JP7064512B2 - キナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月17日に出願された米国仮出願第62/507,698号、および2018年4月30日に出願された米国仮出願第62/664,895号に対する利益を主張するものであり、これらの出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の部分として、指定されている炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C1~6、C1~7、C1~8、C1~9、C1~10、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C3~4、C3~5、C3~6、C4~5、C4~6およびC5~6のような、任意の炭素数を含むことができる。例えば、C1~6アルキルには、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような、最大で20個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換されているか、また非置換である。別段の指定がない限り、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび/またはアルコキシ基のうちの1つまたはそれ以上により置換されている。
一態様では、式Aによる化合物:
W1、W2、W3およびW4は、独立に、NまたはCR7であり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R1d)2、-C(O)R1e、-C(O)OR1d、-C(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)R1e、-NR1dC(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)OR1d、-OC(O)N(R1d)2、-OC(O)OR1d、-SR1d、-S(O)R1e、-S(O)2R1e、-S(O)3R1d、-S(O)N(R1d)2、-S(O)2N(R1d)2、-NR1dS(O)R1e、-NR1dS(O)2R1e、-NR1dS(O)N(R1d)2または-NR1dS(O)2N(R1d)2であり、R1a、R1bおよびR1cはそれぞれ、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により独立に置換されており、R1a、R1bおよびR1cのうちの少なくとも1つは、水素以外であるか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C5~10シクロアルキルまたは5~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているか;または
R1aは存在せず、R1bおよびR1cは、一緒になって、C6~10アリールまたは5~12員のヘテロアリールまたは5~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されており;
R1dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR1dは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されており;
R1eはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R2aおよびR2bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C2~8アルケニルまたはC2~8アルキニルであるか、または
R2aおよびR2bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R3aおよびR3bは、場合により一緒になって、オキソ、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されており;
Yは、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、CR4aR4bまたはNR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR4bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR1bは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4cは、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R5はそれぞれ、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、(4~12員のヘテロシクリル)(C1~8ヘテロアルキル)、(C6~10アリール)(C1~8ヘテロアルキル)、(5~12員のヘテロアリール)(C1~8ヘテロアルキル)、-N(R5a)2、-C(O)R5b、-C(O)OR5a、-C(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)R5b、-NR5aC(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)OR5a、-OC(O)N(R5a)2、-OC(O)OR5a、-SR5a、-S(O)R5b、-S(O)2R5b、-S(O)3R5a、-S(O)N(R5a)2、-S(O)2N(R5a)2、-NR5aS(O)R5b、-NR5aS(O)2R5b、-NR5aS(O)N(R5a)2または-NR5aS(O)2N(R5a)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5cにより場合により置換されているか、または
2個のR5は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R5bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員のヘテロシクリルまたは5~12員のヘテロアリールであり;
R5cはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、C1~8ハロアルキル、C1~8アルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、(C1~8アルコキシ)(C1~8アルコキシ)、ヒドロキシル、SR5d、N(R5d)2、N(R5d)2(C1~8アルコキシ)、C3~10シクロアルキルおよび4~12員のヘテロシクリルであるか、または
2個のR5cは、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R6はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R6a)2、-C(O)R6b、-C(O)N(R6a)2または-C(O)OR6aであるか、または
2個のR6は、一緒になって、オキソを形成し;
R6aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであるか、または
同一原子上の2個のR6aは、場合により一緒になって、4~6員のヘテロシクリルを形成し;
R6bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R7はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-OR7a、-C(O)R7b、-N(R7a)2、-C(O)OR7a、-C(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)OR7a、-OC(O)N(R7a)2、-OC(O)OR7a、-SR7a、-S(O)R7b、-S(O)2R7b、-S(O)3R7a、-S(O)N(R7a)2、-S(O)2N(R7a)2、-NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-NR7aS(O)N(R7a)2または-NR7aS(O)2N(R7a)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR8により場合により独立に置換されており;
R7aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR7aは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR8により場合により置換されており;
R7bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R8はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R8a)2、-C(O)R8bもしくは-C(O)OR8aであるか、または
2個のR8は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R8aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R8bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
Zは、C(R9)2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)NR9またはNR9であり;
R9はそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、4~8員のヘテロシクリルまたは-C(O)R9aであり;
R9aは、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
R9およびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されている)
が提供される。
W1、W2、W3およびW4は、独立に、NまたはCR7であり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R1d)2、-C(O)R1e、-C(O)OR1d、-C(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)R1e、-NR1dC(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)OR1d、-OC(O)N(R1d)2、-OC(O)OR1d、-SR1d、-S(O)R1e、-S(O)2R1e、-S(O)3R1d、-S(O)N(R1d)2、-S(O)2N(R1d)2、-NR1dS(O)R1e、-NR1dS(O)2R1e、-NR1dS(O)N(R1d)2または-NR1dS(O)2N(R1d)2であり、R1a、R1bおよびR1cはそれぞれ、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により独立に置換されており、R1a、R1bおよびR1cのうちの少なくとも1つは、水素以外であるか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C5~10シクロアルキルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているか;または
R1aは存在せず、R1bおよびR1cは、一緒になって、C6~10アリールまたは5~12員のヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されており;
R1dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR1dは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されており;
R1eはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R2aおよびR2bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C2~8アルケニルまたはC2~8アルキニルであるか、または
R2aおよびR2bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R3aおよびR3bは、場合により一緒になって、オキソ、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されており、
Yは、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、CR4aR4bまたはNR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR4bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR1bは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか、または
R4cは、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R5はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R5a)2、-C(O)R5b、-C(O)OR5a、-C(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)R5b、-NR5aC(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)OR5a、-OC(O)N(R5a)2、-OC(O)OR5a、-SR5a、-S(O)R5b、-S(O)2R5b、-S(O)3R5a、-S(O)N(R5a)2、-S(O)2N(R5a)2、-NR5aS(O)R5b、-NR5aS(O)2R5b、-NR5aS(O)N(R5a)2または-NR5aS(O)2N(R5a)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5cにより場合により置換されているか、または
2個のR5は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R5bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R5cはそれぞれ、独立に、ハロゲン、C1~8アルキル、C1~8アルコキシ、C3~10シクロアルキルおよび4~12員のヘテロシクリルであるか、または
2個のR5cは、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R6はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R6a)2、-C(O)R6b、-C(O)N(R6a)2または-C(O)OR6aであるか、または
2個のR6は、一緒になって、オキソを形成し;
R6aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであるか、または
同一原子上の2個のR6aは、場合により一緒になって、4~6員のヘテロシクリルを形成し;
R6bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R7はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-OR7a、-C(O)R7b、-N(R7a)2、-C(O)OR7a、-C(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)OR7a、-OC(O)N(R7a)2、-OC(O)OR7a、-SR7a、-S(O)R7b、-S(O)2R7b、-S(O)3R7a、-S(O)N(R7a)2、-S(O)2N(R7a)2、-NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-NR7aS(O)N(R7a)2または-NR7aS(O)2N(R7a)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR8により場合により独立に置換されており、
R7aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR7aは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR8により場合により置換されており;
R7bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R8はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R8a)2、-C(O)R8bまたは-C(O)OR8aであるか、または
2個のR8は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R8aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R8bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
Zは、C(R9)2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)NR9またはNR9であり;
R9はそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、4~8員のヘテロシクリルまたは-C(O)R9aであり;
R9aは、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、または
R9およびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されている)
が提供される。
W1、W3およびW4は、CR7であり;
W2は、NまたはC(R7)であり;
ただしW2が、CR7である場合、
a)W4は、C-CNであるか、または
b)R1aは、水素ではなく、R1bおよびR1cは一緒になって、(R5)nにより置換されているピペリジニル環を形成し、nは、0~9であるかのどちらかであり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R1d)2、-C(O)R1e、-C(O)OR1d、-C(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)R1e、-NR1dC(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)OR1d、-OC(O)N(R1d)2、-OC(O)OR1d、-SR1d、-S(O)R1e、-S(O)2R1e、-S(O)3R1d、-S(O)N(R1d)2、-S(O)2N(R1d)2、-NR1dS(O)R1e、-NR1dS(O)2R1e、-NR1dS(O)N(R1d)2または-NR1dS(O)2N(R1d)2であり、R1a、R1bおよびR1cはそれぞれ、1~8個のR5により場合により独立に置換されており、R1a、R1bおよびR1cのうちの少なくとも1つは、水素以外であるか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR5により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C5~10シクロアルキルまたは6~8員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR5により場合により置換されているか;または
R1aは存在せず、R1bおよびR1cは、一緒になって、C6~10アリールまたは5~12員のヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR5により場合により置換されており;
R1dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR1dは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1~8個のR5により場合により置換されており;
R1eはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R2aおよびR2bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C2~8アルケニルまたはC2~8アルキニルであるか、または
R2aおよびR2bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R3aおよびR3bは、場合により一緒になって、オキソ、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されており;
Yは、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、CR4aR4bまたはNR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR4bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR1bは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4cは、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R5はそれぞれ、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、(4~12員のヘテロシクリル)-(C1~8ヘテロアルキル)、(C6~10アリール)(C1~8ヘテロアルキル)、(5~12員のヘテロアリール)(C1~8ヘテロアルキル)、-N(R5a)2、-C(O)R5b、-C(O)OR5a、-C(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)R5b、-NR5aC(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)OR5a、-OC(O)N(R5a)2、-OC(O)OR5a、-SR5a、-S(O)R5b、-S(O)2R5b、-S(O)3R5a、-S(O)N(R5a)2、-S(O)2N(R5a)2、-NR5aS(O)R5b、-NR5aS(O)2R5b、-NR5aS(O)N(R5a)2または-NR5aS(O)2N(R5a)2であり、これらのそれぞれは、1~8個のR5cにより場合により置換されているか、または
2個のR5は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R5bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員のヘテロシクリルまたは5~12員のヘテロアリールであり;
R5cはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、C1~8ハロアルキル、C1~8アルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、(C1~8アルコキシ)(C1~8アルコキシ)、ヒドロキシル、SR5d、N(R5d)2、N(R5d)2(C1~8アルコキシ)、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
2個のR5cは、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R6はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R6a)2、-C(O)R6b、-C(O)N(R6a)2または-C(O)OR6aであるか、または
2個のR6は、一緒になって、オキソを形成し、
R6aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであるか、または
同一原子上の2個のR6aは、場合により一緒になって、4~6員のヘテロシクリルを形成し;
R6bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R7はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-OR7a、-C(O)R7b、-N(R7a)2、-C(O)OR7a、-C(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)OR7a、-OC(O)N(R7a)2、-OC(O)OR7a、-SR7a、-S(O)R7b、-S(O)2R7b、-S(O)3R7a、-S(O)N(R7a)2、-S(O)2N(R7a)2、-NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-NR7aS(O)N(R7a)2または-NR7aS(O)2N(R7a)2であり、これらのそれぞれは、1~8個のR8により場合により独立に置換されており;
R7aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR7aは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルにより場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1~8個のR8により場合により置換されており;
R7bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R8はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R8a)2、-C(O)R8bまたは-C(O)OR8aであるか、または
2個のR8は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R8aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R8bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
Zは、C(R9)2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)NR9またはNR9であり;
ただしZがNである場合、R3aおよびR3bはオキソではないことを条件とし;
R9はそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、4~8員のヘテロシクリルまたは-C(O)R9aであり;
R9aは、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
R9およびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されている)
が提供される。
R1a、R2a、R2b、R3a、R3b、R5、R7、W1、W2、W3、W4、YおよびZは、式I、式Aまたは式Bに関して定義されている通りであり、
nは、0~9であり;
ただしW1、W2、W3およびW4がCR7である場合、R1aは水素でないことを条件とする)
が本明細書において提供される。
が本明細書において提供される。
R1d、R1e、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R5、R6、W1、W2、W3、W4、YおよびZは、式I、式Aまたは式Bに関して定義されている通りであり;
R11aは、ハロアルキルであり;
R1bおよびR1cは、独立に、-CN、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-C(O)R1e、-C(O)OR1dまたは-C(O)N(R1d)2であり、R1bおよびR1cは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により独立に置換されているか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているC3~10シクロアルキルを形成するか;または
R1bおよびR4aは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されており;
ただし上記の化合物は、以下:
が本明細書において提供される。
R1a、R1d、R1e、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R5、R6、W1、W2、W3、W4、YおよびZは、式I、式Aまたは式Bに関して定義されている通りであり;
W1、W2、W3またはW4のうちの少なくとも1つは、窒素であり(例えば、W1、W3およびW4は、CR7であり、W2は、NまたはCR7である);
R1bおよびR1cは、独立に、-CN、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-C(O)R1e、-C(O)OR1dまたは-C(O)N(R1d)2であり、R1bおよびR1cは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により独立に置換されているか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているC3~10シクロアルキルを形成するか;または
R1bおよびR4aは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているC5~10シクロアルキルを形成し、
ただし上記の化合物は、以下:
が本明細書において提供される。
R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R5、R7、W1、W2、W3、W4、YおよびZは、式I、式Aまたは式Bに関して定義されている通りであり;
Cyは、C3~8シクロアルキル、4~12員のヘテロシクリルまたは5~12員のヘテロアリールであり、Cyは、ハロ、C1~8アルキルおよびハロC1~8アルキルから独立に選択される、1~6個の置換基により場合により置換されており;
ただしW1、W2、W3およびW4が、CR7である場合、Cyは、シクロプロピルであり、R1bまたはR1cのうちの少なくとも1つは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているC1~8アルキルであり、少なくとも1個のR7は、水素ではないことを条件とする)
が本明細書において提供される。
W2がNであり;
W1、W3およびW4が、CR7であり;
Zが、Oであり;
Yが、CR4aR4bであり;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bが、Hであり;
R1a、R1bおよびR1c、R5、R7およびR8が、上で説明されている通り定義される、
式Iの化合物が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、少なくとも1個のR7は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ブロモ、トリアゾリルである。一部の実施形態では、R7の2つは、7-クロロ、7-メチル、8-メトキシ、9-フルオロ、6-フルオロ、6-フルオロ-9-シアノ、7-フルオロ-9-シアノ、9-シアノ、6-シアノ、8-シアノ、7-フルオロ-、9-ブロモ-7-フルオロ-または9-トリアゾール-2-イルである。
R1d、R1e、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R5、R6、R7a、R7b、R8、YおよびZは、式I、式Aまたは式Bに関して定義されている通りであり;
R1a、R1bおよびR1cは、独立に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-C(O)R1eまたは-C(O)N(R1d)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により独立に置換されているか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により独立に置換されているか;または
R1bおよびR4aは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR6により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR5により場合により置換されているC5~10シクロアルキルを形成するが;
R7はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-SF5、-SCF3、C2~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、5~12員のヘテロアリール、-C(O)R7b、-SR7a、-S(O)R7b、-S(O)2R7b、-S(O)3R7a、-S(O)N(R7a)2または-S(O)2N(R7a)2であり、これらのそれぞれは、1つまたはそれ以上(例えば、1~8つ)のR8により場合により独立に置換されており;
ただし少なくとも1個のR7は、水素以外であることを条件とする)
が本明細書において提供される。
本明細書において開示されている方法およびその通例の修飾を使用して、本発明の化合物を製造することができ、これらの方法および修飾は、本明細書における開示および当分野で周知の方法を考慮すると明白となろう。従来および周知の合成法は、本明細書における教示に追加して使用されてもよい。典型的な本明細書に記載されている化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに実施することができる。入手可能な場合、試薬は、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学品供給業者から商業的に購入することができる。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、特に明記されていない限り、他の工程条件も使用することができることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
式IIcによる化合物
式IIaによる化合物
式中、
Z1は、場合により保護されている第1の反応性基であり、
Z2は、場合により保護されている第2の反応性基であり、
Qは、-OHまたは脱離基であり;
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、W1、W2、W3、W4、YおよびZは、上で説明されている通り定義される。
本明細書において提供される化合物は、医薬組成物の形態で通常、投与される。したがって、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグまたは重水素化類似体のうちの1つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される1種またはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、不活性固体賦形剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた賦形剤、ならびに様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含むことができる。このような組成物は、医薬品分野における周知の方法で製造される。
他の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1媒介性疾患または障害を処置する方法が、本明細書において提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1媒介性疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、HIV関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、炎症性疾患および障害を処置し得る。炎症性疾患および障害は典型的には、結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を示す。
本明細書に記載されている化合物は、細胞壊死で引き起こされるか、またはその他の点で関連する疾患/障害の処置のために使用し得る。特に、本開示は、前記哺乳動物に治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与するステップを含む、哺乳動物における細胞壊死と関連する障害を予防または処置する方法を提供する。用語「壊死細胞疾患」は、細胞壊死と関連するか、または細胞壊死に起因する疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、HIV関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患を指す。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤をまた使用して、神経変性疾患を処置し得る。神経変性疾患は、体の活動、例えば、バランス、動作、会話、呼吸および心臓機能の多くに影響を与えることができる。神経変性疾患は、遺伝的であるか、または医学的状態、例えば、アルコール依存、腫瘍、脳卒中、毒素、化学物質およびウイルスによってもたらし得る。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤をまた使用して、目の状態を処置し、例えば、光受容体および/または網膜色素上皮細胞生存度の喪失を低減または予防することができる。
炎症および細胞死を阻害する本明細書に記載されている化合物の能力によって、これらは組織の傷害もしくは損傷を回復させるのに適したものとなる。組織の傷害もしくは損傷は、上記の疾患もしくは状態のいずれかの結果であり得る。例えば、化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害に続く脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または心筋梗塞に続く心臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病と関連する脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患もしくは原発性硬化性胆管炎と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはアセトアミノフェンの過量服用と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、または腎移植もしくは腎毒性薬もしくは物質の投与に続く腎臓組織の傷害もしくは損傷の回復のために使用し得る。ある特定の実施形態では、例えば、本化合物は、肺損傷または損傷後の脳組織傷害または損傷の改善に使用されてもよい。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、肝臓の傷害および疾患を処置し得る。肝臓の傷害もしくは損傷の非限定的例は、ある特定の要因によってもたらされる傷害に起因する肝実質細胞の変性または壊死だけでなく、単独でまたは組み合わせて起こる、傷害に対する生体反応、例えば、クッパー細胞、白血球などの動員、浸潤、活性化、肝臓組織の線維症などによってもたらされる望ましくない現象もまた含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、肝細胞の受容体共役タンパク質キナーゼ1活性依存性アポトーシス、および肝臓癌形成を阻害することによって、脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置し得る。実施形態では、本明細書に記載されている受容体相互作用タンパク質キナーゼ1阻害剤は、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、劇症型肝不全、急性胆汁鬱滞および肝臓損傷を処置するために使用することができる。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腎臓の傷害および疾患を処置し得る。腎臓疾患の非限定的例は、慢性腎臓疾患(CKD)(例えば、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、閉塞、多発性嚢胞腎疾患)、急性腎臓傷害(AKI)、糖尿病性ネフロパシー、線維症、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体ネフロパシー、結晶性ネフロパシーまたはループス腎炎を含む。腎臓疾患は、薬物によって誘発される腎傷害または腎移植片拒絶によってもたらし得る。腎臓疾患は、ネフローゼ症候群または腎機能不全として特性決定し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、腎臓疾患における細胞死経路を阻害することによって、腎臓疾患(例えば、AKI)を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、腎臓結石を有する患者を処置し、かつ受容体共役タンパク質キナーゼ3-MLKLによって媒介されるネクロプトーシスを阻害することによって、結晶誘発性細胞毒性および急性腎臓傷害を予防し得る。
実施形態では、本開示の化合物および組成物は、これらに限定されないが、炎症皮膚疾患または好中球性皮膚症を含めた、真皮(または皮膚)疾患の処置に使用することができる。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、悪性腫瘍/がん、例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される悪性腫瘍の非限定的例は、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、肝細胞がん、黒色腫、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、外陰がん、副腎皮質のがん、ACTH産生腫瘍、リンパ腫、および白血病を含む。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、病原性ウイルス、病原菌、真菌、原虫、多細胞寄生虫、およびプリオンとして公知の異常なタンパク質を含めた病原体の存在からもたらされる感染症の処置に有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される感染症の非限定的例は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む。ウイルス感染病は特に限定されず、例えば、呼吸器感染ウイルス(例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどのような呼吸器感染ウイルスによる感染病)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)肺炎、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)出血性肺炎、ヘルペスウイルスにより引き起こされる帯状疱疹、ロタウイルスにより引き起こされる下痢、ウイルス肝炎、AIDSなどを含む。細菌感染症は、特に限定されず、例えば、バチルス・セレウス、腸炎ビブリオ、腸管出血性大腸菌、スタフィロコッカス・アウレウス、MRSA、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどに起因する感染症を含む。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、それによって骨形成および骨吸収の間のバランスがシフトする、骨リモデリング障害からもたらされる骨疾患を処置するのに有用である。骨リモデリング障害の非限定的例は、骨粗鬆症、パジェット病、骨関節炎、関節リウマチ、軟骨無形成、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性骨異形成、多発性骨髄腫、異常な骨代謝、溶骨性骨疾患および歯周疾患を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される骨疾患のさらなる例は、骨折、骨外傷、または外傷後骨手術、補綴後の関節手術、整形後の骨手術、ポスト歯科手術、骨化学療法処置もしくは骨放射線療法処置と関連する骨欠損状態を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される骨または関節に影響を与える疾患のさらなる例は、転移性骨がん、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎および他の炎症性関節症を含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、骨細胞ネクロプトーシスおよび骨梁劣化を阻害することによって、閉経後骨粗鬆症を処置し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、脆弱性プラーク障害、閉塞性障害および狭窄症の心血管障害と関連し得る心血管疾患を処置するのに有用である。非限定的な心血管疾患は、他の中でも、アテローム性動脈硬化、動脈閉塞、動脈瘤形成、血栓形成、外傷後の動脈瘤形成、再狭窄、および手術後移植片閉塞を含めた冠動脈障害および末梢動脈障害を含む。アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによって主に促進される非適応性炎症からもたらされると考えられる。このように、本開示の化合物および組成物を使用して、マクロファージネクロプトーシスを阻害することを介して、アテローム性動脈硬化症を処置し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、臓器移植患者を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される臓器移植患者の非限定的例は、実質臓器および非実質臓器および組織の移植術および移植体、例えば、肝臓、心臓、腎臓、ならびに異種および自家骨髄の移植術/移植体を有する患者を含む。典型的には、免疫抑制治療を使用して、実質臓器移植体のレシピエントにおける移植片拒絶を回避する。骨髄移植のレシピエントは通常、移植術の前に広範な照射および化学療法に供される。死にかけている細胞における受容体共役タンパク質キナーゼ1およびNF-κBシグナル伝達は、CD8+T細胞の交差提示を決定すると考えられる。このように、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、臓器移植患者を処置し、CD8+T細胞の交差提示をモジュレートすることによって移植片拒絶を回避し得る。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される疾患および障害のさらなる例は、ゴーシェ病、臓器不全、膵炎、アトピー性皮膚炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン毒性、腎臓の損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えば、シスプラチンの投与、急性腎臓傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫ITP)、脳血管発作(CVA、脳卒中)、心筋梗塞(MI)、アレルギー性疾患(喘息を含めた)、糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン-1変換酵素(ICE/カスパーゼ-1)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、歯周炎、NEMO欠乏症候群(F-カッパ-B必須モジュレーター遺伝子(IKKガンマもしくはIKKGとしてまた公知である)欠乏症候群)、HOIL-1欠乏((RBCKlとしてまた公知である)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ-1欠乏)、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)欠乏症候群、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症(例えば、結核およびインフルエンザ)ならびにリソソーム蓄積症を含む。
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
使用したすべての溶媒は市販されており、それ以上精製することなく使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。略称aq.(水性)、EtOAc(酢酸エチル)、DCM(ジクロロメタン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)、TEA(トリエチルアミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、THF(テトラヒドロフラン)、MeTHF(2-メチルテトラヒドロフラン)、PE(石油エーテル)、T3P(プロピルホスホン酸無水物)、AcOH(酢酸)、hex(ヘキサン)、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)、IPA(イソプロピルアルコール)、MTBE(メチルtert-ブチルエーテル)、MsCl(塩化メタンスルホニル)、Boc2O(ジ-tert-ブチルジカーボネート)、DMP(デス-マーチンペルヨージナン)、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、DAST(三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄)、i-PrOH(イソプロピルアルコール)、TBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、EtOH(エタノール)、DMPU(1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン)、BAST(ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド)、XPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)、BINAP((2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)、LHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)、Select F(Selectfluor、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート))、DCE(1,2-ジクロロエタン)、TMSCF3((トリフルオロメチル)トリメチルシラン)、ACN(アセトニトリル、シアン化メチル)、NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド)、NMI(N-メチルイミダゾール)、equiv.(当量)、M(モル濃度)、mM(ミリモル濃度)、μM(マイクロモル濃度)、h(時間)、min.(分間)、mm(ミリリットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、N(規定)、RT(室温)、mol(モル)、mmol(ミリmol)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、sat.(飽和)、v/v(体積/体積)、i.d.(内径)、psi(ポンド/平方インチ)、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量スペクトル)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、TLC(薄層クロマトグラフ)、SFC(超臨界流体クロマトグラフ)。
DMF(0.2M)中のアミン(1当量)、ハロゲン化ヘテロアリール(2当量)およびCs2CO3(3当量)からなる混合物を、反応が完了するまで100℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl、次いでEtOAcを加えた。層を分離して、水層をEtOAcにより3回、抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはHPLCによって精製した。一部の場合、DIPEA、K2CO3またはNEt3を塩基として使用し、アセトニトリル、ジオキサンまたはIPAを溶媒として使用した。
1,4-ジオキサン(0.2M)中のアミン(1当量)、ハロアリール(1当量)、XPhos(0.1当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)およびNaOt-Bu(4当量)からなる混合物をマイクロ波照射下、120℃で120分間、加熱した。この反応混合物を濾液して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製した。一部の場合、使用される配位子はBINAPであり、溶媒はトルエンであるか、または溶媒としてTHF中、RuPhos Pd G3を使用した。
(3,3-ジフルオロシクロブチル)(2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキソアゼピン-4(5H)-イル)メタノンの製造
4-(3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチル-プロパノイル)-6-フルオロ-3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキシアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(2S)-2-(ジフルオロメチル)-2-メチルブタノイル)]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(2R)-2-(ジフルオロメチル)-2-メチルブタノイル)]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-(3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチル-プロパノイル)-8-メチル-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(2S)-2-(シアノメチル)-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(2R)-2-(シアノメチル)-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[3,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例266)および4-[3,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例267)の製造
4-[2-(ジフルオロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例268)および4-[2-(ジフルオロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例269)の製造
4-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-ブタノイル)-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例270)および4-(2,2-ジメチルブタ-3-エノイル)-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例271)の製造
4-[(3S)-3-フルオロ-2,2-ジメチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(3R)-3-フルオロ-2,2-ジメチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-(2-メチル-2-(2-((トリフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-2-イル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例275)および4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-1-イル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例276)の製造
4-[2-[3-(4-フルオロピラゾール-1-イル)シクロブチル]-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[2-(3-クロロシクロブチル)-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[2-メチル-2-[3-(トリフルオロメトキシ)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[2-[(3S)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[2-[(3R)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-2-メチル-プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(2S)-2-メトキシ-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(2R)-2-メトキシ-2-メチル-ブタノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[1-(3,5-ジフルオロ-6-メトキシ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例287)および4-[1-(3,5,6-トリフルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例288)の製造
4-[1-(3,5-ジフルオロ-6-メトキシ-2-ピリジル)-4-メトキシ-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
trans-4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-2-イルメチル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実際例290)およびcis-4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-2-イルメチル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例291)の製造
trans-4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-1-イルメチル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例292)およびcis-4-[2-メチル-2-[3-(トリアゾール-1-イルメチル)シクロブチル]プロパノイル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリル(実施例293)の製造
4-[4-フルオロ-1-(5-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(4S)-3,3,4-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(4R)-3,3,4-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(4R)-3,3-ジフルオロ-4-メチル-1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(4S)-3,3-ジフルオロ-4-メチル-1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルおよび4-[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
4-[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシ-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-f][1,4]オキソアゼピン-9-カルボニトリルの製造
受容体相互作用タンパク質キナーゼ1阻害の評価
10nMのGST-hRIPK1(8-327)酵素および5nMの蛍光標識配位子である(14-(2-{[3-({2-{[4-(シアノメチル)フェニル]アミノ}-6-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-ピリミジニル}アミノ)プロピル]アミノ}-2-オキソエチル)-16,16,18,18-テトラメチル-6,7,7a,8a,9,10,16,18-オクタヒドロベンゾ[2”,3”]インドリジノ[8”,7”:5’,6’]ピラノ[3’,2’:3,4]ピリド[1,2-a]インドール-5-イウム-2-スルホネートを使用する10.1μL/ウェルの最終体積中で、室温で、ポリスチレン製の低容量384ウェル黒色プレートにおいて、蛍光偏光結合(FP結合)アッセイ(Berger S.B.ら(2015)Cell Death Discovery、1:15009;Maki J.L.ら(2012)Anal Biochem.、427(2):164~174頁)を行った。
Claims (56)
- 式Iによる化合物:
W1、W3およびW4は、CR7であり、
W2は、NまたはCR7であり、
ただしW2が、CR7である場合、
a)W4は、C-CNであるか、または
b)R1aは、水素ではなく、R1bおよびR1cは一緒になって、(R5)nにより置換されているピペリジン-4-イル環を形成し、nは、1~9であり、
R1a、R1bおよびR1cは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R1d)2、-C(O)R1e、-C(O)OR1d、-C(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)R1e、-NR1dC(O)N(R1d)2、-NR1dC(O)OR1d、-OC(O)N(R1d)2、-OC(O)OR1d、-SR1d、-S(O)R1e、-S(O)2R1e、-S(O)3R1d、-S(O)N(R1d)2、-S(O)2N(R1d)2、-NR1dS(O)R1e、-NR1dS(O)2R1e、-NR1dS(O)N(R1d)2または-NR
1dS(O)2N(R1d)2であり、R1a、R1bおよびR1cはそれぞれ、1~8個のR5により場合により独立に置換されており、R1a、R1bおよびR1cのうちの少なくとも1つは、水素以外であるか;または
R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR5により場合により置換されているか;または
R1a、R1bおよびR1cは、場合により一緒になって、C5~10シクロアルキルまたは6~8員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR5により場合により置換されており;
R1dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR1dは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルによって場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1~8個のR5により場合により置換されており;
R1eはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R2aおよびR2bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C2~8アルケニルまたはC2~8アルキニルであるか、または
R2aおよびR2bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R3aおよびR3bは、場合により一緒になって、オキソ、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されており;
Yは、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、CR4aR4bまたはNR4cであり;
R4aおよびR4bは、独立に、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR4bは、場合により一緒になって、C3~6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR1bは、場合により一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4aおよびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されているか、または
R4cは、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R5はそれぞれ、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、(4~12員のヘテロシクリル)(C1~8ヘテロアルキル)、(C6~10アリール)(C1~8ヘテロアルキル)、(5~12員のヘテロアリール)(C1~8ヘテロアルキル)、-N(R5a)2、-C(O)R5b、-C
(O)OR5a、-C(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)R5b、-NR5aC(O)N(R5a)2、-NR5aC(O)OR5a、-OC(O)N(R5a)2、-OC(O)OR5a、-SR5a、-S(O)R5b、-S(O)2R5b、-S(O)3R5a、-S(O)N(R5a)2、-S(O)2N(R5a)2、-NR5aS(O)R5b、-NR5aS(O)2R5b、-NR5aS(O)N(R5a)2または-NR5aS(O)2N(R5a)2であり、これらのそれぞれは、1~8個のR5cにより場合により置換されているか、または
2個のR5は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり、
R5bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員のヘテロシクリルまたは5~12員のヘテロアリールであり;
R5cはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、C1~8ハロアルキル、C1~8アルキル、C1~8アルコキシ、C1~8ハロアルコキシ、(C1~8アルコキシ)(C1~8アルコキシ)、ヒドロキシル、SR5d、N(R5d)2、N(R5d)2(C1~8アルコキシ)、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
2個のR5cは、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R5dはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R6はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R6a)2、-C(O)R6b、-C(O)N(R6a)2または-C(O)OR6aであるか、または
2個のR6は、一緒になって、オキソを形成し;
R6aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであるか、または
同一原子上の2個のR6aは、場合により一緒になって、4~6員のヘテロシクリルを形成し;
R6bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R7はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-SF5、-SCF3、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、C~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-OR7a、-C(O)R7b、-N(R7a)2、-C(O)OR7a、-C(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)R7b、-NR7aC(O)N(R7a)2、-NR7aC(O)OR7a、-OC(O)N(R7a)2、-OC(O)OR7a、-SR7a、-S(O)R7b、-S(O)2R7b、-S(O)3R7a、-S(O)N(R7a)2、-S(O)2N(R7a)2、-NR7aS(O)R7b、-NR7aS(O)2R7b、-NR7aS(O)N(R7a)2または-NR7aS(O)2N(R7a)2であり、これらのそれぞれは、1~8個のR8により場合により独立に置換されており;
R7aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の2個のR7aは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはC1~6アルキルによって場合により置換されている4~8員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、1~8個のR8により場合により置換されており;
R7bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~10シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであり;
R8はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、
C2~8アルキニル、C1~8ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、4~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~12員のヘテロアリール、-N(R8a)2、-C(O)R8bまたは-C(O)OR8aであるか、または
2個のR8は、場合により一緒になって、オキソを形成し;
R8aはそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
R8bはそれぞれ、独立に、C1~8アルキルまたはC1~8ハロアルキルであり;
Zは、C(R9)2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)NR9またはNR9であり;
ただしZがNである場合、R3aおよびR3bはオキソではないことを条件とし;
R9はそれぞれ、独立に、水素、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、4~8員のヘテロシクリルまたは-C(O)R9aであり;
R9aは、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルであるか、または
R9およびR3aは、場合により一緒になって、C3~8シクロアルキルまたは4~12員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、1~8個のR6により場合により置換されている)。 - W2は、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Zは、Oであり;
Yは、CR4aR4bであり;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bは、Hであり;
R1a、R1b、R1c、R5、R7およびR8は、式Iに関して定義されている通りである、
請求項2に記載の化合物。 - R5の少なくとも1つは、ピペリジン窒素原子に結合している、請求項4に記載の化合
物。 - W2は、Nであり、W1、W3、W4は、CR7である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- W2は、Nであり、W3は、CHである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- W2は、Nであり、R7は、それぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキルまたはC1~8アルコキシである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- W2は、CR7である、請求項1および4~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、それぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキルまたはC1~8アルコキシである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはシアノである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノまたはブロモである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- R7の1または2個は、7-クロロ、7-メチル、8-メトキシ、9-フルオロ、6-フルオロ、6-フルオロ-9-シアノ、7-フルオロ-9-シアノ、9-シアノ、6-シアノ、8-シアノ、7-フルオロ-または9-ブロモ-7-フルオロ-である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- W1は、CH、CFまたはCCNである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- W2は、CH、CCl、CFまたはCCH3である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- W3は、CH、COCH3、CCN、CF、CClまたはCCF3である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- W4は、CH、CCN、CF、Br、Cl、CClまたはCCF3である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、CH2である、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、Oである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、CR4aR4bである、請求項1、2および4~6のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、Oである、請求項1、2および4~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aは、水素、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび-CNにより場合により置換されている、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bおよびR1cは、独立に、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび-CNにより場合により置換されている、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1bおよびR1cのうちの少なくとも1つは、クロロ、メチル、-CD3、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメトキシ、1-シアノエチル、フルオロメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、ジフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、3,3-ジフルオロシクロブチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1-メチルエチル、メチルスルファニル、メトキシメチル、5-フルオロピリミジン-2-イルスルファニル、アゼチジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、シアノまたはヒドロキシルである、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bおよびR1cは、一緒になって、4~12員のヘテロシクリルを形成し、これは、1~8個のR5により場合により置換されている、請求項1~3および6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bおよびR1cは、一緒になって、窒素環原子を含有する4、5、6または7員のヘテロシクリルであって、1~8個のR5により場合により置換されている、4、5、6または7員のヘテロシクリルを形成する、請求項1~3および6のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘテロシクリルは、1~4個のR5により置換されている、請求項26または請求項27に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR5は、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、ハロゲン、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシ、-OHまたはシアノである、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR5は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、C1~8ハロアルキル、ハロゲン、C1~8ハロアルキル、C1~8アルコキシまたはシアノである、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物。
- R5の少なくとも1つは、4~12員のヘテロシクリルまたは5~12員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1~8個のR5cにより場合により置換されている、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物。
- R5の少なくとも1つは、1~8個のR5cにより場合により置換されている、5~12員のヘテロアリールである、請求項31に記載の化合物。
- 5~12員のヘテロアリールは、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル、ピリダジン-4-イル、キナゾリン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル、ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、メトキシピリダジン-3-イル、5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル、プリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キノキサリン-2-イル、イソキノリノール-3-イル、キノリノール-2-イルおよび1,3,5-トリアジン-2-イルおよびイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルから選択され、これらのそれぞれは、1~8個のR5cにより場合により置換されている、請求項32に記載の化合物。
- ヘテロアリールは、1~3個のR5cにより置換されている、請求項32または33に記載の化合物。
- R5cは、独立に、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、2,2-ジフルオロエトキシ、メチルスルファニル、ジメチルアミノプロポキシ、クロロ、2-メトキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキソである、請求項34に記載の化合物。
- R1bおよびR1cは、一緒になって、2,2-ジフルオロシクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、請求項1~3および6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aは、水素である、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノまたはヒドロキシルである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1bおよびR1cは、一緒になって、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、アゼパン-4-イル、1,4-オキセパン-7-イル、テトラヒドロピラン-2-イルまたは3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル
を形成する、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物。 - R2aは、水素であり、R2bは、C1~8アルキルである、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bは、水素である、請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aは、水素またはメチルである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bは、独立に水素またはメチルである、請求項1~42のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~52のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは同位体類似体、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1を阻害するための医薬の製造における、請求項1~52のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは同位体類似体の使用。
- それを必要とする対象において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1媒介性疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項1~52のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは同位体類似体の使用。
- 受容体相互作用タンパク質キナーゼ1は、壊死性腸炎、結節性硬化症、タンジール病、ウォルマン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、すい臓炎(例えば、急性すい臓炎)、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、痛風、SoJIA、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、脈管炎、骨関節炎、非アルコール脂肪性肝炎、アルコール脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ITP、移植拒絶、虚血、固形臓器の虚血再灌流損傷、脳虚血、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン-1変換酵素関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、感染、細菌感染、ブドウ球菌属感染、マイコバクテリウム属感染、インフルエンザ、移植拒絶、火傷、低酸素症、外傷、脳卒中、心筋梗塞、リソソーム蓄積症、ニーマンピック病、ゴーシェ病、クラッベ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS/ルーゲーリッグ病)、HIV関連認知症、脳症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、フリードライヒ運動失調症、レビー小体病、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン(ポリQ)病、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン病、アテローム性動脈硬化、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、大うつ障害、双極性障害、せん妄、術後認知障害、自閉症、統合失調症および化膿性汗腺炎から選択される、請求項55に記載の使用。
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Citations (3)
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