FI104076B - Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien triatsolopyridatsiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

104076

Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien triatsolopyridatsiini-yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskt verksamma triazolopyridazinföreningar

Keksintö koskee menetelmää uusien triatsolopyridatsiinijohdan-naisten ja niiden suolojen valmistamiseksi. Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa. Tämän keksinnön mukaisella triatsolopyridatsiinijohdannaisella ja sen suolalla on antiallergisia, anti-inflammatorisia ja anti-PAF- (verihiutaleita aktivoiva tekijä) vaikutuksia ja niiden bronkospasmiin (keuhkoputken kouristukseen) ja bronkokonstriktioon (keuhkoputken supistumiseen) kohdistuvan inhibitorisen vaikutuksen johdosta niitä voidaan käyttää tehokkaina antiastmaattisina aineina.

Useita triatsolopyridatsiiniyhdisteitä on syntetisoitu viime aikoina niiden käyttämiseksi lääkeaineina erilaisia sairauksia vastaan, kuten patenttijulkaisussa US 3,915,968 esitetty kaavan

E

:;::i - •« « • « « • • » .’j*. mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R ja R3 merkit-sevät toisistaan riippumatta vetyatomia tai alempialkyyliryh-mää (ainakin toinen tähteistä R ja R3 on alempialkyyli) , R1 ja • · » t R2 merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklistä *. ryhmää, jona on pyrrolidiini, piperidiini, piperatsiini tai * · · t : morfoliini, patenttijulkaisussa US 4,136,182 esitetty kaavan 2 104076 mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa R merkitsee vetyä, fenyyliä tai alempialkyylikarbonyyliaminoa, R1 merkitsee morfolinoa tai piperidinoa, R2 merkitsee vetyä tai alempi-alkyyliä, edellyttäen kuitenkin, että ainakin toinen tähteistä R ja R2 on muu kuin vety ja edelleen, että kun R on fenyyli, R1 merkitsee morfolinoa ja R2 merkitsee alempialkyyliä, patenttijulkaisussa EP-A-0 248 413 esitetty kaavan ch3 mukainen yhdiste tai sen suola, kaikissa näissä kiinnitetään huomiota siihen, että vastaavia yhdisteitä voidaan käyttää bronkodilataattoreina bronkospasmien helpottamiseksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan mm. seuraavista patenttijulkaisuista: 1) FI 56013; 2) FI 85481; 3) FI 88039; 4) SE 337594; 5) SE 353092; 6) SE 353093; 7) EP-A-381132; 8) EP-A-440119; ja 9) EP-A-444549 ...* Näiden yhdeksän viitejulkaisun ja keksinnön mukaisten yhdistei-' den rakenteet voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: • m

♦:··: X Y Z A

♦ · · * · · • · • · • · · • » · • · ·

keksinnön mukainen CHR CHR N N

I ^ viitejulkaisut 1-3 CH N CHR N

viitejulkaisut 4-6 N N CHR CH

• · · \ l

’ Y=z viitejulkaisut 7-9 CH CHR CHR N

« « · * * * « · «

Kuten edellä esitetystä taulukosta ilmenee, viitejulkaisut 1-3 kohdistuvat [1,2,4]triatsolo[3,4-b]pyridatsiiniyhdisteisiin, • « · ; *, kun sen sijaan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat triatsolin I * · '· '· typpiatomin isomeerejä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3 104076 edellä esitetyn sivuketjun B suhteen täysin erilaisia kuin mainittujen viitejulkaisujen 1-3 mukaiset yhdisteet (sulfonami-disivuketju puuttuu).

Viitejulkaisujen 4-6 mukaisilla yhdisteillä on [1,2,4]triatsolo [4 , 3 -b] pyratsiinirunko, joka kohdissa X, Y, Z ja A poikkeaa täysin keksinnön mukaisista yhdisteistä. Tunnetut yhdisteet eroavat myös täysin sivuketjun B kohdalla keksinnön mukaisista yhdisteistä (sulfonamidisivuketju puuttuu).

Viitejulkaisujen 7-9 mukaisilla yhdisteillä on imidatso-[1,2-b]pyridatsiinirunko, joka kohdan Z kohdalla taas on täysin erilainen kuin keksinnön mukaisten yhdisteiden runko.

Edellä esitetystä ilmenee selvästi, että viitejulkaisun mukaisilla yhdisteillä on erilainen perusrunko kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Useilla läheisillä yhdisteillä on myös erilaiset ominaisuudet kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Alan ammattimies ei siten voinut tietää eikä arvata uusien yhdisteiden ominaisuuksia pelkästään tunnetun tekniikan perusteella.

;;; Vaikkakin nyt on kaupallisesti saatavissa useita antiast- '·' ] maattisia lääkeaineita, mikään ei ole tyydyttävä, mitä tulee vaikutuksen kestoon, turvallisuuteen ja muihin ominaisuuksiin.

* * Tästä syystä on toivottavaa kehittää uusi yhdiste, jolla on • · · : ’.· enemmän antiallergisia, anti-inflammatorisia ja anti-PAF-vaiku- • « · tuksia ja joka on erinomainen vaikutuksen keston, turvallisuuden ja muiden ominaisuuksien suhteen antiastmaattisena lääke- ·*·'· aineena.

• · · • · • · t · • · · • · · m·" Tämän keksinnön keksijät ovat tutkineet [1,2,4] triatsolo- , * ♦ '·* [1,5-b] pyridatsiiniyhdisteiden modifikaatiota 6-asemassa ja ’...· ovat todenneet, että uudella [1,2,4] triatsolo [1,5-b] yhdistei- den ryhmällä, jotka poikkeavat rakenteellisesti yllä mainituis-.·. : ta tunnetuista yhdisteistä, on odottamatta erittäin hyvät antiallergiset, anti-inflammatoriset ja anti-PAF-vaikutukset ja erinomainen vaikutuksen kesto ja turvallisuus. Edelleen he 4 104076 ovat todenneet, että nämä yhdisteet inhiboivat bronkospasmin ja bronkokonstriktion ja siten niitä voitaisiin käyttää tehokkaina antiastmaattisina aineina. Tämä keksintö on toteutettu perustuen näihin havaintoihin.

Siten tämä keksintö saa aikaan menetelmän farmaseuttisesti vaikuttavan yleisen kaavan g3 i R6 ·.

**Y^X-(CIU1^(R,RjKCI«.-SOjN<r7J [T] mukaisen 6-sulfamoyylialkoksisubstituoidun [1,2,4] -triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinin tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 tarkoittaa vetyatomia tai C^_3 alkyyliryhmää; R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai C;l_3 alkyyliryhmää; X tarkoittaa happiatomia tai rikkiatomia; R4 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai C^_3 alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä välissä olevan hiili-atomin kanssa sykloheksyyli- tai syklopentyylirenkaan, R6 ja R7 kumpikin tarkoittaa ' (i) vetyatomia, '' (ii) C]__3 alkyyliryhmää tai (iii) R6 ja R7 voivat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa *·’*! muodostaa piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä; • · m tarkoittaa kokonaislukua 1...4; n tarkoittaa kokonaislukua 1...4.

• · r « m ·

Keksinnön mukaan valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää • · · antiastmaattisessa koostumuksessa, joka sisältää yhdistettä » » » : [I] tai sen suolaa, tai anti-PFA-koostumuksessa, joka sisältää !<it: yhdistettä [I] tai sen suolaa.

i i * i lii ! On ymmärrettävä, että silloin, kun yhdiste [I] tai sen suola i i 5 104076 sisältää rakenteessaan asymmetrisen hiilen, se voi esiintyä optisesti aktiivisina isomeereinä samoin kuin raseemisina seoksina ja että nämä isomeerit ja seokset kuuluvat samoin keksinnön piiriin.

Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen [I] suola on edullisesti fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Tällaisia suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen (esim. kloorivetyhapon, fosforihapon, bromivetyhapon, rikkihapon) kanssa, ja suolat, jotka on muodostettu orgaanisten happojen (esim. etikkahapon, muurahaishapon, propioniha-pon, fumaarihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, omenahapon, oksaalihapon, bentsoehapon, metaani sulfonihapon, bentseenisulfonihapon) kanssa. Edellyttäen, että tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä [I] on hapan ryhmä, kuten -COOH, se voi muodostaa suolan epäorgaanisen emäksen (esim. alkalimetallin tai maalkalimetallin, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin, tai ammoniakin) tai orgaanisen emäksen (esim. tri-Ci_3-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin) kanssa.

Seuraavassa selitetään menetelmää tämän keksinnön mukaisen '··' yhdisteen [I] tai sen suolan valmistamiseksi.

• · «

Menetelmä A) :

Keksinnön mukainen yhdiste [I] tai sen suola voidaan syn-tetisoida saattamalla yleisen kaavan *

. i_I

mukainen yhdiste, jossa tähteillä Z1, R1, R2 ja R3 on yllä « « ! ", esitetyt merkitykset, tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan β 104076 <r6—ν ) R7-*'' [in] mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa symboleilla Z2, X, R4, R5, R6, R7, m ja n on yllä esitetyt merkitykset.

Reaktiivinen ryhmä Z1 voi olla esimerkiksi halogeeni (esim. kloori, bromi, jodi jne.), Cg_io'aryylisulf°nyyli°^si (esim. bentseenisulfonyylioksi, p-tolyylisulfonyylioksi jne.) tai Ci-^alkyylisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi jne.).

Ryhmä, joka poistuu reagoidessaan ryhmän Z1 kanssa, kuten on esitetty ryhmällä Z2, voi olla esimerkiksi vetyatomi tai alkalimetalli, esim. natrium, kalium jne. silloin, kun X on happiatomi tai rikkiatomi.

Tässä reaktiossa yhdistettä [III] tai sen suolaa käytetään yleensä 1-5 moolia ja edullisesti 1-2 moolia yhdisteen [II] tai sen suolan moolia kohden.

Yleensä tämä kondensaatioreaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, jona esimerkiksi käytetään alkalimetalli-' hydridejä, kuten natriumhydridiä, kaliumhydridiä jne., alkali- ' ' metallialkoksideja, kuten natriummetoksidia, natriumetoksidia jne., alkalimetallihydroksideja, kuten natriumhydroksidia, * * * | kaliumhydroksidia jne. ja karbonaatteja, kuten natriumkarbo- naattia, kaliumkarbonaattia jne.

Tämä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esim.

• · · • · alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa jne., eettereissä, • · · kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne., aromaattisissa *.· : hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne., nitriileissä, kuten asetonitriilissä jne., amideissa, i kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa jne. ja ' sulfoksideissa, kuten dimetyylisulfoksidissa.

7 104076

Reaktiolämpötila on yleensä 10 - 200°C ja etenkin 50 - 100°C. Reaktioaika on yleensä 30 minuutista 24 tuntiin ja edullisesti 1-6 tuntia.

Menetelmä B): Tämän keksinnön mukainen yhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa myös saattamalla yleisen kaavan A*· ι·Α1 mukainen yhdiste, jossa symboleilla Z2, R1, R2, R2 ja X on edellä määritellyt merkitykset, tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan Z1-(CH2)m-C(R‘*R5).(CH2)„-S02N<'R^ '} [v] R?- 11 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa symboleilla Z1, R4, R5, R6, R7, m ja n on edellä määritellyt merkitykset.

Tässä reaktiossa yhdistettä [V] tai sen suolaa käytetään yleensä 1-5 moolia ja edullisesti 1-2 moolia yhdisteen [IV] tai sen suolan moolia kohden.

* · Γ**: Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan yleensä edullisesti « « * emäksen läsnäollessa, jona käytetään esimerkiksi alkalimetalli-hydridejä, kuten natriumhydridiä, kaliumhydridiä jne., alkali-metallialkoksideja, kuten natriummetoksidia, natriumetoksidia · · jne., alkalimetallihydroksideja, kuten natriumhydroksidia, • · kaliumhydroksidia jne. ja karbonaatteja, kuten natriumkarbo- \ naattia, kaliumkarbonaattia jne.

Tämä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esim.

· · alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa jne., eettereissä, • · · ’ ’ kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne., aromaattisissa 8 104076 hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne., nitriileissä, kuten asetonitriilissä jne., amideissa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa jne. ja sulfoksideissa, kuten dimetyylisulfoksidissa.

Reaktiolämpötila on yleensä 10 - 200°C ja etenkin 50 - 150°C. Reaktioaika on yleensä 30 minuutista 24 tuntiin ja edullisesti 1-10 tuntia.

Menetelmä C):

Edelleen yhdiste [I] tai sen suola voidaan syntetisoida saattamalla yleisen kaavan /—B5 ** Vi^yX-(CH:)m-C(R4R5)-(CH2)n-S02W [VI 1 mukainen yhdiste, jossa symboleilla W, R1, R2, R3 , X, R4, R5, m ja n on edellä määritellyt merkitykset, tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan ✓B6-* BH<vJ [vii] mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa tähteillä R6 ·:♦·: ja r7 on edellä määritellyt merkitykset.

• · » • % · • · • ·

Poistuva ryhmä W voi olla esimerkiksi halogeeni (esim. kloori, bromi, jodi jne.), Cg_io-aryyli-sulfonyylioksi (esim. bentseeni-sulfonyylioksi, p-tolyylisulfonyylioksi jne.) tai Ci_4-alkyyli- • · · sulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi) . Etenkin edulli- • · · ·. nen on halogeeniatomi (esim. kloori, bromi, jodi jne.).

* ? • * Tässä reaktiossa yhdistettä [VII] tai sen suolaa käytetään yleensä 1-5 moolia ja edullisesti 1-2 moolia yhdisteen : *. [VI] tai sen suolan moolia kohden.

• « · 9 104076 Tämä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esim. alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa jne., eettereissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne., aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne., nitriileissä, kuten asetonitriilissä jne., amideissa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa jne. ja sulfoksideissa, kuten dimetyylisulfoksidissa.

Reaktiolämpötila on yleensä -20° - 100°C ja etenkin -10° - 50 °C. Reaktioaika on yleensä 30 minuutista 5 tuntiin ja edullisesti 1-3 tuntia.

Näin syntetisoitu yhdiste [I] tai sen suola voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla suolaksi, jos se on vapaassa muodossa, tai vapaaksi muodoksi tai toiseksi suolaksi, jos se on suola. Saatava yhdiste [I] tai sen suola voidaan erottaa ja puhdistaa reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten liuotinuuton, pH-säädön, uudelleenjaon, saostuksen, kiteytyksen, uudelleenkiteytyksen, kromatografiän ja vastaavien avulla. Milloin yhdiste [I] tai sen suola on optisesti aktiivinen yhdiste, se voidaan erottaa d- ja 1-muodoiksi tavanomaisella optisen erotuksen menetelmällä.

Seuraavassa selitetään menetelmää lähtöyhdisteiden [II] , [III] , [IV] , [V] , [VI] ja [VII] samoin kuin niiden suolojen valmistamiseksi, joita käytetään tämän keksinnön mukaisen • · * • · · : yhdisteen [I] ja sen suolojen valmistamiseksi.

··* • · · • · · Näiden yhdisteiden suoloina voidaan käyttää suoloja, jotka on :V: muodostettu epäorgaanisten happojen (esim. kloorivetyhapon, • · ·*;. fosforihapon, bromivetyhapon, rikkihapon jne.) kanssa, ja suoloja, jotka on muodostettu orgaanisten happojen (esim.

« < « ; ' etikkahapon, muurahaishapon, propionihapon, fumaarihapon, ’···* maleiinihapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, omenahapon, oksaalihapon, bentsoehapon, metaanisulfonihapon, · bentseenisulfonihapon jne.) kanssa. Edelleen silloin, kun näissä yhdisteissä on happamia ryhmiä, kuten -COOH, ne voivat muodostaa suoloja epäorgaanisten emästen (esim. alkalimetal- 10 104076 lien tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin jne., ammoniakin jne.) tai orgaanisten emästen (esim. tri-C]__3-trialkyyliamiinien, kuten trietyyli-amiinin jne.) kanssa.

Lähtöyhdiste [II] tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa J. Org. Chem. 39_, 2143 (1987) , tai vastaavan menetelmän mukaisesti.

Lähtöyhdiste [III] tai sen suola ja lähtöyhdiste [V] tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi menetelmillä, joita on esitetty julkaisuissa Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org.

Chem. 52, 2162 (1987) ja JP-A-223287/1991 tai jollakin näitä menetelmiä vastaavalla menetelmällä.

Lähtöyhdiste [IV] tai sen suola voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa EP-A-381132, tai jollakin sitä vastaavalla menetelmällä.

Lähtöyhdiste [VI] tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi (1) saattamalla yhdiste [II] tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan Z2X-(CH2)m-Y-(CH2)n-S02w [VIII] • · • · i : mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symboleilla X, Y, Z2, W, m ja « « · V · n on edellä määritellyt merkitykset, tai (2) saattamalla yhdiste [IV] tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan t a « t · • · · • · l’:‘; Z1-(CH2)m-Y-(CH2)n-S02w [IX] rir I I f mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symboleilla Y, Z1, W, m ja n «a on edellä määritellyt merkitykset.

I I

< f · a « a a a .'.j Yllä esitetyssä reaktiossa (1) yhdistettä [VIII] tai sen i · suolaa käytetään yleensä 1-5 moolia ja edullisesti 1-2 moolia yhdisteen [II] tai sen suolan moolia kohden. Tämä 11 104076 reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin yllä esitetty yhdisteen [II] tai sen suolan ja yhdisteen [III] tai sen suolan välinen reaktio.

Yllä esitetyssä reaktiossa (2) yhdistettä [IX] tai sen suolaa käytetään yleensä 1-5 moolia ja edullisesti 1-2 moolia yhdisteen [IV] tai sen suolan moolia kohden. Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin yllä esitetty yhdisteen [IV] tai sen suolan ja yhdisteen [V] tai sen suolan välinen reaktio.

Lähtöyhdiste [VII] tai sen suola, lähtöyhdiste [VIII] tai sen suola ja lähtöyhdiste [IX] tai sen suola voidaan valmistaa vastaavasti sinänsä tunnetuilla menetelmillä tai niitä vastaavilla menetelmillä.

Yllä esitetyllä tavalla syntetisoidut lähtöyhdisteet ja vastaavasti niiden suolat voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten liuotinuuton, pH-säädön, uudelleenjaon, saostuksen, kiteytyksen, uudelleenkiteytyksen, kromato-grafian jne. avulla, mutta reaktioseosta voidaan käyttää , suoraan lähtöaineena seuraavaa menetelmävaihetta varten ilman edeltävää eristämistä.

Tämän keksinnön mukaisissa reaktioissa ja lähtöaineiden j * syntetisoimiseksi juuri yllä mainituissa reaktioissa läh- » · « ί töyhdisteissä, joissa on substituenttina amino-, karboksyyli- · « V * ja/tai hydroksyyliryhmiä, nämä voidaan suojata edellä suoja- ryhmillä, joita yleisesti käytetään peptidikemiassa. Tällai-:Y: sissa tapauksissa kohdeyhdiste voidaan saada poistamalla suojaryhmät tarvittaessa reaktioiden jälkeen.

9 4 4 4 r «44 Tällaisina aminosuojaryhminä voidaan käyttää formyyliä, mah- '’ dollisesti substituoitua Ci_g-alkyyli-karbonyyliä (esim.

:Y: asetyyliä, etyylikarbonyyliä jne.), fenyylikarbonyyliä, Ci_g- « « •Y* alkyyli-oksikarbonyyliä (esim. metoksikarbonyyliä, etoksikar- • · bonyyliä jne.), fenyylioksikarbonyyli-C7_io-aralkyylikarbonyy-liä (esim. bentsyylikarbonyyliä jne.), trityyliä, ftaloyyliä, 12 104076 N,N-dimetyyliaminometyleeniä jne. Näiden suojaryhmien substi-tuenttiryhmien määrä voi olla 1 - 3 ja niitä ovat mm. halogee-niatomi (esim. fluori, kloori, bromi ja jodi), Ci_g-alkyyli-karbonyyli (esim. metyylikarbonyyli, etyylikarbonyyli, butyyli-karbonyyli jne.), nitro jne.

Karboksisuojaryhmiä ovat mahdollisesti substituoitu Cy.g-alkyy-li (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, tert-butyyli jne.), fenyyli, trityyli, silyyli ja muut ryhmät. Näiden suojaryhmien substituenttien määrä voi olla 1 - 3 ja niitä ovat mm. halogeeniatomi (esim. fluori, kloori, bromi ja jodi), formyyli, Ci_g-alkyyli-karbonyyli (esim. asetyyli, etyylikarbonyyli, butyylikarbonyyli jne.) ja nitro.

Hydroksisuojaryhmiä ovat mahdollisesti substituoitu C^.g-alkyy-li (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, tert-butyyli jne.), fenyyli, C7-io_aralkyyli (esim. bentsyyli jne.), formyyli, Ci_g-alkyylikarbonyyli (esim. asetyyli, etyylikarbonyyli jne.), fenyylioksikarbonyyli, C7_io_araHcyyli_ karbonyyli (esim. bentsyylikarbonyyli jne.), pyranyyli, furanyyli, silyyli ja muut ryhmät. Näiden suojaryhmien substi-tuenttien määrä voi olla 1 - 4 ja niitä ovat mm. halogeeni-,·; atomi (esim. fluori, kloori, bromi ja jodi) , Ci_g-alkyyli ' . (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli jne.), fenyyli, C7_10-aral- kyyli (esim. bentsyyli jne.), nitro ja niin edelleen.

• » * · * « · m ! ·' Näiden suojaryhmien eliminoimiseksi voidaan käyttää sinänsä • · · V ’ tunnettuja menetelmiä tai niitä vastaavia menetelmiä. Tällai sissa menetelmissä käytetään happoa tai emästä, pelkistystä, uv-säteilytystä, käsittelyä hydratsiinilla, fenyylihydratsii-·*·’: nilla, natrium-N-metyyliditiokarbamaatilla, tetrabutyyliammo- j .h niumfluoridilla tai palladiumasetaatilla ja niin edelleen.

• « « i ·.· * • · « « Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä [I] tai sen suolalla on i :V: erinomaisia antiallergisia, anti-inflammatorisia ja anti-PAF- (verihiutaleita aktivoiva tekijä) vaikutuksia ja niitä voidaan käyttää turvallisesti (akuutti toksisuus: LD50 > 2 g/kg) anti-astmaattisena aineena nisäkkäissä (esim. ihmisissä, hiirissä, 1 * * 13 104076 koirissa, rotissa, naudoissa). Vaikka tämän keksinnön mukaista yhdistettä [I] tai sen suolaa voidaan käyttää sellaisenaan irtojauheen muodossa, yleisenä käytäntönä on antaa se valmisteen muodossa yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden kanssa. Esimerkkeinä valmisteista mainittakoon tabletit, kapselit, rakeet, hienot rakeet, jauheet, siirapit, injektiot ja inhalaa-tiovalmisteet. Nämä valmisteet valmistetaan tavanomaisen menetelmän mukaisesti. Esimerkkeinä oraalisten valmisteiden kantoaineista mainittakoon yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa käytetyt, kuten tärkkelys, mannitoli, kiteinen selluloosa ja natriumkarboksimetyyliselluloosa. Esimerkkeinä injektioiden kantoaineista mainittakoon tislattu vesi, fysiologinen suolaliuos, glukoosiliuokset ja tranfuusiot. Muita farmaseuttisissa valmisteissa yleisesti käytettyjä lisäaineita voidaan lisätä, mikäli tarkoituksenmukaista. Vaikka näiden valmisteiden annos vaihtelee iän, painon, symptomien, antotavan ja -useuden ja muiden tekijöiden mukaisesti, niitä voidaan antaa 0,1 - 100 mg/kg, edullisesti 1-50 mg/kg, etenkin 1-10 mg/kg yhtenä - kahtena annoksena päivittäin aikuiselle. Antotapa voi olla oraalinen tai parenteraalinen.

.· Seuraavassa esimerkit, vertailuesimerkit, valmistusesimerkit ja koe on tarkoitettu pelkästään havainnollistamaan tätä keksintöä yksityiskohtaisesti eikä niiden tarkoituksena ole . rajoittaa mitenkään keksinnön piiriä.

• · 9 9 · • · » • ·* Esimerkkien jokaista kohdeyhdistettä sisältävien fraktioiden ·.·' * ilmaisu suoritettiin TLC- (ohutkerroskromatografia) valvonnas sa. TLC-valvonnassa TLC-levynä käytettiin Merckin 6OF254-levyä • ψ 5^: ja ilmaisuun käytettiin UV-ilmaisinta. Edelleen huoneen lämpötila tarkoittaa 15 - 20°C:tta.

h, Seuraavassa käytetyillä lyhenteillä on seuraavat merkitykset: J = kytkentävakio, :Y: s = singletti, bs = leveä singletti, m « t = tripletti, m = multipletti, 14 104076

Hz = hertsi, d = dupletti, q = kvartetti, NMR = ydinmagneettinert resonanssi, DMSO = dimetyylisulfoksidi, CDCI3 = deuteriumkloroformi, v/v = tilavuus/tilavuus, % = paino-%, s.p. = sulamispiste, i.v. = intravenoosinen injektio, δ (ppm) = kemiallinen siirtymä (part per million).

Esimerkki 1 6-(2,2-dimetyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)[1,2,4]triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinin valmistus 15 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 0,42 g 60% natrium- hydridiä öljyssä, mitä seurasi 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-l- propaanisulfonamidin (0,878 g) lisäys ja seosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin 0,773 g 6-kloori[1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa tunnin

ajan. Seuraavaksi lisättiin 40 ml jäävettä, reaktioseoksen pH

säädettiin arvoon 6 IN suolahapolla ja tuloksena olevat kiteet * * kerättiin suodattamalla ja pestiin 20 ml :11a vettä ja 20 • · · ! V ml :11a etyylieetteriä. Pestyt kiteet uudelleenkiteytettiin

IM

V ’ kuumasta etanolista, mikä tuotti 1,16 g otsikkoyhdistettä.

S.p. 181-184 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C10H15N5O3S

I I

j·:·. Laskettu (%) : C, 42,10; H, 5,30; N, 24,55 ; ’·, Havaittu (%) : C, 41,87; H, 5,28; N, 24,59

1 < t I

! iti i "1 i i

Esimerkki 2 I 1

.4 III

] ,·, : 6-(2,2-dietyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi) [1,2,4] triatsolo- f 1 1 j [1,5-b]pyridatsiinin valmistus 15 104076

20 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 0,64 g 60% natrium-hydridiä öljyssä, mitä seurasi 3-hydroksi-2,2-dietyyli-l-pro-paanisulfonamidin (1,56 g) lisääminen ja seosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin 1,24 g 6-kloori[1,2,4] triatsolo[1,5-b]pyri-datsiinia ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Seuraavaksi lisättiin 100 ml jäävettä, reaktioseok-sen pH säädettiin arvoon 6 IN suolahapolla ja tuloksena olevat kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 20 ml :11a vettä ja 20 ml :11a etyylieetteriä. Pestyt kiteet uudelleenkiteytettiin kuumasta etanolista, mikä tuotti 1,57 g otsikkoyhdistettä. s.p. 194-197 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H19N5O3S·0,5EtOH Laskettu (%): C, 46,41; H, 6,59; N, 20,82 Havaittu (%): C, 46,33; H, 6,68; N, 20,99

Esimerkki 3 6-(2,2-dimetyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-7-metyyli[1,2,4] -triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus 5 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 0,44 g 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-l-propaanisulfonamidia, mitä seurasi N, N-dime tyyli- * » ' formamidi-dimetyyliasetaalin (0,5 ml) lisäys. Seoksen annet- t 1 1 tiin seistä huoneenlämpötilassa 10 tuntia, jonka jälkeen se I * konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 4 : «· ml:aan dimetyyliformamidia, ja seuraavaksi lisättiin 0,2 g 60% • *· ·.· ' natriumhydridiä öljyssä, liuosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin :*:*! 0,37 g 6-kloori-7-metyyli [1,2,4]-triatsolo [1,5-b] pyridatsiinia • · ;*;*j ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan.

φ

Seurasi jääveden (50 ml) ja IN suolahapon (30 ml) lisäys, '*t ' reaktioseosta palautusjäähdytettiin tunnin ajan ja pH säädet- ( 1 '<·>' tiin arvoon 6 natriumbikarbonaatilla. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolin « # .'.i vesiliuoksesta, jolloin saatiin 0,12 g otsikkoyhdistettä.

s.p. 216-218 °C

16 104076

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C11H17N5O3S Laskettu (%) : C, 44,14; H, 5,72; N, 23,39 Havaittu (%) : C, 44,13; H, 5,74; N, 23,19

Esimerkki 4 7,8-dimetyyli-6-(2,2-dimetyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)- [1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus 30 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 1,38 g 60% natrium-hydridiä öljyssä, mitä seurasi 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-l-propaanisulfonamidin (2,51 g) lisäys ja seosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tähän lisättiin 2,56 g 6-kloori-7,8-dimetyyli[1,2,4]triatsolo[1,5-b]-pyridatsiinia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seuraavaksi lisättiin 100 ml jäävettä, reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 6 5N suolahapolla ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaatti-tetrahydrofuraania (2:1). Uute pestiin 20 ml :11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageeli-pylväskromatografiaan, eluutio suoritettiin dikloorimetaani-V ' metanolilla (30:1). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, mikä tuotti 0,63 g otsikko-yhdistettä, s.p. 175-177 °c • ·

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci2Hi9N5C>3s Laskettu (%): C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35 ..... Havaittu (%) : C, 46,27; H, 6,14; N, 22,16 • · t • · 17 104076 alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tähän lisättiin 1,35 g 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo[1,5-b]-pyridatsiinia ja seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seuraavaksi lisättiin 70 ml jää-vettä, reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 6 5N suolahapolla ja uutettiin kolmella annoksella etyyliasetaatti-tetrahydro-furaania (2:1). Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, eluutio suoritettiin dikloorimetaani-etyyliasetaatti-metanolilla

(10:10:1). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, ja jäännökseen lisättiin 50 ml 5N suolahappoa. Seosta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös laimennettiin vedellä ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolmella annoksella etyyliase-taatti-tetrahydrofuraania (1:1). Uute pestiin kerran natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin kuumasta etanolista, mikä tuotti 0,79 g otsikkoyhdistettä. s.p. 189-192 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H21N5O3S·0,5EtOH

·;··; Laskettu (%) : C, 47,98; H, 6,90; N, 19,90

Havaittu (%) : C, 47,44; H, 6,84; N, 19,93 • ♦ • · · • < · • « r

Esimerkki 6 • · • · c *,* 6- (2,2-dietyyli-3-sulf amoyyli-l-propoksi) -7-metyyli [1,2,4] - • · · ’·] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinin valmistus • · ♦ • ♦ ♦

Liuokseen, jossa oli 1,38 g 3-(N,N-dimetyyliamino-metyleeni)-aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-l-propanolia 30 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisättiin 0,23 g 60% natriumhydridiä öljyssä ja • · « ' "· seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tähän reaktioseokseen lisättiin 0,74 g 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo [1,5-b]pyridatsiinia ja seosta palautusjäähdytettiin 18 104076

sekoittaen tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 6 IN suolahapolla ja uutettiin etyyli-asetaatti-tetrahydrofuraanilla (1:1). Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 14 ml 6N suolahappoa ja seosta sekoitettiin 110 °C:ssa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 100 ml vettä ja tuloksena saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, mikä tuotti 1,16 g otsikkoyhdistettä. s.p. 208-209 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C33H21N5O3S Laskettu (%): C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39 Havaittu (%): C, 47,46; H, 6,44; N, 21,59 Tämän tuotteen uudelleenkiteytys kuumasta etanolista tuotti samoja etanolia sisältäviä kiteitä, joita saatiin esimerkissä 5.

Esimerkki 7 6-(2,2-dimetyyli-4-sulfamoyyli-l-butoksi)-7-metyyli [1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus Käyttäen 4-hydroksi-3,3-dimetyyli-l-butaanisulfonamidia ja 6-kloori-7-metyyli [1,2,4] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinia suori-jV. tettiin sama reaktio kuin esimerkissä 5, mikä tuotti otsikko- m w yhdisteen.

• · e

S.p. 214-215 °C

.. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci2Hi9N5°3S:

Laskettu (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35 • · * 'j ’ Havaittu (%) : C, 45,80; H, 5,91; N, 22,56 NMR (dg-DMSO) δ: 1,06 (6H,s), 1,80-1,95 (2H,m), 2,33 (3H,s), ;" ‘: 2,97-3,09 (2H,m), 4,09 (2H,s), 6,75 (2H,s), 8,16 (lH,s), 8,38 ; (1H, s) .

I I

j

Esimerkki 8 19 104076 6- (2,2-dimetyyli-5-sulfamoyyli-l-pentyylioksi)-7-metyyli· [1.2.4] triätsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus

Käyttäen 5-hydroksi-4,4-dimetyyli-l-pentaanisulfonamidia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triätsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 5, mikä tuotti otsikko-yhdisteen . s.p. 171-172 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H21N5O3S Laskettu (%) : C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39 Havaittu (%) : C; 47,45; H, 6,39; N, 21,18 NMR (CDCI3) δ: 1,05 (6H,s), 1,45-1,59 (2H,m), 1,66-1,82 (2H,m), 2,33 (3H,s) , 2,96 (2H,t,J=7,8Hz) , 4,08 (2H,s), 6,72 (2H,bs), 8,15 (1H,s), 8,37 (lH,s).

Esimerkki 9 6-(2,2-dimetyyli-6-sulfamoyyli-l-heksyylioksi)-7-metyyli- [1.2.4] triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus ' Käyttäen 6-hydroksi-5,5-dimetyyli-l-heksaanisulfonamidia ja ' 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia, suori- '·"· tettiin sama reaktio kuin esimerkissä 5, mikä tuotti otsikko- ·· · ; ''i yhdisteen.

:T: s.p. 161-163 °c «

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H23N5O3S:

Laskettu (%) : C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51 • « «

Havaittu (%) : C, 48,99; H, 6,68; N, 20,74 « · · NMR (dg-DMSO) δ: 1,05 (6H,s), 1,38-1,60 (4H,m), 1,67-1,98 ;.? ' (4H,m), 2,37 (3H,s), 3,15 (2H, t, J=7,8Hz) , 4,14 (2H,s), 4,77 (2H,bs), 7,78 (1H, s) , 8,25 (lH,s).

Esimerkki 10 t 1 < I ( 6-(2,2-dietyyli-6-sulfamoyyli-l-heksyylioksi)-7-metyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus 20 104076

Käyttäen 6-hydroksi-5,5-dietyyli-l-heksaanisulfonamidia ja 6-kloori -7-metyyli[1,2,4]triätsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 5, mikä tuotti otsikko-yhdisteen . s.p. 132-133 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H27N5O3S:

Laskettu (%): C, 52,01; H, 7,37; N, 18,95 Havaittu (5): C, 51,89; H, 7,10; N, 19,08 NMR (CDCI3) δ: 0,85 (6H,t,J=7,4HZ), 1,35-1,55 (8H,m), 1,78-1,98 (2H,m), 3,13 (2H,t,J=8,0Hz), 4,18 (2H,s), 4,76 (2H,bs), 7,77 (1H,s), 8,25 (1H, s).

Esimerkki 11 6-(2,2-dietyyli-5-sulfamoyyli-l-pentyylioksi)-7-metyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus

Käyttäen 5-hydroksi-4,4-dietyyli-l-pentaanisulfonamidia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 5, mikä tuotti otsikko-yhdisteen, s.p. 157-158 °C

NMR (CDCI3) δ: 0,86 (6H,t,J=7,4Hz), 1,46 (4H,q,J=7,4Hz) , 1,48 ·;··; (2H, t, J=7, 6Hz) , 1,79-1,98 (2H,m), 2,36 (3H,s), 3,07 j·.·; (2H, t, J=7, 6Hz) , 4,21 (2H,s), 5,54 (2H,bs), 7,76 (lH,s), 8,24 (1H, s) .

• « < . , Esimerkki 12 • · « f « · • · • · · 1 1 · ‘•j ’ 6- (2,2-dietyyli-4-sulfamoyyli-l-butoksi) -7-metyyli [1,2,4] - * '' triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus Käyttäen 4-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-l-butanolia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo-'· ' [1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkis- I sä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 148-149 °C

21 104076

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H23N5O3S:

Laskettu (%): C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51 Havaittu (%): C, 48,99; H, 6,68; N, 20,24 NMR (dg-DMSO) δ: 0,84 (6H, t, J=7,0Hz), 1,42 (4H, q, J=7,0Hz), 1,76-1,91 (2H,m), 2,31 (3H,s), 2,89-3,03 (2H,m), 4,11 (2H,s), 6,77 (2H,bs), 8,15 (lH,s), 8,39 (lH,s).

Esimerkki 13 6-(2,2-pentametyleeni-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-7-metyyli- [1.2.4] triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus

Käyttäen 3-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-pentametyleeni-l-propanolia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 268-270 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H21N5O3S:

Laskettu (%): C, 49,54; H, 6,24; N, 20,63 Havaittu (%): C, 49,19; H, 6,22; N, 20,40 NMR (dg-DMSO) δ: 1,28-1,89 (10H,m), 2,34 (3H,s), 3,34 (2H,s), ! 4,43 (2H,s), 6,94 (2H,bs), 8,16 (lH,s), 8,39 (lH,s).

Esimerkki 14 1 < t .

• » :***: 6- (3,3-dimetyyli-5-sulfamoyyli-l-pentyylioksi) -7-metyyli- [1.2.4] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinin valmistus Käyttäen 5- (Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-3,3-di- • 1 1 ; metyyli-l-pentanolia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo- » · · [1,5-b]pyridatsiinia, suoritettiin sama reaktio kuin esimer- ·»· . ' kissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 143-144 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H21N5O3S:

Laskettu (%): C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39 Havaittu (%): C, 47,50; H, 6,53; N, 21,13 NMR (dg-DMSO) δ: 1,00 (6H,s), 1,66-1,89 (4H,m), 2,30 (3H,s), 22 104076 2,94-3,10 (2H,m), 4,43 (2H,t,J=6,8 Hz), 6,77 (2H,bs), 8,16 (1H,s), 8,39 (1H,s).

Esimerkki 15 6-(4,4-dimetyyli-6-sulfamoyyli-l-heksyylioksi)-7-metyyli-[1,2,4-]triatsolo [1,5-b]pyridatsiinin valmistus

Käyttäen 6 -(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-4,4-dimetyyli-l-heksanolia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 154-155 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H23N5O3S:

Laskettu (%): 49,25; H, 6,79; N, 20,51 Havaittu (%}: 48,98; H, 7,02; N, 20,86 NMR (dg-DMSO) δ: 0,91 (6H,s), 1,29-1,46 (2H,m), 1,57-1,88 (4H,m), 2,30 (3H,s), 2,85-3,04 (2H,m), 4,35 {2H,t,J=6,3Hz), 6,75 (2H,bs), 8,15 (lH,s), 8,37 (lH,s).

Esimerkki 16 6- (2,2-pentametyleeni-4-sulfamoyyli-l-butoksi) -7-metyyli-*:*; [1,2,4] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinin valmistus Käyttäen 4-(N, N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2- ]··*, pentametyleeni-l-butanolia ja 6-kloori-7-metyyli [1,2,4] triatso- « · · lo [1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin olennaisesti sama reaktio ! .# kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 208-209 °C • · · *" • · ·

* Alkuaineanalyysi yhdisteelle C15H23N5O3S

Laskettu (%) : C, 50,97; H, 6,56; N, 19,81 .···. Havaittu (%) : C, 51,24; H, 6,55; N, 19,58 NMR (dg-DMSO) δ: 1,32-1,65 (10H,m), 1,86-2,03 (2H,m), 2,32 ! :-V (3H, s) , 2,90-3,04 (2H,m), 4,16 (2H, s) , 6,75 (2H,bs), 8,14 t « V·! (1H, s) , 8,38 (1H, s) .

6-(2-isopropyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-7-metyyli[1,2,4]- triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus

Esimerkki 17 23 104076 Käyttäen 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2-iso-propyyli-1-propanolia ja 6-kloori-7-metyyli[1,2,4]triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 196-197 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H19N5O3S:

Laskettu (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35 Havaittu (%): C, 45,85; H, 6,18; N, 22,00 NMR (dg -DMSO) δ: 0,97 (3H, d, J=6,8Hz) , 0,98 (3H,d,J=6,8Hz), 1,98-2,19 (lH,m), 2,25-2,43 (lH,m), 2,31 (3H,s), 3,03-3,27 (2H, m) , 4,40-4,59 (2H,m) , 6,93 (2H,bs), 8,16 (lH,s), 8,39 (1H,s).

Esimerkki 18 6-(2-etyyli-2-metyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-7-metyyli- [1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus Käyttäen 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2-etyy-·;··; li-2-metyyli-l-propanolia ja 6-kloori-7-metyyli [1,2,4] tri- atsolo [1,5-b] pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esi- • · .·;· merkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

t « »

’ s.p. 189-190 °C

.. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci2H19N5°3s :

Laskettu (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35

Havaittu (%) : C, 46,17; H, 6,18; N, 22,19 ;Ti NMR (dg-DMSO) δ: 0,90 (3H,t,J=7,4Hz), 1,20 (3H,s), 1,66 (2H, q, J=7,4Hz) , 2,34 (3H,s), 3,22 (2H, d, J=3,6Hz) , 4,31 (2H,s), , 6,93 (2H, bs) , 8,16 (lH,s), 8,39 (lH,s).

f ( « « < 4 4 4 • 4 4 4 · 6-(2,2-dietyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-2, 7-dimetyyli[1,2,4]- triatsolo[l,5-b]pyridatsiinin valmistus

Esimerkki 19 24 104076

Käyttäen 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-di-etyyli-l-propanolia ja 6-kloori-2,7-dimetyyli[1,2,4]triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 221-222 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H23N5O3S:

Laskettu (%) : C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51 Havaittu (%) : C, 49,36; H, 6,56; N, 20,71 NMR (dg-DMSO) δ: 0,88 (6H,t,J=7,2Hz), 1,62 (4H, q, J=7, 2Hz) , 2,31 (3H,s), 2,49 (3H,s), 3,21 (2H,s), 4,31 (2H,s), 6,93 (2H,bs), 8,02 (1H,s).

Esimerkki 20 2,7-dimetyyli-6-(2,2-dimetyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)- [1.2.4] triatsolo [1,5-b]pyridatsiinin valmistus Käyttäen 3 -(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2 - dimetyyli-l- propranolia ja 6-kloori-2,7-dimetyyli[1,2,4]tri- "· · atsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin • · · j ’/· esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

:T? s.p. 217-218 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H19N5O3S

.V. Laskettu (%) : C, 45,99; H, 6,11; N, 22,35 • « ·

Havaittu (%) : C, 46,02; H, 5,99; N, 22,36 • · 1 j 1 · *’: Esimerkki 21 ^ 6- (2-etyyli-2-metyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi) -2,7-dimetyyli- [1.2.4] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinin valmistus * * • # Käyttäen 3 -(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2- 1 etyyli-2-metyyli-l-propanolia ja 6-kloori-2,7-dimetyyli[1,2,4]- 25 104076 triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

S.p. 194-195 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H21N5O3S:

Laskettu (%) : C, 47,69; H, 6,46; N, 21,39

Havaittu (%) : C, 47,63; H, 6,32; N, 21,57

Esimerkki 22 6-(2,2-dietyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-2,8-dimetyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus Käyttäen 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-

2,2-dietyyli-1-propanolia ja 6-kloori-2,8-dimetyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 159-160 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H23N5O3S:

Laskettu (%): C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51

Havaittu (%) : C, 49,04; H, 6,65; N, 20,36

Esimerkki 23 '> 2,7-dimetyyli-6-(2,2-pentametyleeni-4-sulfamoyyli-l-butoksi)- 'i ·. [1,2,4] triatsolo [1,5-b] pyridatsiinin valmistus • · 1

• I I

• · • · Käyttäen 4- (N, N-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-2,2- * pentametyleeni-l-butanolia ja 6-kloori-2,7-dimetyyli[1,2,4]-triatsolo [1,5-b] pyridatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin 1 1 « esimerkissä 6, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

' s.p. 204-205 °C

• · · • ,< ' Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H25N5O3S:

Laskettu (%) : C, 52,30; H, 6,86; N, 19,06 ,Vf Havaittu (%): C, 52,45; H, 6,90; N, 18,78

• I I « I

r • « « • « « « <

Esimerkki 24 26 104076 6-(3-sulfamoyyli-l-propoksi)[1,2,4]triätsolo[1,5-b]pyridatSiiriin valmistus

12 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 0,48 g 60% natrium-hydridiä öljyssä, mitä seurasi 3-hydroksi-l-propaanisulfonami-din (0,835 g) lisäys ja seosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin 0,928 g 6-kloori[l,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seuraavak-si lisättiin 40 ml jäävettä, reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 6 IN suolahapolla, sitten kyllästettiin natriumkloridil-la. Vesikerros uutettiin tetrahydrofuraanilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja tuloksena oleva jäännös kiteytettiin etyylieette-ristä. Pestyt kiteet uudelleenkiteytettiin kuumasta metano-lista, mikä tuotti 0,811 g otsikkoyhdistettä. s.p. 145-147 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C8H11N5°3S:

Laskettu (%): C, 37,35; H, 4,31; N, 27,22 Havaittu (%) : C, 37,48; H, 4,33; N, 26,95

Esimerkki 25 ; 6-[3-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-1-propoksi) [1,2,4] triatsolo- [1,5-b] pyridatsiinin valmistus 10 ml:aan dimetyyl if ormamidia suspendoitiin 0,252 g 60% • · · natriumhydridiä öljyssä, mitä seurasi N,N-dimetyyli-3-hydroksi- • * · propaani-1-sulfonamidin 1,0 g lisäys, ja seosta sekoitettiin • · m v r alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 30 minuutissa.

Sitten lisättiin 0,928 g 6-kloori [1,2,4] triatsolo [1,5-b] pyri-datsiinia ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa < I * . 1,5 tuntia. Seuraavaksi lisättiin 30 ml jäävettä, reaktioseok- I I f ~ * • · « sen pH säädettiin arvoon 4,0 IN suolahapolla ja tuloksena g T saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kuumasta metanolista, mikä tuotti 1,255 g otsikkoyhdistettä.

27 104076 s.p. 151-153 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Cioh15n5°3S:

Laskettu (%): C, 42,10; H, 5,30; N, 24,55 Havaittu (%) : C, 42,17; H, 5,21; N, 24,69

Esimerkki 26 6-[3-(1-metyyli-4-piperatsinyylisulfonyyli)-1-propoksi[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiinin valmistus 10 ml:aan dimetyyliformamidia suspendoitiin 0,21 g 60% natrium-hydridiä öljyssä, mitä seurasi 3-(l-metyyli-4-piperatsinyyli-sulfonyyli)-1-propanolin 1,12 g lisäys ja seosta sekoitettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa 75 minuuttia. Sitten lisättiin 0,773 g 6-kloori[1,2,4]triatsolo[1,5-b]pyridatsiinia ja seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Seuraavaksi lisättiin jäävettä 40 ml, reaktioseos kyllästettiin natriumkloridilla. Vesikerros uutettiin tetra-hydrofuraanilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, eluutio suoritettiin dikloorimetaani-metanolilla (10:1). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot koottiin ja konsentroitiin, mikä tuotti 1,032 g otsikkoyhdistettä.

·;··; s.p. 140-141 °C

• Alkuaineanalyysi yhdisteelle Cx3H2oN6°3s • *

Laskettu (%) : C, 45,87; H, 5,92; N, 24,69 Havaittu (%): C, 45,67; H, 5,94; N, 24,90 • 4 * 4 4 • · <

Esimerkki 27 « « « • · · • « · : 6-(3-sulfamoyyli-l-propyylitio) [1,2,4] triatsolo [l, 5-b]pyri- datsiinin valmistus 4 4 4 4 4 4 4 4 ! 20 ml:aan metanolia liuotettiin 1,94 ml metyyli-3-merkaptopro- • 4 4 • pionaattia, minkä jälkeen lisättiin 7,5 ml 2N natriummetoksi- dia metanolissa ja 0,773 g 6-kloori[1,2,4]triatsolo[1,5-b]- 28 104076

pyridatsiinia. Liuosta palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet suspendoitiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania, mitä seurasi 3-jodipropaani-l-sul-fonamidin (0,997 g) lisäys ja seosta palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin 20 ml:11a jäävettä ja pH asetettiin arvoon 4 IN suolahapolla. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, mikä tuotti 0,856 g otsikkoyhdistettä. s.p. 130-131 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C8H11N5O2S2:

Laskettu (%) : C, 35,15; N, 4,06; N, 25,62 Havaittu (%): C, 35,17; N, 4,06; N, 25,55

Viite-esimerkki 1

Etyyli-4-kloori-2,2-dimetyylibutyraatin valmistus

Liuokseen, jossa oli 22,2 ml di-isopropyyliamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 93,6 ml 1.6 M n-butyylilitium-heksaania sekoittaen -5...0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -78 °C:een ja 19,0 ml etyyli-isobutyraattia lisättiin tipoittain. Sitten seosta sekoitettiin edelleen 45 minuutin ajan, jonka jälkeen lisät- • · :*·',· tiin tipoittain liuosta, jossa oli 11,9 ml l-bromi-2-kloori- etaania 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitet-tiin -78 °C:ssa tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa • · · kaksi tuntia. Kun oli lisätty ylimäärä ammoniumkloridin * * " *. vesiliuosta, seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin « · · vedellä ja kuivattiin (MgSO^ ja liuotin tislattiin pois. Lopulta jäännös tislattiin alennetussa paineessa, mikä tuotti 24,7 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, j s.p. 54-56 °C/0,25 mmHg “ NMR (CDCI3) δ: 1,22 (6H,s), 1,26 (3H, t,J=7,0Hz) , " 2,06(2H,t,J=8,1Hz), 3,51 (2H,t,J=8,1Hz), 4,14 (2H,q,J=7,0Hz).

Ί

Etyyli-2,2-dimetyyli-4-tiosyanobutyraatin valmistus

Viite-esimerkki 2 29 104076 100 mlraan dimetyyliformamidia liuotettiin 22,1 g etyyli-4-kloori-2,2-dimetyylibutyraattia ja 14,5 g kaliumtiosyanaattia ja liuosta sekoitettiin 100 °C:ssa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja uutettiin etyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin vakuumitislaukseen, mikä tuotti 16,4 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, s.p. 109-111 °C/0,3 mmHg NMR (CDC13) δ: 1,24 (6H,s), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz) , 2,00-2,12(2H,m), 2,86-2,97(2H,m), 2,86-2,97(2H,m), 4,15 (2H,q,J=7,2Hz).

Viite-esimerkki 3

Etyyli-4-aminosulfonyyli-2,2-dimetyylibutyraatin valmistus

Seokseen, jossa oli 200 ml etikkahappoa ja 200 ml vettä, liuotettiin 42,5 g etyyli-2,2-dimetyyli-4-tiosyanobutyraattia ' ja samalla kun seosta sekoitettiin voimakkaasti, kloorikaasua ':‘l; kuplitettiin liuoksen läpi 10...15 °C:ssa kolmen tunnin ajan.

*ί“ί Sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 :*·*: minuutin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin 500 ml :11a vettä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotet-tiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja ammoniakkikaasua kuplitet- • f · m’l'' tiin liuoksen läpi 10...15 °C:ssa kahden tunnin ajan. Liukene- • 1 * mattomat aineet suodatettiin pois ja suodos pestiin vedellä ja • · · V : kuivattiin (MgSC>4) . Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös :tii! saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluutio suori- tettiin heksaani-etyyliasetaatilla (3:1), mikä tuotti 40,7 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

'* " NMR (CDCI3) δ: 1,23 (6H,s), 1,26 (3H, t, J=7,2Hz) , 2,00-2,13 (2H,m), 3,06-3,19 (2H,m), 4,14 (2H,q,J=7,2Hz), 4,86 (2H,br).

Viite-esimerkki 4 30 104076 4-hydroksi-3,3-dimetyyli-l-butaanisulfonamidin valmistus

Samalla kun suspensiota, jossa oli 0,35 g litiumalumiinium-hydridiä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäillä jäähdyttäen, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 1,5 g etyyli-4-aminosulfonyyli-2,2-dimetyylibutyraattia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun tipoittainen lisäys oli saatettu loppuun, seosta sekoitettiin 0 °C.ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tähän reaktioseokseen lisättiin tetrahydrofuraanin vesiliuosta litiumalumiiniumhyd-ridin ylimäärän hajottamiseksi ja seos neutraloitiion 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC^) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:1), mikä tuotti 0,94 g otsikkoyhdistettä. s.p. 75-76 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^NC^S:

Laskettu (%): C, 39,75; H, 8,34; N, 7,73 Havaittu (%) : C, 39,80; H, 8,10; N, 7,92

Viite-esimerkki 5 • 4- (N,N-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-2,2-dimetyyli- • · l-butanolin valmistus

Suspensioon, jossa oli 2,3 g 4-hydroksi-3,3-dimetyyli-l-butaa- • t · ·.* nisulfonamidia 40 ml: ssa tolueenia, lisättiin 1,59 g N, N- • · • · · *. dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja seosta sekoitettiin • « · v ' 70 °C:ssa 40 minuutin ajan. Sitten liuotin tislattiin pois ja : : jäännös uudelleenkiteytettiin etyylieetteristä, mikä tuotti f-'-f 2,86 g otsikkoyhdistettä.

':V. NMR (CDC13) δ: 0,91 (6H,s), 1,69-1,84 (2H,m), 1,94 «te (lH,t,J=4,8Hz), 2,98-3,11 (2H,m), 3,05 (3H,s), 3,14 (3H,s), 3,34 (2H,d,J=4,8Hz), 8,05 (lH,s).

Viite-esimerkki 6 31 104076 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-1-propanolin valmistus

Seosta, jossa oli 6,0 g 3-hydroksi-2,2-dietyyli-l-propaanisul-fonamidia, 4,0 g Ν,Ν-3-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja 60 ml tolueenia, sekoitettiin 100 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli-pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-kloroformi-metanolilla (20:20:1), mikä tuotti 6,4 g otsikko-yhdistettä värittömänä öljynä.

NMR (CDC13) δ: 0,84 (6H,t,J=7,4Hz), 1,49 (4H,q,J=7,4Hz), 3,05 (4H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,64(2H,s), 8,05(lH,s).

Viite-esimerkki 7 3 -(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-pentamety-leeni-l-propanolin valmistus Käyttäen 3-hydroksi-2,2-pentametyleeni-l-propaanisulfonamidia ja N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 5 otsikkoyhdisteen valmistamiseksi .

NMR (CDCI3) δ: 1,36-1,73 (10H,m), 2,72 (lH,br), 3,05 (3H,s), 3,14 (2H, s) , 3,15 (3H,s), 3,72 (3H,s), 8,05 (lH,s).

IM • » · ·

Viite-esimerkki 8

• I

m ·. * 4 - (N, N-dimetyyliaminometyleeni) aminosulf onyyli-1- jodi-2,2 - • · · dimetyylibutaanin valmistus • · ·

Seosta, jossa oli 5,5 g 4-hydroksi-3,3-dimetyyli-l-butaanisul-fonamidia, 3,98 g N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja 50 ml bentseeniä, sekoitettiin 80 °C:ssa tunnin ajan.

Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania. Samalla kun tätä liuosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen siihen lisättiin tipoittain vedetöntä • · 1 32 104076 trifluorimetaanisulfonihappoa. Kun tipoittainen lisäys oli saatettu loppuun, seosta sekoitettiin 20 minuuttia, minkä ajan lopussa lisättiin 4,7 ml 2,6-lutidiinia ja reaktiota jatkettiin edelleen 0 °C:ssa 20 minuutin ajan. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:lla vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Tuloksena oleva öljy liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja kun oli lisätty 13,5 g natriumjodidia, seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen kahden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (3:1). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, mikä tuotti 8,44 g otsikko-yhdistettä.

S.p. 81-82 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C9H19IN2O2S:

Laskettu (%) : C, 31,22; H, 5,53; N, 8,09 Havaittu (%) : C, 31,67; H, 5,68; N, 8,18 NMR (CDCI3) δ: 1,07 (6H,s), 1,78-1,91 (2H,m), 2,92-3,04 (2H, m) , 3,06 (3H,s), 3,12 (2H,s), 3,16 (3H,s), 8,05 (lH,s).

*·“· Viite-esimerkki 9 •« · * · · • · :T: l-syano-4-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2- dimetyylibutaanin valmistus • · • « « • · ·

Seosta, jossa oli 1,85 g 4-(N, N-dimetyyliaminometyleeni) amino- • · · sulfonyyli-1-jodi-2,2-dimetyylibutaania, 0,49 g kaliumsyani- • · » v ' dia, 0,06 g 18-crown-6:a ja 30 ml dimetyylisulfoksidia, sekoi- tettiin 100 °C:ssa 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-. seos laimennettiin 100 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaa- tiliä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (70 g) pylväs-kromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaa-1 nilla (9:1). Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistet- 33 104076 tiin ja konsentroitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyylieetteristä, mikä tuotti 1,11 g otsikkoyhdistettä.

S.p. 53-54 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C]_oHi9N3°2s :

Laskettu (%): C, 48,96; H, 7,81; N, 1713 Havaittu (%) : C, 48,88; H, 7,82; N, 16,77 NMR (CDC13) δ: 1,10 (6H,s), 1,82-1,94 (2H,m), 2,27 (2H,s), 2,96-3,07 (2H, m), 3,05 (3H,s), 3,15 (3H,s), 8,04 (lH,s).

Viite-esimerkki 10

Metyyli-5-aminosulfonyyli-3,3-dimetyylivaleraatin valmistus

Seosta, jossa oli 0,49 g viite-esimerkissä 9 saatua syanoyhdis-tettä ja 10 ml konsentroitua suolahappoa, sekoitettiin 120-130 °C:ssa 16 tunnin ajan ja sitten konsentroitiin kuivuuteen alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 12 ml-.aan metanolia ja kun oli lisätty 4 tippaa konsentroitua rikkihappoa, seosta palautusjäähdytettiin 14 tuntia. Metanoli tislattiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (60 g) pylväskroma- tografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (4:1), mikä tuotti 0,35 g otsikkoyhdistettä öljynä.

•i“i NMR (CDCI3) 6: 1,05 (6H,s), 1,84-1,98 (2H,m), 2,25 (2H,s), :*·*: 3,10-3,23 (2H,m) , 3,68 (3H,s), 5,01 (2H,bs).

• · ·*· • · · « ·

Viite-esimerkki 11 • 1 • * · II· 5- (N, N-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-3,3-dimetyyli- • « · 1-pentanolin valmistus • · φ • 1 1

f ( I

: 10 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 0,352 g viite-esimer- • kissä 10 saatua metyyliesteriä ja samalla kun liuosta sekoitet- ] tiin jäillä jäähdyttäen lisättiin tipoittain suspensiota, ' ' jossa oli 0,101 g litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa tetrahydro furaania. Seosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa 40 minuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin vesipitoista tetrahydro- 34 104076 furaania. Sitten seos neutraloitiin 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 8 ml:aan tolueenia, jonka jälkeen lisättiin 0,24 g N,N-dimetyyli-formamidin dimetyyliasetaalia. Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 45 minuuttia, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (60 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin kloroformi-metanolilla (20:1), mikä tuotti 0,286 otsikkoyhdistettä öljynä.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C1oH22N2°3S:

Laskettu (%) : C, 47,97; H, 8,86; N, 11,19 Havaittu (%) : C, 47,71; H, 8,62; N, 11,44 NMR (CDC13) δ: 0,94 (6H,s), 1,52 (2H, t, J=7,2Hz) , 1,67-1,81 (3H,m), 2,94-3,06 (2H,m), 3,04 (3H,s), 3,14 (3H,s), 3,70 (2H,t,J=7,2Hz), 8,03 (lH,s).

Viite-esimerkki 12 5-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-1-jodi-3,3-dimetyylipentaanin valmistus 10 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 0,25 g viite-esimerkissä 11 saatua 5-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyy-li-3,3-dimetyyli-l-pentanolia ja samalla kun seosta sekoitet-i · tiin jäillä jäähdyttäen lisättiin tipoittain 0,24 ml vedetöntä trif luorimetaanisulfonihappoa. Kun tipoittainen lisäys oli • » saatettu loppuun, seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Sitten lisättiin 0,18 ml 2,6-lutidiinia ja seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia. Sitten reaktioseosta M laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute • · · pestiin peräkkäin kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella ja 1,* * vedellä ja kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois.

J : Jäännös liuotettiin 15 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisät- j tiin 0,5 g natriumjodidia ja seosta palautus jäähdytettiin ; kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 14 · · '· '· vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös 1 saatettiin silikageeli (50 g) pylväskromatografiaan ja eluutio 35 104076

suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (4:1), mikä tuotti 0,267 g otsikkoyhdistettä. s.p. 105-106 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CioH2lIN2°2s:

Laskettu (%): C, 33,34; H, 5,88; N, 7,78 Havaittu (%) : C, 33,57; H, 5,97; N, 8,09

Viite-esimerkki 13 l-syano-5-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-3,3-di-metyylipentaanin valmistus

Seosta, jossa oli 7,2 g viite-esimerkissä 12 saatua 5-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyleeni )aminosulfonyyli-1-j odi-3,3-dimetyyli-pentaania, 1,95 g kaliumsyanidia, 0,26 g 18-crown-6:a ja 100 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 90 °C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 300 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-kloroformilla (5:1). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, mikä tuotti 4,23 g otsikkoyhdistettä värittömänä ' öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 0,94 (6H,s), 1,57-1,80 (4H,m), 2,32 (2H,t,J=7,6

Hz), 2,91-3,04 (2H,m) , 3,05 (3H,s), 3,15 (3H,s), 8,05 (lH,s).

• · · • · < « ( *

Viite-esimerkki 14 V · • · « « · f

Metyyli-6-aminosulfonyyli-4,4-dimetyyliheksanoaatin valmistus 1 1 » ··♦ * Seosta, jossa oli 3,6 g viite-esimerkissä 13 saatua 1-syano- 5-(N,N-dimetyyliamino-metyleeni)aminosulfonyyli-3,3-dimetyyli-pentaania ja 30 ml konsentroitua suolahappoa, sekoitettiin , 120-130 °C:ssa 10 tuntia, jonka ajan lopussa se konsentroitiin kuivuuteen alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisättiin 0,3 ml konsentroitua rikkihappoa, ja seosta palautusjäähdytettiin kuusi tuntia.

36 104076

Sitten metanoli tislattiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (2:1), mikä tuotti 2,95 g otsikkoyhdistettä öljynä.

NMR (CDC13) δ: 0,93 (6H,s), 1,54-1,85 (4H,m), 2,30 (2H,t,J=8,0Hz), 3,10 (2H,d,J=8,0Hz) , 3,68 (3H,s), 4,89 (2H,bs).

Viite-esimerkki 15 6-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-4,4-dimetyyli-1-heksanolin valmistus 20 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 3,3 g viite-esimerkissä 14 saatua metyyli-6-aminosulfonyyli-4,4-dimetyylihek-sanoaattia ja samalla kun liuosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen lisättiin tipoittain litiumalumiiniumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin vesipitoista ·', tetrahydrofuraania. Sitten seos neutraloitiin 2N-suolahapolla !,! ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 50 ·;··| ml:aan tolueenia, minkä jälkeen lisättiin 1,85 ml N,N-dimetyy- jV. liformamidin dimetyyliasetaalia, ja seosta sekoitettiin 80 • · °C:ssa tunnin ajan. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös • · > saatettiin silikageeli (80 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin kloroformi-metanolilla (20:1), mikä tuotti 3,15 g • * t otsikkoyhdistettä öljynä.

v ’’ NMR (CDCI3) δ: 0,90 (6H,s), 1,20-1,33 (2H,m), 1,46-1,78 :T: (4H,m), 1,61 (1H,S) , 2,98 (2H,t,J=6,4Hz) , 3,05 (3H,s), 3,14 I : ; (3H,s) , 3,62 (2H,t,J=6,4Hz) , 8,04 (1H,S).

Viite-esimerkki 16 I t · f «

Etyyli-5-bromi-2,2-dimetyylivaleraatin valmistus 37 104076

Liuokseen, jossa oli 28,7 ml di-isopropyyliamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 126 ml 1,6M n-butyylilitium-hek-saania sekoittaen -5-0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia. Tämä reaktioseos jäähdytettiin -78 °C:een ja 26,7 ml etyyli-isobutyraattia lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen 41,8 g 1,3-dibromipro-paania lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan. Sitten seos kaadettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin vakuumitislaukseen, mikä tuotti 40,3 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, k.p. 76-78 °C/0,27 mmHg NMR (CDC13) δ : 1,19 (6H,s), 1,25 (3H, t, J=7,2Hz) , 1,31-1,60 (4H,m), 3,30-3,50 (2H,m), 4,12 (2H, q, J=7,2Hz).

Viite-esimerkki 17

Etyyli-6-bromi-2,2-dimetyyliheksanoaatin valmistus Käyttäen etyyli-isobutyraattia ja 1,4-dibromibutaania suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 16, mikä tuotti ' otsikkoyhdisteen.

k.p. 62-64 °C/0,4 mmHg :*·]: NMR (CDCI3) δ: 1,17 (6H,s), 1,25 (3H, t, J=7,2Hz} , 1,33-1,63 ·*:*: (4H,m), 3,33-3,50 (4H,m), 4,12 (2H, q, J=7,2Hz) .

Viite-esimerkki 18 • · · • · * * * · *, Etyyli-4-kloori-2,2-dietyylibutyraatin valmistus • · · * · ♦ • < 1 !f<#! Käyttäen 2-etyylibutyraattia ja l-bromi-2-kloori-etaania ,·)·. suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 16, mikä • · · tuotti otsikkoyhdisteen.

’* " k.p. 69-72 °C/0,3 mmHg 38 104076 NMR (CDC13) δ: 0,81 (6H,t,J=7,1Hz) , 1,26 (3H,t,J=7,2Hz) , 1,61 (4H, q,J=7,2Hz), 2,07 (2H,t,J=8,6Hz), 3,45 (2H,t,J=8,6Hz), 4,15 (2H,q,J=7,1Hz).

Viite-esimerkki 19

Etyyli-5-bromi-2,2-dietyylivaleraatin valmistus Käyttäen 2-etyylibutyraattia ja 1,3-dibromipropaania suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 16, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

k. p. 98-102 °C/0,3 mmHg NMR (CDCI3) δ : 0,79 (6H, t, J=7,4Hz) , 1,25 (3H, t, J=7, 0Hz) , l, 51-1,86 (8H,m), 3,39 (2H,t,J=6,2Hz), 4,14 (2H,q,J=7,0Hz).

Viite-esimerkki 20

Etyyli-6-bromi-2,2-dietyyliheksanaatin valmistus Käyttäen 2-etyylibutyraattia ja 1,4-dibromibutaania suoritettiin sama reaktio kui viite-esimerkissä 16, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

k. p. 125-130 °C/0,3 mmHg NMR (CDCI3) δ: 0,80 (6H,t,J=7,6Hz), 1,27 (3H,t,J=7,0Hz), l, 49-1,78 (4H,m) , 1,61 (4H, q, J=7,6Hz) , 2,90-3,02 (2H,m), 4,15 ;·*: (2H,q, J=7,0Hz) .

• i • · • · 1 • f k

Viite-esimerkki 21 t • 1 r « · 1 !.*. Etyyli-2,2-dimetyyli-5-tiosyanovaleraatin valmistus » « · * * 120 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 40,3 g viite-esimerkissä 16 saatua etyyli-5-bromi-2,2-dimetyylivaleraattia ja 18,2 g kaliumtiosyanaattia ja seosta sekoitettiin 85 °C:ssa viiden tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadettiin 500 ml .-aan j vettä ja uutettiin etyylieetterillä ja uute pestiin vedellä ja 39 104076 kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin vakuumitislaukseen, mikä tuotti 35,7 g otsikkoyhdistettä öljynä.

k.p. 116-118 °C/0,3 mmHg Viite-esimerkki 22

Etyyli-2,2-dimetyyli-6-tiosyanoheksanoaatin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 17 saatua etyyli-6-bromi-2,2-di-metyyliheksanoaattia ja kaliumtiosyanaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 21, mikä tuotti otsikkoyhdis-teen.

k.p. 123-125 °C/0,4 mmHg NMR (CDCI3) <5: 1,17 (6H,s), 1,25 (3H, t, J=7,2Hz) , 1,33-1,65 (4H,m), 1,73-2,08 (2H,m), 2,94 (2H,t,J=7,2Hz), 4,12 (2H,q,J=7,2Hz).

Viite-esimerkki 23

Etyyli-2,2-dietyyli-4-tiosyanobutyraatin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 18 saatua etyyli-4-kloori-2,2-di-etyylibutyraattia ja kaliumtiosyanaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 21, mikä tuotti otsikkoyhdis-teen.

• m .···, k.p. 105-108 °C/0,3 mmHg ’’ * NMR (CDCI3) δ: 0,81 (3H, t, J=7,4Hz) , 0,83 (3H, t, J=7,4Hz) , 1,27 .. (3H,t,J=7,0Hz) , 1,54-1,72 (4H,m), 2,00-2,13 (2H,m), 2,80-2,92 •;i:S (2H,m), 4,17 (2H, q, J=7,0Hz) .

1 · · « « · r‘**i Viite-esimerkki 24 ' 1 1 <

I I

I I I

Etyyli-2,2-dietyyli-5-tiosyanovaleraatin valmistus 1 t 1 I I I f I f » Käyttäen viite-esimerkissä 19 saatua etyyli-5-bromi-2,2-dietyylivaleraattia ja kaliumtiosyanaattia suoritettiin sama 40 104076 reaktio kuin viite-esimerkissä 21, mikä tuotti otsikkoyhdis-teen.

k. p. 125-130 °C/0,3 mmHg NMR (CDCl3) δ: 0,80 (6H,t,J=7,6Hz), 1,27 (3H,t,J=7,0Hz), l, 49-1,78 (4H,m), 1,61 (4H,q,J=7,6Hz), 2,90-3,02 (2H,m), 4,15 (2H,q,J=7,0Hz).

Viite-esimerkki 25

Etyyli-2,2-dietyyli-6-tiosyanoheksanoaatin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 20 saatua etyyli-6-bromi-2,2-di-etyyliheksanoaattia ja kaliumtiosyanaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 21, mikä tuotti otsikkoyhdis- teen.

k. p. 14-148 0C/0,3 mmHg NMR (CDCI3) δ: 0,78 (6H,t,J=7,6Hz), 1,25 (3H,t,J=7,0Hz), l, 21-1,68 (8H,m), 1,82 (2H,m), 2,95 (2H,t,J=7,4Hz), 4,14 (2H,q,J=7,0Hz).

Viite-esimerkki 26

Etyyli-5-aminosulfonyyli-2,2-dimetyylivaleraatin valmistus Seokseen, jossa oli 150 ml etikkahappoa ja 150 ml vettä, II» • ·' liuotettiin 35,68 g viite-esimerkissä 21 saatua etyyli-2,2- t · · '.· ; dimetyyli-5-tiosyanovaleraattia ja samalla kun liuosta sekoitettiin voimakkaasti kloorikaasua kuplitettiin liuoksen läpi :: : 10-15 °C:ssa 1,2 tunnin ajan. Seosta sekoitettiin edelleen 0 °C:ssa tunnin ajan, jonka ajan lopussa se uutettiin dikloori- .1. metaanilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin • · · • # » tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaa-nia ja ammoniakkikaasua kuplitettiin liuoksen läpi 0 °C:ssa 40 minuutin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (150 g) pylväskroma-tografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla . (1:1), mikä tuotti 30 g otsikkoyhdistettä.

41 104076 NMR (CDC13) δ: 1,20 (6H,s), 1,26 (3H, t, J=7,4Hz) , 1,61-1,93 (4H,m), 3,11 (2H,t,J=7,OHz), 4,14 (2H,q,J=7,4Hz), 4,88 (2H, bs) .

Viite-esimerkki 27

Etyyli-6-aminosulfonyyli-2,2-dimetyyliheksanoaatin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 22 saatua etyyli-2,2-dimetyyli-6-tioheksanoaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 26, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 1,17 (6H,s), 1,25 (3H,t,J=7,2Hz), 1,32-1,64 (4H,m), 1,85 (2H,t,J=7,6Hz), 3,12 (2H,t,J=7,6Hz), 4,12 (2H,q,J=7,2Hz), 4,84 (2H, bs).

Viite-esimerkki 28

Etyyli-4-aminosulfonyyli-2,2-dimetyylibutyraatin valmistus

Käyttäen viite-esimerkissä 23 saatua etyyli-2,2-dietyyli-4-tiosyanobutyraattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 26, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 93-94 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Cioh21no4S:

Laskettu (%): C, 47,79; H, 8,42; N, 5,57 • *·: Havaittu (%) : C, 47,73; H, 8,44; N, 5,70 • · · : NMR (CDCI3) δ: 0,83 (6H, t, J=7,4Hz) , 1,27 (3H,t,J=7,0Hz), 1,61 (4H,q,J=7,4Hz) , 2,03-2,16 (2H,m), 2,99-3,13 (2H,m), 4,17 :Y: (2H, q, J=7,0Hz) , 4,84 (2H,bs)'.

• · · • « 0 • « «

Viite-esimerkki 29 • · » • · · • < f t

Etyyli-5-aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-valeraatin valmistus

I I · I

• · Käyttäen viite-esimerkissä 24 saatua etyyli-2,2-dietyyli-5-tio- • ·

syanovaleraattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 26, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 66-67 °C

42 104076

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C11H23NO4S:

Laskettu (%): C, 49,79; H, 8,74; N, 5,28 Havaittu (%): C, 49,43; H, 8,81; N, 5,18 NMR (CDCl3) δ: 0,79 (6H,t,J=7,4Hz) , 1,26 (3H,t,J=7,2Hz) , 1,61 (4H,q,J=7,4Hz) , 1,66-1,85 (4H,m), 3,11 (2H,t,J=6,6Hz) , 4,15 (2H,q,J=7,2Hz), 4,84 (2H,bs).

Viite-esimerkki 30

Etyyli-6-aminosulfonyyli-2,2-dietyyliheksanoaatin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 25 saatua etyyli-2,2-dietyyliheksa-noaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 26, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 0,77 (6H,t,J=7,4Hz), 1,25 (3H,t,J=7,2Hz), 1,19-1,40 (2H,m), 1,58 (4H,q,J=7,4Hz), 1,49-1,69 (2H,m), 1,85 (2H,m), 3,12 (2H,m), 4,13 (2H,q,J=7,2Hz), 4,71 (2H,bs).

Viite-esimerkki 31 , 5-hydroksi-4,4-dimetyyli-l-pentaanisulfonamidin valmistus

Liuosta, jossa oli 7,1 g viite-esimerkissä 26 saatua etyyli- r 1 5-aminosulfonyyli-2,2-dimetyylivaleraattia 20 ml:ssa tetra- ^ # hydrofuraania, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli • · · : 1,71 g litiumalumiiniumhydridiä 100 ml.-ssa tetrahydrofuraania • · · V · jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun tipoittainen lisäys oli saatettu loppuun, seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 40 minuuttia ja :V: kun oli lisätty vesipitoista tetrahydrofuraania litiumalumii-

·'·; niumhydridin ylimäärän hajottamiseksi, seos neutraloitiin 2N

suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin • t · vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin heksaani-etyyliasetaatilla (4:1), mikä - tuotti 3,3 9 g otsikkoyhdistettä öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 0,90 (6H,s), 1,35-1,50 (2H,m), 1,75-1,97 (2H,m), 3,12 (2H,t,J=7,8Hz), 3,35 (2H,s), 5,04 (2H,bs).

6-hydroksi-5,5-dimetyyli-l-heksaanisulfonamidin valmistus

Viite-esimerkki 32 43 104076 Käyttäen viite-esimerkissä 27 saatua etyyli-6-aminosulfonyyli- 2.2- dimetyyli-heksanoaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 31, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDC13) δ: 0,87 (6H,s), 1,21-1,54 (4H,m), 1,76-1,94 (2H,m), 2,05 (lH,s), 3,16 (2H,t,J=8Hz), 3,31 (2H,s), 5,13 (2H,bs).

Viite-esimerkki 33 4- hydroksi-3,3-dietyyli-l-butaanisulfonamidin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 28 saatua etyyli-4-aminosulfonyyli- 2.2- dietyylibutyraattia suoritettiin olennaisesti sama reaktio kuin viite-esimerkissä 31, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 79-80 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^gNC^S:

Laskettu (%) : C, 45,91; H, 9,15; N, 6,69 Havaittu (%): C, 46,00; H, 9,20; N, 6,69 NMR (CDCI3) δ: 0,74 (6H,t,J=7,4Hz), 1,58 (4H,q,J=7,4Hz), 1,50-1,66 (2H,m), 2,83-2,97 (2H,m), 3,11 (2H,s), 6,71 (2H,bs).

• · « • · · • ’’ Viite-esimerkki 34 « · · f « · • · o • 5- hydroksi-4,4-dietyyli-l-pehtaanisulfonamidin valmistus • · • « · • < · « · Käyttäen viite-esimerkissä 29 saatua etyyli-5-aminosulfonyyli- 2,2 -dietyylivaleraattia suoritettiin sama reaktio kuin viite- * * * esimerkissä 31, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 0,79 (6H,t,J=7,6Hz), 1,14-1,45 (6H,m), 1,70-1,89 (2H,m), 2,05 (lH,s), 3,12 (2H,t,J=7,6Hz), 3,39 (2H,s), 5,18 (2H,bs).

Viite-esimerkki 35 6-hydroksi-5,5-dietyyli-l-heksaanisulfonamidin valmistus 44 104076 Käyttäen viite-esimerkissä 30 saatua etyyli-6-aminosulfonyyli-

2,2-dietyyliheksanoaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 31, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. s.p. 64-65 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ciqh23N03S:

Laskettu (%) : C, 50,60; H, 9,77; N, 5,90 Havaittu (%): C, 50,90; H, 9,58; N, 6,15 NMR (CDC13) δ: 0,78 (6H, t, J=7,2Hz) , 1,15-1,49 (4H,m), 1,23 (4H,q,J=7,2Hz) , 1,67 (lH,s), 1,85 (2H,m), 3,15 (2H, t,J=4,6Hz) , 3,35 (2H,s), 4,90 (2H,bs).

Viite-esimerkki 36 4- (N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-l-butanolin valmistus

Liuokseen, jossa oli 2,0 g viite-esimerkissä 33 saatua 4-hyd-roksi-3,3-dietyyli-l-butaanisulfonamidia 30 ml:ssa tolueenia, lisättiin 1,2 g Ν,Ν-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja seosta sekoitettiin 90 °C:ssa 1 tunti. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silika- m · · : .* geeli (70 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin • at ·.·: etyyliasetaatti-kloroformi-metanolilla (20:20:1), mikä tuotti 2,43 g otsikkoyhdistettä öljynä.

: NMR (CDCI3) δ: 0,81 (6H, t, J=7,4Hz) , 1,15-1,38 (4H,m), 1,68-1,80 (2H,m) , 1,96 (lH,bs), 2,96-3,07 (2H,m), 3,04 (3H,s), 3,14 (3H, s) , 3,36 (2H,s), 8,05 (lH,s).

«aa • · ·

Viite-esimerkki 37 5- (N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-dietyyli-l-pentanolin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 34 saatua 5-hydroksi-4,4-dietyyli- 45 104076 1- pentaanisulfonamidia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 36, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 87-88 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci2H26N2°3S:

Laskettu (%): C, 51,77; H, 9,41; N, 10,06 Havaittu (%) : C, 51,75; H, 9,47; N, 10,09 NMR (CDC13) δ: 0,78 (6H,t,J=7,4Hz), 1,18-1,41 (6H,m), 1,64 (1H,s), 1,70-1,85(2H,m), 2,99 (2H,t,J=7,6Hz), 3,04 (3H,s), 3,14 (3H,s), 3,37 (2H,s), 8,04 (lH,s).

Viite-esimerkki 38 2- isopropyyli-l,3-propaanidiolin valmistus

Suspensioon, jossa oli 4,17 g litiumalumiiniumhydridiä tetra-hydrofuraanissa, lisättiin tipoittain 15 g dietyyli-isopropyy-limalonaattia jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun tipoit-tainen lisäys oli saatettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tähän seokseen lisättiin vesipitoista tetrahydrofuraania reagenssin ylimäärän hajottamiseksi. Sitten seos neutraloitiin 6N suolahapolla ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC^). Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, mikä tuotti 7,47 g otsikkoyhdistettä.

• · · • NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H,s), 0,95 (3H,s), 1,49-1,65 (lH,m), :T: 1,66-1,86 (1H,m), 2,32 (2H,bs), 3,72-3,93 (4H,m).

Viite-esimerkki 39 • · • # · • · * • · · 2-etyyli-2-metyyli-l,3-propaanidiolin valmistus • · · • · · v Käyttäen dietyyli-2-etyyli-2-metyylimalonaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 38, mikä tuotti otsikko-: yhdisteen.

s.p. 78-81 °C/0,3 mmHg NMR (CDCI3) δ: 0,81 (3H,s), 0,87 (3H, t, J=7,2Hz) ·, 1,38 (2H,q,J=7,2Hz), 2,48 (2H,bs), 3,54 (4H,s).

46 3-bromi-2-isopropyyli-l-propanolin valmistus

Viite-esimerkki 40 104076 150 ml:aan dikloorimetaania liuotttiin 11,8 g viite-esimerkissä 38 saatua 2-isopropyyli-l,3-propaanidiolia, minkä jälkeen lisättiin 26 g trifenyylifosfiinia. Sitten lisättiin jäillä jäähdyttäen 17,8 g N-bromisukkinimidia pieninä annoksina. Tätä reaktioseosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (3:7), mikä tuotti 11,87 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

NMR (CDC13) δ: 0,94 (3H,s), 0,98 (3H,s), 1,40-1,69 (2H,m), 1,71-1,93 (1H,m), 3,61-3,92 (4H,m).

Viite-esimerkki 41 3-bromi-2-etyyli-2-metyyli-l-propanolin valmistus Käyttäen viite-esimerkissä 39 saatua 2-etyyli-2-metyyli-1,3-propaanidiolia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkis-

III

^ / sä 40, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

• *·: NMR (CDCI3) δ: 0,87 (3H, t, J=7,4Hz) , 0,96 (3H,s), 1,40 V : (2H,q,J=7,4Hz), 1,53 (lH,bs), 3,40 (2H,s), 3,48 (2H,s).

# · : :: Viite-esimerkki 42 • · • · · t 1 1 • · · 3-asetoksi-2-isopropyyli-l-propaanitiosyanaatin valmistus • · «

Ill f , ί·| ' ·; * Seosta, jossa oli 22 g 3-bromi-2-isopropyyli-l-propanolia, ! 16,5 g kaliumtiosyanaattia ja 100 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 100 °C:ssa 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 200 • « j ml dietyylieetteriä ja 200 ml vettä lisättiin reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin 150 - ml :11a dietyyliasetaattia ja orgaaniset kerrokset yhdistet- 47 104076 tiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 17,4 g etikkahappoanhydridiä ja 18,3 g pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolmen tunnin ajan. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageeli (200 g) pylväskroma-tografiaan ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:5), mikä tuotti 14,07 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 0,97 (3H,d,J=7,3Hz), 1,01 (3H,d,J=7,3Hz), 1,84-2,05 (2H,m), 2,08 (3H,s), 2,97-3,24 (2H,m), 4,03-4,35 (2H,m).

Viite-esimerkki 43 3-asetoksi-2-etyyli-2-metyyli-1-propaanitiosyanaatin valmistus

Viite-esimerkin 42 menetelmä toistettiin käyttäen 3-bromi-2-etyyli-2-metyyli-l-propanolia, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t,J=7,4Hz) , 1,03 (3H,s), 1,46 (2H,q,J=7,4Hz), 2,09 (3H,s), 3,07 (2H,s), 3,94 (2H,s).

Viite-esimerkki 44 3-asetoksi-2-isopropyyli-l-propaanisulfonamidin valmistus «· · • · · • · 9 · • · · ί.ί ! Seokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, liuotet tiin 10 g 3-asetoksi-2-isopropyyli-l-propaanitiosyanaattia ja :*·*; samalla kun liuosta sekoitettiin voimakkaasti, kloorikaasua

I V

.'Γ. kuplitettiin liuoksen läpi huoneenlämpötilassa kaksi tuntia.

m·" Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla ja uute pestiin • · · * natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin.

Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania ja ammoniakkikaasua kuplitettiin jäähdyttäen liuoksen läpi 30 minuutin ajan varmistaen reaktiolämpötilan pysyminen alle 15 °C. Sen jälkeen kun saostumat oli suodatettu pois, suodos konsentroi- 48 104076 tiin. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatogra-fiaan ja eluutio suoritettiin metanoli-kloroformilla (1:20), mikä tuotti 7,9 g otsikkoyhdistettä öljynä.

NMR (CDC13) δ: 0,96 (3H,d,J=6,8Hz), 0,98 (3H,d,J*6,8Hz), 1,89-2,07 (1H,m), 2,08 (3H,s), 2,17-2,32 (lH,m), 3,11-3,19 (2H,m), 4,21-4,29 (2H,m), 4,87 (2H,bs).

Viite-esimerkki 45 3-asetoksi-2-etyyli-2-metyyli-l-propaanisulfonamidin valmistus Käyttäen 3-asetoksi-2-etyyli-2-metyyli-1-propaanitiosyanaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 44, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H,t,J=7,4Hz) , 1,16 (3H,s), 1,57 (2H,q,J=7,4Hz), 2,09 (3H,s), 3,24 (2H,dd,J=2,5Hz & 4,9Hz), 4,08 (2H,S), 4,86 (2H,bs).

Viite-esimerkki 46 3-hydroksi-2-isopropyyli-l-propaanisulfonamidin valmistus 50 ml .-aan metanolia liuotettiin 7,0 g 3-asetoksi-2-isopropyyli-' 1-propaanisulfonamidia ja samalla kun liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa siihen lisättiin 6,5 g 28 w/w% natrium- ·· * • \ϊ metoksidia ja annettiin reagoida 30 minuutin ajan. Sitten :T: reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös saatettiin silikageeli (100 g) pylväskromatografiaan ja eluutio suoritet-.V. tiin kloroformi-metanolilla (9:1), mikä tuotti 4,4 g otsikko- 1 · < • f yhdistettä.

1 » ·

s.p. 83-84 °C

• · * V* Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^NC^S: \7,: Laskettu (%) : C, 39,67; H, 8,34; N, 7,73

Havaittu (%) : C, 39,72; H, 8,36; N, 7,78 1 1 1 NMR (dg -DMSO) <5: 0,87 (3H, d, J=7,0Hz) , 0,87 (3H, d, J=7, 0Hz) , 1,79-2,09 (2H, m) , 2,85-2,95 (2H,m), 3,43-3,59 (2H,m), 4,55 (lH,bs), 6,77 (2H,bs).

Viite-esimerkki 47 49 104076 3-hydroksi-2-etyyli-2-metyyli-l-propaanisulfonamidin valmistus Käyttäen 3-asetoksi-2-etyyli-2-metyyli-l-propaanisulfonamidia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 46, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, t, J=7,4Hz) , 1,07 (3H,s), 1,33-1,68 (2H, m) , 2,71 (1H, bs) , 3,22 (2H, q, J=7,4Hz) , 3,61 (2H,s), 5,13 (2H,bs) .

Viite-esimerkki 48

Etyyli-1-(2-kloorietyyli)sykloheksanoaatin valmistus Käyttäen etyylisykloheksanoaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 1, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. k.p. 83-86 °C/0,25 mmHg NMR (CDCI3) δ: 1,11-1,68 (8H,m), 1,27 (3H,t,J=7,2Hz), 2,01 (2H,t,J=6,7Hz), 1,91-2,16 (2H,m), 3,45 (2H,t,J=6,7Hz), 4,16 (2H,q,J=7,2Hz)

I I I

Viite-esimerkki 49

f 1 1 • I I

Etyyli-l-(2-tiosyanoetyyli)sykloheksanoaatin valmistus • j *]: Käyttäen etyyli-l-(2-kloorietyyli) sykloheksanoaattia suoritet- tiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 2, mikä tuotti otsikkoyhdisteen. k.p. 118-122 °C/0,25 mmHg NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2Hz) , 1,14-1,66 (8H,m), \ 1,92-2,14 (4H, m) , 2,80-2,90 (2H,m), 4,19 (2H, q, J=7,2Hz) .

Viite-esimerkki 50 . Etyyli-l- (2-aminosulfonyylietyyli) sykloheksanoaatin valmistus • « Käyttäen etyyli-l-(2-tiosyanoetyyli)sykloheksanoaattia suori- 50 104076 tettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 3, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDC13) δ: 1,27 (3H,t,J=7,0Hz) , 1,16-1,71 (10H,m), 1,94-2,14 (2H,m), 2,98-3,13 (2H,m), 4,17 (2H,q,J=7,0Hz), 4,69 (2H,bs).

Viite-esimerkki 51 4-hydroksi-3,3-pentametyleeni-l-butaanisulfonamidin valmistus Käyttäen etyyli-1-(2-aminosulfonyylietyyli)sykloheksanoaattia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 4, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 1,19-1,56 (10H,m), 1,82-1,97 (2H,m), 2,05 (1H,s), 3,06-3,22 (2H,m), 3,43 (2H,s), 5,27 (2H,bs).

Viite-esimerkki 52 3-(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2-isopropyyli-l-propanolin valmistus Käyttäen 3-hydroksi-2-isopropyyli-l-propaanisulfonamidia '' suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 5, mikä V tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 0,91 (3H, d, J=6,6Hz) , 0,94 (3H, d, J=6,6Hz) , 1,64 ·:··: (1H, bs) , 1,82-2,11 (2H,m) , 3,04 (3H,s), 3,11 (2H, d, J=6,6Hz) , ·*·’: 3,15 (3H, s) , 3,63-3,93 (2H,m), 8,06 (lH,s).

• • · · • · « • 1 1

Viite-esimerkki 53 • * • · · • · · 1.*.^ 3- (N, N-dimetyyliaminometyleeni) aminosulfonyyli-2-etyyli-2- » « · *, metyyli-l-propanolin valmistus Käyttäen 3-hydroksi-2-etyyli-2-metyyli-l-propaanisulfonamidia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 5, mikä «Il ! tuotti otsikkoyhdisteen.

1 1 1 *«1 51 104076 NMR (CDC13) δ: 0,88 (3H,t,J=7,4Hz), 1,05 (3H,s), 1,32-1,73 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7,4Hz) , 3,05 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,56-3,69 (2H,m), 8,05 (lH,s).

Viite-esimerkki 54 4 -(N,N-dimetyyliaminometyleeni)aminosulfonyyli-2,2-pentamety-leeni-l-butanolin valmistus Käyttäen 4-hydroksi-3,3-pentametyleeni-l-butaanisulfonamidia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkissä 5, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 1,22-1,54 (10H,m), 1,80-1,94 (4H,m), 3,05 (3H,s), 3,14 (3H,s), 3,41 (2H,s), 8,05 (lH,s).

Viite-esimerkki 55 N,N-dimetyyli-3-hydroksipropaani-l-sulfonamidin valmistus Käyttäen 3-asetoksipropaani-l-sulfonyylikloridia ja dimetyyli-amiinin hydrokloridia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkeissä 44 ja 46, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

NMR (CDCI3) δ: 1,91 (lH,bs), 2,0-2,2 (2H,m), 2,89 (6H,s), :·: I 3,0-3,2 (2H, m) , 3,7-3,9 (2H,m).

'”· Viite-esimerkki 56 • · · • · · • * * · 3- (l-metyyli-4-piperatsinyylisulfonyyli) -1-propanolin valmis- tus · • » • · » Käyttäen 3-asetoksipropaani-l-sulfonyylikloridia ja l-metyyli- • · . *. piperatsiinia suoritettiin sama reaktio kuin viite-esimerkeis- V : sä 44 ja 46, mikä tuotti otsikkoyhdisteen.

s.p. 90-93 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C8H18N2O3S:

Laskettu {%) : C, 43,22; H, 8,16; N, 12,60 '* Havaittu (%) : C, 43,01; H, 8,20; N, 12,53

Valmiste-esimerkki 1 52 104076 (1) Esimerkin 1 yhdiste 10,0 mg (2) Laktoosi 60,0 mg (3) Maissitärkkelys 35,0 mg (4) Gelatiini 3,0 mg (5) Magnesiumstearaatti 2,0 mg Käyttäen 0,03 ml gelatiinin 10-prosenttista vesiliuosta (3,0 mg gelatiinia), rakeistettin seos, jossa oli 10,0 mg esimerkin 1 yhdistettä, 60,0 mg laktoosia ja 35,0 mg maissitärkkelystä, johtamalla se 1 mm-mesh-seulan läpi. Rakeet kuivattiin 40 °C:ssa ja seulottiin uudelleen. Tuloksena olevat rakeet sekoitettiin 2,0 mg magnesiumsteraatin kanssa ja seos puristus-muovattiin. Tuloksena olevat ydintabletit sokeripäällystettiin vesisuspensiolla, joka sisälsi sakkaroosia, titaanidioksidia, talkkia ja arabikumia. Näin päällystetty tabletti kiillotettiin mehiläisvahalla päällystetyn tabletin saamiseksi.

Valmiste-esimerkki 2 (1) Esimerkin 1 yhdiste 10,0 mg : (2) Laktoosi 70,0 mg (3) Maissitärkkelys 50,0 mg (4) Liukeneva tärkkelys 7,0 mg ....j (5) Magnesiumstearaatti 3,0 mg • * · • » i Käyttäen 0,07 ml liukenevan tärkkelyksen vesiliuosta (7,0 mg liukenevaa tärkkelystä), rakeistettiin seos, jossa oli esimerkin 1 yhdistettä ja 3,0 mg magnesiumstearaattia. Rakeet • « « *·*.* kuivattiin ja sekoitettiin 70,0 mg laktoosin ja 50,0 mg » · · V * maissitärkkelyksen kanssa. Seos puristusmuovattiin tableteik si .

Valmiste-esimerkki 3 (1) Esimerkin 1 yhdiste 5,0 mg (2) Natriumkloridi 20,0 mg 53 104076 (3) Tislattu vesi 2 ml

Ensin 5,0 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä ja 20,0 mg natriumkloridia liuotettiin tislattuun veteen ja liuosta laimennettiin vedellä, jolloin saatiin 2,0 ml. Liuos suodatettiin ja täytettiin aseptisesti 2 ml ampulleihin. Ampulli steriloitiin ja suljettiin, jolloin saatiin ruiskeliuos.

Koe

Keksinnön mukaisen yhdisteen [I] tai sen suolan farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa.

[Vaikutus verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) aiheuttamaan keuhkoputken supistumiseen marsussa] Käytettiin urospuolisia Hartley-marsuja (ruumiinpaino n. 500 g) . PAF-.n (1 Mg/kg i.v.) aiheuttama keuhkoputken kuristuma marsuissa mitattiin käyttäen Konzett-Roesslerin menetelmää. Kun marsut oli saatu pysymään liikkumattomina selällään, suoritettiin henkitorven avaus uretaaninukutuksessa (1,5 g/kg i.v.) ja henkitorvi liitettiin kanyylillä hengityskojeeseen. Henkitorvikanyylin sivuhaara liitettiin anturiin (Malli 7020, Ugobasile). Laitteen ilmatilavuus hengitystä kohden säädettiin . . arvoon 3...7 ml, hengitystiheys arvoon 70/min ja keuhkojen ....· painekuormitus arvoon 10 cm H2O. Ilman ylivuotamista seurat- tiin rectigraf-laitteella (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) • 1 anturin kautta. Eläimille annettiin gallamiinia (1 mg/kg • · * i.v.), minkä jälkeen niille annettiin PAF:a, 1 Mg/kg, liuotettuna fysiologiseen suolaliuokseen kaulasuonikanyylin läpi ja aiheutunutta keuhkoputken supistumista mitattiin 15 minuutin • · * *.* ’ ajan. 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen liuotettu lääke ; . annettiin suun kautta annoksena 3 0 mg/kg tai 10 mg/kg tuntia ennen PAF-käsittelyä. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

54 104076

Taulukko 1

Esim. PAF:n aiheuttaman keuhkoputken supistumisen

No. estyminen, % _3 0 mg/kg. p.o._10 mcr/kg. p.o._ : 1 59 . 2 57 3 65 43 4 - 45 . 5 - 72 7 - 51 10 - 75 11 - 77 12 - 61

Taulukosta 1 ilmenee, että keksinnön mukaisella yhdisteellä [1] tai sen suolalla on erinomainen anti-PAF- (verihiutaleita aktivoiva tekijä) vaikutus.

[Vaikutus leukotrieeni C^n (LTC4) aiheuttamaan keuhkoputken supistumiseen marsussa] Käytettiin urospuolisia Hartley-marsuja (ruumiinpaino n. 500 g). LTC4:n (20 Mg/kg i.v.) aiheuttamaa keuhkoputken supistumista marsuissa mitattiin käyttäen Konzett-Rösslerin menetelmää. Kun marsut oli saatu pysymään liikkumattomina selällään, * * suoritettiin henkitorven avaus uretaaninukutuksessa (1,5 g/kg • · · • *.· i.v.) ja henkitorvi liitettiin kanyylillä hengityskojeeseen.

« ·· * Henkitorvikanyylin sivuhaara liitettiin anturiin (Malli 7020,

Ugobasile). Laitteen ilmatilavuus hengitystä kohden säädettiin ;V: arvoon 3...7 ml, hengitystiheys arvoon 70/min ja keuhkojen • · painekuormitus arvoon 10 cm H2O. Ilman ylivuotamista seurat- t tiin rectigraf-laitteella (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) anturin kautta. Eläimille annettiin gallamiinia (1 mg/kg i.v.), minkä jälkeen LTC4:a, 20 Mg/kg, liuotettuna fysiologiseen suolaliuokseen annettiin kaulasuonikanyylin läpi ja aiheutunut- ==i : ta keuhkoputken supistumista mitattiin 15 minuutin ajan.

* · · 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen liuotettu lääke annettiin 55 104076 suun kautta tuntia ennen LTC4-käsittelyä. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Vaikutus LTC4:n aiheuttamaan keuhkoputken supistumiseen marsuissa

Annos Eläinten Lisäys hengitys- Inhibitio-% _(mg/kg) lkm._ilmavirrassa. %_

Kontrolli - 6 58,4 ± 1,1

Esimerkki 5 1 6 43,9 ± 4,8* 25 3 6 26,7 ± 4,3** 54 10 6 18,9 ± 3,8** 68 *P<0,05, **P<0,01 suhteessa kontrolliin

Taulukosta 2 ilmenee, että keksinnön mukaisella yhdisteellä [I] tai sen suolalla on erinomainen anti-LTC4- (leukotrieeni C4) vaikutus.

[Vaikutus endotelin-1:n (ET-1) aiheuttamaan keuhkoputken supistumiseen marsussa] :/ : Käytettiin urospuolisia Hartley-marsuja (ruumiinpaino n. 500 g). ET-l:n (5 Mg/kg i.v.) aiheuttama keuhkoputken supistuminen «;·; mitattiin käyttäen Konzett-Rösslerin menetelmää. Kun marsut oli saatu pysymään liikkumattomina selällään, suoritettiin • « henkitorven avaus uretaaninukutuksessa (1,5 g/kg i.v.) ja

III

henkitorvi liitettiin kanyylillä hengityskojeeseen. Henkitorvi- .. kanyylin sivuhaara liitettiin anturiin (Malli 7020, Ugo- • · « basile). Laitteen ilmatilavuus hengitystä kohden säädettiin • · · '·* arvoon 3...7 ml, hengitystiheys arvoon 70/min ja keuhkojen ; painekuormitus arvoon 10 cm H2O. Ilman ylivuotamista seurat- tiin rectigraf-laitteella (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) anturin kautta. Eläimille annettiin gallamiinia (1 mg/kg i.v.), minkä jälkeen ET-l:a, 5 Mg/kg, liuotettuna fysiologi-seen suolaliuokseen annettiin kaulasuonikanyylin läpi ja aiheutunutta keuhkoputken supistumista mitattiin 15 minuutin 56 104076 ajan. 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen liuotettu lääke annettiin suun kautta tuntia ennen ET-l-käsittelyä. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 Vaikutus endotelin-1:n (ET-1) aiheuttamaan keuhkoputken supistumiseen marsuissa

Annos Eläinten Lisäys hengitys- Inhibitio-% _(mg/kg) lkm._ilmavirrassa. %_

Kontrolli - 6 49,5 ± 5,5

Esimerkki 5 1 6 32,6±7,4* 34 3 6 19,1 ± 3,8** 61 10 6 7,2 ± 1,0** 86 **P<0,01 suhteessa kontrolliin

Taulukosta 3 ilmenee, että keksinnön mukaisella yhdisteellä [I] tai sen suolalla on erinomainen anti-ET-1- (endotelin-1) vaikutus.

« • · •« ·

• · I

• • * • « · • I · • * C « • · « • · * • · '•"J ··· 1 · · t I · · · ... .3 « s e

Claims (13)

1. 57 104076
2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan yleisen kaavan R3 Rg y^X-CCH^-Ci^R^-CCHA-SO.N <r? ’) [ τ ] ε·>=Α mukaisen 6-sulfamoyylialkoksisubstituoidun [1,2,4]-triatsolo-[1,5-b]pyridatsiinin tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 tarkoittaa vetyatomia tai 0χ_3 alkyyliryhmää; R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai Ci_3 alkyyliryhmää; X tarkoittaa happiatomia tai rikkiatomia; R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai C1-3 alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä välissä olevan hiili-atomin kanssa sykloheksyyli- tai syklopentyylirenkaan, R6 ja R7 kumpikin tarkoittaa (i) vetyatomia, (ii) C]__3 alkyyliryhmää tai (iii) R6 ja R7 voivat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostaa piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu a1kyy1i ryhmä11ä; m tarkoittaa kokonaislukua n tarkoittaa kokonaislukua 1...4, tunnettu siitä, että • · · ί V a) saatetaan yleisen kaavan • · · • · t • · « Rs νγ\ζ' τ ::: |_I r1>=N jossa Z1 tarkoittaa halogeenia, Cg_io aryylisulf onyylioksia ,·. : tai C]__4 alkyylisulfonyylioksia; R1, R2 ja R3 ovat kuten edel lä määriteltiin, mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan 58 104076 <r6 -v , ) [III] R7-.'' jossa Z2 tarkoittaa ZI kanssa tapahtuvan reaktion yhteydessä poistuvaa vetyä tai alkalimetallia; X, R1 2, R3, R4, R7, m ja n ovat kuten edellä määriteltiin, mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa; tai b) saatetaan yleisen kaavan '‘rV®’ m jossa Z2 tarkoittaa Z1 kanssa tapahtuvan reaktion yhteydessä poistuvaa vetyä tai alkalimetallia; R1, R2, R2 ja X ovat kuten edellä määriteltiin, mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan yleisen kaavan Zl-(CH2)m-C(R‘>R5)-(CH2)„-S02N<'R6 ') [V] : r7-· it jossa zl tarkoittaa halogeenia, Cg_io aryylisulfonyylioksia ... tai Ct_4 alkyylisulfonyylioksia; ja R2, R2, R4, R7, m ja n • · · ovat kuten edellä määriteltiin, mukaisen yhdisteen tai sen * · · ’·* * suolan kanssa. • ·
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen • · · : yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että X tar- ,···. koittaa happiatomia. • * · Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että m tar 2 koittaa kokonaislukua 1-3. 3 4 i 59 104076
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että n tarkoittaa kokonaislukua 1.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1, R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai Ci_3~ alkyyliryhmää; R4 ja R^ tarkoittavat vastaavasti vetyatomia tai Ci_3-alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä sykloheksyyli-ryhmän; R^ ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai C^_3-alkyyliryhmää; X tarkoittaa happiatomia; m tarkoittaa kokonaislukua 1...3; ja n tarkoittaa kokonaislukua 1...4.
6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 kumpikin on vetyatomi; R3 on Ci_3-alkyyliryhmä; R4 ja R5 tarkoittavat kulloinkin Ci_3-alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä sykloheksyyliryhmän; R6 ja R7 kumpikin on vetyatomi; X tarkoittaa happiatomia; m on 1; ja n on kokonaisluku 1...4.
7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1, R2, iii<; R3, R4, R5, R^ ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- .. . atomia tai C]__ 3-alkyyliryhmää; X tarkoittaa happiatomia; m on • · 1; ja n on kokonaisluku 1...4. » · · • · ·
8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen • · \V yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1, R2, V ! R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia ,··. tai C-t _3-alkyyliryhmää; ja R6 ja R7 muodostavat yhdessä vierei- 1 · » sen typpiatomin kanssa piperatsiiniryhmän, joka voi olla subs-tituoitu metyyliryhmällä.
9. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1, R2, 60 104076 R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat vetyatomia, X tarkoittaa rikkiatomia ja m ja n ovat molemmat 1.
10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6-(2,2-dietyyli-3-sulfamoyyli-l-propoksi)-7-metyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiini.
11. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6-(2,2-dietyyli-6-sulfamoyyli-l-heksyylioksi)-7-metyyli[1,2,4]-triatsolo[1,5-b]pyridatsiini.
12. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on ~ 6-(2,2-dietyyli-5-sulfamoyyli-l-pentyylioksi)-7-metyyli[1,2,4] - triatsolo[1,5-b]pyridatsiini.
13. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6 -(2,2-dietyyli-4-sulfamoyyli-l-butoksi)-7-metyyli[1,2,4]triatsolo [1,5-b]pyridatsiini. • · i • · « • · • · t ·· • · t • t · • • r • c >1 II» « · K ' • f # • f · • 1 · · • · · • · · « 104076