compreendida por exemplo entre 40 e 120°0 e efectua-se de um modo conveniente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num éter tal como dioxano, tetra-hidrofurano ou éter metíli co de t-butilo.

Podem preparar-se os materiais de partida da fórmula V, por exemplo, fazendo reagir o halogeneto de piridina correspondente de fórmula VI em que o simbolo X representa cloro ou bromo com a amina

- 14 apropriada de fórmula Q.N(R^H a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 40 e 150°0. Podem efeotuar-se esta reacção em particular na presença de um solvente ou diluente adequados, tal como alcanol-0^-0^ ou Ν,Ν-dimetilformamida, ou com um produto de fusão apenas de reagentes. As aminas de fórmula Q.N(R^)H e os compostos de fórmula VI são geralmente conhecidos ou podem ser preparados de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na especialidade de química orgânica e das piridina s.

(b) Paz-se reagir um sal piridinio de fórmula VII em que o símbolo X representa um grupo de substituição adequado e o simbolo Y possuem as significações anteriormente definidas com uma amina de fórmula Q.N(R₄)H.

Verificar-se-á que o processo é análogo ao descrito anteriormente para a produção dos materiais de partida de fórmula VI e que se utilizam regra geral condições análogas. Deste modo efectua-se geralmente o processo a uma temperatura elevada compreendendo por exemplo entre 2O-15O°O e na presença de um solvente ou diluente adequado tal como alcanol-C^-C^ ou N,N-dimetilformamida.

Um grupo substituível X espeeialmente adequado consiste por exemplo no átomo de halogéneo (especialmente cloro ou bromo), num grupo diclorofosfinollo -0,P0.C1₂J, ou num grupo dibromofoifinoilo /~-0.P0.Br2_7. Podem produzir-se convenientemente os dois últimos grupos, in situ, fazendo reagir a piridina correspondente de fórmula VIII com o oxicloreto de fosforo ou o oxibrometo de fósforo, respectivamente, por exemplo tal como se descreve nos Exemplos que acompanham a presente invenção.

(Nota: o especialista verificará que a identidade precisa do grupo X não é geralmente crítica para o processo (b)_7.

De um modo alternativo podem obter-se os sais de piridinio de fórmula VII, por exemplo de acordo com o processo análogo ao processo (a) anterior, isto é fazendo reagir um halogeneto de piridina de fórmula VI com um agente alquilação adequado de fórmula R-^.Y e em especial com um iodeto ou brometo de fórmula Rj_.I ou de fórmula R-j_.Br. De um modo alternativo também podem ser obtidos, por exemplo fazendo reagir a piridinona adequada de fórmula VIII com um agente de cloração adequado tal como oxioloreto de fósforo, por exemplo tal se ilustra nos Exemplos acompanhantes. Podem obter-se as próprias piridinonas de fórmula VIII de acordo com procedimentos normalizados.

(c) Para os compostos em que o radical Rg representa um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo pirrolidino, um grupo piperidino ou um grupo morfólino tal como anteriormente se definiu, um sal de piridinio de fórmula IX em que o simbolo X representa um grupo de substituição adequado, reage com a amina adequada seleooionada entre amónia, alquilamina-C^-Og, dialquilamina com mais de seis átomos de carbono, pirrolidina, piperidina e morfolina, ou com um seu sal com o ácido alcanoico-C-L-C^ (tal como o ácido acético).

Pode verificar-se que o processo é análogo ao processo descrito na alínea (b) anterior e que se utilizam condições de reacção e considerações análogas. Geralmente utiliza-se uma quantidade em excesso de material de partida amina, ou de um seu sal de ácido aloanoico. Pode obter-se os compostos de partida de fórmula IX dum modo geralmente idêntico ao des- 16 crito para os compostos de fórmula VII.

Verifica-se que o contra-anião Ynos compostos de fórmula I pode ser facilmente alterado, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um sal adequado tal como um sal de prata ou por cromatografia de permuta de ioes numa coluna de resina alcalina macro-reticular na forma de um seu sal com o desejado contra-anião ou de aoordo com outro método convencional. Quando é necessária a forma de base anidra não-iónica de um composto de fórmula I (por exemplo, um composto de fórmula Ia, Ib ou Ic) esta forma pode ser obtida, por exemplo fazendo reagir o composto adequado de fórmula I com uma base forte tal oomo um hidróxido de amónio quaternário, em especial uma resina macro-reticular contendo grupos hidróxido de amónio quaternários. Lava-se a efeito de um modo convencional, o processo expondo uma solução do composto de fórmula I num solvente aquoso tal como alcanol-θ1“θ4 aquoso (por exemplo metanol, etanol ou 2-propanol) a uma resina à temperatura ambiente ou próxima da mesma, por exemplo gotejando a solução sobre um leito ou através de uma coluna de resina. Pode depois fazer-se regressar a forma de base anidra a uma forma iónioa de fórmula I por reacção com o ácido adequado de fórmula H.Y.

Deverá também considerar-se que determinados entre os vários eventuais substituintes dos compostos da presente invenção podem ser introduzidos de aoordo com reacções de substituição aromática normalizadas ou originados de acordo com modificações convencionais de grupos funcionais antes ou imediatamente a seguir aos processos (a) ou (b) anteriores. Nestas reacções e modificações encontram-se incluidas, por exemplo a introdução de grupos nitro ou de átomo de halogénio, a redução de um grupo nitro, a alquilação redutiva de um grupo nitro, a oxidação de um grupo alquiltio num grupo alquilsulfinilo ou num grupo alquilsulfonilo e a redução de um grupo alqui- 17 nilo ou de utn grupo alqubtcLlo. Os reagentes e as condições de reacção adequados para estes procedimentos são conhecid:ge na especialidade química.

Muitos dos intermediários utilizados na preparação dos compostos da presente invenção são novos e por isso são proporcionados como mais um dos aspectos da presente invenção. Proporciona-se especialmente um composto de fórmula V na qual os radicais ^5, R^, ^5» Rg e Q podem possuir qualquer uma das significações anteriormente definidas; um composto de fórmula VII no qual os radicais R^, R₂, R^, R^, Rg, V e X podem possuir qualquer uma das significações anteriormentedefinidas; e um composto de fórmula IX no qual os radicais R^, R₂, R^, R^, R^, Rg,

X e X e Q podem possuir qualquer uma das significações anteriormente definidas;

Tal como anteriormente se referiu os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e modulam a acção do nódulo sino-atrial nos animais de sangue quente e de um modo benefico, selectivamente e útil do ponto de vista médico pelo que estes agentes são úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares associados a um débito oardíaoo elevado e inadequado e como mínimos efeitos sobre outros parâmetros bemodinâmico tais como a pressão sanguínea ou a saídacardiaca. Utilizando técnicas laboratoriais normalizadas podem demonstrar-se os efeitos benéficos e selectivos sobre 0 sistema cardiovascular.

a) Efeito bradicár^:dtoo (redução do número de batimentos cardíacos do átrio direito dum porco da iádia que se isolou e que batia espontaneamente).

Esta técnica envolve a dissecação do átrio direito do coração de um porco da índia,, cuidadosamente, para não danificar a região do nódulo sino-atrial.

Colocou-se o átrio em solução de Tyrode (contendo 8,0 g de NaCl, 0,19 g de KOI, 0,025 g de MgCl₂,

0,05 g de NaH₂P0^, 1,0 g de NaHOO^, 0,2 g de CaCl₂ e 2,7 g de glicose por litro de água desionizada) oxigenado (95$ de 0₂; 5$ C0₂) entre dois espigos de platina que se encontravam conectados através de um amplificador ou um dispositivo convencional o ritmo cardíaco, estimulado pela acção de potenciais eléctricos através do átrio. Banhou-se a preparação em solução de Tyrode oxigenada a 57 graus Celsius e deixou-se equilibrar durante 50 minutos antes de se adicionar uma solução do composto de ensaio numa mistura de sulfoxido de dimetiloeiCremophor EL, diluida tal como necessário numa solução de Tyrode, Adicionaram-se depois mais soluçóes do composto de ensaio, de um modo cumulativo, com intervalos de 15 minutos ou quando se atingia uma situação de ritmo lento do batimento cardíaco. Estas operaçães possibilitaram um cálculo de Ι0₂θ ^a concentração micromolar necessária para reduzir em 20$ o número de batimentos cardíacos). De um modo usual um composto de fórmula I possuiria uma Ι0₂θ úe 10 micromolares inferior a este valor.

b) Efeito sobre a força contrátil do átrio esquerdo isolado a partir do porco da india e estimulado electricamente.

Esta técnica envolve a dissecação do átrio esquerdo do coração de um poroo da índia em solução de Tyrode oxigenada. Eixa-se depois o átrio num suporte plástico de poliaorilato contendo dois eleotrodos estimuladores de aço inoxidável. A extremidade livre do átrio (normalmente o apêndice atrial) é ligado a um transdutor de força isometrica, Submete-se então o átrio a uma tensão de repouso de 1 g e deixa-se equilibrar em solução de Tyrode oxigenada

- 19 durante 20 minutos antes de se estimularem os batimentos cardíacos mediante a aplicação de 2,4 Hz, 3 mS impulsos com uma corrente eléctrica 1,5 vezes superior (normalmente no intervalo compreendido em 3-7 V). Adiciona-se então uma solução (10~^5Μ ou inferior a este valor) do composto de ensaio preparado tal como se indicou anteriormente na alínea (a)__7 e mediu-se o efeito sobre a força contratil. Deste modo pode efectuar-se uma comparação entre o efeito obtido oom uma solução de controle sem qualquer oomposto de ensaio. Habitualmente numa concentração crompreendida entre 1-30 micr moles os compostos de fórmula I apresentam uma redução da força contrátil <(15$.

c) Efeito bradicardico na ratazana anestesiada

Esta técnica envolve a utilização de ratazanas Wistar (estirpes Alderley Park) que se haviam anestesiado previamente por injecção intravenosa com alfaxalona/alfadalona (1,5 ml por kilo). Inseriu-se uma oanula de polietileno na veia jugular e conservou-se a anestesia por infusão de alfaxalona/ /alfadalona a um débito de 0,025-0,12 ml por kilo, por minuto. Também se iaseriu-se uma cânula de polietileno na artéria carótica e concentrou-se esta cânula a um transdutor de pressão cheio de solução salina fisiológica. Utilizou-se o sinal de pressão sanguínea arterial para se estimular um dispositivo para medir o débito cardíaco calibrado internamente e calibrou-se o transdutor com um manómetro de mercúrio. Registou-se simultaneamente num dispositivo para registo cartográfico normalizado a saída do dispositivo para medir o débito cardíaco e do transdutor de pressão. Após ter-se efectuado a canulação deixou-se estabilizar a preparação de ratazana durante 10 minutos. Administrou-se então uma solução do composto de ensaio

- 20 preparada tal como se indicou anteriormente na alínea (a), num volume de 1 ml por kilo_7, através da cânula venosa em quatro doses cumulativas preparadas por intervalos de 5 minutos. Utilizou-se um grupo de cinco ratazanas para cada composto de ensaio. Podem então determinar-se os efeitos sobre o débito, cardíaco e a pressão sanguínea com comparação com os efeitos obtidos com uma injecção de controlo. Habitualmente será necessário uma dose intravenosa de 5 mg/kg ou inferior ãe um composto de fórmula I activo, quando se utiliza este procedimento, para se produzir uma redução de 30$ no debito cardíaco e a dose ΕΒ^θ).

Os efeitos benéficos do composto de ensaio sobre o sistema cardiovascular, tais como os efeitos bradicardicos sem efeitos adversos sobre a força cardíaca, sobre a pressão sanguínea e sobre o débito cardía co também podem ser determinados em cães anestesiados e em cães nos quais se induziu a taquicárdià por exercício. Regra geral os compostos de presente invenção apresentam efeitos significativos e predominantemente selectivos bradicárdicos como se evidencia pela actividade em pelo menos duas das técnicas de ensaio anteriormente referidas. Hão se observam geralmente efeitos tóxicos evidentes com os compostos de fórmula I nas téonicas de ensaio in vivo anteriormente referidas em doses muitas vezes múltiplas daquelas para as quais se observaram efeitos pradicardioos significativos.

A título ilustrativo preferem-se que composto descrito no Exemplo 1 possui uma ICgQ ^aP^rox^-“ madamente 10 -^SÍI no procedimento (a) e possui uma Εΰ^θ de aproximadamente 4 mg/kg; i.v. por redução do débito cardía co no procedimento (c). Outros compostos de fórpula I que se exemplificarão daqui em diante apresentarão regra geral uma actividade da mesma ordem de grandeza.

Tal como anteriormente se referiu os compostos da presente invenção são potenoialmente úteis no tratamento de doenças/situações do aparelho cardiovascular. Deste modo também se proporciona um composto da presente invenção para a utilização em terapia e a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças ou situações cardiovasculares. A presente invenção proporciona em especial, um método para modular a aoção do nódulo sino-atrial num mamífero de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tal tratamento, sendo esse método oaraoterizado pela administrarão de uma quantidade efioaz de um composto da presente invenção ao referido mamífero.

Geralmente a adminiâtra-se sais de piridinode fórmula I (ou as hases anidras não iónioas que estão associadas) na forma de uma composição farmacêutica isto ?é conjuntamente com um diluente ou um veíoulo aceitável do ponto de vista farmacêutico sendo a referida composição proporcionada como mais um aspeoto da presente invenção. Verifioa-se que pode ser conveniente produzir um sal especial de piridinio de fórmula I, in situ, utilizando a base anidra adequada e incorporando um ácido de fórmula HY durante a produção de uma formulação especial.

As composições da presente invenção podem apresentar-se de aGordo oom diversas formas de dosagem. Podem apresentar-se por exemplo sob a forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; sob a forma de supositórios para administração rectal; sob a forma de soluções esterilizadas ou de suspensões esterilizadas para administração por injecção intravenosa ou intramuscular; na forma de soluções ou suspen sões para aerosol ou para nebelizadora; para administrarão por inalação; sob a forma de um pó conjuntamente com diluentes sólidos inertes aceitáveis do punto de vista farmaceu22 tico tais como a lactose para administração por insuflação; ou sob a forma de um fragmento de pele para administração transdermica. As composições podem apresentar-se de um modo conveniente em formas de dose unitária contèndo, por exemplo, 5-200 mg do oomposto de fórmula I.

Pode obter-se uma composição de acordo com procedimentos convencionais utilizando diluentes e veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico bem conhecidos na especialidade. Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem formar-se de um modo conveniente com um revestimento tal como um revestimento entérico (por exemplo, um revestimento com base em acetato-ftalato de celulose) para minimizar a dissolução do ingrediente activo de fórmula I no estômago ou para mascar o sabor desagradável.

As composições da presente invenção também podem oonter um ou mais agentes que s e consideram valiosos para as doenças, ou situações do aparelho cardáovascular que se pretendão tratar. Deste modo podem conter para além do composto de fórmula I, por exemplo, ou um mais outros agentes conhecidos seleccionados a partir de inibidores de agregação plaetária, antagonistas contrictores prostanoides ou inibidores de sintese (tais como os antagonistas do tromboxano Ag ou os inibidores da síntese), inibidores de cicloxigenase, agentes nipolipidémicos, agentes anti-hipertensores (tais como os inibidores da enzima que converte a angiotensina, inibidores da renina ou antagonistas da angiotensina), agentes inotropioos, antagonistas /3 -adrenergicos, agentes trombolíticos, vasodilata dores e antagonistas do canal de cálcio.

Para além da sua utilização na terapia médica, os compostos da fórmula I também são úteis como instrumentos farmacológicos no desenvolvimento e normalização dos sistemas de ensaio para determinação de novos agen- 23 tes cardiovasculares em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos.

A partir de agora paasar-se-á a ilustrar a presentè invenção através dos seus Exemplos não limitativos nos quais salvo indicação em contrário:(i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa no vácuo:

(ii) efeoèuaram-se as operações à temperatura ambiente, isto é no intervalo compreendido entre 18-26°0;

(iii) efectuaram-se a cromatografia em coluna, ultrarápida, ou a cromatografia líquida de pressão m^z média, (HP1G) sobre gel de sílica /quer o Pluka

Kiesselgel 60 (catálogo n2 60738) obtida a partir de Eluka AG, Buchs, Suiça ou da Merck Kiesselgel Art. 9385, obtido a partir de E.Merck, Darmstadt, Alemanha (iv) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo e não representam necessàriamente os máiimos atingidos pelo desenvolvimento do processo;

(ν) o espectrofotometria do protão RMK foi normalmente determinada a 200 MHz num solvente como dimetil-sulfoxido deuterado, utilizando como padrão interno tetrametilsilano (TMS) em símbolos qúimioos (valores delta) em partes por milhão relativamente a TMS utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, singleto; m, multipleto; t, tripleto; br, largo, d, dupleto; e (vi) caracterizaram-se todos os produtos finais por microanálise, espectro de RMK e/ou espectroscopia de massa.

- 24 EXEMPLO 1

Aqueoeu-se até 9O°C durante 15 minutos uma mistura de 4-(l-i»áol)-6-metil-2-metilaminopiridina (θ»35 g, 1,45 mM), iodeto de metilo (0,5 ml) e dioxano (20 ml), Arrefeceu-se a mistura. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com dioxano (10 ml) e recristalizou depois a partir de metanol. Obteve-se assim o composto iodeto de 1,6-dimetil-4-(l-idolil)-2-metilaminopiridinio (0,15 g, 27$ de rendimento), p.f. 275-277°C; microanálise encontrada; 0, 49,3; H, 4,7; N, 10,5$; 0₁₆Η_1θΝ^Ι. 0.5H₂0 requer: 0, 49-5; H, 4,9; N, 10,8$; RMN: 2.66 (3H, s, CH^ 3.1 (3H, d, NHOH^), 3.67 (3H, s, N⁺GH^), 6.9 (1H, d, indol-3H), 7.05 (1H, d, piridina-3H), 7.2-7.4 (3H, complexo piridina 5-H e aromático), 7.7 (1H, d, aromático), 7.9-Θ.Ο (2H, complexo, aromático e indol-2H), 8.15-8.25 (1H, br,

NH).

Preparou-se 0 material de partida piridina, conforme se segue:

(i) Aqueceu-se uma mistura de 2,4-dicloro-6-metilpiridina (7,0 g) (West German Patente DE 2162338) e 33$, p/v de metilamina em etanol (25 ml) num tubo vedado a 100$ durante 8 horas. Removeu-se 0 solvente por evaporação e purificou-se 0 sólido residual por cromatografia ultra-rápida (sílica Merck 93θ5, 100 g), utilizando oomo eluente em primeiro lugar um uradiente crescente /~20$-100$, v/v__/ de eter dietilico em petróleo (p.e. 60- ;80°0) e depois um gradiente crescente de 5$ v/v, de metanol em diclorometano. Obteve-se assim 0 composto 4-cloro-6-metil-2-metilaminopiridina (0,8 g, 12 $ de rendimento), p.f. 69-7O°O; RMN: 2,2-2.3 (3H, s, CH₅), 2.7-2.8 (3H, s, NHOH^), 6.25 (1H, s, piridina-3H), 6.4 (1H, s, piridina-5H), 6.55-6.7 (1H, br, NH).

- 25 (ii) Aqueceu-se a 180°C durante 5 horas uma mistura de 4-cloro-6-metil-2-metilaminopiriàina (0,8 g,

5.1 mM), indolina (2,0 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (5 ml). Arrefeoeu-se a mistura e adicionou-se acetona (20 ml). Recolheu-se o sólido cinzento obtido (1,15 g) por filtração. Aqueceu-se uma mistura deste sólido (1,1 g) oom flocos de hidroxido de potássio (0,26 g) em 2-propanol (50 ml) e água (5 ml) a 90°C durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura e removeu-se o solvente por evaporação. Adicionou-se água (10 ml)q Recolheu-se o precipitado sólido por filtração, lavou-se com água, depois com éter dietílico e secou-se ao ar livre obtendo-se o composto 4-(l-indolinil)-6-metil-2-metilaminopiridina sob a forma de um sólido (0,75 g, 61$ de rendimento), p.f. 174-175°Q; RMN;

2.2 (5H, s, 0H₃), 2.7-2.8 (3H, d, NHGH^), 3.0-3.15 (2H, t, CH₂), 3.85-3.95 (2H, t, CHg), 5.9 (1H, d, piridina-3H), 6.0-6.15 (1H, br, NH), 6.27 (1H, d, piridina-5H), 6.7-6.85 (1H, t, aromático), 7.05-7.3 (3H, complexo, aromático).

(iii)

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 45 minutos uma mistura de 4-(l-indolinil)-6-metil-2(metilamino)piridina (0,45 g, 1,88 mM), 30$, p/p, de paladio-em-oarvão· (0,045 g) e éter difenilico (10 ml). Arrefeoeu-se a mistura. Adicionou-se éter dietílico (50 ml) e removeu-se o agente catalítico por filtração a través de terra diatomáceas. Lavou-se a amálgama do filtrado oom éter dietílico (50 ml). Ooncentrou-se o filtrado e as lavagens sob pressão reduzida. Purificou-se posteriormente o sólido amarelo obtido por cromatografia ultra rápida (silica Merck 9385, 100 g) e eluiu-se com éter dietílico para se obter o composto 4-(l-indolil)-6-metil-2-metilaminopiridina sob a forma de um sólido (0,42 g, 90$ de rendimento), p.f. 156-158^c

- 26 ROT (CDC1₅)í 2.45 (3H, s, CH₅), 2.9-3.0 (3H, d, RH0H₅), 4.75-4,85 (1H, br, RH), 6.3 (1H, s, piridina-3H), 6.6-6.7 (2H, complexo, piridina-5H e indole-3H), 7,15-7.4 (3H, complexo-2H e aromático), 7.65-7.75 (2H, oompãexo aromático).

Repetiu-se o processamento descrito no Exemplo 1 utilizando a piridina substituida adequada de fórmula V (R^ = Ry = H; Rg = OH^) e o agente de alquilação de fórmula R^.Y. Obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula I (R^ = R^ = H; Rg = CH^; Y = I).

Ex.	k	' 2 \|R	t jQ.R(R4)-	' Recrist. íSolvente	^Ponto de [fusão (°C)	1 /0 \|Rendiment
2	, oh₅	{rhch.	jindolin-l-	ι etanol	^274-275	1 20
		1	'-ilo		\|	i
5	ch₅	1 oh₃	iindol-1¹-ilo	dioxano	514-15	51
4	oh₅	ch₅	ÍR-etila- nilino	triturado +dioxano	206-207	87
5	Butil CH,	R-etil-	etilo	í160-162°	27
	1	1	-anilino j 1	acetato

Preparou-se o material de partida para o Exemplo 3 de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o composto 2,6-dimetil-4-(l-indolil)piridina sob a forma de um sólido com rendimento de 78$, p.f. 74-75°C, fazendo reagir o composto 2,6-dimetil-4-(l-indolinil)piridina oom 30$ de paládio-em-carvão em éter difenilico. 0 composto 2,6-dimetil-4-(l-indolinil)piridina tinha

- 27 sido previamente descrito (Khim. Geterotsikl.Soedin, 10

1437).

EXEMPLO 6

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 30 minutos uma mistura de cloreto de 2,6-dimetil-4-cloropiridinio (previamente referido em Annalen, 1958, 617, 181-202), (2,19 g, 10 mM) U-etilanilina (3,6 g, 30 mM) e etanol (100 ml). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o xarope resultante por cromatografia ultra rápida (coluna de sílica Merck 9385, 180 g) utilizando como eluente uma mistura de metanol/oloreto de metileno numa proporção de 1:19, v/v. Purificou-se posteriormente o xarope resultante por cromatografia ultra rápida em coluna utilizando uma coluna de alumina neutra (ICU tipo N32-63, 150 g) e eluiu-se com um gradiente crescente (0-5$, v/v) de metanol em diclorometano. Obteve-se assim 0 composto cloreto de 2,6-dimetil-4-(U-etilanilino)-U-fenilpiridinio (1,9 g), 56$ de rendimento) sob a forma de um sólido oom aspeoto de vidro e de cor laranja clara; mioroanálise, encontrada: 0, 70.7; H, 6.5; R, 7.6; Cl,

9,7$; O₂₁H₂₅U₂C1 . H₂0 requer: C, 70.7; H, 7.0; U, 7,85; Cl, 9*95$; RMH; 1.2-1,3 (3H, t, CH₂0H₃), 2.1 (6H, 5 piridina-OH₅), 3.9-4.05 (2H, q, CH₂0H₅), 6.7-7.1 (2H, br, piridina-3H e -5H), 7.35-7.7 (1H, complexo, aromático).

EXEMPLO 7

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 1,5 horas uma mistura do composto 1,6-dimetil -4-(N-etilanilamino)-2-piridona (0,15 g, 0,5 mM) e de oxicloreto de fósforo (2 ml), Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo no vácuo por destilação azeotrópica oom tolueno (2x3 ml de tolueno) para deixar o sal èe cloreto do derivado diclorofosfinoilo da piridona de partida como um resíduo, adicionou-se então uma solução de me28 tilamina em etanol a 33$, p/v, (10 ml). Decorridas 3 horas evaporou-se o solvente a partir de solução resultante. Dissolveu-se o resíduo em água (15 ml). Acidificou-se a solução com ácido clorídrico 2M e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x 15 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporou-se o solvente. A goma residual cristalizou a partir de c etona proporcionando o composto cloreto del, 6-dimetil-4-(N-etilanililo)-2-metilaminopiridinio (0,066 g, 46^έ de rendimento sob a forma de um sólido, p.f. 234-235°0j microanálise, encontrado C, 65,6; H, 7,6; D, 14,1$; C^gH^N^Ol necessita des G, 65,9 H, 7,6; N, 14,4$; RMN: 1.1 (3H, t, CH^), 2.3 (3H, s, CH^ CH₂), 2.7 (3H, d, NHGH₅), 3.25 (3H, s, NCH^), 3.8 (2H, q, OH^GHg), 5.5 (1H, d, piridina-H), 6.0 (IH, d, piridina-H),

7.2-7.6 (6H, complexo, fenil H + NH),

Obteve-se o material de partida piridona, conforme se segue:(i) Adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluorometanosulfónico (0,85 ml, 5 mM) a uma solução agitada de 1,6-dimetil-4-hidroxipiridin-2-ona /0,7 g, mM_/ (obtida tal como foi descrito por Gastillo e outros. Buli. Soo. Chim, ffrance, 1982, 257) em cloreto de metileno (15 ml). Qonservou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas, lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio, secou, (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Purificou-se o sólido residual por cromatografia ultra rápida (Merk 9385) utilizando como eluente eter para se obter o oomposto 1,6-dimeti1-4-(triflu orometanosulfonilo)-2-piridona sob a forma de um sólido (0,67 g), p.f. 65-67°C; RMNs 2.41 (3H, s, CH₅), 3.53 (3H, s, NGH₃), 6.05 (IH, s, OH), 6.38 (IH, s, GH).

- 29 (ii) Aqueceu-se até uma temperatura externa de 50°C sob atmosfera de argon e durante 24 horas uma mistura do composto l,6-dimetil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)-2-piridona (0,5 g, 1,8 mM) e N-etilanilina (5 ml), Arrefeceu-se a solução. Purificou-se o material precipitado por cromatografia ultra-rápiàa em coluna (sílica Merck 9385) e eluiu-se em primeiro lugar com acetato de etilo e depois com uma mistura de acetato de etilo/etanol (9:1, v/v). Oaracterizou-se o produto l,6-dimetil-4-(N-etilanilino)-2-piridona como o sal cloridrato por adição de éter os ácidos clorídrico a uma solução de base em acetona. A solução de éter à solução resultante proporcionou o composto cloridrato de 1,6-dimetil-4-(N-etilanilino)-2-piridona sob a forma de um sólido (0,255 g, 45$ de rendimento), p.f.

194°0 (amolece a 180°C); RMN: 1.15 (3H, t, CH₅),

2.4 (3H, s, 0H₅), 3.48 (3H, s, NC^), 3.75 (2H, q, CH₂), 6.02 (1H, s,pmridina-H), 6.26 (1H, s, piridina-H), 7.25-7.6 (5H, complexo, fenil-H), 7.6-8.6 (3H e 1H, H₂0 + HCl).

EXEMPLO 8

Repetiu-se 0 procedimento descrito no Exemplo 7 utilizando 0 composto l,6-dimetil-4-(3-etilindol-l-il)-2-piridona em vez de composto 1,6-dimetil-4-(N-etilanilino)-2-piridona. Obteve-se assim 0 composto cloridrato de 1,6-dimetil-4-(3-etilinindol-l-il)-2-metilaminopiridinio sob a forma de um sólido (54$ de rendimento); p.f. 262°C (com decomposição); microanálise; encontrado para: C, 65,3; H, 7,3; N, 12,8$; C₁₈H₂₂N3C1. O.75H₂O necessita de C, 65.55; H, 7.15 N, 12,7ô$;RMN (CDCl·^: 1,35-1,45 (3H, t, 0H₂ÇH₅); 1.85-2.0 (largo, HgO), 2.65 (3H, s, CH₅), 2.75-2.9 (2H, q, ÇH₂-CH₃), 3.2 (3H, s, NHCH^), 4.1 (3H, s, +NMe), 6.7 (1H, s, piridina C-H), 6.85 (1H, s, piridina 0-H)j 7.15 (1H, s, indolilo 2-CH), 7.25-7.75 (4H, complexo, aromático), 9.9-10.1 (1H, largo. NH).

	Obteve-se o material de partida piri-
d ona,	conforme se segue:-
(i)	Aqueceu-se até uma temperatura externa de 150°0 sob atmosfera de argon durante 3 horas uma mistura do composto l,6-dimetil-4-(trifluorometanosulfonilo xi)-2-piridmna (1,5 g, 5,5 mM) e 3-etilindolina (1,22 g, 83 mM), Arrefeceu-se a solução. Triturou-se o resíduo oom acetona para se obter um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se este sólido oom acetona para se obter o composto 1,6-dimetil-4-(3-etilindolil-l-il)-2-piridona sob a forma de um sal hemi-trifluorometilsuchfonato; (1,76 g, 62% de rendimento) p.f. 174-175°C; micróahálíse: , encontrado para 0, 60,2; a, 6,0; U, 8.0%; Cj_gH₂₁ U₂.0.50FjS0^H req uer; 0, 60,1; H, 5,9; K, 8,0%; ROT (DMSOdg); 0.9-1.0 (3H, t, OHgOH^), 1.4-1.6 (1H, m, CHEt), 1,70-1,9 (1H, m, OHEt), 2.44 (3H, s, 0H₅), 3.25-3.4 (1H, m, indolina Η), 3.5 (3H, s, +U0H₅), 3.6-3.7 (1H, m, indolina Η), 4.05-4.15 (1H, m, indolina Η), 6.2 (1H, d, piridina CH), 6.6 (1H, d, piridina OH), 6.9-7.05 (1H, t, aromático), 7.15-7.4 (3H, m, aromático/.
(ii)	Dissolveu-se este sal em diclorometano. lavou-se a solução oom uma solução de hidróxido de sódio 2U (2 x 50 ml), com água, seoou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter o composto 1,6-dimetil-4-(3-etilindolil-l-il)-2-piridona sob a forma de um sólido (1,6 g). Aqueceu-se em éter difenílico (10 ml) sob uma temperatura de refluxo durante duas horas uma mistura deste sólido (1,6 g) e de 30% de paládio-em-oarvão (160 mg). Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se diclorometano e removeu-se o agente catalitioo por filtração através de terra diatomáoia. Oonoentrou-se o filtrado resultante

sobre pressão reduzida. Purifioou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida em ooluna utilizando silica (Merok, 9385, 100 g), e eluiu-se com um gradiente crescente (0-3/ v/v) de metanol em diolorometano. Obteve-se deste modo o composto 1,6-dimetil-4-(3-etilindolil-l-il)-2-piridona sob a forma de um xarope cor de laranja claro .(1,2 g,

75/° de rendimento ROT (0D01₃)í 1.3-1.4 (3H, t, CHg-0H₅), 2.35 (3H, s, CH₅), 2.7-2.85 (2H, q, Οί^-Οίψ,

3.6 (3H, s, +HCH₅), 6.35 (1H, d, piridina-CH),

6.6 (1H, d, piridina-CH), 7.1 (1H, s, indol-ÇH). 7.15-7.55 (4H, complexo, aromático).

EXEMPLO 9

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 7 utilizando o composto 1,6-dimetil-4-(H-etilani1 ino)-6-metil-2-piridona como material de partida em vez do composto 1,6-dimetil-4-(N-etilanilino)-2-piricLona. Preparou-se assim o composto oloreto de l-etil-4-(R-etilanilino)-6-metil-2-metilaminopiridinio sob a forma de um sólido que recristalizou a partir de MegCO/EtgO sob a forma de um hemi-hidrato (0,3 g, 49/ de rendimento);

p. f. 155-157°C; microanálises, encontrado para: C, 64,6;

H, 8,1; R, 12,9/; θιγ^24^3θ^’θ·5^₂0 necessita de;

0, 64,9; H, 8,0; N, 13.3/; ROT: 1.1-1.3 (6H, t, 2CH₅),

2.42 (3H, s, CH₅), 2.72-2.8 (3H, d, ÇH^H), 3.75-3.9 (2H, q, CH₂), 4.02-4,18 (2H, q, CHg), 7.22-7.6 (5H, oomplexo, aromático, 7.75-7.9 (1H, d, RH).

Obteve-se o material de partida piridona, oonforme se segue:

Adicionou-se, porção a porção, a 4-anilino-6-metil-2-piridona (12,9 g, 64,5 mM) (Bisagni e outros, J. Med. Chem., 26., 1329, 1983) em dimetilformamida seco (200 ml) uma suspensão a 60/ de hidreto de sódio em óleo de parafina (6,45 g, 161 mM). Após a adição se en- 32 contrar completa agitou-se a mistura durante mais 0,5 horas e tratou-se depois, gota a gota, com iodeto de etilo (11,6 ml, 142 mM). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporou-se sob pressão reduzida. Repartiu-se 0 resíduo entre água (100 ml) e cloreto de metileno (100 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter uma goma que se purificou por cromatografia ultra-rápida em coluna (Merck 9385), eluindo-se em primeiro lugar com EtOAc como eluente para se obter 0 composto 4-(H-etilanilino)-2-etoxi-6- metilpiridina, e depois com EtOH:EtOAo numa proporção de 1:4 para se obter uma goma, ^ratou-se esta goma com éter de ácido clorídrico para se obter um sólido que recristalizou a partir de Me₂C0/Et₂0. Obteve-se assim 0 composto cloridrato de l-etil-4-(N-etilanilino)-6-metil-2-piridona (4,2 g, 22% de rendimento); p.f. 173“174°0; mioroanálise, encontrado para 0, 65.0; H, 7,4; N, 9,4%; °16^H21^W2⁰⁰¹ necessita de: 0, 65.6; H, 7.2; N, 9.6%;

RMN (0D01₃) 1.1 (6H, t, 2CH₃), 2.4 (3H, s, CH₃), 3.75 (2H, q, CH₂), 6.01 (2H, q, 0¾), 6.0 (1H, s, CH), 6.3 (1H, s, CH), 7.2-7.6 (5H, complexo, aromático).

Exemplo 10

Repetiu-se 0 procedimento descrito no Exemplo 7 utilizando 0 composto 4-(N-etilanilino)-6-metil-1-fenil-2-piridona como material de partida em lugar do composto l,6-dimetil-4-(H-etilanilino)-2-piridona. Obteve-se assim o composto cloreto de 4-(H-etilanilino)-5-metil-2-metilamino-l-fenil-piridinilo sob a forma de um sólido que recristalizou a partir de Me₂C0/Et₂0 sob a forma de um hemi-semi-hidrato (0,208 g, 43% de rendimento); p.f. 173-174°0; mioroanálise, encontrado para C, 70.6; H, 6.6;

N, 11,4%; O₂2_H₂^H₃O1.O.25H₂O necessita de: C, 70,4; H,

6.8; N, 11,7%; RMN (CDC1₃): 1.18-1,25 (3H, t, CH^), 1,84 (3H, s, CH₃), 2.62-2,64 (3H, d, OH^H), 3.86-3.96 (2H, q, CH₂), 5.63-5.64 (1H, d, CH), 6.2 (1H, d, CH), 6.24-6.27 (1H, d, NH), 7.32-7.68 (1HH, complexo, aromatico).

- 33 ridina, conforme se segue:

Obteve-se o material de partida pi(i) Lavou-se uma suspensão a 50$ de hidreto de sódio em óleo de parafina (0,06 g, 1,2 mM) com pentano e efeotuou-se a sua suspensão em dimetilformamida seca (5 ml). Adicionou-se o composto cloreto de

4-anilino-6-metilo-l-fenilo-2-piridona (0,276 g, lmM) /“Kiang e outros, J. Chem. Soc., C, 2721, 1971_/ e agitou-se a mistura durante 0,25 horas. Adicionou-se diodeto de etilo (0,4 ml, 5 mM) e agitou-se a mistura durante 0,5 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre água (15 ml) e acetato de etilo (15 ml). Secou-se a camada orgânica (MgSO^) e tratou-se com éter de ácido clorídrico para se obter um cloridrato que cristalizou a partir de uma mistura de isopropanol éter para se obter o composto cloridrato de

4-(N-etilanilino)-6-metil-l-fenil-2-piridona (0,16 g, 47$ de rendimento); p.f. 208-210°C; mioroanálise, encontrado para: C, 70.0; H, 6.3;

N, 8,0$; C^H^EgOCl neoessita de: C, 70.5; H, 6.2;

H, 8.2$; RME: 1.12-1.2 (3H, t, OH^). 1.94 (3H, e, 0H₅), 3.76-3.87 (2H, q, 0H₂), 5.98 (IH, d, CH),

5.99 (H, largo, EH+H₂0), 6.37 (IH, d, 7.21-7.61 (10H, complexo, aromático).

EXEMPLO 11

Aqueceu-se até a temperatura de refluxo durante 3 horas uma mistura do composto cloridrato de 4-(E-etilãnilino)-2-(2-hidroxietilamino)-6-metilpiridina (0,8 g, 2,6 mM) de cloreto de tionilo (1,0 ml, 13,8 mM) e de cloreto de metileno (15 ml). Evaporou-se a mistura até secar e purificou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida em coluna e eluiu-se com uma mistura de metanol:

:cloreto de metileno (1:9, v/v). Dissolveu-se o resíduo

- 34 uma mistura de etanol/água (1:1, v/v, 100 ml) e fez-se passar a solução a través de uma coluna de resina (50 ml) de permuta de iões Amberlite* IRA400(0H). fratou-se o eluído (contendo o produto na forma de hidróxido quaternário) com ácido iodrídioo diluído, a pH 7, para se obter uma solução do iodeto quaternário. Evaporou-se esta solução até secar para se obter uma goma que cristalizou a partir de acetona proporcionando o composto iodeto de 2,3-di-hidro-7-(N-etilanilino)-5-metilimidazo /~l,2-a /piridinio (0,27 g, 27$ de rendimento); p.f. 216-217°C; microanálise, encontrado para: C, 50,6; Η, 5,5; N, 11,8$;

OigHgô^I necessita: 0, 50,4; H, 5,2; N, 11,0$; RMN;

l. 13-1,18 (3H, t, CH₅), 2.33 (3H, s, CH^), 3.7-3.8 (4H, m, CH₂-CH₂), 5.53 (1H, s, OH), 6.14 (1H, s, CH), 7.24-7.6 (5H, complexo, aromático), 8.0 (1H, NH).

A Amberlite é uma marca registada, propriedade da Rohm e Haas

Obteve-se o material de partida piridina, conforme ae segue:

(i) Preparou-se o composto cloridrato de 4-(N-etilanilino)-2-etoxi-6-metilpiridina tal como se descreveu no Exemplo 9 e purificou-se por oromatografia ultra-rápida. A eluição com acetato de etilo proporcionou uma goma. Tratou-se esta goma com éter de ácido cloridrico para se obter um sólido qne cristalizou a partir de acetona proporcionando o composto cloridrato de 4-(N-etilanilino)-2-etoxi-6-metilpiridina (8.1 g, 43$ de rendimento); p.f. 177-178°0; microanálise, encontrado para: 0, 65.3? H, 7.4; N, 9,4$; C₁₆H₂₁N₂OC1 necessita: 0, 65.6;

H, 7.2; N, 9.6$; RMN: 1.2 (3H, t, OH^), 1.4 (3H, s, 0H₃), 2.3 (3H, s, 0H₃), 3.9 (2H, q, CH₂),

4.3 (2H, q, CH₂), 6.0 (1H, s, OH), 6.2 (1H, s, CH),

7.3-7.65 (5H, complexo, aromático).

(ii) Aqueceu-se sobre atmosfera de argon até 180°0, durante 24 horas, 0 composto cloridrato de 4-(N-etilanilino)-2-etoxi-6-metilpiridina (0,584 g, mM) em atanolamina (5 ml). Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com água (50 ml), aloalinizou-se com uma solução aquosa de carbonato de sédio e extraíu-se oom cloreto de metileno (4 x 10 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se proporcionando uma goma, ^riturou-se esta goma com éter para se obter o composto 4-(N-etiianilino)-2-hidroxi-6-metilpiridina sob a forma de um sólido branoo (0,05 g) que se recolheu por filtração. Evaporou-se 0 filtrado e purificou-se 0 resíduo por cromatografia ultra-rápida em coluna, eluindo-se sucessivamente com metanol/cloreto de metileno (1:19, v/v), metanol/ /cloreto de metileno (1:9, v/v) e metanol/cloreto de metileno/0,88 d NH^OH aquoso (20:80:1 v/v) para se obter uma goma. Dissolveu-se esta goma em acetato de etilo e tratou-se com éter de ácido clorídrico para se obter uma goma que solidificou em repouso. Lavou-se 0 sólido oom éter para se obter 0 composto cloridrato de 4-(N-etilanilino)-2-(2-hidroxietilamino)-6-metilpiridina (0,15 g, 24% de rendimento); p.f. 190°0; microanálise; encontrado para: C, 62.2; H, 7.5; N, 13,7$: ^ci6^H22^N5°^G1 necessita: 0, 62,4; H, 7,15; N, 13,6$; RMN; 1.1-1.2 (5H, t, CH₃), 2.23 (3H, s, 0H₃); 3.2-3.32 (2H, q, 0H₂), 3.5-3.6 (2H, q, CH₂), 3.7-3.85 (2H, q, 0H₂), 5.7 (1H, s, OH), 5.9 (1H, s, CH), 7.2-7.6 (5H, complexo, aromático), 4.7-5.1 (1H, largo, OH), 12.4 (1H, NH).

- 36 EXEMPLO 12

Aqueoeu-se até 1OO°C, em oxioloreto de fósforo (10 ml) durante 3 horas, o oomposto cloridrato de l,6-cLimetil-4-(N-etilanilino)-2-piridona (ver Exemplo 7) (1 g, 3,6 mM). Evaporou-se o excesso de oxicloreto de fósforo e adicionou-se ao resíduo obtido uma solução saturada de amónia em etanol (20 ml).

Após ter repousado à temperatura ambiente durante 18 horas, evaporou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em água (20 ml), alcalinizou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraíu-se exaustiva mente com éter. Evaporou-se o resíduo aquoso até secar e extraíu-se oom oloreto de metileno (5 x 10 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se a goma residual por cromatografia ultra-rápida em coluna. A eluição oom uma mistura de metanol/cloreto de metileno (1:19, v/v) proporcionou uma goma que cristalizou a partir de acetona proporcionando o composto cloreto semi-hemi-hidrato de 1,6-dimetil-2-etoxi-4_(N-etilanilino)piridinio (0,09 g, de rendimento); p.f. 112-114°0 (dec); microanálise, encontrada para:

C, 65,6; H, 7,6; N, 9,3%; C^Hg^BgClQ. 0.25H₂0 necessita;

, s, CH), 6.4 (ÍH, s, CH), 7.2-7.6 (5H, complexo, aromático) .

EXEMPLOS 13-15

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 7 utilizando a piridina substituída adequada, de fórmula V (R^ = R^ = H; Rg = CH^) e tratou-se o sal oloreto intermédio derivado diclorofosfinoilo com a amina adequada em etanol. Obtiveram-se assim os seguintes compostos de fórmula I (R^ = R, = H; Rg = oh₃). - 37 'íL i

•Η O -P tí tí

CD <D Ptí a

Exemplo Rl R2 Q.E(R^)- Y' ' Reorist. Ponto de

Solvente fusão (°G) co

IXA

CD

CM m

na

OA
NA	o
CM I	I—1
00	1 LO
NA	Ο-
CM	ι—1

os tí		tí tí
o		O	tí
P	«	-P	0)
ω		CD	•P
o	kj	o	ND
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H r-,

O O H

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Γ—I

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l-i •rl	o fl	tí •ri	o α	1 H	o G
+3	•r-\|	•P	•ri	•ri	•rl
(D	rH	tí	i—1	-P	t—[
a	•H	Ai	•ri	CD	•rl
1 Ll	α	1	G	1	$*£
ctf	Ll	CO	LI	as

Κλ ffl o

g

CM

NA

K o

X

NA

O

NA m

o

NA LíA r-i rM xl· f1

Z a__7 Isolou-se o produto sob a forma de uma goma após ter-se efectuado a cromatografia ultra-rápida sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/diclorometano numa proporção de li9, RMN: 1.8 (3H, s, C^O-OHg), 2.4 (3H, s, CHg), 2.8 (3H, d, NHCHg), 3.55 (3H, s, ⁺NCH₃), 4.5-4.7 (2H, m, Cg₂-0=C-), 5.8 (1H, s, piridina-3H),

6.1 (1H, s, piridina-5H), 7.3-7.65 (5H, br, aromá tioo), 7.75-7.9 (1H, br, NH), espeotrometria de massa: M⁺ 280.

ZbJ Obteve-se o produto sob a forma de uma goma que se converteu em iodeto conforme se segue:Filtrou-se uma solução do produto de reacção em água (100 ml) através de uma pequena coluna de Amberlite IRA-400 na formade hidróxido (volume aproximado da resina - 20 ml). Combinaram-se as fracções contendo o produto e evaporaram-se para ae obter um pequeno volume. Adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa a 5$ de iodeto de hidrogénio, a pH 7, e evaporou-se a solução até secar e o resíduo cristalizou.

Os materiais de partida para os Exemplos 13 e 14 foram preparados de modo idêntico ao material de partida piridona, descrito no Exemplo 7. Obteve-s assim o composto cloridrato de l,6-dimetil-4-(N-metilanilino)-2-piridona (37$ de rendimento), p.f. 201-202°0, após recristalização a partir de uma mistura de acetona e da acetato de etilo; e o composto cloridrato de 1,6-dimetil-4-(N-2-butinilanilino)-2-piridona sob a forma de uma go ma (67$ de rendimento):

- 39 RMN: 1.7 (3H, s, C^O-CH₅), 2.4 (3H, s, CH₅),

3.5 (3H, s, N-CH^), 4.5 (2H, d, ÇHg-C^C-), 6.0 (1H, s, piridina-3H), 6.24 (1H, s, piridina-5H), 7.2-7.6 (5H, m, aromático). Espectro de Massa: (M+H)⁺267.

* Amberlite ê uma marca registada, propriedade de Rohm e Haas Co.

EXEMPLO 16

Repetiu-se o prooedimento descrito no Exemplo 1 utilizando o composto 2-metil-4-(N-etilanilino) qijii nolina como material de partida. Obteve-se assim o composto iodeto de l,2-dimetil-4-(N-etilanilino)quinolinio (41% de rendimento), p.f. 213-215°C (deoomp) após cristalização a partir de uma mistura de metanol/éter. Obteve-se a própria quinolina de partida fazendo reagir o composto

4-oloro-2-metilquinolina com N-etilamina de acordo com o método desorito no Exemplo 1 e o composto 2-metil-4-(N-etilananilino)quinolina foi obtido oom um rendimento de 31%, p.f. 88-90°C, após ter-se efectuado uma cromatografia ultra-rápida sobre sílica.

EXEMPLO 17

Ilustram-se a seguir formas representativas de dosagens farmacêuticas contendo um composto de fórmula I, tal como se descreveu em qualquer um dos exemplos precedentes ou na forma de um sal com um anião Y alternativo aceitável do ponto de vista fisiologicamente (referido daqui em diante como o Oomposto X), que se podem utilizar para fins terapêuticos ou profilácticos nos seres, humanos:- 40 (a) Comprimido mg/oomprimido

Composto X --------------------- 50

Lactose Ph.Eur. ---------------- 223,75

Croscarmelose sódica ----------- 6.0

Amido de milho ----------------- 15.0

Polivinilpirrolidona (5% w/v pasta) -------------------— 2.25

Estearato de magnésio --------- 3,0 (b) Cápsula mg/oápsula

Composto X -------------------- 10

Lactose Ph.Eur. ---------------- 488,5

Estearato de magnésio --------- 1,5

Podem obter-se as formulações anteriores, de acordo com procedimentos convencionais, conheci dos na especialidade farmacêutica. Podem revestir-se os comprimidos com um revestimento entérico, de acordo com métodos convencionais, para proporcionar, por exemplo, um revestimento de acetato-ftalato de celulose.

REIVINDICAÇÕES

Claims

- lâ Processo para a preparação de um composto da fórmula I tre amino, alquil(0₄-Cg)-amino, diaiquil-amino de até oito átomos de carbono, pirrolidino, piperidino e morfolino ou é alquilo-(O^-Og), alquenilo (G^-Cg), alcoxi (0^-0^)-alquilo, alcoxi (Oi“Cg)j alquil(Ο^Οθ)tio, fenilo, fenil-alquilo (C-pG^), ciclo-alquilo (O^-Cg) ou ciclo-alquil (0₅-G₆)-alquilo(G_rC₄);

e o outro de R^ e R^ é hidrogénio, alquilo (Gq“Cg) ou um dos grupos básicos anteriormente definidos; R¹ é alquilo (Gq-Gg)j alquenilo (O^-Og), ciclo-alquilo (Ο^-Ογ), fenilo, fenil-alquilo (0^-C^), ciclo-alquil (G^-0g)-alquilo(G^-G₄); e

R^ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo (C₄-C^) ou alquenilo (G^-Cg);

em conjunto com os átomos de carbono do anel piridina, completam um anel benzeno;

e

- 42 (c) R tem quaisquer das significações anteriores e

6 7

R é um grupo da fórmula -NR .A- na qual A em conjunto com R^ forma uma ligação etileno, trimetileno ou tetrametileno e R é hidrogénio ou alquilo (O-^-Gg); e R e R possuem, independentemente quaisquer das significações definidas na alínea (a) anterior;

e em que R^ é hidrogénio, ciclo-alquilo (C^-Og)-alquilo (G^-C^), alquilo(C^-Cg), alquenilo (C^-Og), alquinilo ou fenil-alquilo (G^-G^); e Q é fenilo;

ou o grupo Q.N(R^)- em conjunto constitui um radical aza-heterocíclico seleccionadoentre pirrolidina, pirrol, piperidina, di-des-hidro-piperidina, morfolina, tio-morfolina e hexa-metileno-imina, cujo radioal aza-heterociclico pode ele próprio opcionalmente suportar um substituinte alquilo (C^-0^), fenilo ou fenilo-alquiloCC^-C^), ou um ou dois radicais benzeno fundidos;

Y é um anião fisiologicamente aceitável;

e quaisquer de um ou mais radicais fenilo ou benzeno podem ser opcionalmente ser insubstituídos ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre halogêneo, alquilo (0^-G^), alquenilo (0^-Og), alcoxi ciano, tri-fluoro-metilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(C₁-C^)-amino, di-alquil-amino de até seis átomos de carbono alquil(G^-C^)tio, alquil(C^-C^) sulfinilo, alquil(C^-G^)sulfonilo e alquileno(G^-C^)dioxi, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto amino da fórmula V

- 45 Q com um agente de alquilação da fórmula R ,Z, na qual Z é um grupo removível adequado;

b) fazer-se reagir um sal de piridinio da fórmula VII em que X é um grupo removível adequado com uma amina da fórmula Q.R(R^)H; ou

c) para os compostos em que R^ é amino, alquil-amino, di-alquil-amino, pirrolidino, piperidino ou morfolino como definido anteriormente, se fazer reagir um sal de piridinio da fórmula IX

- 44 * em que X é um grupo removível oom a amina apropria da seleccionada entre amónia, alquil (C-jj-Cg) amino, di-alquil-amina de até 6 átomos de carbono, pirrolidina, piperidina e morfolina, ou um seu sal oom um áoido aloanóico;

e depois quando um contra-anião Y diferente é necessário, se fazer reagir o composto de fórmula I com um sal metálico adequado com um contra-anião desejado ou submeter-se a permuta iónica com uma resina básica na forma do seu sal com um oontra-anião desejado.

- 2§ Prooesso para a preparação de uma forma não iónica de um composto de fórmula I oomo definido na reivindicação 1 possuindo a estrutura Ia, lb ou Ic

- 45 R⁴ /

> ) \ (CH₂)_n
2 6 quando o outro dos grupos R e R° ó amin© ou alquil-amino) em que alk representa alquilo(C^C^) j n é um número inteiro 2,
3 ou
4; e Q, R¹, R^, R^, R^, R^ e R^ tem os signi ficados definidos na reivindicação 1, caracterizado por se 2 fazer reagir um composto de fórmula I em que um de R ou

6 2 6 1

R é amino ou alquil-amino, e o outro Re R^ ou R , e R¹,

4 5

R , R , Q e Y tem quaisquer dos significados respeotivos definidos na reivindicação 1, com uma base forte tal como um hidróxido de amónio quaternário ( especialmente na forma de resina macro-reticular) para se formar a base anidro não-iónica da fórmula Ia, Ib ou Io respectivamente.

- 3^ Processo de aoordo com a reivindicação 1, caracterizado por

2 6 (a) um de R e R ser um grupo básico seleccionado entre amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, butil-amino, di-metil-amino, di-etil-amino, metilpropil-amino, di-propil-amino, pirrolidino, piperi dino e morfolino, ou é metilo, etilo, isopropilo, butilo, alilo, but-2-enil, 2-metil-2-propenilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, metil-tio, etil-tio, fenilo benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, oiclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-peâtilo, ciclo-hexilo, oiclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-(oiolo-hexil)etilo; e o outro de 2 6

R e R° ser hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, butilo, ou um dos grupos básicos definidos anteriormente; R¹ ser metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, alilo, but-2-enilo, 2-metil-2-propanilo, metilo, etilo, iso-propilo, butilo, ciolo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, oiclo-heptilo, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, oiclo-propil-metilo, ciolo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-(oiclo-hexil)etilo; e R^ e 5

R serem independentemente hidrogénio, metilo, etilo, iso-propilo, butilo, alilo, but-2-enilo ou 2-metil-2-propenilo;

(b) R ser um grupo básico como definido anteriormente,
5 6

R e R em conjunto formarem um grupo tri-metileno, tetra-metileno, penta-metileno ou um grupo da fórmula -CH₂.O(0H₅)₂.CH₂- ou -0H₂.C(0H₅)₂.0H₂.CH₂-, ou em conjunto com os átomos do anel piridina οοηιρίφ tarem um anel benzeno; R^ possuir quaisquer das significações definidas na alínea (a) anterior; e z

R ser hidrogénio, metilo, etilo, iso-propilo, butilo, alilo, but-2-enilo, 2-metil-2-propanilo; e (c) R possuir quaisquer das significações definidas
6 7 anteriormente e R ser um grupo da fórmula -NR .Ana qual A em comjunto oom R^ forma uma ligação etileno, tri-metileno ou tetra-metileno e R é hidro•5 génio, metilo, etilo, iso-propilo ou butilo; e R 5 e R possuirem, independentemente quaisquer das significações definidas na alínea (a) anterior;

47 4 e por E ser hidrogénio, ciclo-propil-metilo, ciolo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-(ciclo-hexil)etilo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, alilo, but-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, prop-2-enilo, but-2-inilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; e Q ser fenilo; ou o grupo Q.N(R^)- em conjunto constituir um radical aza-heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, pirrol, piperidina, di-des-hidro-piperidina, morfolina, tio-morfolina e hexa-metileno-imina, cujo radical aza-heterocíclico pode ele próprio opcionalmente suportar um substituinte metilo, etilo, iso-propilo, butilo, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo, ou um ou dois radicais benzeno fundidos; Y ser um anião fisiologicamente aceitável; e quaisquer um ou mais radicais fenilo ou benzeno poderem opcionalmente ser insubstituidos ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre ciano, tri-fluoro-metilo, nitro, amino, hidroxi, fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, alilo, 2-metil-2-propanilo, metoxi, etoxi, propoxi, metil-amino, etil-amino, di-metil-amino, di-etil-amino, metil-tio, etil-tio, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, metilen-dioxi, e iso-propilideno-ddoxi.

_ 4a _

Rrocesso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, alilo, but-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-(ciclo-hexil)etilo, e Q ser fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-nitro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metil-tio-fenilo, 2,5-di-nitro-fenilo, 3,5-di-metil-fenilo ou 3,5-di-cloro-fenilo; ou 0 grupo Q.I(R^)-constituir um radical aza-heterocíclico seleccionado entre pirro- 48 lidino, piperidino, morfolino, tio-morfolino, benzo-morfolino, 4-fenil-piperidino, hexa-metilenoimino, 1,2,4,5-tetra-hidro-l-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolilo,

1,2,3,4-tetra-hidro-2-iso-quinolilo, 1-indolilo, 1-indolini lo, 3-metil-l-indolinilo, 3-metil-l-indolilo, 3-etil-l-indolilo, 3-etil-l-indolinilo, 3-propil-l-indolilo, 5bromo-l-indolilo, 9-carbazolilo, 10-feno-tiazinilo e 10-fenoxazinilo.

- 5& _

Processo de ao ordo oom a reivindicação 1, caracterizado por R ser alquilo (θρ-θβ)» fenilo, fenil-alquilo (C4-C4) ^ou ciclo-alquilo (O^-Og); R² ser hidrogénio, alquilo (Ojj-Cg), fenilo, fenil-alquiloíO^-C^), ciclo-alquilo (Og-Og) ou ciolo-alquilo (Gg-Cg)-alquilo (C1-C4), amino, alquil (0-^-0^) amino ou di-alquil-amino de até 6 átomos de carbono; R^ ser hidrogénio, ciclo-alquilo (Cg-Cg)-alquilo (C4-O4), alquilo (0^-0g), aliquenilo (03-Og), alquinilo (Og-Og) ou fenil-alquilo (0^.-0^); e Q ser fenilo;

ou um grupo Q.N(rÍ)- em conjunto constituir um radical aza-heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, pirrol, piperidina, di-des-hidro-piperidina, morfolina e hexa-metileno-imina, cuja radicalaza-heterocfclico pode ele próprio opcionalmente suportar um substituinte metilo, etilo, fenilo ou benzilo, ou pode possuir um ou dois radicais benzeno fundidos;

R ser hidrogénio ou metilo; R^y ser hidrogénio, R ser um grupo de fórmula lia no qual Re e Rf são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo (G^-C^), ou em conjunto formarem alquileno (C^-Cg); Y ser um anião fisiologioamente aceitável; e por quaisquer um ou mais radioais fenilo ou benzeno poderem opcionalmente ser insubstituidos ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados nntre halogéneo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro- alquilo(C4-O4) e alcoxi(0i-C4).

- 49 - 6ê

Processo de acordo com a reivindica- completando um anel indolina ou indol respectivamente incluindo dois átomos adjacentes de oarbono do anel benze- nio e Rf ser metilo ou etilo; X ser um anião fisiologioamente aceitável; e em que o anel fenilo Q pode opcionalmente ser insubstituido ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fluor, cloro, bromo, metilo e metoxi.

Processo de aoordo oom a reivindicação 1, caracterizado por R¹ ser alquilo(C·,-Ο,ς), fenilo, hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, fenil-alquilo (C), ciclo-alquilo(0^-0g5 ou ciclo-alquil(C^-Gg)-alquilo(G^-C^), amino, alquil(C^-O^)amino ou di-alquil-amino de até 6 átomos de carbono; R^ ser hidrogénio, ciclo-alquil(G^-Og)-alquilo(C^-C^), alquilo (0-^-0^), alquenilo (C^-Gg), alquinilo (C^-Cg) ou fenil-alquilo (G-^-G^);

e Q ser fenilo;

ou o grupo Q.E(r4)- em conjunto constituir um radical aza-heterocíclico seleccionado entre pirrolídina, pirrol, piperidina, di-des-hidro-piperidino, morfolina e hexa-metileno-imina, cujo radical aza-heterotíclico pode ele próprio opcionalmente suportar um substituinte metilo, etilo, fenilo ou benzilo, ou pode possuir um ou dois 6 radicais benzeno fundidos; R ser hidrogénio ou alquilo (0^-C^); X ser um anião fisiologicamente aceitável; e por

- 50 quaisquer um ou mais dos radicais fenilo ou benzeno poderem opoionalmente ser insubstituídos ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre halogêneo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo (0^04) e alcoxi (C-^).

- 8» Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Q ser fenilo; R^ ser metilo, etilo, butilo, fenilo ou oiclo-hexilo; R ser metilo ou eti

5 3 4 lo; R ser hidrogénio; R ser hidrogénio; R. ser etilo ou

R ser etileno ou vinileno completando um anel indolina ou indol, respectivamente, incluindo dois átomos de carbono adjacentes do anel benzeno Q e os átomos de azoto do , ZL. fo grupo -N(R )-; R ser metilo ou etilo; Y ser um anião fisiologicamente aceitável; e por 0 anel denilo Q poder opoionalmente ser insubstituido ou suportar um ou dois substituintes independentemente eelecoionados entre fluor, cloro, bromo, metilo e metoxi.

- 9^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 ião piridinio ser seleccionado eáitre:

1.6- di-metil-4-(1-indo iii)-2-metil-amino-piridinio; 4-(N-etil-anilino)-l,2,6-tri-metil-piridinio;

2.6- di-metil-4-(N-etil-anilino)-N-fenil-piridinio;

1.6- di-metil-3-(N-etil-anilino)-2-metil-amino-piridinio;

1.6- di-metil-4-(3-etil-indol-l-il)-2-metil-amino-piridinio; l-etil-4-(N-etil-anilino)-6-metil-2-metil-amino-piridinio; 4-(N-etil-anilino)-6-metil-2-metil-amino-l-fenil-piridinio;

1.6- di-metil-4-(N-metil-anilino)-2-metil-amino-piridinio;

1.6- di-metil-4-(N-butinil-anilino)-2-metil-amino-piridinio;

- 51 I

1,6-di-metil-4-(N-etil-anilino)-2-di-metil-amino-piridinio; e Y ser um contra-anião fisiologicamente aceitável.

- 10& Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, oaraoterizado por Y ser seleccionado entre halogeneto, sulfato, fluoro-borato, fosfato, nitrato, acetato, henzoato, hutirato, oitrato, tartarato, di-benzoil-tartarato, fumarato, tri-fluoro-acetato, meta-sulfato e jo-tolueno-sulfonato.

Prooesso de acordo oom a reivindicação 2, oaraoterizado por alk representar alquilo(C-, -C_A); n ser um número inteiro 2, 3 ou 4j e Q, R , R , R , R , R⁹ g

e R possuírem as significações definidas na reivindicação 1 2 3 4 5 6

5; ou Q, R , R , R , R , R e R possuírem as significações definidas na reivindicação 7.

- 12â Prooesso para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por ser incorporar um ingrediente activo seleccionado entre um composto de fórmula I como preparado na reivindicação l,e uma sua forma não-iónica possuindo a fórmula Ia, Ib ou Ic (ou uma sua forma tautomérica) como preparado na reivindioação 2, em associação oom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 19 de Abril de 1990,sob ο N2. 9008818.8.

Lisboa, 18 de Abril de 1991

- 52 PROOESSO PARA A PREPARAÇÃO LE DERIVADOS DE AMIUA Ξ DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COUTEM

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I que compreende:

a) fazer-se reagir um composto amino da fórmula V

Q R⁴ \ z com um agente de alquilação da fórmula R⁴.Z, na qual Z é um grupo removível adequado; ou

b) fazer-se reagir um sal de piridinio da fórmula VII

VII

R¹ em que X é um grupo removível adequado com uma amina da fórmula Q.N(R^)H; ou

ο) para os compostos em que R ó amino, alquil-amino, -alquil-amino, pirrolidino, piperidino ou morfolino fazer-se reagir um sal de piridinio da fórmula IX di-