PT99264A - Processo para a preparacao de derivados de pirrolo {2,3-d}-pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, MillbanR, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventor: Rodney Brian Hargreaves, residente na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRROLO £2,3-dQ-PIRIMIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

DESCRIÇÃO

A presente inv ençao refere-se a novo s compostos heterocíclicos e, mais particularmente, a nov 0 s der ivados de pirrolo£2,3] pirimi dina que possuem efeit os bené f icos no sis tema cardiovascular, a comp osiçoes farmacêuti - cas que contêm um tal derivado como ingrediente activo e a proc essos para 0 fabrico e utilização médica dos referid os der i vados «

jlF

Embora sejam conhecidos muito compos- tos que possuem efeitos medic: Lnalmente adequados no sist ema car diovascula r existe ainda uma necessidade de agentes que mod ulem a acçao de um nódulo sino-auricular em animais de san gue quente tais como 0 homem de uma forma benéfi ca, selec ti- va e medicinalmente ade quada de tal forma que os a gentes se jam ade quados no tratamento de perturbações cardiovasculares ass 0- cia das com um ritmo cardíaco impropriamente el evado (i sto é, possuindo um efeito bradicardico) e que têm a: inda efei tos mí n imos nos outros par âmetros hemodinâmicos tais como ten sao art erial ou potência cardíaca . Ê um objectivo da prese nt e inv ençao pro porcionar um tal agente que possua inter a lia - 1 propriedades bradicárdicas.

Determinados derivados da pirimidina que sao susceptíveis de modularem a acçao do nódulo sino-auri-cular estão referidos na patente Europeia 434341 e patente Europeia 422178.

Os derivados de pirrolo rimidi- na que nao sao substituídos nos átomos de azoto do anel da porção pirimidina sao conhecidos. Por exemplo, uma via de síntese para as N-aril-7-fenil-7H-pirrolo £2,33 pirimidin-4- -aminas está descrita por Girgis et al (Chemica Scripta 24. 73-79, 1984); derivados de 7-f enil-pirr olo [j2,3]-p irimidina estão descritos como possuindo actividades analgésica, sedativa, anti-convulsa e inflamatória no pedido de patente Alemão publicado N2. 3145287; e os derivados de 5,6-dimetil-pirrolo ^, 3^| pirimidina sao referidos como adequados como agentes analgésicos, anti-inflamatórios e depressores do SNC no pedido de patente Alemão publicado Ne. 2818676.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto de fórmula I (apresentada adiante em conjunto com as outras fórmulas químicas referidas aqui), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável em que representa hidrogénio, alquilo-(C^-Cg) ou fenil-alquilo(C^-C^); representa alquilo(Cj-Cg), alquil(C^-C^)-fenilo,cicloalquilo(Cg- —C^), cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^) ou fenilo; Rg representa hidrogénio, alquilo(Cj-Cg), fenil-alquilo(C^-C^), cicloal-quilo(Cg-Cg), cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^), fenilo ou alquenilo(Cg-Cg); e R^ sao, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquilo(C^-Cg); e em que o anel fenilo e/ou uma ou várias das referidas porçoes fenilo ou benzeno podem facultativamente ser nao substituídas ou substituídas por um ou vários substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo(C^-C^), alquenilo(Cg-C^), alcoxi- -(C^-C^), ciano, tiofluorometilo, nitro, carboxi, alquil(C^--C^-amino, di-alquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil(Cj-C^)-tio , alquil(C^-C^)-sulfinilo , alquilCC^- -^A)-sulfonilo e alquileno-(Ci-C,\ .... „ n . , H ·*· 4J-dioxi; mas excluindo o 2

dualmente metilo, o anel fenilo e nao substituído e o radical I?2 representa etilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis . Ê de notar que na memória descritiva os termos genéricos tais como alquilo(C^-C^) abrangem as formas de cadeia linear e ramificada. É também de notar que quando os substituintes nos compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos desta invenção podem existir e ser isolados, em formas ópticamente activas ou racémicas. Ê de notar que os compostos de formula I e os seus sais podem existir noutra forma tautomérica diferente da representada na fórmula I, ou numa mistura de mais do que uma das possíveis formas tautoméricas.

Esta invenção inclui qualquer forma tautomérica, ópticamente activa ou racémica de um composto de formula I que possua os efeitos farmacológicos benéficos atrás referidos.

Uma significação particular para

R^ quando representa alquilo é, por exemplo, alquilo(C^-C^), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; mais particularmente alquilo(C^--C^) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo ou sec-butilo, dos quais metilo ê, em geral, preferido.

Uma significação particular para

Rj quando representa fenilalquilo é, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo, dos quais benzilo é em geral preferido.

Significações particulares para R2 quando representa alquilo incluem alquilo(C^-C^) tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec--butilo, dos quais o metilo ê, em geral, preferido.

Uma significação particular para *2 quando representa cicloalquil(C3-G6)-alquilo-(C1-C4) ê, 3 >

por exemplo, cicloalquil (Cg-Cg )-alquilo ( C —C 2 ) , por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobu-tiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentileti-lo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-hexiletilo.

Uma significação particular para R2 quando representa fenilaquilo e, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo, dos quais benzilo é em geral preferido.

Uma significação particular para » R2 quando representa cicloalquilo é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Uma significação particular para

Rg quando representa alquilo é, por exemplo, alquilo(C^-C^), por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu-tilo ou sec-butilo.

Uma significação particular para R^ quando representa fenilalquilo é, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo.

Uma significação particular para R^ quando representa cicloalquilo é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Uma significação particular para

Rg quando representa cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo-(C^-C^) é, por exemplo, cicloalquil(Cg-C^)-alquilo(C^-C2) tais como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutile-tilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-hexiletilo.

Uma significação particular para R^ quando representa alquenilo é, por exemplo, alilo, but- -2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-2-propenilo ou pentenilo.

Uma significação particular para R^ e Rç. quando representam alquilo ê, por exemplo, alquilo(C^--C^) tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-butilo. 4

Convenientemente, o anel fenilo é nao substituído ou suporta 1 ou 2 substituintes e, mais convenientemente, o anel fenilo e nao substituído.

Convenientemente, a porção fenilo ou benzeno presente em ou i não substituída ou suporta 1 ou 2 substituintes e, mais convenientemente a porção anel fenilo ou benzeno é nao substituida.

As significações particulares para substituintes facultativos (anteriormente definidos) que podem estar presentes no anel fenilo ou numa porção fenilo ou benzeno incluem, a título de exemplo: para halogeneo, fluor, cloro e bromo; para alquilo, metilo, etilo e propilo; para alquenilo, alilo e 2-metil-2-propenilo; para alcoxi, metoxi, etoxi e propoxi; para alquilamino, metilamino e etilamino; para dialquilamino, dimetilamino e dietilamino; papara alquiltio, metiltio, e etiltio; para alquilssulfinilo, metilssulfinilo e etilssulfinilo; para alquilssulfonilo, metilssulfonilo e etilssulfonilo; e para aquilenodioxi, metilenodioxi e isopropilidenodioxi. Ê, em geral, preferido que represente alquilo, especialmente metilo. Ê, em geral, preferido que represente alquilo, especialmente metilo. Ê, em geral, preferido que R^ represente alquilo, especialmente metilo. Ê, em geral, preferido que R^ e Rçj sejam independentemente selecionados de hidrogénio e metilo.

As significações especificas para Rj incluem, por exemplo, hidrogénio, metilo, etilo, propilo e hexilo; para R2 metilo; para R^ hidrogénio e metilo; para hidrogénio e metilo.

Numa forma de realizaçao da presente ! invenção R2 representa alquiloC^-Cg) ou benzilo; R2 representa - 5 - alquil(C^~Cg), ciclo-alquil-(C2-Cg)-alquilo(C^-C^) ou benzilo; R^ representa alquilo(C^-C^); R^ e R^ sao independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo(C^-C^); e em que o anel fenilo e/ou a porção fenilo do grupo benzilo é nao substituida ou é substituída por um ou vários substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo(C^--C^), alquenilo(C^-Cg), alcoxi-(C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, (alquil-(C^-C^)-amino, di-alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil-(C^-C^)tio, alquil--(^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo e alquileno(C^--C^)dioxi.

As significações particulares e preferidas sao as significações apropriadas apresentadas ante-riormente.

Convenientemente, R^ representa alquilo(C^-Cg) , R2 representa alquilo(C^-C^), R^ representa alquilo(Cj-Cg), R^ e R^ sao independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo(C^-C^) e 0 anel fenilo é não substituído ou substituído por 1,2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo(C-^-C^) , alquenilo (Cg-Cg^, alcoxi(C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, alquil-(C^-C^)-amino, di-alquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil-(C^-C^)-tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo e alquileno(C^-C^)-dioxi. 1 ’ Ê , em geral, preferível que R R2 ou Rg representem individualmente metilo.

Um grupo de compostos de interesse particular inclui os compostos de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R^ representa hidrogénio, alquilo-(Cj-Cg) ou fenil-alquilo(C^-C^) ; R2 representa metilo, Rg representa hidrogénio, alquilo(C^-C^), fenil-alquilo(C^--C^), ciclo-alquiloCCg-Cg); ciclo-alquil-(C^-C^)-alquilo(C^--C^), fenilo ou alquenilo(Cg-Cg); R^ e R^ sao independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo(C^-C^) e em que o anel fenilo e/ou uma ou mais das referidas porçoes fenilo ou benzeno podem facultativamente ser nao substituídas ou substituídas por um ou vários substituintes independentemente

seleccionados entre halogéneo, alquiloíC^-C^), alquenilo(C3~ -Cg), alcoxi(C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro,carboxi alquil-(C^-C^)-amino, di-alquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil-(C^-C^)-tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo e alquileno(C^-C^)-dioxi.

As significações particulares e preferidas para os vários grupos sao as significações apropriadas anteriormente definidas,

Um outro grupo de compostos de particular interesse sao os de fórmula I ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável em que representa hidrogénio ou alquilo(C^--Cg); R£ representa alquilo(C^-C^) (especialmente metilo); Rg representa hidrogénio ou alquilo(C^-C^); e sao indepejn dentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo(C^-C^), especialmente metilo; e em que o anel fenilo pode facultativamente ser nao substituido ou substituido por 1 ou 2 substituin-tes independentemente seleccionados entre halogéneo (tais como flúor, cloro ou bromo), alquilo(C^-C^) (tal como metilo) e alcoxi(C^-C^) (tal como metoxi); mas excluindo os compostos e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis em que , R^, R^ e Rj. representam individualmente metilo e R2 representa etilo.

As significações particulares são as significações apropriadas anteriormente definidas.

Os compostos que sao de particular interesse incluem os compostos descritos nos exemplos que acompanham esta memória e sao proporcionados como mais um aspecto da presente invenção. Assim a presente invenção proporciona também um composto de fórmula I que é seleccionado entre 2, 3-dimetil-4-metilamino-7-fenil-3H,7H-pirrolo £2,3j pirimidina; 2.3.5.6- tetrametil-4-metilimino-7-fenil-3H,7H-pirrolo[^2,3"]piri-midina; 2.3.5.6- tetrametil-4-imino-7-f enil-3H, 7H-pirrolo- |j2,3[] pirimidina ; 2.3.5.6- tetrametil-4-n-propilimino-7-fenil-3H,7H-pirrolo- [2,3] pirimidina; 7

2.3.5.6- tetrametil-4-n-hexilimino-7-fenil-3H,7H-pirrolo- ,3^ pirimidina; 3.5.6- trimetil-4-imino-7-fenil-3H,7H-pirrolo-£2,3"}pirimidina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção inclui sais dos compostos de fórmula I e assim a presente invenção abrange os sais de pirimidinio quaternários dos compostos de fórmula I. Os sais adequados incluem os preparados por reacçao de um composto de fórmula I com um ácido que proporciona um iao fisiológicamente aceitável (Y ), por exemplo, halogeneto (tal como cloreto, brometo ou iodeto), sulfato, nitrato e trifluoro-acético.

Os compostos desta invenção podem obter-se por procedimentos normalizados da química orgânica já conhecidos como sendo aplicáveis âs preparações de compostos estruturalmente análogos, por exemplo, os procedimentos descritos nos trabalhos de referência padrao e na química dos hetero-ciclos e revistas da química de pirrolo-pirimidinas (ver por exemplo Synthesis, 1974, 837). Tais procedimentos para o fabrico de novos compostos de fórmula I sao proporcionados como mais um aspecto desta invenção e sao ilustrados pelos seguintes processos preferidos nos quais os vários radicais genéricos possuem qualquer um dos significados definidos anteriormente: (a) reacçao de um composto de fórmula II (em que o anel fenilo é facultativamente substituído) com um agente de alquilaçao.

Na fórmula II, os vários grupos Rg, R^ e R^ podem tomar qualquer um dos significados ante-riormente definidos para os compostos de fórmula I e o anel fenilo pode facultativamente ser substituído.

Os agentes de alquilaçao adequados φ 2 incluem compostos da formula R Z, em que Z representa um grupo removível adequado. Uma significação preferida de Z é, por exemplo, halogeneto (especialmente iodeto, brometo ou cloreto) sulfato e p-toluleno-sulfonato. No caso em que R2 representa um grupo metilo, o agente de alquilaçao é de preferência, 3

sulfato de dimetilo. A reacçao efectua-se, em geral, por aquecimento do agente de alquilaçao com o composto de fórmula II a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 40 e 120°C e efectua-se, convenientemente, num solvente adequado, por exemplo, um éter tal como dióxano, tetra-hidrofurano ou éter t-butil-metílico.

Os compostos de fórmula II (nos quais o anel fenilo é facultativamente substituído, particularmente quando R^ e R^ representam hidrogénio, podem preparar--se, por exemplo, pela via apresentada no esquema A. As condições de reacçao adequadas para as várias fases estão indicadas no esquema A e no exemplo I dos exemplos que acompanham esta memória.

Os compostos de fórmula II podem também preparar-se por reacçao de um composto de fórmula VII (em que o anel fenilo é facultativamente substituído) com oxicloreto fosforoso e depois com a amina apropriada de fórmula Γ _ R NH2 utilizando, por exemplo, condiçoes semelhantes as descritas adiante para a conversão de compostos de fórmula V em compostos de fórmula I. Os compostos de fórmula II podem também preparar-se por aquecimento de um composto de fórmula VII numa mistura de pentoxido fosforoso, N,N-dimetilciclo-hexil--amina e 0 cloridrato de amina apropriado de fórmula R^NH^Cl (como descrito por Girgis et al, Chemica Scripta, 24-73-79, 1984). Os compostos de fórmula VII podem preparar-se por aquecimento de um composto de fórmula III (no qual o anel fenilo é facultativamente substituído) numa mistura de pentóxido fosforoso, N-N-dimetilciclo-hexilamina e água (como descrito por Girgis et al, Synthesis, 1984, 101-104).

Os compostos de fórmula II (nos quais 0 anel fenilo é facultativamente substituído) podem também preparar-se utilizando o método de K Μ H Hilmy, J Mogen-sen, anda E B Pedersen referido em Chemica Scripta 1988, 28, 303-305; isto é, por aquecimento de um composto de fórmula III em que 0 anel fenilo é facultativamente substituído numa mistura de pentóxido fosforoso, cloridrato de N,N-dimetilciclo- 9

-hexilamina, o cloridrato de amina apropriado e água. 0 composto de fórmula VII produzido pode depois reagir com oxicloreto fosforoso e depois com a amina apropriada de fórmula R^NH2· (b) reacçao de um sal pirimidínio da formula IV (na qual o anel fenilo é facultativamente substituído) em que X representa um grupo removível adequado com uma amina da fórmula R^NH„.

Na fórmula IV, os vários grupos e podem tomar qualquer um dos significados R, “2’ 3’ 4’ anteriormente definidos para os compostos de fórmula I e o anel fenilo pode facultativamente ser substituído. 0 grupo W representa um iao oposto apropriado. 0 processo efectua--se, em geral, a uma temperatura elevada compreendida, por exemplo, entre 20 e 150°C e na presença de um solvente ou diluente adequado tal como um alcano(C^-C^) ou N,N-dimetilfor-mamida.

Um grupo removível X particularmente adequado é, por exemplo, halogéneo (especialmente cloro ou bromo), diclorof osf inoílo £-0 .PO. , ou dibromof osf inoílo [-P.PO.Br,^] · Estes últimos dois grupos podem convenientemente ser introduzidos in. situ por reacçao da pirimidona corresponden dente, isto é, um composto de fórmula V, com oxicloreto ou oxibrometo de fosforo respectivamente.

Convenientemente, aquece-se o composto de fórmula V em excesso de oxicloreto ou oxibrometo fosforoso conforme apropriado, e remove-se o ecesso de reagente por exemplo, por evaporaçao antes da reacçao com a amina de fórmula R^NH2· Ê preferível que um composto de fórmula V reaja com oxilcoreto fosforoso, convenientemente com aquecimento, e em seguida com uma amina de fórmula R NH2.

As pirimidinonas de fórmula *V podem obter-se por procedimentos normalizados, por exemplo, utilizando a via ilustrada no esquema B. As condiçoes de reacçao adequadas para as várias fases estão indicadas no esquema B e no exemplo 3 dos exemplos que acompanham esta memória.

As pirimidinonas de fórmula V podem também obter-se por reacçao de um composto de fórmula Λ VII com um composto de fórmula RzZ em que Z representa um _ in

grupo removível adequado tal como cloreto. Por exemplo, um composto de fórmula VII pode fazer-se reagir com um composto de fórmula κ Z (por exemplo um iodeto de alquilo) na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, num solvente adequado tal como etanol.

Quando se obtém o composto de fórmula 1 como uma base e se pretende um sal, a forma base pode convenientemente reagir com o ácido apropriado de fórmula H.Y. Ê de notar que o aniao Y nos sais dos compostos de fórmula I podem facilmente ser trocados, por exemplo, por reacçao do composto com o sal adequado tal como o sal de prata ou por cromatografia permutadora de ioes numa coluna de uma resina macro-reticular básica na forma dos seus sais com o catiao desejado ou por outro método convencional.

Quando se pretende a forma de base nao iónica de um composto de fórmula I pode obter-se a partir de um sal um composto de fórmula I, por exemplo, por reacçao com uma resina macro-reticular contendo grupos hidróxido de amónio quaternários. 0 processo efectua-se, convenientemente, por exposição de uma solução do sal do composto de formula I num solvente aquoso tal como um alcanol(C^-C^) aquoso (por exemplo metanol, etanol ou 2-propanol) à resina a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, por exemplo, por gotejamento da solução sobre um leito ou através de uma coluna da resina. A forma base pode depois convenientemente voltar á forma sal por reacçao com o ácido apropriado de fórmula H.Y. Ê de notar que determinados substi-tuintes facultativos dos compostos desta invenção podem ser introduzidos por reacçoes de substituição aromática normalizadas ou gerados por modificações convencionais de grupos funcionais antes ou imediatamente a seguir aos processos (a) ou (b) anteriores e como tal sao incluidos como um aspecto do processo desta invenção. Tais reacçoes e modificações incluem, por exemplo, a introdução de nitro ou halogêneo, a alquilação redutiva de nitro, a oxidação de alquiltio a alquilssulfinilo ou alquilssulfonilo e a redução de alquinilo ou alquenilo.

Os reagentes e as condiçoes de reacçao para estes procedimentos

são bem conhecidos na especialidade química.

Muitos dos intermediários químicos aqui referidos sao novos e sao assim proporcionados como mais um aspecto da presente invenção. Assim, a presente invenção proporciona também, por exemplo, compostos de fórmula VI (em que o anel fenilo ê facultativamente substituído como anterior- 1 2 3 4 5 - mente definido e R , R , R , R e R sao como anteriormente definidos), um composto de fórmula II (em que o anel fenilo

é facultativamente substituido como anteriormente definido e R , R , R4 e R3 são como anteriormente definidos) e um composto de fórmula IV (em que o anel fenilo é facultativamente 2 3 4· 5 substituído como anteriormente definido e R , R , R^ e R3 sao como anteriormente definidos).

Os compostos da presente invenção farmacológicas úteis e assim a presente também um composto de fórmula I (como seu sal farmaceuticamente aceitável para

possuem propriedades invenção proporciona aqui definido) ou um utilização em terapia

Como indicado anteriormente, os compostos desta invenção possuem propriedades farmacológicas adequadas e modulam a acçao do nodulo sino-auricular em animais de sangue quente de uma forma benéfica selectiva e medicinalmente adequada de tal forma que os agentes sao adequados no tratamento de perturbações cardiovasculares associadas com 0 ritmo cardíaco impropriamente elevado e com efeitos mínimos nos outros parâmetros hemodinâmicos tais como tensão arterial ou potência cardíaca. Assim, de acordo com a presente invenção proporciona-se também a utilização de um composto de fórmula 1 (como aqui definido) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações cardiovasculares em mamíferos de sangue quente tais como o homem.

Os efeitos benéficos e selectivos do sistema cardiovascular podem ser demostrados utilizando uma ou varias das seguintes técnicas laboratoriais normaliza-. das. 12

(a) efeito bradicardico no ritmo de pulsações da aurícula direita isolada da índia com pulsações expontâneas).

Esta técnica envolve a dissecação da auricula direita de um coraçao de porco-da-índia, tomando o cuidado de nao danificar a região do nódulo sino-auricular. A aurícula é fixada em solução de "Tyrode" oxigenada (95% de O2’, 5% de [jcontendo 8,0g de NaCl, 0,19g de KC1, 0,025g t (redução de porco de MgC^, 0,05g de Naf^PO^, l,0g de NaHCO^, 0,2g de CaC^ e 2,7g de glicose, por litro de água desionizada], entre dois pregos de platina que são ligados por intermédio de um amplificador a um medidor de ritmo convecional activado pela acçao de energia potencial através da auricula. Mergulha-se a prepa-raçao em solução oxigenada de "Tyrode’' a 37° G e permite-se 0 estabelecimento do equilíbrio durante 30 minutos antes da adiçao de uma solução do composto de ensaio numa mistura de dimetilssulfóxido e Cremophor EL, diluida conforme pretendido com solução de "Tyrode". Adicionam-se depois mais soluções do composto de ensaio, cumulativamente, em intervalos de 15 minutos ou quando se atinge um ritmo de pulsações em estado estacionário. Isto permite calcular uma Cl 20 (isto ê a concentração micromolar necessária para reduzir o batimento em 20%). Normalmente, um composto de fórmula I possui uma C^q de 10 micromolar ou inferior. (b) Efeito na força contractil da aurícula esquerda isolada de porco da índia estimulada eléctri-camente.

Esta técnica envolve a dissecação da auricula esquerda de um coraçao de porco da índia numa solução oxigenada de Tyrode. Prende-se depois a aurícula num suporte plástico de poliacrilato contendo dois elétrodos de aço inoxidável para estimulação. A extremidade livre da aurícula (normalmente 0 apêndice auricular) é ligada com fio de seda a um transductor de força isométrica. A aurícula coloca--se depois sob uma tensão de repouso de 1 grama e permite- -se que equilibre em solução oxigenada de Tyrode durante 20 minutos antes de ser estimulada nas pulsações por aplicaçao de 13

em em 2,5 Hz, 3mS pulses a 1,5 vezes a voltagem limite (normalmente na gama de 3 a 7V). Adiciona-se depois uma solução (10 ou menos) do composto de ensaio ffeito essencialmente como (a) anterior, mas utilizando solução salina fisiológica vez de solução de Tyrode^j e mede-se o efeito na força con-tráctil. Desta forma pode obter-se uma comparaçao do efeito com o de uma solução de controlo sem qualquer composto de ensaio. Normalmente, a uma concentração na gama de 1 a 30 micromolar os compostos de fórmula I apresentam uma redução inferior a 15% na força contracil. c) Efeito bradicárdico em ratazanas anestesiadas.

Esta técnica envolve a utilização de ratazana Wistar (estirpe Alderley ParK) que sao prê-aneste-siadas por injecçao intravenosa de alfaxalona/alfadalona (l,5ml por Kg). Insere-se uma cânula de polietilfeno na veia jugular e mentém-se a anestesia por infusão de alfaxalona/alfadalona a uma taxa de 0,025-0,12ml por Kg por minuto. Insere-se também uma cânula de polietileno na artéria carótida e liga-se a um transductor de pressão cheio com solução salina fisiológica. Utiliza-se o sinal da tensão arterial para disparar o medidor do ritmo cardíaco internamente calibrado e o transductor é calibrado com um manómetro de mercúrio. Registam-se depois, simultaneamente, num registador de gráficos padrao a potência do medidor de ritmo cardíaco e a pressão do transductor. Depois de se efectuar a introdução das cânulas, permite-se que a preparaçao da ratazana estabilize durante 10 minutos. Administra-se depois uma solução do composto de ensaio Jjreita como em (a) anterior, num volume de lml por Kg^| por intermédio da cânula venosa em 4 doses cumulativas separadas por intervalos de 5 minutos. Utiliza-se um grupo de 5 ratazanas para cada composto de ensaio. Os efeitos no ritmo cardíaco e na tensão arterial podem depois determinar-se em comparação com os de uma injecçao de controlo.

Normalmente, um composto de fórmula I activo utilizando este procedimento exige uma dose i.v. 14

de 5mg/Kg ou inferi or para produzir uma red uçao de 30% no ritmo cardíaco (isto é a dose de30). Os efeitos 1 benéficos de um composto de ensaio no si stema cardiovai scular, tais como efeitos bradi- cárdicos sem o efeito adverso na força cardíaca , tensão arteri-

al e potência cardíaca pode também determinar-se em caes anestesiados e em caes aos quais foi induzida taquicardia por exercício. Em geral, os compostos desta invenção apresentam efeitos bradicárdicos significativos e predominantemente selec-tivos como evidenciado pela actividade em pelo menos duas das técnicas de ensaio anteriormente referidas. Em geral nao se observa qualquer toxicidade com os compostos de fórmula I nas técnicas de ensaio in vivo anteriores para doses varias vezes múltiplas das doses às quais se verificam efeitos bradicárdicos significativos. A titulo de ilustração, os compostos /1 descritos adiante no exemplo 1 possuem um C^q^IxIC) M no procedimento (a) e possuem um DEgQ de l,2mg/Kg i.v, para a redução do ritmo cardíaco no procedimento (c). Os outros compostos de fórmula 1 exemplificados adiante apresentam em geral actividade da mesma ordem de grandeza.

Quando utilizado no tratamento de doenças do sistema cardiovascular, tais como isquémia miocárdi-ca, que afectam os animais de sangue quente (o am particular 0 homem) é de notar que um composto de fórmula I é administrado por via oral, intravenosa ou por qualquer outra via medicinalmente aceitável (tal como por inalaçao, insuflação, meios sub-linguais ou transdermais) de tal forma que é recebida uma dose que varia, em geral, por exemplo, de 0,01mg a lOmg por quilogramas de peso do corpo. Contudo, é de notar que a dose exacta administrada varia necessariamente de acordo com a natureza, a gravidade da doença e com a idade e sexo do paciente a ser tratado.

Em geral, os compostos de fórmula 1 (ou os sais pirimidínio relacionados) administram-se normalmente na forma de uma composição farmacêutica, isto é, em 15

conjunto com um diluente ou veiculo farmacêuticamente aceitável. Assim, a presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que incorpora um composto de fórmula I (como aqui definido) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associaçao com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Uma composição desta invenção pode apresentar-se numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, pode estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluçoes ou suspensões para administraçao oral; na forma de um supositório para administraçao rectal; na forma de uma solução ou suspenção estéril para administraçao por injecçao intravenosa ou intramuscular; na forma de um aerosol ou de uma solução ou suspensão nebulizadora para administraçao por inalaçao; na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose, para administraçao por insuflação; ou na forma de um emplastro para a pele para administraçao transdermal. As composiçoes podem convenientemente estar na forma de doses unitárias contendo, por exemplo, entre 5 e 200mg do composto de fórmula I.

Uma composição pode obter-se por procedimentos convencionais utilizando diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. As pastilhas e capsulas para administração oral podem convenientemente ser moldadas com revestimento, tal como um revestimento entérico (por exemplo, um com base em acetato-fatlato de celulose) para minimizar a dissolução do ingrediente de formula I no estômago ou para mascarar o sabor desagradável.

As composiçoes desta invenção podem também conter um ou vários agentes conhecidos como sendo importantes nas doenças ou estados cardiovasculares que se pretendem tratar. Assim, podem conter, em adiçao ao composto de fórmula I, por exemplo, um ou vários outros agentes conhecidos selec-cionados de inibidores de agregaçao de plaquetas, antagonistas constritores prostanóides ou inibidores de síntese (tais como antagonistas tromboxano k,^ ou inibidores de síntese), inibido- 16

anti-hipertensivos (tais como os inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores de renina ou antagonistas de angiotensina) , agentes inotrópicos, antagonistas ,/$-adrenérgicos, agentes trombolíticos, antagonistas de canal de cálcio e vasodilatadores.

Além da sua utilização em medicina terapêutica os compostos de fórmula I sao também adequados como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para avaliaçao dos novos agentes cardiovasculares em animais de laboratório tais como gatos , caes, coelhos, macacos, ratazanas e ratos.

Esta invenção é em seguida ilustrada pelos seguintes exemplos nao exaustivos nos quais, excepto se indicado de outro modo: (i) as evaporações efectuam-se por evaporaçao rotativa in vacuo; (ii) as operaçoes efectuam-se a temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura compreendida entre 18 e 26° C; (iii) a cromatografia de coluna intermitente efectua-se em gel de sílica (MercK Kieselgel Art. 9385, obtido de E MercK, Darmstadt, Alemanha); (iv) os rendimentos sao dados apenas para ilustração e nao sao necessariamente os máximos atingíveis por desenvolvimento diligente de processo; (v) os espectros de RMN de protão determinaram-se normalmente a 200 MHz em solventes de clorofórmio com deutério; utilizando tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno e são expressos como deslocamentos químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente a TMS utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos maiores; s, simpleto; m, multipleto; t, tripleto; lg, largo; d, dupleto; (vi) todos os produtos finais foram caracterizados por microa-nálise, ponto de fusão (p.f.) e RMN; e 17 4

(vii) sao utilizadas abreviaturas convencionais para radicais individuais e solventes de cristalizaçao, por exemplo, Me = metilo; Et = etilo, Pr = Propilo, Pr1 = isopropilo, Bu = butilo, Bu1 - isobutilo, Ph 3 fenilo; EtOAc = acetato de etilo, Et20 = éter, MeCN = acetonitrilo, MeOH = metanol, EtoH = eta-nol, Pr^OH = 2-propanol, l^O = água.

Exemplo 1 2,3-dimetil-4-metilimino-7-fenil--3H, 7H-pirrolo- 1*2,3*1 pirimidina

Aqueceu-se uma mistura de 2-metil--4-metilamino-7-fenil-7H-pirrolo-[2,3 j pirimidina (0,5g, 2,lmM) e sulfato de dimetilo (0,8g, 6,3mM) em dioxano (15ml), sob refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura e depois removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em alumina neutra ICN (32 -

- 63) utilizando cloreto de metileno que continha uma quantidade crescente de metanol (até um máximo de 5%) como eluente para proporcionar um sólido. Recristalizou-se este sólido a partir de hexano para proporcionar 2,3-dimetil-4-metilimino--7-f enil-3H ,7H-pirrolo[]2,3-d] pirimidina como um sólido branco (126mg), p.f. 160-16l°C; microanalise, encontrado: C, 71.2; H, 5.9; N,22.0%; necessário C,71.4; H, 6.3; N, 22.2%; RMN: 2.48(3H,s,C-CH3), 3.48 (3H,s,N-CH3), 3.56(3H,s,N-CH3), 6.90(1H,d,CH), 6.97(1H,d,CH), 7.34(1H, complexo, aromático), 7.47(2H, complexo, aromático), 7.60(1H, complexo, aromático) . fNota: 0 sitio de alquilaçao foi confirmado por estudos Nuclear Overhauser convencionais].

Preparou-se o material de partida como se segue a) Adicionou-se uma mistura de tri-carboxilato de tri-etil-1,1,2-etano (20ml, 87mM) e cloridrato de acetamidina (8,22g, 87mM) a uma solução de metóxido de sódio (9,4 g; 174mM) em metanol seco (lOOml). Aqueceu-se a mistura a 90 C durante 15 horas. Evaporou-se o solvente e 18 dissolveu-se o resíduo (150ml). Ajustou-se o pH da solução a pH 6 utilizando ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e depois com acetona para proporcionar eter metílico do ácido 4,6-di-hidroxi-2-metilpirimidina-5-acético como um sólido branco ll,85g, 68,8%), p.f, 270°C; microanalise, encontrado: C,48.5; H, 5.1; N, 14.1%; C^Hg^O^ necessário C, 48.3; H,5.1; N, 13.8%; RMN: NaOD; 2.45(3H, s, pirimidina-CHg), 3.57(2H,s,CH2), 3.87(3H,s,0CH3) . b) Aqueceu-se uma mistura de ester metílico, acido 4,6-di-hidroxi-2-metilpirimidina-5-acético (10,5g, 53mM) e oxicloreto de fósforo (52ml em excesso) sob refluxo durante 2 horas. Removeu-se o oxicloreto de fósforo em excesso por destilação sob pressão reduzida e dissolveu--se o resíduo em cloreto de metileno (75ml). Verteu-se esta solução cuidadosamente em água fria (200ml) e separaram-se as camadas. Extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 50ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se e evaporou-se o solvente para proporcionar éster metílico, ácido 4,6-dicloro-2-metilpirimidina-5-acético impuro (10,32g, 82%) que se utilizou sem purificação nas fases de síntese seguintes. Purificou-se uma amostra do material impuro (obtido de uma preparaçao repetida) por cromatografia de coluna intermitente para proporcionar um sólido com m.p. 67-68°C; microanalise, encontrado: C,40.9; H, 3.2; N, 11.7%; CgHg^C^C^ necessário C,40.9; H,3.4; N, 11.9%; RMN: 2.7(3H,s,pirimidina-CHg), 3.76(3H,s,0CH3), 3.94(2H,s,CH2). c) Aqueceu-se uma mistura de éster metílico, ácido 4,6-dicloro-2-metilpirimidina-5-acético (8,5g, 36mM) e anilina (4,7g, 49mM) a 50°C durante 13 horas. Adicio-nou-se cloreto de metileno (300ml) à mistura arrefecida e filtrou-se a mistura. Lavou-se o filtrado com ácido clorídrico 2M (1 x 170ml), 1 x 85ml) e agua. Separou—se a fase orgânica, agitou-se com hidróxido de sódio 2M (HOml) e depois separou--se. Extraíu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (2 x 85ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com 19

água, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou--se o solvente para proporcionar um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia de coluna intermitente em sílica (MercK 9385), eluída com acetato de etilo/hexano (20:80 v/v) para proporcionar éster metílico, ácido 4-anilino-6-cloro--2-metilpirimidina-5-acético (3,92g, 48,6%), p.f. 115-116°C; microanalise, encontrado; C,57.7; H, 4.5; N, 14.2%; C14H14N3°2 necessário C, 57.6; H, 4.8; N, 14.4%; RMN: 2.53(3H,s,2-CH3), 3.79(3H,s, C00CH3), 3.80(2H,s,CH2), 7.05-7.65(5H, complexo, aromático), 7.9- 8.0 (1H, largo,N-H).

I

d) Aqueceu-se uma mistura de éster j metílico, ácido 4-anilino-6-cloro-2-metilpirimidina-5-acético (5,0g, 17,2mM) e benzilmetilamina (2,22ml, 17,2mM) a 160°C durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura e depois distribuiu--se entre cloreto de metileno (50ml) e ácido clorídrico 2M (50ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio (2M, 50ml), água, secou-se e evaporou--se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna intermitente em silica (MercK 9385), eluida com acetato de etilo/hexano (20:80 v/v) para proporcionar 4-(N-benzilmetil-amino)-2-metil-6-oxo-7-fenil-5,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3]piri-midina(2,64g, 44,6%) p.f. 81-84°C; microanalise, encontrado: C, 73.0; H, 6.0; N, 16.3%; ^21^20^40 necess^ri° C» 73.3; H, 5.8; N, 16.3%; RMN: DMSOdg: 2.3(3H, s, pirimidina-CH3), 3.2(3H, s,N-CH3), 3.95(2H,s,C0CH2), 4.85(2H,s,N-CH2), 7.2-7.55(10H, complexo, aromático). e) Adicionou-se, gota a gota, uma solução do complexo BH3.THF 1M em tetra-hidrofurano (10,4ml; 9,2mM), sob uma atmosfera de argon, a uma mistura agitada de 4-benzil-metilamino)-2-metil-6-oxo-7-fenil-5,6-di-hidro- -7H-pirrolo-|j2,3j-pi rimidina (l,6g, 4,6mM) em tetra-hidrofurano seco (105ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se depois a mistura a ácido clorídrico 2M (lOOml), ajustou-se o pH para um pH aproximado de 7 utilizando hidroxido de sodio concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200ml). Combinaram-se as camadas orgâni-. cas, secaram-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o 20 resíduo por cromatografia de coluna intermitente em sílica (MercK 9385), utilizando uma mistura de cloreto de metileno: hexano: acetato de etilo (10:8:1) como eluente para proporcionar 4-|N-benzilmetilamino)-2-metil-7-fenil-5,6-di-hidro-7H- pirrolo-jj2,3^-pirimidina na forma de um solido puro com p.f. 105-106°C; microanálise, encontrado: C, 75.5; H, 6.7; N, 16.8%; ^21^22^4‘^‘necessário C, 75.6; H, 6.9; N, 16.8%. RMN: 2.47 (3H, s , pirimidina-CH^), 3.14(3H,s,N-CH^), 3.21 (2H, t ,N-CH2- -ÇH2-), 3.91(2Hft,N-ÇH2-CH2-), 4.18(2H,s,N-ÇH2Ph), 6.99(lH,t, aromático), 7.23-7,47(7H, complexo, aromático), 7.73(2H,d,aromático; e um sólido impuro.

Combinou-se o material e utilizou--se sem purificação posterior nas fases subsequentes da síntese .

Agitou-se uma mistura de 4|N-benzil-metilamino)-2-metil-7-fenil-5,6-di-hidro-7H-pirrolo [2,3] -piri-midina de uma preparaçao repetida (3,84g), formiato de amónio (4,5g, aproximadamente 2 moles equivalentes), 10% de palãdio--em-carvao (0,38g) e etanol absoluto (150ml), à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois aqueceu-se sob refluxo durante 22 horas. Arrefeceu-se a mistura e removeu-se 0 catalisador por filtraçao através de terra de diatomáceas. Concentrou, -se o ±iltrado por evaporaçao do material volátil e purificou--se 0 residuo por cromatografia de coluna intermitente em sílica (MercK 9385) utilizando acetato de etilo/hexano (20:80 v/v) e depois com metanol/cloreto de metileno (5:95 v/v) como eluente para proporcionar um xarope incolor (l,73g) que se utilizou sem purificação posterior na fase subsequente da síntese.

Aqueceu-se uma mistura do xarope incolor (l,73g), 30% de paládio-em-carvão (0,17g) e éter dife-nilico (5ml) sob refluxo durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomaceas e concentrou-se o filtrado por evaporaçao dos materiais voláteis para proporcionar um sólido.

Purificou-se este solido por recris- 21

talizaçao a partir de acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2-metil-4-metilamino-7-f enil-7H-pirrolo- \_2,3^ piri-midina (l,37g) m.p. 202-203°C, microanálise, encontrado: C, 70.5; H, 5.9; N, 23,4%; necessário: C, 70.6; H, 5.8; N, 23.5%; RMN: 2.49(3H,s,pirimidina-CH3), 3.07(3H,d,NHCH3), 6.72(1H,d,N-CH=CH-), 7.24(1H,d,N-ÇH=CH-), 7.30(1H,t,aromático), 7.2-7.3(lH, largo, NH), 7.48(2H,t,aromático), 7.88(2H,d,aromático ),

Exemplo 2

Cloridrato de 2 3-dimetil-4-metilimino- • _ -7-fenil-3H,7H-pirrolo|2,3|pirimidina

Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 2,3-dimetil-4-metil-imino-7-fenil-3H,7H--pirrolo[2,3-d]pir imidina em hexano para proporcionar um precipitado.. Recolheu-se o precipitado por filtraçao e secou-se para proporcionar cloridrato de 2,3-dimetil-4-metilimino-7--fenil-3H, 7H-pirrolo [j2,3-d-] pirimidina como um sólido, p.f. 257 - 258°C.

Exemplo 3 2,3,5,6-tetrametil-4-metilimino-7-fenil--3H-7H-pirrolo f2,3-dlpirimidina

Aqueceu-se uma mistura de 2,3,5,6--tetrametil-7-f enil-3H, 7H-pirrolo|j2,3-d] pirimidin-4-ona (0,4g , l,5mM) e oxicloreto fosforoso (3ml) a 95°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e removeu-se o oxicloreto fosforoso por destilação sob pressão reduzida. Removeram-se os últimos vestígios por azeotropizaçao com tolueno (2 x lOOml). Dissol-veu-se o resíduo em etanol (5ml) e depois adicionou-se, gota a gota, 33% de metilamina em etanol (4,5ml) com arrefecimento. Armazenou-se depois a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois removeu-se o solvente por evaporaçao. Distribuiu-se o resíduo entre solução saturada de carbonato de sódio e cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica - 22 -

§ e extraiu-se de novo a camada aquosa com mais cloreto de meti-leno (x 2). Trataram-se os extractos combinados com carvao descolorante e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de filtraçao e remoção do solvente por evaporaçao triturou-se o sólido residual com n-hexano em ebulição (3 x lOOml). Evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido que se recristalizou a partir de n-hexano. Obteve-se assim 2,3,5,6--tetrametil-4-metilimino-7-f enil-3H, 7H-pirrolof2,3-d]] pirimidina (174mg, rendimento de 41,4%) como um sólido branco, p.f. 132-133°C; microanálise, encontrado: C, 72.8; H, 7.0; N, 20.2%; ^17^20^4 necess^ri° C, 72.8; H, 7.19; N, 20.0%; RMN: CDCl^: 2.05-2.1(3H, s, CH3), 2.3-2.4(6H, d, 2 x CHg-pirrol), 3.5(3H, s, N-CHq), 7.2-7.55(5H, complexo, aromático).

Preparou-se o material de partida como se segue:

Uma mistura de 2,5,6-trimetil-7--f enil-3H, 7H-pirrolo \l, 3 — d^J pirimidin-4-ona (l,46g, 5,8mM) (N S Girgis et al, Synthesis, 1985, pl01-104). Aqueceu-se uma mistura de hidroxido de potássio em lâminas (327mg, 5,8mM), iodeto de metilo (0,54ml; 8,7mM) em etanol (37ml) sob refluxo durante 15 horas. Adicionou-se uma mistura de iodeto de metilo (0,5ml) e hidróxido de potássio em lâminas (0,3g) e aqueceu-se a mistura de reacçao sob refluxo durante mais 3 horas. Evaporou-se o solvente e fez-se a suspensão do sólido residual em água. Recolheu-se o sólido por filtraçao e lavou-se com água para proporcionar 2,3,5,6-tetrametil-7-fenil-3H,7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona (l,21g, rendimento de 78,5%) como um sólido espumoso leve, p.f. 215-217°C; RMN: DMSO-d^ 2.0-2.1(3H, s, CH^), 2.3(3H, s, pirrol CHg), 2.4(3H, s, pirrol- CH^), 3.4-3.5(3H, s, N-CflL), 7.3-7.6(5H, complexo, aromático).

Exemplos 4 a 7

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 3 utilizando 2,3,5,6-tetrametil-7-fenil-3H, 7H-pirrolo-[2,3-d] pi rimidin-4-ona e a amina substituída apropriada em vez de metilamina. Obtiveram-se assim os compostos seguintes 23 de fórmula I (R^=R^=R^=R^=metilo).

Exemplo R1 Solvente de P.F. (°C) Rendimento recristalizaçao (%) 4 H Hexano 207-209 26.8 5 n-propilo Hexano 106-109 26.6 6 etilo Hexano 135-137 33.3 7 n-hexilo Hexano 124-125 45.8

Exemplo 8

Repitiu-se o procedimento descrito no exemplo 3 utilizando 3,5,6-trimetil-7-fenil-3H,7H-pirrolo-£2,3-d^ pirimidin-4-ona (em vez de 2,2,5,6-tetrametil-7-fenil--3H,7H-pirrolo-\2,3—d] pirimidin-4-ona) e amónia (em vez de metilamino). Obteve-se assim 3,5,6-trimetil-4-imino-7~fenil--3H,7H-pirrolo-[2,3-d]lpi rimidina como um sólido branco p.f. 187-188°C; rendimento de 40,2%; microanálise, encontrado; C, 71.4; H, 6.3; N, 22.5; necessário: C,71.4; H, 6.39; N, 22.2; RMN: CDClg; 2.5(3H, s, CH) , 2.4(3H, s, CH3), 3.5-3.6(3H, s, N-CHg), 7.2~7.35(2H, complexo, C-H e protão aromático), 7.4-7.6(4H, complexo, aromático), N-H não observado .

Preparou-se o material de partida como descrito no exemplo 3 por alquilaçao com iodeto de metilo de 5,6-dimetil-7-f enil-3H, 7H-pirr olo- [[2,3-d] pirimidin-4-ona (Ver patente Norte Americana 4229453). Obteve-se assim 3,5,6--trimetil-7-fenil-3H-7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-ona (rendimento de 62,4%) p.f. 207-208°C; microanálise, encontrado: C, 71.0; H, 6.2; N, 16.3%; ^15^15^3 necessário C, 71.1; H, 5.97; N, 16.6%; RMN: CDC13; 2,1(3H, s, CH3), 2.4-2.5(3H, s, CHg), 3.5-3.6(3H, s, N-CH^), 7.25-7.6(5H, complexo, aromático), 7.7-7.8(1H, s, C-H).

Exemplo 9

Estes exemplos ilustram as formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto 24 de formula I ou um utilizar para obj homem:

seu sal ectivos nao toxico alternativo que se podem terapêuticos ou profilácticos no mg/pastilha (a) Pastilhas

Composto X................. 50

Lactose Ph.Eur............................ 223.75

Croscarmelose de sodio................... 6.0

Amido de milho........................... 15.0

Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta)....... 2.25

Estearato de magnésio............ 3.0 (b) Cápsula mg/cápsula

Composto X........................... 10

Lactose Ph.Eur ...................... 488.5

Estearato de magnésio................. 1.5

"0 composto X" significa um composto típico da fórmula I ou um seu sal nao tóxico alternativo tal como descrito no Exemplo anterior. As formulações anteriores podem obter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas podem ser revestidas por meios convencionais, por exemplos, para modificar as características de disso-luçao/desintegraçao ou melhorar o sabor ou estabilidade. Por exemplo, pode aplicar-se um revestimento de acetato-ftalato de celulose às pastilhas para proporcionar uma f que liberte predominantemente a maior parte do in activo no tracto digestivo inferior ou próximo. ormulaçao grediente 25

2

Reagentes e condiçoes (i) NaOMe, Metanol, calor (ii) POCl^ (excesso), refluxo (iii) anilina (aproximadamente substituída) (iv) BZ NH, calor

(v) R1complexo IM BH. THF em THF (vi) formato de amónio, 10% Pd/C, etanol, refluxo (vii) 30% Pd/C, éter difenilico, refluxo 26 ΝΗ

ESQUEMA Β

Reagentes e condições (i) NaOME, metanol, calor (ii) POCl^ (excesso), refluxo (iii) anilina (apropriadamente substituída) (iv) calor) (v) complexo IM BI^.THF

Cl (vi) (vii)

THF 2NHC1, etanol, refluxo KOH, etanol, R^I 27

I

FÓRMULAS QUÍMICAS

II

R R

III 28 < ι

FÓRMULAS QUÍMICAS (CONTINUAÇÃO)

W Θ

IV

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I

   ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que: R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou f enil-alquilo (crc4); R representa alquilo (C^-Cg), fenil-alquilo (C^-C^), cicloal- quilo(C3~Cg), cicloalquil-(C3-Cg)-alquilo (C^-C^) ou fenilo; R^ representa hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), fenil-alquilo (C^- -C^), cicloalquilo (Cg-C^), cicloalquil-(C3-Cg)-alquilo (C^- -C,), fenilo ou alquenilo(C,,-C,·); 5 j o R e R sao, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquilo (C^-C^); e em que o anel fenilo e/ou um ou vários das referidas porçoes fenilo ou benzeno podem facultativamente ser nao substituídas ou substituídas por um ou vários substitu-intes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo (C^-C^), alquenilo (C^C^), alcoxi (C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, alquil-(C^-C^)-amino, di--alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil--(C^-C^)-tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfoni-lo e alquileno (C^-C^)-dioxi; excluindo o composto em que RÍ r3 » , R4 e R5 requerente fenilo é nao substituído e mas individualmente metilo, 0 anel 2 R representa etilo, caracterizado por 30 a) se fazer um composto de fórmula II

   em que o anel fenilo um agente de alquilaçao removível adequado; ou b) fazer-i se um composto é facultativamente substituído com de fórmula R2Z em que Z é um grupo de fórmula IV

   em que o anel fenilo e facultativamente substituido e em que X representa um grupo removível adequado e W representa um iao oposto, com uma amina de fórmula R^Ní^. e, quando se pretende preparar um composto de fórmula I como uma base e um sal, se fazer reagir o composto de fórmula I com um ácido que proporciona um aniao farmaceuticamente aceitável e quando se pretende preparar o composto de fórmula I como um sal e uma base, se fazer reagir o sal com uma base. - 2a - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por: propilo, isopropilo, hexilo, benzilo, 1- representa hidrogénio, metilo, etilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, -feniletilo ou 2-feniletilo; _ gl -

   2 R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo--hexilmetilo, ciclo-hexiletilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-fenil-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ou fenilo; R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-fenile-tilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexilmeti-lo, ciclo-hexiletilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil- -2-propenilo, pentilo ou fenilo; 4 5 R e R serem, independentemente, seleccionados de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec--butilo; e em que o anel fenilo e/ou uma ou várias das referidas porçoes fenilo ou benzeno podem facultativamente ser nao substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes independentemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, alilo, 2-metil-2-propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, metilamino, etilamino, dimeti-lamino, di-etilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etil-sulfinilo, metilsulfónilo, etilsulfonilo, metilenodioxi, iso-propilidenodioxi. - 3a - Processo de acordo com a reivindica- Λ# 1 çao 1 caracterizado por R representar alquilo (C^-C^) ou benzilo; 2 R representar alquilo (C-^-Cg), cicloalquil-ÇCg-C^-alquilo (C^-C^) ou benzilo; R^ representar alquilo (C^-C^); R^ e serem, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquilo (C1"C4); e em que o anel fenilo e/ou a porção fenilo do grupo benzilo ser nao substituída ou ser substituída por um ou vários substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquxlo(C1-C4)f alquenilo (C3-C6), alcoxi(C1_c4)f ciano, tri- 32

   fluorometilo, nitro, carboxi, alquil-(C^-C^)-amino, di-alquil-a-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil-(C^-C^)--tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo e alquilenoCC^-C^-dioxi. - 4a - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por 1 2 R representa hidrogénio ou aluilo(C^-Cg); R representar aquilo(Cj-C^); representar hidrogénio ou alquilo(Cj-C^); 45 * R e R serem, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquilo(Cj-C^); e em que o anel fenilo pode facultativamente ser substituido ou nao substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo-(C^--C^) e alcoxi(C^-C^). 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por l R representar hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou alquilo(C^-C^): R^ representar metilo; RJ representar hidrogénio, alquilo(C^-Cg), fenil-alquilo(C^--C^), cicloalquilo(Cg-Cg), cicloalquil-(Cg-Cg)-alquilo(C^- -C^), fenilo ou alquenilo(C^-Cg); 4 5 ^ R e R serem independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo (C^-Cg); e em que o anel fenilo e/ou uma ou varias das referidas porçoes fenilo ou benzeno serem facultativamente nao substituídas ou substituídas por um ou vários substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo(C^-C^), alquenilo(Cg-Cg), alcoxi(C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, alquil-(CC^)-amino, di-alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, alquil-(CjC-^)-tio, alquil-CC^-C^)--sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo e alquileno(Cj-C^)-dioxi. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por: 33

   R representar hidrogénio; metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; 2 R representar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 3 isobutilo, sec-butilo; R representar hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-butilo; Λ 5 R e R serem independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-butilo; e em que o anel fenilo e/ou uma ou várias das referidas porçoes fenilo ou benzeno poderem eventualmente serem nao substituídas ou substituídas por um ou vários substituintes independentemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, ou propoxi; _ 7§ _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos: 2,3-dimetil-4-metilimino-7-fenil-3H, 7H-pirrolo ["2,3-dJ pirimidina; 2.3.5.6- tetrametil-4-metilimino-7-fenil-3H,7H-pirrolo-[2,3--d^ pirimidina; 2.3.5.6- tetrametil-4-imino-7-f enil-3H, 7H-pirrolo-[2,3-d'| pirimidina ; 2.3.5.6- tetra-4-n-propilimino-7-f enil-3H,7H-pirrolo-jj2,3-d] pirimidina; 2.3.5.6- tetrametil-4-etilimino-7-fenil-3H,7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidina; 2.3.5.6- tetrametil-4-ii-hexilimino-7-f enil-3H, 7H-pirrolo-[[2,3--d]pirimidina; 3.5.6- trimetil-4-imino-7-fenil-3H,7H-pirrolo\l,3-dJpirimidina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 8â - Processo para a preparaçao de um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por este estar sob a forma de um sal seleccionado de entre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato e trifluo— ro-acetato. - 34 - t - 9â - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de ♦ acordo com as reivindicações anteriores em associaçao com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 18 de Outubro de 1990, sob o N9022644.0. Lisboa, 17 de Outubro de 1991

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