KR20200006125A - 키나아제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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청 후
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막심 오시포브
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자카리 케이. 스위니
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Abstract

본 발명은 일반적으로 화합물 및 조성물, 중간체, 이들의 제조 방법, 및 키나아제 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

키나아제 억제제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 미국 가출원 제62/507,698호(2017년 5월 17일자로 출원됨), 및 미국 가출원 제62/664,895호(2018년 4월 30일자로 출원됨)의 우선권을 주장하는데, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
염증은 유해한 자극, 예컨대 병원체 침입 및 조직 손상에 반응하는 방어 기전일 수 있지만, 만성 염증은 많은 인간 질환, 예컨대 신경퇴행, 류마티스 관절염, 자가면역 및 염증성 질환, 및 암에서 중요한 근본적인 요인이다. 이와 유사하게, 세포 사멸 경로, 예컨대 괴사 및 아폽토시스(이들은 감염되거나 손상된 세포의 제거에 유용함)의 활성화가 또한 인간 질환(급성 및 만성 신경퇴행성 질환을 포함함)에 있어서의 중요한 근본적인 기전이다.
수용체-상호작용 단백질 키나아제 1(UniProtKB Q13546)은 염증, 아폽토시스 및 네크롭토시스(necroptosis)의 핵심 조절자이다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1은 활성화 B 세포의 핵-인자 카파-경쇄 인핸서(NF-κB)에 의해 매개되는 염증 반응의 조절에서 중요한 역할을 한다. 더욱 최근의 연구는, 그의 키나아제 활성이 괴사성 세포 사멸의 형태인 네크롭토시스를 제어함을 보여주었는데, 네크롭토시스는 전통적으로 수동적이고 비조절되는 것으로 생각되었으며, 독특한 형태를 특징으로 한다. 또한, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1은 프로-아폽토시스 복합체의 일부로서, 이는 아폽토시스 조절에서의 그의 활성을 나타낸다.
수용체-상호작용 단백질 키나아제 1은 복합적이고 복잡한 조절 기전(유비퀴닐화, 탈유비퀴틸화, 및 인산화를 포함함)을 겪는다. 이러한 조절 이벤트는 세포가 생존하여 면역 반응을 활성화시킬 것인지 아폽토시스 또는 네크롭토시스를 통하여 죽을 것인지를 총체적으로 결정한다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 신호전달의 조절이상은 과도한 염증 또는 세포 사멸을 초래할 수 있으며, 역으로, 연구에 의하면 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1의 억제는 염증 또는 세포 사멸을 수반하는 질환에 효과적인 치료법일 수 있음이 나타났다.
일 양태에서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1의 억제제로서 유용한 화합물이 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 이 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다.
관련 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 수용체-상호작용 단백질 키나아제에 의해 매개되는(또는 이에 의해 적어도 부분적으로 매개되는) 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
I. 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는 표시된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 탄소수, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한 알킬은 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 알킬" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알콕시"라는 용어는 화학식 -OR을 갖는 기를 지칭하며, 여기서, R은 알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 수의 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식 또는 가교 다환식 고리 어셈블리(assembly)를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 탄소수, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 단환식 시클로알킬 고리는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 이환식 및 다환식 시클로알킬 고리는 예를 들어 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌, 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 부분 불포화되어서 고리 내에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 것일 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔(1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬이 포화 단환식 C3-8　시클로알킬인 경우, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬이 포화 단환식 C3-6　시클로알킬인 경우, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 시클로알킬" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다. "저급 시클로알킬"이라는 용어는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함하는, 3 내지 7개의 탄소를 갖는 시클로알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S를 갖는 임의의 적합한 길이의 알킬 기를 지칭하되, 단, 치환체의 부착점은 탄소 원자에 있다. 예를 들어, 헤테로알킬은 에테르, 티오에테르 및 알킬-아민을 포함할 수 있다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 모이어티를 형성하도록 산화될 수 있다. 헤테로알킬의 헤테로원자 부분은 히드록시, 티오, 또는 아미노 기를 형성하도록 알킬 기의 수소를 대체할 수 있다. 대안적으로, 상기 헤테로원자 부분은 2개의 탄소 원자 사이에 삽입될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알케닐"이라는 용어는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는 비닐(에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 알케닐" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알키닐"이라는 용어는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 알키닐" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "할로알킬"이라는 용어는 일부 또는 전부의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기에 대해서는, 할로알킬 기는 임의의 적합한 탄소 원자수, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다. 일부 예에서, "퍼플루오로"라는 용어는 모든 수소가 불소로 대체된 화합물을 또는 라디칼을 정의하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "아릴"이라는 용어는 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자, 예컨대 C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 또는 C16과, C6-10, C6-12, 또는 C6-14를 포함할 수 있다. 아릴 기들은 단환식이거나, 융합되어 이환식(예를 들어, 벤조시클로헥실) 또는 삼환식 기를 형성하거나, 또는 결합에 의해 연결되어 비아릴(biaryl) 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 비페닐과 같이 6 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 페닐과 같이 6개의 고리 구성원을 갖는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 아릴" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 16개의 고리 원자를 포함하는 단환식 또는 융합 이환식 또는 삼환식 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서, 고리 원자 중 1 내지 5개는 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S이다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 모이어티를 형성하도록 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 또는 C3-12를 포함할 수 있으며, 여기서, 탄소 원자들 중 적어도 하나는 헤테로원자로 대체된다. 1, 2, 3, 4, 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1　내지　3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개와 같은 임의의 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 C5-8　헤테로아릴(여기서, 1 내지 4개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-8　헤테로아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-6　헤테로아릴(여기서, 1 내지 4개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨); 또는 C5-6　헤테로아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체됨)일 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 시놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하지만 이에 한정되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리들, 예컨대 비피리딘을 포함한다헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 헤테로아릴" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시 기로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 기들은 고리 상의 임의의 위치를 통하여 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하며 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하며, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하며, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하며, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하며, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하며, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하며, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하며, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하며, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하며, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하며, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하며, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하며, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하며, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하며, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하며, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하며, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하며, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하며, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하며, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하며, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴노아졸린을 포함하며, 시놀린은 3- 및 4-시놀린을 포함하며, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하며, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 고리 원자(N, O 또는 S를 포함함)를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 시놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 비피리딘을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴 기는 5~6개의 고리 구성원 및 1~2개의 고리 원자(N, O 또는 S를 포함함)를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 시놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 단지 질소 헤테로원자를 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는, 푸란 및 벤조푸란과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 단지 산소 헤테로원자를 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는, 티오펜 및 벤조티오펜과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 단지 황 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 헤테로아릴 기는, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 시놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리 구성원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로시클릴"이라는 용어는 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 N, O 및 S 헤테로원자를 갖는 포화 고리 시스템을 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 모이어티를 형성하도록 산화될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 임의의 고리 원자 수, 예컨대C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 또는 C3-12를 포함할 수 있으며, 여기서, 탄소 원자들 중 적어도 하나는 헤테로원자로 대체된다. 1, 2, 3, 또는 4개, 또는 1 내지 2개, 1　내지　3개, 1 내지 4개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 3 내지 4개와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자가 헤테로시클릴 기에서 헤테로원자로 대체될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진(1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산(테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란(테트라히드로티오펜), 티안(테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어, 인돌린을 포함하지만 이에 한정되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치환 헤테로시클릴" 기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 아미노, 옥소(=O), 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및/또는 알콕시로 치환될 수 있다.
헤테로시클릴 기들은 고리 상의 임의의 원자를 통하여 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있으며, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있으며, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있으며, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있으며, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있으며, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있으며, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있으며, 테트라히드로푸란은 1- 또는 2-테트라히드로푸란일 수 있으며, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있으며, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있으며, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있으며, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있으며, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로시클릴이 3 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 옥산, 테트라히드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴은 또한 5~6개의 고리 구성원 및 1~2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 이때 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "카르보닐"이라는 용어는 -C(O)-, 즉, 카르보닐을 갖는 모이어티에서 탄소 원자가 산소에 이중 결합되고 2개의 다른 기에 결합된 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노"라는 용어는 모이어티 -NR2를 지칭하며, 여기서, 각각의 R 기는 H 또는 알킬이다. 아미노 모이어티는 상응하는 암모늄 양이온을 형성하도록 이온화될 수 있다. "디알킬아미노"는 각각의 R 기가 알킬인 아미노 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "히드록시"라는 용어는 모이어티 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"라는 용어는 탄소 원자가 질소 원자에 삼중 결합된 것(즉, 모이어티 -C≡N)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르복시"라는 용어는 모이어티 -C(O)OH를 지칭한다. 카르복시 모이어티는 상응하는 카르복실레이트 음이온을 형성하도록 이온화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미도"라는 용어는 모이어티 -NRC(O)R 또는 -C(O)NR2를 지칭하며, 여기서, 각각의 R 기는 H 또는 알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "니트로"라는 용어는 모이어티 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"라는 용어는 화합물에 이중 결합된 산소 원자(즉, O=)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 부형제"라는 용어는 활성제의 대상체에의 투여를 돕는 물질을 지칭한다. "제약상 허용가능한"은 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않음을 의미한다. 본 발명에 유용한 제약 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 글리단트, 코팅, 감미제, 착향제 및 착색제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "염"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예시적인 예로는 광산(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 염이 있다. 제약상 허용가능한 염은 비-독성임이 이해된다.
본원에 개시된 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염으로는 염기를 이용하여 형성된 염, 즉, 양이온성 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염과, 암모늄 염, 예컨대 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸-암모늄 염이 있다.
이와 유사하게, 염기성 기, 예컨대 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면, 산 부가염, 예컨대 광산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어, 염산, 메탄술폰산, 말레산의 부가염이 또한 가능하다.
염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 중성 형태의 화합물이 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도 면에서, 다양한 염 형태와는 상이하지만, 달리, 염은 본 발명의 목적을 위하여 모 형태의 화합물과 동등하다.
염 형태에 더하여, 프로드러그 형태인 화합물이 본원에서 개시된다. 본원에 개시된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하도록 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약을 포함하는 경피 패치 저장부 내에 두어질 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본원에서 주어진 임의의 화합물 또는 화학식은 또한 비표지 형태와, 동위원소 표지 형태의 화합물(즉, "동위원소성 유사체")을 나타내고자 한다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 개시된 본 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지 화합물은 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 그 내부에 혼입된다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도(reaction kinetic) 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)(약물 또는 기질의 조직 분포 분석법을 포함함)에 또는 환자의 방사능 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명은, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체되고, n이 분자 내의 수소의 수인, 본원에 개시된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성의 증가를 나타내며, 따라서 포유동물, 구체적으로 인간에게 투여되는 경우 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 본 기술 분야에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 합성된다.
본 발명의 중수소 표지되거나 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물의 대사 및 약동학(drug metabolism and pharmacokinetics)) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 기타 영상 연구에 유용할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드러그는, 동위원소 비표지 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 치환하여, 반응식에 개시되거나 또는 하기에 설명된 실시예 및 제조에 개시된 절차를 실시함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 개시된 화합물에서의 치환체로 간주됨이 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 표기된 것이 아닌 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 달리 진술되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 표기되는 경우, 그 위치는 천연 풍부 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 표기된 임의의 원자는 중수소를 나타냄을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 억제함(예를 들어, 질환 또는 병태에 기인한 하나 이상의 증상을 감소시킴, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 경감시킴); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 저지함(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시킴, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방하거나 지연시킴, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방하거나 지연시킴); 및/또는 c) 질환을 완화시킴, 즉, 임상 증상의 관해를 야기함(예를 들어, 질환 상태를 개선시킴, 질환 또는 병태의 부분 또는 완전 관해를 제공함, 또 다른 약의 효과를 향상시킴, 질환의 진행을 지연시킴, 삶의 질을 증가시킴, 및/또는 생존을 연장시킴).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발병하지 않게 하는 질환 또는 병태의 임의의 처치를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물(인간을 포함함)을 지칭한다. 본원에 개시된 방법은 인간 치료법 및/또는 수의학적 응용에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화 유사체의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나 증상을 개선시키는 것과 같은 치료 효과를 제공하도록, 대상체에게 투여되는 경우 치료를 초래하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료받는 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 다라 달라질 수 있는데, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
II. 키나아제 억제제
일 양태에서, 하기 화학식 A에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체가 제공된다:
[화학식 A]
Figure pct00001
여기서,
W1, W2, W3, 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR7이며;
R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R1d)2, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, -C(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)R1e, -NR1dC(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)OR1d, -OC(O)N(R1d)2, -OC(O)OR1d, -SR1d, -S(O)R1e, -S(O)2R1e, -S(O)3R1d, -S(O)N(R1d)2, -S(O)2N(R1d)2, -NR1dS(O)R1e, -NR1dS(O)2R1e, -NR1dS(O)N(R1d)2, 또는 -NR1dS(O)2N(R1d)2이고, 여기서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되며 R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-
원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬 또는 5-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a는 부재하고, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하며;
각각의 R1d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R1d는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되며;
각각의 R1e는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하며;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되며;
Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, (4-　내지　12-원 헤테로시클릴)(C1-8　헤테로알킬), (C6-10　아릴)(C1-8　헤테로알킬), (5-　내지　12-원 헤테로아릴)(C1-8　헤테로알킬), -N(R5a)2, -C(O)R5b, -C(O)OR5a, -C(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)R5b, -NR5aC(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)OR5a, -OC(O)N(R5a)2, -OC(O)OR5a, -SR5a, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)3R5a, -S(O)N(R5a)2, -S(O)2N(R5a)2, -NR5aS(O)R5b, -NR5aS(O)2R5b, -NR5aS(O)N(R5a)2, 또는 -NR5aS(O)2N(R5a)2(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5c로 치환됨)이거나, 또는
2개의 R5는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며,
각각의 R5b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴이며;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-8　할로알킬, C1-8　알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, (C1-8　알콕시)(C1-8　알콕시), 히드록실, SR5d, N(R5d)2, N(R5d)2(C1-8　알콕시), C3-10　시클로알킬, 및 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
2개의 R5c는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R5d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)이며;
각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환되며;
각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
2개의 R8은 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성한다.
일 양태에서, 하기 화학식 B에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체가 제공된다:
[화학식 B]
Figure pct00002
여기서,
W1, W2, W3, 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR7이며;
R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R1d)2, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, -C(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)R1e, -NR1dC(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)OR1d, -OC(O)N(R1d)2, -OC(O)OR1d, -SR1d, -S(O)R1e, -S(O)2R1e, -S(O)3R1d, -S(O)N(R1d)2, -S(O)2N(R1d)2, -NR1dS(O)R1e, -NR1dS(O)2R1e, -NR1dS(O)N(R1d)2, 또는 -NR1dS(O)2N(R1d)2이고, 여기서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되며 R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a는 부재하고, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하며;
각각의 R1d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R1d는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되며;
각각의 R1e는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-
원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하며;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되며;
Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R5는 할로겐, -CN, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R5a)2, -C(O)R5b, -C(O)OR5a, -C(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)R5b, -NR5aC(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)OR5a, -OC(O)N(R5a)2, -OC(O)OR5a, -SR5a, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)3R5a, -S(O)N(R5a)2, -S(O)2N(R5a)2, -NR5aS(O)R5b, -NR5aS(O)2R5b, -NR5aS(O)N(R5a)2, 또는 -NR5aS(O)2N(R5a)2(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5c로 치환됨)이거나, 또는
2개의 R5는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며,
각각의 R5b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　알콕시, C3-10　시클로알킬, 및 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
2개의 R5c는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)이며;
각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환되며;
각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
2개의 R8은 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성한다.
일 양태에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
여기서,
W1, W3, 및 W4는 CR7이며;
W2는 N 또는 CR7이되;
단, W2가 CR7이면,
a) W4는 C-CN이거나 또는
b) R1a는 수소가 아니며, R1b 및 R1c는 함께, (R5)n으로 치환된 피페리디닐 고리를 형성하고, n은 0~9이며;
R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R1d)2, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, -C(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)R1e, -NR1dC(O)N(R1d)2,-NR1dC(O)OR1d, -OC(O)N(R1d)2, -OC(O)OR1d, -SR1d, -S(O)R1e, -S(O)2R1e, -S(O)3R1d, -S(O)N(R1d)2, -S(O)2N(R1d)2, -NR1dS(O)R1e, -NR1dS(O)2R1e, -NR1dS(O)N(R1d)2, 또는 -NR1dS(O)2N(R1d)2이고, 여기서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬 또는 6-　내지　8-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a는 부재하고, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하며;
각각의 R1d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R1d는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며;
각각의 R1e는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하며;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되며;
Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, (4-　내지　12-원 헤테로시클릴)-(C1-8　헤테로알킬), (C6-10　아릴)(C1-8　헤테로알킬), (5-　내지　12-원 헤테로아릴)(C1-8　헤테로알킬), -N(R5a)2, -C(O)R5b, -C(O)OR5a, -C(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)R5b, -NR5aC(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)OR5a, -OC(O)N(R5a)2, -OC(O)OR5a, -SR5a, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)3R5a, -S(O)N(R5a)2, -S(O)2N(R5a)2, -NR5aS(O)R5b, -NR5aS(O)2R5b, -NR5aS(O)N(R5a)2, 또는 -NR5aS(O)2N(R5a)2(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환됨)이거나, 또는
2개의 R5는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며,
각각의 R5b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴이며;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-8　할로알킬, C1-8　알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, (C1-8　알콕시)(C1-8　알콕시), 히드록실, SR5d, N(R5d)2, N(R5d)2(C1-8　알콕시), C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
2개의 R5c는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R5d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R8로 치환됨)이며;
각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R8로 치환되며;
각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
2개의 R8은 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이되;
단, Z가 N이면, R3a 및 R3b는 옥소가 아니며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 I의 화합물에서 R2a, R2b, R3a, 및 R3b가 수소이고 R1a, R1b, 및 R1c 중 2개가 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 경우, 상기 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 적어도 하나의 R1d 기로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 I의 화합물에서 R2a, R2b, R3a, 및 R3b가 수소이고, R1a가 비치환 메틸이고, R1b가 비치환 메틸, 클로로메틸, 또는 비치환 에틸이고, R1c가 메틸인 경우, 상기 R1c는 1~3개의 R1d로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 I의 화합물에서 R2a, R2b, R3a, 및 R3b가 수소이고, R1a가 비치환 아미노메틸 또는 비치환 2-아미노프로프-2-일이고, R1b가 비치환 메틸 또는 비치환 에틸이고, R1c가 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 R1c는 1~4개의 R1d로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A, 화학식 B, 및 화학식 I의 화합물에서 R3a 또는 R3b가 메틸인 경우, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 2개는 C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A, 화학식 B, 및 화학식 I의 화합물에서 W2는 N이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O이며; Y는 CR4aR4b이며; R2a, R2b,R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 H이며; R1a, R1b, R1c, R5, R7, 및 R8은 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
여기서,
R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R7, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같으며;
n은 0 내지 9이되;
단, W1, W2, W3, 및 W4가 CR7이면, R1a는 수소가 아니다.
일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5c로 치환됨)인 화학식 Ia의 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5c로 선택적으로 치환된 5-　내지　12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 피페리딘 질소에 부착된다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
여기서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, R3b, W1, W2, W3, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및 화학식 Ib의 화합물에서 W2는 N이며, W1, W3, W4는 CR7이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및 화학식 Ib의 화합물에서 W2는 N이며, W3은 CH이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및 화학식 Ib의 화합물에서 W2는 N이며, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C1-8　알콕시이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및 화학식 Ib의 화합물에서 W2는 CR7이다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Ic에 따른 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00006
여기서,
R1d, R1e, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R5, R6, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같으며;
R11a는 할로알킬이며;
R1b 및 R1c는 독립적으로 -CN, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, 또는 -C(O)N(R1d)2이고, 여기서, R1b 및 R1c는 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬(선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1b 및 R4a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하되;
단, 화합물은 다음이 아니다:
Figure pct00007
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 또는 W4 중 적어도 하나는 질소인 화학식 Ic의 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, R11a는 디플루오로메틸인 화학식 Ic의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Id의 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 Id]
Figure pct00008
여기서,
R1a, R1d, R1e, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R5, R6, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같으며;
W1, W2, W3, 또는 W4 중 적어도 하나는 질소이며(예를 들어, W1, W3, 및 W4는 CR7이고, W2는 N 또는 CR7이며);
R1b 및 R1c는 독립적으로 -CN, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, 또는 -C(O)N(R1d)2이고, 여기서, R1b 및 R1c는 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환되거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬(선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1b 및 R4a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬(선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하되;
단, 화합물은 다음이 아니다:
Figure pct00009
Figure pct00010
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 또는 W4 중 2개 또는 3개가 CR7이며, 여기서, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -OC(O)N(R7a)2, 또는 -OC(O)OR7a(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 Id의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 또는 R1c 중 하나는 디플루오로메틸인 화학식 Id의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c 중 하나는 시클로프로필인 화학식 Id의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Ie의 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 Ie]
Figure pct00011
여기서,
R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R7, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같으며;
Cy는 C3-8　시클로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(여기서, Cy는 할로, C1-8　알킬, 및 할로C1-8　알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이되;
단, W1, W2, W3, 및 W4가 CR7이면, Cy는 시클로프로필이며, R1b 또는 R1c 중 적어도 하나는 C1-8　알킬(1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 선택적으로 치환됨)이며, 적어도 하나의 R7은 수소가 아니다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 또는 W4 중 적어도 하나는 질소인 화학식 Ie의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Cy는 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 선택적으로 치환된 C3-8　시클로알킬인 화학식 Ie의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1은 N인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, W2는 N인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, W3은 N인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, W3 및 W4는 N이며 W1 및 W2는 CR7인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, W4는 N이며 W1, W2, 및 W3은 CR7인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서,
W2는 N이며;
W1, W3, 및 W4는 CR7이며;
Z는 O이며;
Y는 CR4aR4b이며;
R2a, R2b,R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 H이며;
R1a, R1b, 및 R1c, R5, R7, 및 R8은 상기에 나타낸 바와 같이 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C1-8　알콕시인 화학식 I, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 또는 화학식 Ie에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R7은 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R7은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 브로모, 트리아졸릴이다. 일부 실시 형태에서, R7 중 2개는 7-클로로, 7-메틸, 8-메톡시, 9-플루오로, 6-플루오로, 6-플루오로-9-시아노, 7-플루오로-9-시아노, 9-시아노, 6-시아노, 8-시아노, 7-플루오로-, 9-브로모-7-플루오로-, 또는 9-트리아졸-2-일이다.
일부 실시 형태에서 적어도 하나의 R7은 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R7은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 또는 브로모이다. 일부 실시 형태에서, R7 중 1개 또는 2개는 7-클로로, 7-메틸, 8-메톡시, 9-플루오로, 6-플루오로, 6-플루오로-9-시아노, 7-플루오로-9-시아노, 9-시아노, 6-시아노, 8-시아노, 7-플루오로-, 또는 9-브로모-7-플루오로-이다.
일부 실시 형태에서, 하기 화학식 If에 따른 화합물이 본원에서 제공된다:
[화학식 If]
Figure pct00012
여기서,
R1d, R1e, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R5, R6, R7a, R7b, R8, Y, 및 Z는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 대하여 정의된 바와 같으며;
R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -C(O)R1e, 또는 -C(O)N(R1d)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)이거나; 또는
R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1b 및 R4a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R6으로 치환됨)을 형성하거나; 또는
R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬(선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성하며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -SF5, -SCF3, C2-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -C(O)R7b, -SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, 또는 -S(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)이되;
단, 적어도 하나의 R7은 수소 이외의 것이다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -SF5, -SCF3, C2-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -C(O)R7b, -SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, 또는 -S(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 If에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R7은 할로, 시아노, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴인 화학식 If에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R7은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 브로모, 트리아졸릴인 화학식 If에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R7 중 1개 또는 2개는 7-클로로, 7-메틸, 8-메톡시, 9-플루오로, 6-플루오로, 6-플루오로-9-시아노, 7-플루오로-9-시아노, 9-시아노, 6-시아노, 8-시아노, 7-플루오로-, 9-브로모-7-플루오로-, 또는 9-트리아졸-2-일인 화학식 If에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Z는 CH2인 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Z는 O인 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b인 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C6-10　아릴, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 및 C3-8　시클로알킬이며, 여기서, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 및 C3-8　시클로알킬은 선택적으로 할로겐 또는 -CN으로 치환된 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 클로로, 플루오로, 메틸, -CD3, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 1-시아노에틸, 플루오로메틸, 1-히드록시시클로프로필, 디플루오로메틸시클로-프로필, 시아노시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 1-메틸에틸, 메틸술파닐, 메톡시메틸, 5-플루오로피리미딘-2-일술파닐, 아제티딘-3-일, 피롤딘-3-일, 시아노, 또는 히드록실이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 클로로, 메틸, -CD3, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1-디플루오로에틸이다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c는 함께 취해져서 비시클로[1.1.1]펜탄, 아자비시클로[4.1.0]헵탄, 아제판-4일, 1,4-옥세판-7-일, 테트라히드로피란-2-일, 또는 3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, 및 R1c는 함께 취해져서 비시클로[1.1.1]펜탄을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R5로 치환됨)을 형성한다. R1b 및 R1c는 함께 취해져서, 질소 고리 원자를 포함하고 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환된 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R5로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 할로겐, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, -OH, 또는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 메톡시, 히드록실, C1-8　할로알킬, 할로겐, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 또는 시아노이다.
일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환됨)이다. 일부 실시 형태에서, R5 중 적어도 하나는 1 내지 8개의 R5c로 선택적으로 치환된 5-　내지　12-원 헤테로아릴이다. 예를 들어, R5는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 피리다진-4-일, 퀴나졸린-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일, 피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 메톡시피리다진-3-일, 5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일, 퓨린-2-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀-3-일, 퀴놀-2-일, 및 1,3,5-트리아진-2-일, 또는 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환될 수 있음)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5에서의 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R5c로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R5c는 독립적으로 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸, 메틸아미노, 시클로프로필아미노, 2,2-디플루오로에톡시, 메틸술파닐, 디메틸아미노프로폭시, 클로로, 2-메톡시에톡시, 디메틸아미노에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 에톡시, 디플루오로메틸, 시클로프로필, 및 옥소이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 2,2-디플루오로시코부틸, 3,3-디플루오로시코부틸, (5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일, 테트라히도피란-4-일, 테트라히도피란-3-일, 테트라히도푸란-3-일, 실코프로필, 또는 시클로부틸을 형성한다.
일부 실시 형태는 R1a가 수소인 상기에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, R1a는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 시아노, 또는 히드록실이다.
일부 실시 형태에서, R2a는 수소이며, R2b는 C1-8　알킬인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R2a 및 R2b는 수소인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Z는 O이며, R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z는 CH2이며, R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O이며; R2a 및 R2b는 수소이며; R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z는 CH2이며; R2a 및 R2b는 수소이며; R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O이며; R2a는 수소이며; R2b는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, R2b는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, Z는 CH2이며; R2a는 수소이며; R2b는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및/또는 -CN으로 치환됨)이다. 일부의 이러한 실시 형태에서, R2b는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-8　알킬인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 예를 들어, R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 분지형 펜틸, n-헥실, 분지형 헥실, n-헵틸, 분지형 헵틸, n-옥틸, 또는 분지형 옥틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-4　알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 각각 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-4　알킬이며, R1a는 C1-4　알킬, 할로-C1-4　알킬, 시아노-C1-4　알킬, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-4　알킬이며, R1a는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 시클로프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 각각 메틸이며, R1a는 C1-4　알킬, 할로-C1-4　알킬, 시아노-C1-4　알킬, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 각각 메틸이며, R1a는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 시클로프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 C1-8　할로알킬 또는 C3-8　시클로알킬인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 예를 들어, R1b 및 R1c는 독립적으로 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사클로로프로필, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-4　할로알킬 또는 C3-6　시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-4　할로알킬 또는 C3-6　시클로알킬이며, R1a는 수소인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이며, R1a는 수소이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-4　알킬이며; R1a는 C1-4　알킬, 할로-C1-4　알킬, 시아노-C1-4　알킬, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 독립적으로 선택된 C1-4　알킬이며; R1a는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 각각 메틸이며; R1a는 C1-4　알킬, 할로-C1-4　알킬, 시아노-C1-4　알킬, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 각각 메틸이며; R1a는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 시클로프로필인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-4　할로알킬 또는 C3-6　시클로알킬이며; R1a는 수소인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, Z는 O 또는 CH2이며; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이며; R1b 및 R1c는 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이며; R1a는 수소인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CR4aR4b이며; R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬이다.
일부 실시 형태에서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴을 형성하는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R1a는 부재하며, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴을 형성하는 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R4a는 수소 또는 메틸인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, Y는 O인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 및 W4는 CR7인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W2, W3, 및 W4는 CR7이며; W2, W3, 및 W4에서의 적어도 하나의 R7은 수소이며; W1은 CR7이며, W1에서의 R7은 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W1에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W1, W3, 및 W4는 CR7이며; W1, W3, 및 W4에서의 적어도 하나의 R7은 수소이며; W2는 CR7이며, W2에서의 R7은 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W2에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, 및 W4는 CR7이며; W1, W2, 및 W4에서의 적어도 하나의 R7은 수소이며; W3은 CR7이며, W3에서의 R7은 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W3에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, 및 W3은 CR7이며; W1, W2, 및 W3에서의 적어도 하나의 R7은 수소이며; W4는 CR7이며, W4에서의 R7은 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1개 이상의(예를 들어, 1 내지 8개의) R8로 치환됨)인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W4에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 및 W4는 CR7이며; W2, W3, 및 W4에서의 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이며; W1에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 및 W4는 CR7이며; W1, W3, 및 W4에서의 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이며; W2에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b,-C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 및 W4는 CR7이며; W1, W2, 및 W4에서의 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이며; W3에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, W3, 및 W4는 CR7이며; W1, W2, 및 W3에서의 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이며; W4에서의 R7은 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, W1은 N이며, W2, W3, 및 W4는 CR7인 화학식 A 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, 각각의 W2, W3, 및 W4에서의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W2는 N이며, W1, W3, 및 W4는 CR7인 화학식 I, 화학식 A, 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, 각각의 W1, W3, 및 W4에서의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬, -C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W3은 N이며, W1, W2, 및 W4는 CR7인 화학식 A 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, 각각의 W1, W2, 및 W4에서의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬,
-C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W1, W2, 및 W3은 CR7이며, W4는 N인 화학식 A 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, 각각의 W1, W2, 및 W3에서의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SF5, C1-8　할로알킬,
-C(O)R7b, -C(O)OR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, 또는 -S(O)3R7a이다.
일부 실시 형태에서, W4는 CR7이며, W4의 R7은 CN 또는 할로겐인 화학식 A 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W4는 C-CN이다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W4는 C-CN이며, W2는 N이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-CN이며, W2는 N이며, Z는 O 또는 S이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; W2는 N이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; W2는 N이며; Z는 O 또는 S이다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Z는 O이다.
일부의 이러한 실시 형태에서, W4는 C-CN이며; W2는 CH 또는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-CN이며, W2는 CH 또는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; Z는 O 또는 S이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; W2는 CH 또는 Cx이며,-X이며, 여기서, X는 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, W4는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; W2는 CH 또는 C-X이며, 여기서, X는 할로겐이며; Z는 O 또는 S이다. 일부의 이러한 실시 형태에서, Z는 O이다.
일부 실시 형태에서, W1은 N이며; R1a는 존재하며; R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 2개는 수소 이외의 것인 화학식 A 또는 화학식 B에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C1-8　알콕시인 화학식 I에 따른 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 표 1 또는 실시예 258~실시예 309로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체가 본원에서 제공된다.
III. 화합물의 합성
본 화합물은 본원에 개시된 방법 및 이의 일상적인 변형(이는 본원에서의 개시 내용 및 본 기술 분야에 잘 알려진 방법을 고려해 볼 때 자명함)을 이용하여 제조될 수 있다. 본원에서의 교시에 더하여 통상적이고 잘 알려진 합성 방법이 이용될 수 있다. 본원에 개시된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기술된 바와 같이 성취될 수 있다. 입수가능할 경우, 시약은 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급처로부터 상업적으로 구매될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 진술되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 알 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자에 의해 일상적인 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 특정한 작용기가 원하지 않는 반응을 겪지 않게 하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기와, 특정 작용기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience], 및 그 안에 인용된 참고 문헌에 기술되어 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 원할 경우, 이러한 화합물은 순수 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 또는 입체이성질체가 농축된 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 농축된 혼합물)는, 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 농축된 혼합물)은 예를 들어 본 기술 분야에 잘 알려진 입체선택성 시약 또는 광학 활성 출발 물질을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토 그래피, 키랄 분할 에이전트(agent) 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 다수는 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토런스 소재), 엠카 켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(미국 미주리주 세인트루이스 소재)와 같은 상업적 공급처로부터 입수가능하다. 다른 것은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)], 문헌[organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)], 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH PublishersInc., 1989)]과 같은 표준 참고 텍스트에 기술된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 기술된 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 지칭한다(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드( "DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함). 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 질소 하에서 실시된다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 나타내며, 여기서, Q는 히드록시(즉, -OH) 또는 이탈기(예를 들어, 클로라이드)이며, W1, W2, W3, W4, Y, Z, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00013
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에서, 적합하게 치환된 아민 1-a를 화합물 1-b와 접촉시킴으로써 제조 될 수있다. Q가 히드록시인 경우, 활성화제를 사용하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 적합한 커플링제(또는 활성화제)는 본 기술 분야에 공지되어 있으며 예를 들어, 카르보디이미드(예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디시클로펜틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), N-t-부틸-N-메틸카르보디이미드(BMC), N-t-부틸-N-에틸카르보디이미드(BEC), 1,3-비스(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)카르보디이미드 (BDDC) 등), 포스포늄 염 (HOBt, PyBOP, HOAt 등), 아미늄/우로늄 염(예를 들어, 테트라메틸 아미늄 염, 비스피롤리디노 아미늄 염, 비스피페리디노 아미늄 염, 이미다졸륨 우로늄 염, 피리미디늄 우로늄 염, N,N,N'-트리메틸-N'-페닐우레아로부터 유도된 우로늄 염, 모르폴리노-기반의 아미늄/우로늄 커플링 시약, 안티모니에이트 우로늄 염 등), 유기인 시약(예를 들어, 포스핀산 및 인산 유도체), 유기황 시약(예를 들어, 술폰산 유도체), 트리아진 커플링 시약(예를 들어, 2- 클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4 메틸모르폴리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4 메틸모르폴리늄 테트라플루오로보레이트 등), 피리디늄 커플링 시약(예를 들어, 무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent), 피리디늄 테트라플루오로보레이트 커플링 시약 등), 중합체-지지 시약(예를 들어, 중합체-결합 카르보디이미드, 중합체-결합 TBTU, 중합체-결합 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진, 중합체-결합 HOBt, 중합체-결합 HOSu, 중합체-결합 IIDQ, 중합체-결합 EEDQ 등) 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[El-Faham, et al. Chem. Rev., 2011, 111(11): 6557-6602]; 문헌[Han, et al. Tetrahedron, 2004, 60:2447-2467] 참조). Q가 -OH인 카르복실산은 또한 Q가 이탈기인 활성화 유도체로 전환될 수 있고; 활성화 유도체는 무수물(대칭, 혼합 또는 환형 무수물을 포함함), 활성화 에스테르(예를 들어, p-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-숙신이미딜 에스테르 등), 아실아졸(예를 들어, 카르보닐 디이미다졸 등을 사용하여 제조한 아실이미다졸), 아실 아지드 및 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
반응식 1에 사용하기 위한 화학식 1-a 및 1-b의 화합물은 본원에 제공된 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 또는 적절한 출발 물질을 사용하여 본 기술 분야에 공지된 통상적인 합성 방법으로부터 수득될 수 있다. 다수의 비치환 및 치환 벤자핀 및 벤즈옥사제핀 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있다. 이러한 출발 물질의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 1,2,4,5-테트라히드로-3,2-벤즈옥사제핀; 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀; 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀; 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴; 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-6-카르보니트릴; 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-9-카르보니트릴; 2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 4-벤질-9-브로모-6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온; 6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 7-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 ; 7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 9-브로모-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 히드로클로라이드; 9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀; 및 이들의 염(예를 들어, 히드로클로라이드 염 등).
일부 실시 형태에서, 화합물 1-b를 이용한 아실화를 위한 이환식 아민은 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조되며, 여기서, Q는 히드록시(즉, -OH) 또는 이탈기(예를 들어, 클로라이드)이며; V는 수소 또는 아민 보호기이며; Z1은 제1 반응성 작용기이며; Z2는 제2 반응성 작용기이며; W1, W2, W3, W4, Y, Z, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
Figure pct00014
화합물 2-a(예를 들어, Y가 CR4aR4b인 1차 또는 2차 아민, 또는 Y가 O인 히드록실아민)를 케톤 또는 알데히드 2-b를 이용한 환원성 아민화에 사용하여 아민 2-c를 제공할 수 있거나, 화합물 2-a를 화합물 2-e를 이용한 아실화에 사용하여 아미드 2-f를 제공할 수 있다. 아민 2-c의 형성을 위한 환원성 아민화는 전형적으로 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 또 다른 적합한 환원제를 이용하여 수행된다. 아미드 2-f의 형성을 위한 아실화 단계는 반응식 1에 대하여 상기에 기술된 바와 같은 카르복실산 2-e(여기서, Q는 OH임) 또는 활성화 카르복실산 유도체 2-e(여기서, Q는 이탈기임)를 이용하여 수행될 수 있다. 그 후 아미드 2-f는 적합한 촉매(예를 들어, 아세트산아연, 디에틸 징크, 트리스(펜타플루오로페닐)보론 등)를 이용하거나 이용하지 않고서, 보란, 수소화리튬알루미늄 또는 실란 시약(예를 들어, 디에틸 실란, 1,1,3,3-테트라메틸디실록산 등)과 같은 환원제를 사용하여 아민 2-g를 제공하도록 환원될 수 있다.
아민 2-c 및 2-g는 상보적인 반응기 Z1 및 Z2를 함유하며, 이는 환화 단계에서 반응하여 이환식 아민 2-d 및 2-h를 제공할 수 있다. 예를 들어, 알코올 Z1 기는 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 등)의 존재 하에 할라이드 Z2 기(예를 들어 클로로)와 반응 할 수있다. 당업자는 Z1 기가 환화 단계 전에 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 적합한 보호기(예를 들어, TBSO와 같은 실릴 에테르로서)로 보호될 수 있음을 인식할 것이다. 그 후, Z2 기와의 반응 전에 보호기를 제거 할 수 있다(예를 들어, HCl과 같은 산을 이용하여). 이와 유사하게, 아민 2-a는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 아실화 전에 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 보호기 V(예를 들어 벤질옥시카르보닐)를 함유할 수 있다. 카르복실산 또는 이의 활성화 유도체를 이용한 아실화 전에 보호기 V를 (예를 들어, 수소화를 통해) 제거할 수 있다. W1, W2, W3, W4, Y, R3a, 및 R3b에서의 원하는 작용기는 본 기술 분야에 공지된 통상적인 합성 방법을 이용함으로써(예를 들어, 할로겐화, 환원, 산화, 올레핀화, 알킬화 등을 통해) 반응식 2에서의 환화 단계 전 또는 후에 설치된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 A]
Figure pct00015
본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
하기 화학식 IIa:
[화학식 IIa]
Figure pct00016
에 따른 화합물을 하기 화학식 IIb:
[화학식 IIb]
Figure pct00017
에 따른 화합물과 접촉시키는 단계(하기 화학식 IIc:
[화학식 IIc]
Figure pct00018
에 따른 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에);
화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 IId:
[화학식 IId]
Figure pct00019
의 화합물로 전환시키는 단계; 및
화학식 IId의 화합물을 하기 화학식 IIe:
[화학식 IIe]
Figure pct00020
의 화합물과 접촉시키는 단계(화학식 A의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에)
(여기서,
Z1은 선택적으로 보호된 제1 반응기이며;
Z2는 선택적으로 보호된 제2 반응기이며;
Q는 -OH 또는 이탈기이며;
R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, R3b, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 상기에 나타낸 바와 같이 정의됨).
일부 실시 형태에서, Z1은 선택적으로 보호된 알코올이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 IIc의 화합물을 화학식 IId의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 IIc의 화합물을 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등)와 접촉시키는 것을 포함한다. 당업자는 화학식 A의 화합물의 제조 방법이 또한 화학식 B 및/또는 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 사용될 수 있음을 알 것이다.
상기에 나타낸 바와 같은 화학식 IId에 따른 화합물을 비롯하여 키나제 억제제의 합성을 위한 중간체도 본원에서 제공된다. 일부 실시 형태에서, W2가 N인 화학식 IId의 화합물이 제공된다. 일부의 이러한 실시 형태에서, W1, W3, 및 W4는 CR7이다. 일부 실시 형태에서, W2는 N이며, W1은 CH이며, W3은 CH이며, W4는 CR7이다. 일부 실시 형태에서, W2는 N이며, W1은 CH이며, W3은 CH이며, W4는 C(CN)인 화학식 IId의 화합물이 제공되며; 일부의 이러한 실시 형태에서, Y는 CH2이고, Z는 O이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 IId의 화합물은
Figure pct00021
또는 이의 염이다. 일부 실시 형태에서, 염은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시 형태에서, 염은 디히드로클로라이드 염이다.
IV. 제약 조성물
본원에 제공된 화합물은 일반적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체 및 담체, 아쥬반트 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 제약상 허용가능한 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 적합한 제약상 허용가능한 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(살균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 촉진제, 가용화제 및 아쥬반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 다음을 위해 수정된 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수용으로 표적화된 것, 볼루스, 산제, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 살균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제형으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서; 설하로; 눈으로; 경피적으로; 또는 비강, 폐 및 다른 점막 표면.
어구 "제약상 허용가능한"은 합리적인 이익/위험비에 상응하는, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 데 이용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "제약상 허용가능한 담체"는 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 본 발명의 화합물을 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질과 같은 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80(즉, 트윈 80); 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리언하이드라이드; 및 제약 제형에 이용되는 다른 비-독성 상용성 물질.이러한 제형의 예는 DMSO, 10 mM DMSO, PBS 중 8% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 PBS 중 8% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 중 4 mM 용액으로서 사용될 수 있다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 0.1% 트윈 80을 함유하는 0.5% 수성 CMC 중의 현탁액으로서 사용될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시 형태는 아미노 또는 메틸 아미노(NCH3)와 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용가능한 산과 제약상 허용가능한 염을 형성 할 수 있다. 이와 관련하여 "제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 원위치에서(in situ) 또는 자유 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이에 따라 후속 정제 동안 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 히드로클로라이드, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용가능한 염기와 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우 "제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 원위치에서 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 제약상 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아와, 또는 제약상 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 활택제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘과, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제, 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 산화방지제의 예는 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레에이트, 토코페롤 등; 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제형은 경구, 코, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조 될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 리포좀, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리언하이드라이드 중 하나 이상; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 전술한 제형은 본 발명의 화합물을 경구적으로 생체이용가능하게 만든다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분(들)으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet), 환약, 정제, 로젠지(착향 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 이용함), 산제, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 향정(pastille)(불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 이용함), 및/또는 구강세척제 등으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환약, 당의정, 산제, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 우무, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 활택제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면활성제, 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화 화합물의 혼합물이 불활성 액체 희석제로 습윤되는 적합한 기계에서 만들어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환약, 및 과립은 선택적으로 분할선이 있을 수 있거나, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 의약품 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이것은 또한, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 이용하여 내부의 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이것은 신속 방출용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 동결 건조될 수 있다. 이것은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 살균될 수 있거나, 사용 직전에 살균수 또는 일부 다른 살균 주사용 매질에 용해될 수 있는 살균 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입시킴으로써 살균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부분에서만 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 활성 화합물은 적절한 경우, 하나 이상의 상기 부형제를 포함하는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 본 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아 오일, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여, 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 우무 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 본 기술 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 살균 조건 하에서 제약상 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제(필요할 수 있음)와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본, 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 본 발명의 화합물의 제어 전달을 제공한다는 추가 장점을 갖는다. 본 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분산시켜 이러한 투여 형태를 제조할 수 있다. 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위하여 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시키면 이러한 플럭스의 속도를 제어 할 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 산제, 용액 등도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 살균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 살균 산제(이는 사용 직전에 살균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있음)(이는 당, 알코올, 산화방지제, 완충제, 정균제, 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있음)와 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직 할 수 있다. 게다가, 주사용 제약 형태의 연장된 흡수가 흡수를 지연시키는 에이전트, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수율은 약물의 용해율에 좌우되며, 상기 용해율은 다시, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 본 발명의 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 체조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다.
V. 치료 방법
다른 실시 형태에서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애는 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔병(Gaucher's disease), 크라베병(Krabbe disease), 패혈증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병(Huntington's disease), HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 또는 염증성 장질환이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "외상"은 폭력, 사고, 골절 등에 의해 야기된 신체에 대한 임의의 신체 손상을 지칭한다. 용어 "허혈"은 일반적으로 조직에서의 저산소증을 초래하는 동맥혈 공급 폐색 또는 부적절한 혈류로 인한 저산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "뇌졸중"은 혈전 또는 뇌출혈에 의해 야기되는, 가장 일반적으로는 혈관을 막는 혈전에 의한 것과 같은 뇌에서의 혈액 흐름의 중단에 의해 야기되는 심혈관 장애를 지칭하며, 본 발명의 특정 실시 형태에서 뇌졸중이라는 용어는 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중을 지칭한다. 용어 "심근 경색"은 혈액 공급의 폐색으로 인한 국소 괴사를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다.
본원에 기술된 방법은 생체 내 또는 생체 외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체 내"는 동물 또는 인간 내와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체 외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체 외 세포 집단의 예는 시험관 내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함하는 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함하여 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 본 발명의 화합물의 최적의 일정 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체 외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적으로 또는 진료소에서 생체 내 치료를 위한 프로토콜을 만드는 데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체 외 용도는 하기에 기술되거나 당업자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체의 안전성 또는 내약 용량을 조사하기 위하여 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
녹아웃 동물 모델 및 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제자인 네크로스타틴 1을 이용한 실험은, 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 건선, 망막 박리-유도된 광수용체 괴사, 망막 색소 변성증, 세룰레인-유도된 급성 췌장염 및 패혈증/전신성 염증 반응 증후군(SIRS)으로부터 조직을 보호하고, 허혈성 뇌손상, 망막 허혈/재관류 손상, 헌팅턴병, 신장 허혈 재관류 손상, 시스플라틴 유도된 신장 상해, 외상성 뇌손상, 혈액 악성 종양 및 고형 장기 악성 종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염(예를 들어 결핵 및 인플루엔자) 및 리소좀 축적 질환을 완화시킴에 있어서의 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제의 유효성을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 염증성 질환 또는 장애, 괴사성 세포 질환, 신경퇴행성 질환, 중추 신경계(CNS) 질환, 안질환, 감염 및 악성 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하는 데 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 규정된 질환 또는 병태 중 임의의 것을 앓고 있는 환자에 있어서 염증을 억제하고, 조직 또는 세포를 손상 또는 원하지 않는 세포 사멸(예를 들어, 괴사 또는 아폽토시스)로부터 보호하고, 증상을 개선하며, 면역 반응 또는 뉴런 기능을 개선시킬 수 있다. 게다가, 본 화합물은 알러지성 질환, 자가면역 질환과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 면역-매개 질환의 치료, 및 이식 거부의 예방에 적합할 수 있다.
의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에서 제공된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 A20 SNP와 관련된 염증성 질환이다.
다양한 특정 질환 및 장애가 아래에 기술되어 있다. 특정 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 괴사성 장염, 결절성 경화증, 탄지에르병(Tangier's Disease), 월만 증후군(Wohlman's Syndrome), 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 박리, 망막 색소 변성증, 황반 변성, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염) 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추 관절염, 통풍, SoJIA, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염 자가면역성 간담즙성 질환, 원발성 경화성 담관염, 신염, 셀리악병, 자가면역성 ITP, 이식 거부, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 뇌혈관 발작, 심근 경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알러지 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군, 치주염, 박테리아 감염, 포도상구균 감염, 마이코박테리아 감염, 망막 색소 변성증, 인플루엔자, 이식 거부, 화상 또는 저산소증이다. 특정 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 리소좀 축적 질환, 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 고셔병, 크라베병, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병(Lou Gehrig's Disease)), 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 뇌병증, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 또는 염증성 장질환이다. 특정 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, ALS, 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병(Fahr disease), 멘케병(Menke's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 뇌 허혈, 리소좀 축적 질환 또는 프라이온온 장애이다. 특정 실시 형태에서, 질환은 ALS이다. 특정 실시 형태에서, 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시 형태에서, 질환은 리소좀 축적 질환이다. 특정 실시 형태에서, 질환은 파킨슨병이다. 특정 실시 형태에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기관의 허혈성 질환이다. 일부 다른 실시 형태에서, 장애는 망막 퇴행성 질환, 녹내장 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 안장애이다. 일부 다른 실시 형태에서, 장애는 중추 신경계(CNS) 장애이다.
특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 건선 치료에 유용하다.
특정 실시 형태에서, 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염(이들 둘 다는 일반적으로 염증성 장질환으로 함께 공지됨)과 같은 장의 염증성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 포유동물은 영장류, 개 또는 고양이 대상체이다. 특정 실시 형태에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 현재 개시된 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1의 억제는 적어도 부분적으로 항-염증 활성을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 실시 형태는 또한 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 방법(시험관 내에서 또는 이를 필요로 하는 대상체에서)을 포함하며, 본 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1의 억제는 TNF 및/또는 IL6과 같은 염증 매개체의 방출을 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 데 효과적이다.
특정 실시 형태에서, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 척추 관절염, 골관절염, 건선, 크론병, 궤양성 대장염 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 자가면역성 간염, 아테롬성 동맥 경화증, 호중구성 피부증, 또는 A20, NEMO 및/또는 LUBAC 돌연변이에 의해 유도된 희귀 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 I(또는 본원에 기술된 임의의 화학식 또는 이의 호변이성질체)의 화합물이며, 여기서 A는 트리아졸이다. 특정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 V 또는 Va의 화합물이다. 특정 실시 형태에서, 본 방법은 화합물 42 또는 이의 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
염증성 질환 또는 장애
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 염증성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 염증성 질환 및 장애는 전형적으로 결합 조직 또는 이들 조직의 변성에서 높은 수준의 염증을 나타낸다.
염증성 질환 및 장애의 비제한적 예는 알츠하이머병, 강직성 척추염, 관절염(골관절염, 류마티스 관절염(RA)을 포함함), 건선, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 크론병, 대장염, 피부염, 게실염, 섬유근육통, 간염, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장질환(IBD), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 신염, 파킨슨병 및 궤양성 대장염을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 자가면역 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 건선, 건 선성 관절염, 뇌염, 동종이식 거부, 자가면역성 갑상선 질환(예컨대 그레이브스병(Graves' disease) 및 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)), 자가면역성 포도망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국소 회장염 및 말단 회장염을 포함함), 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 사르코이드증, 경피증, 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 유용하다. 일 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 자가면역성 뇌염의 치료에 유용하다.
특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 류마티스 관절염(RA)의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 건선 치료에 유용하다.
특정 실시 형태에서, 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염(이들 둘 다는 일반적으로 염증성 장질환으로 함께 공지됨)과 같은 장의 염증성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 포유동물은 영장류, 개 또는 고양이 대상체이다. 특정 실시 형태에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 현재 개시된 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1의 억제는 적어도 부분적으로 항-염증 활성을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 실시 형태는 또한 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 방법(시험관 내에서 또는 이를 필요로 하는 대상체에서)을 포함하며, 본 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1의 억제는 TNF 및/또는 IL6과 같은 염증 매개체의 방출을 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 데 효과적이다.
괴사성 세포 질환
본원에 기술된 화합물은 세포 괴사에 의해 야기되거나 또는 달리 세포 괴사와 관련된 질환/장애의 치료에 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 포유동물에서 세포 괴사와 관련된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 포유동물에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "괴사성 세포 질환"은 세포 괴사와 관련되거나 세포 괴사에 의해 야기되는 질환, 예를 들어, 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔병, 크라베병, 패혈증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 또는 염증성 장질환을 지칭한다.
괴사성 세포 질환은 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 탄저균 치사 독소 유도성 패혈성 쇼크, 패혈증, LPS에 의해 유도된 세포 사멸 및 면역 결핍을 초래하는 HIV 유도 T- 세포 사멸과 같은 급성 질환일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기관의 허혈성 질환이다.
괴사성 세포 질환은 또한 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 감염성 뇌병증, 치매, 예컨대 HIV 관련 치매와 같은 만성 신경퇴행성 질환을 포함한다.
일부 다른 실시 형태에서, 장애는 망막 퇴행성 질환, 녹내장 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 안장애이다. 일부 다른 실시 형태에서, 장애는 중추 신경계(CNS) 장애이다.
신경퇴행성 및 CNS 질환
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환은 균형, 운동, 대화, 호흡 및 심장 기능과 같은 많은 신체 활동에 영향을 줄 수 있다. 신경퇴행성 질환은 유전적이거나 의학적 병태, 예컨대 알코올 중독, 종양, 뇌졸중, 독소, 화학 물질 및 바이러스에 의해 야기될 수 있다.
신경퇴행성 질환의 비제한적 예는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병 및 척수 근 위축증을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 신경퇴행성 질환 및 CNS 질환은 니만-피크병, 타입 C1(NPC1), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병 및 척수 근 위축증을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 뉴런 손실을 야기하는 네크롭토시스의 억제를 통하여 NPC1을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 파킨슨병의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용하다.
더 일반적으로, 본원에 기술된 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 뉴런 생존력을 보존하고 중추 신경계(CNS) 내에서 축삭 성장 및 신경 기능을 촉진시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 뉴런 생존력을 보존하고/하거나 축삭 재생 및/또는 신경 기능을 촉진함으로써 CNS 질환 또는 장애와 관련된 인지, 운동 및 감각 기능의 손실을 감소시키거나 심지어 역전시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 CNS 뉴런, 예컨대 CNS 감각 뉴런, 운동 뉴런, 피질 뉴런, 소뇌 뉴런, 해마 뉴런, 및 중뇌 뉴런에서의 축삭 재생을 촉진시키는 방법에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 CNS 뉴런에 대한 손상 후 신경 기능을 촉진하거나 생존력을 보존하는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 이들 화합물은 CNS 질환 또는 장애에서 퇴행된 CNS 뉴런에서 축삭의 재생을 촉진하는 데 사용될 수 있다. RIP 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 뉴런에의 국소 투여와 같이 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있거나 생체 외에서 적용된 후 재이식될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, CNS 장애의 증상은 CNS 뉴런 내에서의 축삭 변성 또는 손상이다. 본 방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여함으로써 CNS 장애에 의해 영향을 받는 CNS 뉴런에서의 축삭의 재생을 촉진하는 것을 포함한다. 투여 후, 신경 기능은 예를 들어 축삭 재생의 지표로서 측정될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물의 투여 후, CNS 뉴런의 뉴런 기능은 투여 전에 뉴런 기능에 비해 보존되거나 개선되는 것으로 고려된다.
CNS 질환 또는 장애의 비제한적 예는 뇌 손상, 척수 손상, 치매, 뇌졸중, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈 및 프라이온 장애를 포함한다.
예시적 실시 형태에서, CNS 장애는 뇌 손상 또는 척수 손상이다.
CNS에서 뉴런 생존 및 축삭 재생을 촉진하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 축삭 성장 손상 또는 실패 또는 축삭 변성을 특징으로 하는 CNS 장애는 CNS 뉴런 손상(예를 들어, 외상, 수술, 신경 압박, 신경 타박상, 신경 절단, 신경 독성 또는 뇌 또는 척수에 대한 다른 물리적 손상) 또는 신경퇴행성 CNS 질환으로부터 발생할 수 있으며, 여기서, 상기 장애의 증상으로는 축삭 변성(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈, 프라이온 장애(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease))이 있다. 특정 실시 형태에서, CNS 장애는 뇌 손상(예를 들어, 외상성 뇌 손상) 또는 척수 손상(예를 들어, 만성, 급성 또는 외상성 척수 손상)이다. 특정 실시 형태에서, CNS 장애는 대상체의 기본적인 필수 생명 기능, 예컨대 호흡, 심장 박동 및 혈압, 예를 들어 뇌간에 대한 손상 또는 뇌간에서의 동맥류에 영향을 미친다.
특정 실시 형태에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 인지 능력에 영향을 미친다. 특정 실시 형태에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 운동 및/또는 강도에 영향을 미친다. 특정 실시 형태에서, CNS 질환 또는 장애는 대상체의 협응에 영향을 미친다.
특정 실시 형태에서, CNS 장애는, 뇌 피질에 대한 뇌 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매, 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비 및 프라이온 장애와 같이, 대상체의 인지 능력에 영향을 미친다.
특정 실시 형태에서, CNS 장애는, 뇌 또는 척수 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 파킨슨병, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매, 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴병, 다계통 위축, 근위축성 측삭 경화증 및 유전성 강직성 부전마비와 같이, 대상체의 운동 및/또는 강도에 영향을 미친다.
특정 실시 형태에서, CNS 장애는 소뇌에 대한 뇌 손상 또는 척수 소뇌 위축증, 프리드리히 운동 실조증 및 프리온 장애와 같은 신경 퇴행성 CNS 장애와 같은 대상체의 조정에 영향을 미친다.
특정 실시 형태에서, CNS 장애는, 소뇌에 대한 뇌 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 척수소뇌 위축증, 프리드리히 운동 실조증 및 프라이온 장애와 같이, 대상체의 협응에 영향을 미친다.
각각의 전술한 방법에서, CNS 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병), 파킨슨병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르병, 멘케병, 윌슨병, 뇌 허혈, 프라이온 장애(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병), 치매(예를 들어, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매), 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 유전성 강직성 대부전마비 및 척수소뇌 위축증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
신경퇴행성 질환의 비제한적 예는 알츠하이머병, 리소좀 축적 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴병, 루이 소체 질환, 파킨슨병 및 척수 근 위축증을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 파킨슨병의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 유용하다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 리소좀 축적 질환의 치료에 유용하다.
특정 실시 형태에서, 장애는 알츠하이머병, ALS, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 허혈성 뇌 손상(뇌졸중), 저산소성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 패혈증-유도된 뇌 손상, CNS 감염, CNS 농양, 다형성 교모세포종, 간질, 신경병증성 통증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 조현병, 자폐증, 니만-피크병, 신경 베체트병과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 뇌 장애이다.
특정 실시 형태에서, CNS 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다. 특정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 I(또는 본원에 기술된 임의의 화학식)의 화합물이며, 여기서 A는 트리아졸 이외의 것이다. 특정 실시 형태에서, 화합물은 화학식 VI의 화합물이다.
안질환
본원에 기술된 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 또한 안질환의 치료, 예를 들어 광수용체 및/또는 망막 색소 상피 세포 생존력의 손실의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안질환의 증상은 안질환을 갖는 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력의 상실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 투여 후, 눈의 시각 기능(예를 들어, 시력)은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다.
안질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심 원형 맥락막 이상증, 베스트병(BEST disease), 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병(Stargardt's disease), 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 또는 광-유도된 독성일 수 있다. AMD는 신생혈관 또는 건조형의 AMD일 수 있다. 망막 박리는 열공성, 장액성 및 견인성 망막 박리일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 안질환은 지도형 위축, 녹내장 또는 또 다른 허혈성 안질환일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 투여에 의해 안질환을 갖는 대상체의 망막 내의 망막 색소 상피(RPE) 세포의 생존력을 보존하는 방법을 제공한다. 치료받는 대상체는 안질환을 갖는 눈의 망막에서 망막 색소 상피 세포가 상실될 수 있고 안질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베스트병, 근시 변성, 스타르가르트병, 포도막염, 성인 중심와황반 이영양증, 노란점 안저, 다발성 소실성 흰 점 증후군, 포행성 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상 색소 상피증(AMPPE) 또는 또 다른 포도막염 장애일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 망막 색소 상피 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심 원형 맥락막 이상증, 베스트병, 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병, 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 또는 광-유도된 독성을 갖는 대상체의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 방법이 제공된다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 본 방법은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 눈에 투여함으로써, 병태를 갖는 대상체의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 망막 박리 후 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 방법이 제공된다. 망막 박리는 열공성 망막 박리, 견인성 망막 박리, 또는 장액성 망막 박리일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 망막 박리는 망막 파열, 망막모세포종, 흑색종 또는 다른 암, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 맥락막 신생혈관 형성, 망막 허혈, 병리학적 근시 또는 외상의 결과로서 발생할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 방법은 망막 영역이 박리된 눈에, 박리 망막 영역 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 연령 관련 황반 변성(AMD), 망막 색소 변성증(RP), 황반 부종, 중심 원형 맥락막 이상증, 망막 박리, 당뇨병성 망막병증, 베스트명, 성인 난황상 질환, 패턴 이상증, 근시 변성, 중심 장액 망막병증, 스타르가르트병, 추체간체 이영양증, 노스 캐롤라이나형 이영양증, 전염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 또는 광-유도된 독성을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 제공되며, 여기서, 안질환의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력의 상실이고, 본 방법은 대상체에 대하여 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안질환의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력 및/또는 RPE 생존력의 상실이고, 본 방법은 대상체에 대하여 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 안질환을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 제공되며, 여기서 안질환의 증상은 안질환을 갖는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 것을 포함한다. 본 화합물 또는 조성물의 투여 후, 눈의 시각 기능은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다. 또한, 투여 후, 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생을 지원할 수 있다.
안질환과 관련된 증상의 비제한적 예는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실, 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색 및 중심 망막 정맥 폐색을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 또한 시신경병증, 예컨대 허혈성 시신경병증(예를 들어, 동맥성 또는 비-동맥성 전방 허혈성 신경병증 및 후방 허혈성 시신경병증), 압박성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 외상성 시신경병증, 미토콘드리아 시신경 병증(예를 들어, 레버 시신경병증(Leber's optic neuropathy)), 영양 시신경병증, 독성 시신경병증 및 유전성 시신경병증(예를 들어, 레버 시신경병증, 우성 시신경 위축, 베르 증후군(Behr's syndrome))의 치료에 사용될 수 있다.
녹내장, 시신경 손상, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색을 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 또한 개시된다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력 및 눈의 시각 기능을 보존하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 예를 들어 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막증, 중심 망막 동맥 폐색 및 중심 망막 정맥 폐색이 발생한 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 방법이 본원에서 개시된다. 본 방법은 망막 영역에서 병이 발생한 눈에, 병이 발생한 망막의 영역 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생을 지원할 수 있다.
안질환을 갖는 대상체의 눈에서 축삭 재생을 촉진하는 방법이 또한 개시되며, 여기서 안질환의 증상은 안질환을 갖는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실이다. 본 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 눈의 망막 내의 망막 신경절 세포의 축삭 재생을 촉진하는 것을 포함한다.
전술한 각각의 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐색 및 중심 망막 정맥 폐색을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기저 질환의 치료 동안 망막 신경절 세포의 축삭 재생을 촉진하고/하거나 생존력을 보존하는 데 사용될 수 있음이 이해된다.
조직 상해 또는 손상
염증 및 세포 사멸을 억제하는 본원에 기술된 화합물의 능력은 이들을 조직 상해 또는 손상의 개선에 적합하게 한다. 조직 상해 또는 손상은 상기에 기술된 임의의 질환 또는 병태의 결과일 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 허혈성 뇌 손상 또는 외상성 뇌 손상 후 뇌조직 상해 또는 손상의 개선, 또는 심근 경색 후 심장 조직 상해 또는 손상의 개선, 또는 헌팅턴병, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 관련된 뇌조직 상해 또는 손상의 개선, 또는 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염 자가면역성 간담즙성 질환, 또는 원발성 경화성 담관염과 관련된 간조직 상해 또는 손상의 개선, 또는 아세트아미노펜의 과다복용과 관련된 간조직 상해 또는 손상의 개선, 또는 신장 이식 또는 신독성 약물 또는 물질의 투여 후 신장 조직 상해 또는 손상의 개선에 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 화합물은 폐 상해 또는 손상 후 뇌조직 상해 또는 손상의 개선에 사용될 수 있다.
뇌 상해 또는 손상의 비제한적 예는 뇌졸중(예를 들어, 출혈성 및 비출혈성), 외상성 뇌손상(TBI), 뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌동맥 기형에 대하여 이차적인 두개내 출혈, 뇌경색, 주산기 뇌손상, 비-외상성 뇌손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌출혈, 뇌 감염, 뇌종양, 불현성 뇌손상, 척수 손상, 무산소성 허혈성 뇌손상, 국소 뇌 허혈, 전뇌 허혈 및 저산소성 저산소증을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 복막 조직 손상의 치료에 사용될 수 있다. 복막 조직 손상의 비제한적 예는 복막 퇴화, 복막 경화증 및 복막암을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 복막 투석액(PDF) 및 PD- 관련 부작용에 의해 야기되는 복막 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
간 손상 및 간질환
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 간 손상 및 간질환의 치료에 사용될 수 있다. 간 상해 또는 손상의 비제한적 예는 특정 인자에 의해 야기되는 상해에서 생기는 간 유세포의 변성 또는 괴사뿐만 아니라 간 상해에 대한 생물학적 반응에 의해 야기되는 바람직하지 않은 현상, 예컨대 쿠퍼(Kupffer) 세포, 백혈구 등의 동원, 침윤, 활성화, 간조직의 섬유화 등도 포함하는데, 상기 반응들은 단독으로 또는 조합되어 일어난다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 간발암 및 간세포의 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 활성-의존성 아폽토시스의 억제를 통하여 간세포 암종 및 지방간염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 알코올성 간염, 자가면역성 간염, 전격성 간부전, 급성 담즙 정체 및 간 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
신장 손상 및 신장 질환
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 신장 손상 및 신장 질환의 치료에 사용될 수 있다. 신장 질환의 비제한적 예는 만성 신장 질환(CKD)(예를 들어, 사구체 질환, 요세관 간질 질환, 폐색, 다낭성 신장 질환), 급성 신장 손상(AKI), 당뇨병성 신병증, 섬유증, 사구체 신염, 국소 사구체 경화증, 면역 복합 신병증, 결정 신병증 또는 루푸스 신장염을 포함한다. 신장 질환은 약물-유도된 신장 손상 또는 신장 이식 거부에 의해 야기될 수 있다. 신장 질환은 신증후군 또는 신부전으로 특징지을 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 신장 질환에서 세포 사멸 경로의 억제를 통하여 신장 질환(예를 들어, AKI)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 신장 결석을 갖는 환자를 치료하고 수용체 상호작용 단백질 키나아제 3-MLKL-매개 네크롭토시스의 억제를 통하여 결정-유도된 세포독성 및 급성 신장 손상을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
피부병
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 염증성 피부병 또는 호중구성 피부증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피부병(또는 피부 질환)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
악성 종양
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 악성 종양/암, 예컨대 암종, 육종, 흑색종, 림프종 또는 백혈병의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료되는 악성 종양의 비제한적 예는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 간세포암, 흑색종, 췌장암, 비뇨기 암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 담낭암, 복막암, 난소암, 자궁 경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상 세포종), 골암, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양(Wilms tumor), 영양막성 신생물, 혈관 주위 세포종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 외음부 암, 부신 피질의 암, ACTH 생성 종양, 림프종 및 백혈병을 포함한다.
감염성 질환
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 병원성 바이러스, 병원성 박테리아, 진균류, 원생 동물, 다세포 기생충 및 프라이온으로 알려진 이상 단백질을 포함하는 병원성 에이전트의 존재로 인한 감염성 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료되는 감염성 질환의 비제한적 예는 바이러스 감염성 질환 및 박테리아 감염성 질환을 포함한다. 바이러스 감염성 질환은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 호흡기 감염 바이러스에 의한 감염성 질환(예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 리노 바이러스, 코로나 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, RS 바이러스, 아데노 바이러스, 레오 바이러스 등과 같은 호흡기 감염 바이러스로 인한 감염성 질환), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA) 폐렴, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 출혈성 폐렴, 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 대상 포진, 로타 바이러스에 의해 야기되는 설사, 바이러스성 간염, 에이즈 등을 포함한다. 박테리아 감염성 질환은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 비브리오 파라헤모라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 장출혈성 대장균(Enterohemorrhagic Escherichia coli), 스타필로코쿠스 아우레우스, MRSA, 살모넬라(Salmonella), 보툴리누스(Botulinus), 칸디다(Candida) 등에 의해 야기되는 감염성 질환을 포함한다.
골질환
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 골형성과 골흡수 사이의 균형이 변화된 골 리모델링 장애에서 생길 수 있는 골질환의 치료에 유용하다. 골 리모델링 장애의 비제한적 예는 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 골관절염, 류마티스 관절염, 연골 무형성증, 골연골염, 부갑상선 기능 항진증, 골형성 부전증, 선천성 저인산증, 섬유종성 병변, 섬유 이형성증, 다발성 골수종, 비정상적 골 턴오버, 골용해성 골질환 및 치주 질환을 포함한다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료되는 골질환의 추가의 예는 골절, 골외상, 또는 외상성 골 수술 후, 인공 관절 수술 후, 성형적 골 수술 후, 치과 수술 후, 골 화학요법 치료 또는 골 방사선요법 치료와 관련된 뼈 결손 상태를 포함한다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료되는 뼈 또는 뼈 관절에서 발생하는 질환의 추가의 예는 전이성 골암, 류마티스 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염 및 다른 염증성 관절병증을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 골세포 네크롭토시스 억제 및 소주골 퇴화를 통한 폐경 후 골다공증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
심혈관 질환
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 허약 플라크 장애, 폐쇄성 장애 및 협착증의 심혈관 장애와 관련될 수 있는 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 비제한적 심혈관 질환은, 특히 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 폐색, 동맥류 형성, 혈전증, 외상 후 동맥류 형성, 재협착 및 수술 후 이식편 폐색을 포함하는 관상 동맥 질환 및 말초 동맥 질환을 포함한다. 아테롬성 동맥 경화증은 주로 대식세포에 의해 유발된 부적응성 염증으로 인한 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 대식세포 네크롭토시스 억제를 통하여 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
이식
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 이식편 환자의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료받는 이식편 환자의 비제한적 예는 간, 심장, 신장 및 이종성 및 자가 골수 이식/이식편과 같은 고형 및 비-고형 장기 및 조직 이식 및 이식편 환자를 포함한다. 전형적으로, 면역억제 요법은 고형 장기 이식편의 수용자에서의 이식편 거부 반응을 피하기 위해 사용된다. 골수 이식편의 수용자는 일반적으로 이식 전에 광범위한 조사 및 화학요법을 받는다. 사멸 세포에서의 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 및 NF-κB 신호전달은 CD8+ T 세포의 교차-프라이밍을 결정하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제는 이식편 환자를 치료하고 이식편 거부 반응을 피하기 위해(CD8+ T 세포의 교차-프라이밍의 조절에 의해) 사용될 수 있다.
기타 질환 및 병태
본원에 기술된 수용체 상호작용 단백질 키나아제 1 억제제에 의해 적합하게 치료되는 질환 및 장애의 추가 예는 고셔병, 장기 부전, 췌장염, 아토피성 피부염, 척추 관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 전신성 홍반성 루푸스( SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 원발성 경화성 담관염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 신장 손상/상해(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물, 예를 들어 시스플라틴의 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 셀리악병, 자가면역성 특발성 혈소판 감소성 자반증(자가면역성 ITP), 뇌혈관 발작(CVA, 뇌졸중), 심근 경색(MI), 알러지성 질환(천식을 포함함), 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터루킨 -1 전환 효소(ICE/카스파아제-1) 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결함 증후군(F-카파-B 필수 조절 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 공지됨) 결함 증후군), HOIL-1 결함(RBCK1로도 공지됨) 헴-산화 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결함), 선형 유비퀴틴 사슬 어셈블리 복합체(LUBAC) 결함 증후군, 혈액 악성 종양 및 고형 기관 악성 종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염(예를 들어, 결핵 및 인플루엔자) 및 리소좀 축적 질환을 포함한다.
리소좀 축적 질환의 비제한적 예는 고셔병, GM2 강글리오시드 축적증, 알파-만노시드 축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다아제 A 결핍증, 시스틴 축적증, 다논병(Danon disease), 파브리병(Fabry disease), 파버병(Farber disease), 푸코시드 축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드 축적증, 점액지질증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 청소년 헥소사미니다아제 A 결핍증, 크라베병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염성백질이영양증, 뮤코다당류 축적증 장애, 다발성 설파타아제 결핍증, 니만-피크병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병(Pompe disease), 피크노디소토시스, 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉰들러병(Schindler disease), 시알산 축적병, 테이-삭스(Tay-Sachs) 및 월만(Wolman)병을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 제공된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 방법을 제공한다. 본 방법은 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 것은 일반적으로, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을, 본 화합물의 부재 하에서의 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1의 활성과 비교하여 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1의 활성을 감소시키기에 충분한 양의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 본 화합물과 접촉시키면 약 1% 내지 약 99%의 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제를 초래할 수 있다(즉, 억제된 효소의 활성은 본 화합물의 부재 하에서의 효소 활성의 99% 내지 1%의 범위이다).수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제 수준은 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90% 또는 약 90% 내지 약 99%의 범위일 수 있다. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제 수준은 약 5% 내지 약 95%, 또는 약 10% 내지 약 90%, 또는 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 본원에 기술된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것은 완전한(즉, 100%의) 억제를 초래할 것이다.
투약
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 일반적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 기타 물질이 환자의 시스템에 들어가고 이에 따라 대사 및 기타 유사 과정이 가해지도록, 중추 신경계 내로의 직접적 투여 이외의 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 경구 투여, 비강 투여(예를 들어 스프레이에 의해), 직장 투여, 질내 투여, 비경구 투여, 뇌조내 투여 및 국소 투여(산제, 연고 또는 드롭에 의해)(협측 투여 및 설하 투여를 포함함)를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 관계 없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 제약 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을, 환자에 대한 독성 없이 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 치료 지속 기간, 이용되는 특정 화합물과 병용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 종합 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 매일, 매주 또는 매월 투여량(또는 다른 시간 간격)이 이용될 수 있다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 것보다 더 낮은 수준의, 제약 조성물에서 이용되는 본 발명의 화합물의 용량에서 시작하고, 그 후, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 생성하기에(예를 들어, 괴사를 억제하기에) 효과적인 최저 용량인 화합물의 양이다. 그러한 유효 용량은 일반적으로 상기에 기술된 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위하여 사용되는 경우, 체중 1 kg당 일일 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위이다. 바람직하게는 일일 투여량은 체중 1 kg당 화합물 0.001 내지 50 mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1 kg당 화합물 0.01 내지 10 mg의 범위이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 일일 용량은, 선택적으로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위용량(sub-dose)으로 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 세포 사멸을 억제하는 화합물에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 구조식 I로 표시된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 세포 사멸의 억제제이다. 어떤 경우에도, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약 50 마이크로몰 미만의 농도에서, 더 바람직하게는 약 10 마이크로몰 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 1 마이크로몰 미만의 농도에서 세포 사멸 억제에 대하여 그의 효과를 발휘한다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중의 표준 동물 모델 및 표준 프로토콜(예컨대 문헌[Hara, H., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997. 94(5): 2007-12]에 기술된 것으로 테스트될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 의약품으로서 투여되는 경우, 본 화합물은 그 자체로, 또는 예를 들어 제약상 허용가능한 담체와 조합된 0.1% 내지 99.5%(더 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 상기에 기술된 임의의 적합한 방식을 이용하여 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본 화합물을 이용한 투여 또는 치료는 수 일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 일반적으로 치료는 한 치료 사이클에 있어서 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속된다. 치료 사이클은 잘 알려져 있으며, 사이클 사이에서 약 1 내지 28일, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴약 기간을 가지고서 빈번하게 교대된다. 특정 실시 형태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 일일 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1,000 내지 2,000 mg, 일일 약 10 내지 500 mg, 일일 약 50 내지 300 mg, 일일 약 75 내지 200 mg 또는 일일 약 100 내지 150 mg일 수 있다.
일일 투여량은 또한 투약당 또는 일일 투여되는 본원에 개시된 화합물의 총 양으로 설명될 수 있다. 화합물의 일일 투여량은 일일 약 1 mg 내지 4,000 mg, 일일 약 2,000 내지 4,000 mg, 일일 약 1 내지 2,000 mg, 일일 약 1 내지 1,000 mg, 일일 약 10 내지 500 mg, 일일 약 20 내지 500 mg, 일일 약 50 내지 300 mg, 일일 약 75 내지 200 mg 또는 일일 약 15 내지 150 mg일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 방법은 대상체에게 본원에 기술된 화합물의 약 1 내지 800 mg의 초기 일일 용량을 투여하고 임상 효능이 달성 될 때까지 증량에 의해 용량을 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증분을 이용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 주당 2회 또는 주당 1회 증가될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 화합물 또는 제약 제제는 경구 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 또는 제약 제제는 정맥내 투여된다. 대안적인 투여 경로는 설하, 근육내 및 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 제제는 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로 또는 직장으로 주어질 수 있다. 본 제제는 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 주어진다. 예를 들어, 본 제제는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입에 의해, 점안 로션, 연고, 좌약제 등의 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌약제에 의해 직장으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 투여는 경구 투여이다.
VI. 실시예
사용한 모든 용매는 구매가능하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 전형적으로, 불활성 질소 분위기 하에 무수 용매를 사용하여 실행하였다. 약어: aq. (수성), EtOAc (에틸 아세테이트), DCM (디클로로메탄), TFA (트리플루오로아세트산), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), TEA (트리에틸아민), DMF (디메틸포름아미드), THF (테트라히드로푸란), MeTHF (2-메틸테트라히드로푸란), PE (석유 에테르), T3P (프로필포스폰산 무수물), AcOH (아세트산), hex (헥산), DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트), IPA (이소프로필알코올), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), MsCl (메탄술포닐클로라이드), Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트), DMP (데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난), LDA (리튬 디이소프로필아미드), DAST ((디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드), i-PrOH (이소프로필알코올), TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드), DIEA (디이소프로필에틸아민), EtOH (에탄올), DMPU (1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논), BAST (비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드), XPhos (2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐), BINAP ((2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), LHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드), 셀렉트(Select) F (셀렉트플루오르(Selectfluor), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)), DCE (1,2-디클로로에탄), TMSCF3 ((트리플루오로메틸)트리메틸실란), ACN (아세토니트릴, 메틸 시아나이드), NaHMDS (소듐 헥사메틸디실라지드), NMI (N-메틸이미다졸), equiv. (당량), M (몰), mM (밀리몰), M (마이크로몰), h (시간), min. (분), mm (밀리미터), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), N (노르말), RT (실온), mol (몰), mmol (밀리몰), g (그램), mg (밀리그램), sat. (포화), v/v (부피/부피), i.d. (내경), psi (제곱 인치당 파운드), LC-MS (액체 크로마토그래피 질량 분광법), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), TLC (박층 크로마토그래프), SFC (초임계 유체 크로마토그래프).
NMR 분광법. 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법은 300 MHz에서 작동하는 BBFO 300 MHz 탐침자를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) III 또는 다음 기기 중 하나를 사용하여 실시하였다: 탐침자 DUAL 400 MHz S1을 갖춘 브루커 아반스 400 기기, 탐침자 6 S1 400 MHz 5mm 1H-13C Id를 갖춘 브루커 아반스 400 기기, 탐침자 브로드밴드(Broadband) BBFO 5 mm 다이렉트(direct)를 갖춘 나노베이를 갖춘 브루커 아반스 III 400 기기, 브루커 400 BBO 탐침자를 갖춘 브루커 머큐리 플러스(Mercury Plus) 400 NMR 분광계(이때 이들 전부는 400 MHz에서 작동함). 모든 중수소화 용매는 전형적으로 0.03% 내지 0.05%(v/v)의 테트라메틸실란을 함유하였으며, 이는 기준 신호로 사용되었다(1H 및 13C 둘 다에 대하여 δ 0.00으로 설정함). 특정한 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 대략 실온에서 언급된 용매를 사용하여 400 메가헤르츠(MHz)에서 작동하는 브루커 아반스 400 기기를 사용하여 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 실시하였다. 모든 경우에, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 다음과 같이 주요 피크의 표기를 위한 통상적인 약어를 사용하여 백만분율로 제공한다: 예를 들어, s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; dd, 이중 피크의 이중 피크; ddd, 이중 피크의 이중 피크의 이중 피크, dt, 삼중 피크의 이중 피크; br, 브로드; m, 다중 피크. 화학적 이동을 Hz(헤르츠) 단위로 표현한다.
크로마토그래피. 실리카 겔 F254 (머크(Merck)) 플레이트 또는 알루그람(Alugram)®(실리카 겔 60 F254)(만케레이-나겔(Mancherey-Nagel)제)을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. EtOAc/헥산 또는 MeOH/DCM과 같은 전형적인 용매로 용출시키는 실리카 겔에서의 자동 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 역상 HPLC는 첨가제로서 포름산, TFA 또는 HCl을 함유하는 물 및 아세토니트릴과 같은 전형적인 용매로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하여 수행하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 A: 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 흔적(trace)을 PDA 검출기가 갖추어져 있고 교대 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스(Waters) 단일 사중극자 질량 분광계에 결합된 UPLC/MS 어퀴티(Acquity)TM 시스템에서 취하였다. [LC/MS-ES (+/-): 다음을 이용하여 분석을 수행하였다: 어퀴티 UPLCTM CSH, C18 컬럼 (50 × 2.1 mm, 1.7 μm의 입자 크기), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: A-물 + 0.1% HCOOH/ B- CH3CN + 0.1% HCOOH, 유량: 1.0 mL/분, 실행 시간 = 2.0분, 구배: t = 0분 3%B, t = 1.5분 99.9% B, t = 1.9분 99.9% B, t = 2.0분 3% B, 중지 시간 2.0분. 포지티브 ES 100~1000, 네가티브 ES 100~1000, UV 검출 DAD 210~350 nm.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 B: 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 흔적을 PDA 검출기가 갖추어져 있고 교대 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스 단일 사중극자 질량 분광계에 결합된 UPLC/MS 어퀴티TM 시스템에서 취하였다. 사용한 컬럼은 코르텍스(Cortecs) UPLC C18, 1.6 ㎛, 2.1 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 95% A (A: 물 중 0.1% 포름산)에서 시작하여 95% B (B: MeCN 중 0.1% 포름산)에서 종료되었고(2.0분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 2.5분이었다. 컬럼 온도는 40℃이고, 유량은 0.8 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 C: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈(SHIMADZU) LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 쉼-팩(Shim-pack) XR-ODS, 2.2 ㎛, 3.0 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 시작하여 100% B (B: MeCN 중 0.05% TFA)에서 종료되었고(2.2분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 2.6분이었다. 컬럼 온도는 40℃이고, 유량은 1.0 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 D: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈 LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 키네텍스(Kinetex) EVO, 2.6 ㎛, 3.0 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 90% A (A: 물 중 0.05% NH4HCO3)에서 시작하여 95% B (B: MeCN)에서 종료되었고(2.7분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 3.0분이었다. 컬럼 온도는 40℃이고, 유량은 1.3 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 E: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈 LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.7 ㎛, 2.1 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 90% A (A: 물 중 0.1% 포름산)에서 시작하여 100% B (B: MeCN 중 0.1% 포름산)에서 종료되었고(1.70분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 2.0분이었다. 컬럼 온도는 45℃이고, 유량은 1.0 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 F: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈 LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 애질런트 포로쉘(Agilent Poroshell) HPH-C18, 2.7 ㎛, 3.0 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 95% A (A: 물 중 0.05% NH4HCO3)에서 시작하여 95% B (B: MeCN 중 0.05% NH4HCO3)에서 종료되었고(2.7분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 3분이었다. 컬럼 온도는 45℃이고, 유량은 1.5 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 G: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈 LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 애질런트 포로쉘 HPH-C18, 2.7 ㎛, 3.0 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 95% A (A: 물 중 0.05% NH4HCO3)에서 시작하여 95% B (B:MeCN 중 0.05% NH4HCO3)에서 종료되었고(4.7분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 5.0분이었다. 컬럼 온도는 40℃이고, 유량은 1.5 mL/분이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법 방법 H: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 시마즈 LCMS에서 LCMS 분석을 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분광계에는 포지티브 또는 네가티브 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 갖추어져 있었다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.5~1.0 s로 하여 m/z 90~900에서 스캔되었다. 사용한 컬럼은 애질런트 포로쉘 HPH-C18, 2.7 ㎛, 3.0 × 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였으며, 이는 95% A (A: 물 중 0.05% NH4HCO3)에서 시작하여 95% B (B:MeCN 중 0.05% NH4HCO3)에서 종료되었고(1.8분에 걸쳐), 이때 총 실행 시간은 2.0분이었다. 컬럼 온도는 40℃이고, 유량은 1.5 mL/분이었다.
방법 A, T3P 커플링: 용매 (0.1 M) 중 아민 (1.0 당량) 및 카복실산 (2.0 당량)을 포함하는 플라스크에 N-메틸이미다졸 (2.0 당량), 이어서 T3P 용액 (2.0 당량, EtOAc 중 50%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이때 1 M NaOH 용액, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
방법 B, HATU 커플링: 아민 (1.0 당량), 카르복실산 (1.5 당량), 및 HATU (2.0 당량)를 포함하는 플라스크에 DMF (0.1 M), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3~5 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
방법 C, HATU 커플링: 아민 (1.0 당량), 카르복실산 (1.5 당량) 및 HATU (2.0 당량)를 포함하는 바이알에 TEA (5.0 당량) 및 DMF (0.15 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이때 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
방법 D: 산 클로라이드를 제조할 필요가 있는 경우, SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드 중 어느 하나를 이용하여 표준 절차를 사용하여 상응하는 산으로부터 그렇게 하였다. THF (0.15 M) 중 산 클로라이드 (1.5 당량)의 용액에 THF (0.15 M) 중 트리에틸아민 (5 당량) 및 아민 (1 당량)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이때 상기 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다.
방법 E: 9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀의 제조
Figure pct00022
4-클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드: THF (100 mL) 중 N-이소프로필프로판-2-아민 (9.23 g, 91.24 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (2.5 M, 76.03 mmol, 36.49 mL)을 -30℃에서 15분에 걸쳐 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. THF (20 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-피리딘 (10 g, 76.03 mmol)의 용액을 -78℃에서 15분에 걸쳐 적가하고, 그 후 -78℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 DMF (7.02 mL, 91.24 mmol)를 첨가하고, 20℃까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1 ~ 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (12 g, 99%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
2-[(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올: MeOH (20 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드 (2 g, 12.54 mmol)의 혼합물에 AcOH (1.51 g, 25.07 mmol), 이어서 2-아미노에탄올 (3.83 g, 62.68 mmol)을 첨가하고, 그 후 상기 반응 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. NaBH3CN (2.36 g, 37.61 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM: i-PrOH (v:v = 10:1, 3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.46 g, 57%)을 황색 오일로서 제공하였다.
9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀: DMF (20 mL) 중 2-[(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올 (1.4 g, 6.84 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%) (1.37 g, 34.21 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 DCM:i-PrOH (v:v = 3:1, 3 × 30 mL)로 추출하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.82 g, 71%)을 황색 오일로서 제공하였다.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00023
방법 F: 1-(9-브로모-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-일)-3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-온의 제조
Figure pct00024
4-벤질-9-브로모-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀. 실온에서 THF (11.0 mL) 중 4-벤질-9-브로모-6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온 (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 BH3·SMe2 (5.7 mL, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 0℃까지 냉각시키고, NaOH 용액 (25 mL, 1 M), 및 MeOH (10 mL)로 서서히 처리하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시키고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~30%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다.
9-브로모-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀. 4-벤질-9-브로모-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀 (430 mg, 1.28 mmol)을 DCE (5.1 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.28 mL, 2.56 mmol)로 90℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고, EtOAc (25 mL) 및 NaOH 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
1-(9-브로모-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-일)-3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-온. DMF (1 mL) 중 9-브로모-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 (74 mg, 0.3 mmol), HATU (171 mg, 0.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.9 mmol) 및 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (62 mg, 0.45 mmol)을 이용하여 일반 절차 B를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 콤비플래시에서의 컬럼 크로마토그래피 (0~40%의 EtOAc/헥산)를 이용하여, 그리고 그 후 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고형물로서 생성하였다.
방법 G: 7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-9-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00025
tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로-2-히드록시벤질)(2-히드록시에틸)카르바메이트 실온에서 THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-히드록시-벤즈알데히드 (240 mg, 1.1 mmol)의 용액에 에탄올아민 (80 μL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h시간 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaBH4 (17 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 용액 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 × 25 mL) 및 DCM (3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 THF (4.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL)에 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NEt3 (152 mg, 1.5 mmol), 이어서 Boc2O (218 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (25~75%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 9-브로모-7-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트. tert-부틸 N-[(3-브로모-5-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (200 mg, 0.55 mmol) 및 PPh3 (144 mg, 0.55 mmol)을　THF (2.0 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. DIAD (111 mg, 0.55 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~30%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 9-시아노-7-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트. tert-부틸 9-브로모-7-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트 (79 mg, 0.23 mmol) 및 Zn(CN)2 (26.8 mg, 0.23 mmol)를 포함하는 플라스크에 DMF (2.0 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 염수 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~50%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다.
7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-9-카르보니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 9-시아노-7-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트 (25 mg, 0.09 mmol)를 HCl 용액 (2.0 mL, 1,4 디옥산 중 4 M)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 직접적으로 사용하였다.
방법 H: 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-8-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00026
3-히드록시-4-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]벤조니트릴. 에탄올아민 (0.13 mL, 2.12 mmol) 및 4-포르밀-3-히드록시-벤조니트릴 (250 mg, 1.7 mmol)을 THF (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, 수소화붕소나트륨 (64.3 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 생성된 잔사를 EtOAc (25 mL)에 녹이고, 2 mL의 물, 그 후 1 mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 그대로 다음 단계로 가져갔다. LC-MS: m/z = 193.01 [M-Boc+H]+.
tert-부틸 N-[(4-시아노-2-히드록시-페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바메이트. 0℃에서 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 3-히드록시-4-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]벤조니트릴 (235 mg, 1.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.83 mmol) 및 디-tert-부틸-카르보네이트 (266.83 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0~60%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 8-시아노-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트. tert-부틸 N-[(4-시아노-2-히드록시-페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (425 mg, 1.45 mmol) 및 트리페닐포스핀 (458 mg, 1.74 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. DIAD (0.31 mL, 1.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산에서 0~30%의 구배)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 175.02 [M-Boc +H]+.
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-8-카르보니트릴 히드로클로라이드. 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (2.55 mL, 10.21 mmol)을 tert-부틸 8-시아노-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-카르복실레이트 (280 mg, 1.02 mmol)에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 백색 고형물을 여과로 수집하여 원하는 생성물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65-9.63 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.28 (dt, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H).LC-MS: m/z = 175.02 [M+H]+.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00027
방법 I: 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00028
2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올. 5-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (1 당량)를 디클로로에탄 (0.23 M)에 용해시켰다. AcOH를 에탄올아민 (2 당량)과 함께 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 pH가 염기성이 될 때까지 1 N NaOH로 처리하고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 물질을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (d,　J　= 0.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H). LCMS: m/z = 266.87 [M + H]+.
tert-부틸 9-브로모-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트. 10℃에서 MeTHF (2.25 M) 중 소듐 tert-부톡시드 (3.0 당량)의 용액에, 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 MeTHF (0.38 M) 중 2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올 (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10~15℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, MeTHF (1.5 M) 중 AcOH (2.0 당량)의 용액으로 켄칭하였다. MeTHF (0.38 M) 중 (Boc)2O (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10~15℃에서 3.5시간 동안 교반시킨 후 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 MeTHF로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 9H). LCMS: m/z = 330.40 [M+H]+.
tert-부틸 9-포르밀-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트. 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF (0.75 M) 중 tert-부틸 9-브로모-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 THF (1.3 당량) 중 i-PrMgCl-LiCl의 1.3 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 10℃까지 냉각시키고, 첨가 깔때기를 통하여 DMF를 첨가하였다 (1.5 당량). 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 물과 EtOAc (1:1 (v/v)) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공하였다 (95%의 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H). LCMS: m/z = 279 [M + H]+.
tert-부틸 9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트. 톨루엔 (0.6 M) 중 tert-부틸 9-포르밀-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (1 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.1 당량) 및 NEt3 (2 당량)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 그 후 50℃까지 냉각시켰다. EtOAc 중 T3P의 50% 용액 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 10% K2CO3에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 10% 수성 K2CO3 및 5% 수성 KH2PO4로 세척하고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (78%의 수율). 1H-NMR (CDCl3) = 8.62 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 4.40-4.70 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 9H) ppm. LCMS: m/z = 276.2 [M + H]+.
2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드. 10℃에서 톨루엔 및 IPA (1:1 (v/v)) 중 tert-부틸 9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액 (0.5 M)에 아세틸 클로라이드 (6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응이 불완전함을 나타냈다. 추가의 아세틸 클로라이드 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (87%의 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (br s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.54-4.74 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). LCMS: m/z = 176 [M + H]+.
4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴. CH3CN (1 M) 중 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (1.3 당량)의 용액에 N-메틸이미다졸 (7 당량)을 첨가하고, 이어서 MsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 10% 수성 K2CO3 및 DCM (1:1 v/v)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 10% 수성 K2CO3으로 세척하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 IPA로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다.
2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올. 5-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (600 mg, 2.72 mmol)를 디클로로에탄 (12 mL)에 용해시켰다. AcOH를 에탄올아민 (332 mg, 5.44 mmol)과 함께 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1730 mg, 8.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 pH가 염기성이 될 때까지 1 N NaOH로 처리하고, DCM (40 mL)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 물질을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (d,　J　= 0.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H). LCMS (방법 B): m/z [M + H]+ = 266.87, 268.76.
tert -부틸 9-브로모-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트. DMF 중 2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]에탄올 (0.48g, 1.81 mmol)의 용액에 NaH (0.36 g, 9.04mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응물을 0℃에서 물로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 그 후, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 그 후 건조상태까지 농축시켜 원하는 환화 중간체를 제공하였다 (LCMS (방법 B): m/z [M + H]+ = 228.95, 230.93). 그 후, 조 물질을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.79g, 3.62 mmol)로 처리하였다 (실온에서). 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 그 후, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 그 후, 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헥산으로 용출시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 9H). LC-MS (방법 B): m/z = 330.40 [M+H]+.
tert -부틸 9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트. tert-부틸 9-브로모-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (230 mg, 0.7 mmol), 및 징크 시아닌 (82 mg, 0.7 mmol)을 포함하는 플라스크에 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 아르곤을 15분 동안 살포하고, 그 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (242 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 그 후, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 그 후, 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헥산으로 용출시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS (방법 B): m/z = 276.48 [M+H]+.
2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 히드로클로라이드. 10 mL의 4 M HCl/디옥산 (40 mmol)을 tert-부틸 9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 에테르 (10 mL)로 희석시키고, 고형물을 여과로 수집하여 원하는 생성물을 주황색 고형물로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.04-10.03 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.55-4.54 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H). LC-MS (방법 B): m/z = 176.37 [M+H]+.
4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴. 이것은 DMF (1 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 히드로클로라이드 (35 mg, 0.17 mmol), 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (34 mg, 0.248 mmol), TEA (0.230 mL, 1.65 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 이용하여 일반 절차 C를 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.11 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 1.3 Hz, 6H). LC-MS (방법 B): m/z = 296.29 [M+H]+.
방법 J: 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀의 제조
Figure pct00029
N-벤질-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로니코틴아미드. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 2-클로로피리딘-3-카르복실산 (1.0 g, 6.37 mmol)의 혼합물에 N-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (1.69 g, 6.37 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.29 g, 9.55 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필))-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.83 g, 9.55 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 1/2)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 405.00 [M+H]+.
N-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((2-클로로피리딘-3-일)메틸) 에탄아민. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-벤질-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로니코틴아미드 (1.4 g, 3.46 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 중 보란의 용액 (1 M, 17.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다 (질소 하에). 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 메탄올 (20 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜표제 화합물 (1.7 g의 조 물질)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 391.15 [M+H]+.
2-(벤질((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄올. N-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)에탄아민 (1.7 g, 3.46 mmol)을 염산 (6 N, 15 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 수성 수산화나트륨 (1 M, 15 mL)을 이용하여 반응 혼합물의 pH 값을 8로 조정하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 57%의 수율 (두 단계의 경우))을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 277.05 [M+H]+.
4-벤질-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀. 수소화나트륨 (96 mg, 4.0 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(벤질((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄올 (550 mg, 1.99 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 98%)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 241.2 [M+H]+.
2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀. 수소 분위기 (2~3 atm) 하에 수산화팔라듐 (20%, 120 mg)의 존재 하에 메탄올 (5 mL) 중 4-벤질-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 수소화하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 88%)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 150.88 [M+H]+.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00030
방법 K: 2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로판산의 제조:
Figure pct00031
에틸 2-시클로프로필아세테이트: 0℃에서 EtOH (40 mL) 중 2-시클로프로필아세트산 (10.00 g, 99.88 mmol)의 용액에 SOCl2 (17.82 g, 149.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 직접적으로 농축시켜 원하는 생성물 (7 g, 55%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1-tert-부틸 3-에틸 2-시클로프로필말로네이트: N2 하에 -78℃에서 THF (10 mL) 중 LDA (2 M, 43.89 mL)의 용액에 THF (5 mL) 중 에틸 2-시클로프로필아세테이트 (4.50 g, 35.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 및 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 Boc2O (8.05 g, 36.87 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 0℃에서 켄칭하고, 그 후 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:0 ~ 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.55 g, 69%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1-tert-부틸 3-에틸 2-시클로프로필-2-메틸말로네이트: THF (100 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 2-시클로프로필말로네이트 (5.55 g, 24.31 mmol)의 교반 용액에 NaH (1.46 g, 36.47 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 30분 후, MeI (6.90 g, 48.62 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 61% )을 황색 오일로서 생성하였다.
tert-부틸 2-시클로프로필-3-히드록시-2-메틸-프로파노에이트 : THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 2-시클로프로필-2-메틸말로네이트 (1.8 g, 7.43 mmol) 및 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (1 M, 44.57 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 원하는 화합물 (1.3 g, 조 물질)을 황색 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 2-시클로프로필-2-메틸-3-옥소-프로파노에이트: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-3-히드록시-2-메틸-프로파노에이트 (1.3 g, 6.5 mmol)의 교반 용액에 DMP (3.30 g, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50: 1 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 55%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
tert-부틸 2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노에이트: -78℃에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-2-메틸-3-옥소-프로파노에이트 (0.3 g, 1.51 mmol)의 교반 용액에 DAST (610 mg, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.31 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로판산: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노에이트 (0.15 g, 0.68 mmol)의 용액에 진한 HCl (1.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반시키고, H2O (10 mL)로 희석시키고, DCM (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.08 g)을 짙은 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z = 163.1 [M-H]-.
방법 L: 2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일 클로라이드의 제조
Figure pct00032
에틸-2-포르밀-2-메틸-부타노에이트: N2 하에 -78℃에서 THF (100 mL) 중 에틸 2-메틸부타노에이트 (10 g, 76.81 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 46.09 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 에틸 포르메이트 (6.83 g, 92.18 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 58%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.07-1.10 (m, 3H).
에틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노에이트: DCM (10 mL) 중 에틸 2-포르밀-2-메틸-부타노에이트 (0.5 g, 3.16 mmol)의 용액에 DAST (1.02 g, 6.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 61%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.00 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 6H), 0.92-0.88 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
2-(디플루오로메틸)-2-메틸부탄산: MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸-부타노에이트 (350 mg, 1.94 mmol)의 용액에 NaOH (233.07 mg, 5.83 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성인 것을 EtOAc (3 × 10 mL)로 세척하고, 수성 용액을 2 N HCl로 pH = 4로 조정하고, DCM:i-PrOH (3 × 10 mL, v:v=3:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 51%)을 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (t, J = 56 Hz, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.00-0.96 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일 클로라이드: SOCl2 (4.37 g, 36.76 mmol) 중 2-(디플루오로메틸)-2-메틸-부탄산 (100 mg, 657.29 μmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 M: 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00033
2-(1-에톡시에틸리덴)프로판디니트릴: N2 하에 20℃에서 1,1,1-트리에톡시에탄 (134 g, 826 mmol) 및 AcOH (2.1 g, 34.97 mmol)를 순차적으로 말로노니트릴 (45.5 g, 688.75 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시키고, 온화하게 90℃까지 2시간 동안 가열하여 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 그 후, 상기 반응물을 130℃에서 추가 1시간 동안 교반시켜 완전 반응을 보장하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 고형물에 헥산 (200 mL)을 첨가하였다. 고형물을 미분화하고, 여과로 수집하고, 필터 케이크를 EtOH (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 (87 g, 93%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
2,4-디클로로-5-포르밀-피리딘-3-카르보니트릴: DMF (80 g, 1.08 mol) 중 2-(1-에톡시에틸리덴)프로판디니트릴 (35 g, 257.07 mmol)의 용액에 POCl3 (165.6 g, 1.08 mol)을 95℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 95℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석시키고, 1시간 동안 교반시킨 후 상기 용액을 서서히 H2O (1 L)에 붓고, 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (3 × 600 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (37 g, 36%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
2,4-디클로로-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]피리딘-3-카르보니트릴: DCE (50 mL) 중 2,4-디클로로-5-포르밀-피리딘-3-카르보니트릴 (5 g, 24.87 mmol)의 용액에 AcOH (3 g, 49.75 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 용액을 30분 동안 교반시켰다. 2-아미노에탄올 (1.7 g, 27.36 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, NaBH(OAc)3 (15.8 g, 74.62 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 상기 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 그 후 수성 상을 포화 NaHCO3으로 pH = 7까지 중화시키고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1에서 DCM:MeOH = 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 44%)을 황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 246.1 [M+H]+.
8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: DMF (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]피리딘-3-카르보니트릴 (0.5 g, 2.03 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (광유 중 60%) (163 mg, 4.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 그 후 EtOAc (4 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1에서 EtOAc:MeOH = 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 54%)을 황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 210.1.1 [M+H]+.
방법 N: 4-플루오로-2,2-디메틸-부탄산의 제조
Figure pct00034
(4-히드록시-2,2-디메틸-부타노일)옥시소듐: EtOH (6 mL) 중 3,3-디메틸테트라히드로푸란-2-온 (0.7 g, 6.13 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 및 NaOH (245.31 mg, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고 교반시켰다 (3시간 동안). 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g)을 백색 고형물로서 생성하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
벤질 4-히드록시-2,2-디메틸-부타노에이트: 25℃에서 DMF (10 mL) 중 (4-히드록시-2,2-디메틸-부타노일)옥시소듐 (1.1 g, 7.14 mmol)의 용액에 브로모메틸벤젠 (1.28 g, 7.49 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반시킨 후 이것을 0℃에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, 그 후, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (254 mg, 16%)을 황색 오일로서 생성하였다.
벤질 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-부타노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (1 mL) 중 벤질 4-히드록시-2,2-디메틸-부타노에이트 (0.09 g, 405 μmol)의 용액에 TEA (61.46 mg, 607 μmol, 85 μL) 및 MsCl (69.57 mg, 607 μmol, 47 μL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 물 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g, 99%)을 무색 오일로서 생성하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
4-플루오로-2,2-디메틸-부타노에이트: TBAF (THF 중 1 M, 4 mL) 중 벤질 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-부타노에이트 (0.12 g, 399 μmol)의 용액을 70℃에서 가열하고, 교반시켰다 (4시간 동안). 상기 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 78%)을 무색 오일로서 생성하였다.
4-플루오로-2,2-디메틸-부탄산: N2 하에 EtOAc (2 mL) 중 벤질 4-플루오로-2,2-디메틸-부타노에이트 (0.07 g, 312 μmol)의 용액에 10% Pd/C (0.02 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (0.03 g, 72%)을 무색 오일로서 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 O: 9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00035
tert-부틸 9-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트: THF (10 mL) 중 tert-부틸 9-브로모-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (300 mg, 911 μmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (105 mg, 91 μmol) 및 ZnMe2 (1 M, 1.8 mL)를 첨가하고, 그 후 65℃에서 4시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (233 mg, 73%)을 황색 오일로서 제공하였다.
9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 디히드로클로라이드: HCl/EtOAc (3 mL) 중 tert-부틸 9-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (230 mg, 765 μmol)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (72%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
방법 P: 8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀의 제조
Figure pct00036
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산: N2 하에 -78℃에서 무수 THF (700 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (33.26 g, 235.47 mmol, 39.98 mL)의 혼합물에 n-부틸리튬 (235.47 mmol, 2.5 M, 94.19 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 -78℃에서 THF (700 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (15 g, 78.49 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 THF (700 mL) 중 헥사클로로에탄 (37.16 g, 156.98 mmol, 17.78 mL)의 용액에 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -40℃에서 포화 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하고, 25℃까지 가온하였다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MTBE (100 mL)에서 미분화하여 표제 화합물 (10 g, 27%)을 황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 225.9 [M+H]+.
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올: N2 하에 0℃에서 THF (50 mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (5 g, 22.17 mmol)의 혼합물에 BH3.THF (66.50 mmol,1 M, 66.50 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 물 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 32%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 211.9 [M+H]+.
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드: N2 하에 25℃에서 CHCl3 (20 mL) 중 [4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메탄올 (700 mg, 3.31 mmol)의 혼합물에 MnO2 (1.44 g, 16.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (460 mg, 66%)을 황색 오일로서 생성하였다.
2-[(4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)메틸아미노]에탄올: N2 하에 25℃에서 DCE (25 mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (460 mg, 2.20 mmol) 및 2-아미노에탄올 (134 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 AcOH (264 mg, 4.39 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후 NaBH(OAc)3 (1.40 g, 6.59 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 포화 NaHCO3으로 pH=7로 조정하고, DCM/i-PrOH (3 × 10 mL, v:v = 3:1)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (163 mg, 29%)을 무색 오일로서 제공하였다.
8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀: N2 하에 0℃에서 DMF (3 mL) 중 2-[(4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)메틸아미노]에탄올 (163 mg, 640.13 μmol)의 혼합물에 NaH (64 mg, 1.60 mmol, 60%의 순도)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, DCM/i-PrOH (3 × 5 mL, v:v = 3:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 24%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 219.1 [M+H]+.
방법 Q: 2-메틸-2-(트리플루오로메톡시)프로판산의 제조
Figure pct00037
벤질 2-(트리플루오로메톡시)프로파노에이트: N2 하에 25℃에서 EtOAc (30 mL) 중 AgOTf (12.83 g, 49.94 mmol), 셀렉트플루오르 (8.85 g, 24.97 mmol) 및 KF (3.87 g, 66.59 mmol)의 혼합물에 벤질 2-히드록시프로파노에이트 (3 g, 16.65 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 2-플루오로피리딘 (4.85 g, 49.94 mmol, 4.29 mL) 및 TMSCF3 (7.1 g, 49.94 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1 ~ 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 41%)을 무색 오일로서 제공하였다.
벤질 2-메틸-2-(트리플루오로메톡시)프로파노에이트: N2 하에 -78℃에서 THF (5 mL) 중 LiHMDS (1 M, 12.09 mL)의 혼합물에 HMPA (722 mg, 4.03 mmol, 708 μL) 및 벤질 2-(트리플루오로메톡시)프로파노에이트 (1 g, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 MeI (572 mg, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 계속 -78℃였으며, 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1 ~ 50:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 28%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2-메틸-2-(트리플루오로메톡시)프로판산: N2 하에 EtOAc (5 mL) 중 벤질 2-메틸-2-(트리플루오로메톡시)프로파노에이트 (200 mg, 762.71 μmol)의 용액에 10% Pd/C (0.07 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g, 91%)을 무색 오일로서 생성하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
방법 R: 3-시아노-2,2-디메틸부탄산의 제조
Figure pct00038
메틸 3-시아노-2,2-디메틸부타노에이트: N2 하에 -78℃에서 THF (15 mL) 중 LDA (2 M, 3.50 mL)의 용액에 메틸 2-메틸프로파노에이트 (0.65 g, 6.36 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 2-브로모프로판니트릴 (1.02 g, 7.64 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 HCl(3 mL, 1N)로 켄칭하고, 그 후 H2O(10 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.84 g, 85%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-시아노-2,2-디메틸부탄산: MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 3-시아노-2,2-디메틸-부타노에이트 (400 mg, 2.58 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (433 mg, 10.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 물 (2 mL)로 희석시키고, 수성 HCl (2 N)로 pH = 4로 조정하고, EtOAc (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (270 mg, 74%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LCMS: m/z = 140.1 [M-H]-.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00039
방법 S: 3,3-디플루오로-2-메톡시카르보닐-2-메틸-부탄산 및 2-(디플루오로메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로판산의 제조
Figure pct00040
1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로(트리메틸실릴)메틸)-2-메틸말로네이트 및 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸말로네이트: N2 하에 -78℃에서 THF (200 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 2-메틸말로네이트 (20 g, 106.26 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 106.26 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 MeLi (THF 중 1 M, 106.26 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그 후 TMSCF3 (75.55 g, 531.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 서서히 가온하면서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 서서히 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (40 g, 조 물질)을 무색 액체로서 제공하였다.
1-tert-부틸 3-메틸 2-(1,1-디플루오로에틸)-2-메틸말로네이트 및 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸말로네이트: KF (1.68 g, 28.99 mmol)를 진공 건조시키고, 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로(트리메틸실릴)메틸)-2-메틸말로네이트 및 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸말로네이트 (3 g, 9.66 mmol) 및 MeI (4.12 g, 28.99 mmol, 1.80 mL)의 혼합물 (DMF (20 mL) 중)에 첨가하였다 (N2 하에 25℃에서). 그 후, 상기 혼합물을 80℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반시켰다. 이것을 4개의 동등한 배치(batch)에서 행하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 MTBE (3 × 20 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 물 (200 mL)에 부었다. 수성 상을 MTBE (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:MTBE = 30:1 ~ 10:1)로 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 2-(1,1-디플루오로에틸)-2-메틸말로네이트와 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸말로네이트의 혼합물 (6.5 g, 67%; 비 = 2:3)을 무색 액체로서 생성하였다.
3,3-디플루오로-2-메톡시카르보닐-2-메틸-부탄산 및 2-(디플루오로메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로판산: N2 하에 25℃에서 DCM (20 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 2-(1,1-디플루오로에틸)-2-메틸말로네이트 및 1-tert-부틸 3-메틸 2-(디플루오로메틸)-2-메틸말로네이트 (2 g, 7.93 mmol)의 혼합물에 TFA (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3,3-디플루오로-2-메톡시카르보닐-2-메틸-부탄산과 2-(디플루오로메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로판산의 혼합물 (2.7 g, 조 물질; 비 = 2:3)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 잔사를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 T: 3-플루오로-2,2-디메틸-부탄산 및 2,2-디메틸부트-3-엔산
Figure pct00041
벤질 3-히드록시-2,2-디메틸-부타노에이트: N2 하에 -78℃에서 THF (200 mL) 중 벤질 2-메틸프로파노에이트 (10.0 g, 56.11 mmol)의 혼합물에 LDA (1 M, 56.11 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물에 아세트알데히드 (3.0 g, 67.33 mmol)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석시키고, DCM (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:0 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 32%)을 황색 오일로서 생성하였다.
벤질 3-플루오로-2,2-디메틸-부타노에이트: N2 하에 -78℃에서 DCM (40 mL) 중 벤질 3-히드록시-2,2-디메틸-부타노에이트 (2.00 g, 9.00 mmol)의 혼합물에 DAST (1.74 g, 10.80 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 (40 mL)로 켄칭하고, 물 (40 mL)로 희석시키고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 25%)을 황색 오일로서 제공하였다.
3-플루오로-2,2-디메틸-부탄산 및 2,2-디메틸부트-3-엔산: N2 하에 20℃에서 THF (5 mL) 및 H2O (2 mL) 중 벤질 3-플루오로-2,2-디메틸-부타노에이트 (500 mg, 2.23 mmol)의 혼합물에 KOH (375 mg, 6.69 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 70℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (14 mL)로 희석시키고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 pH = 4~5로 조정하고, DCM/i-PrOH (3 × 8 mL, v:v = 3/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (250 mg)을 무색 오일로서 생성하였다.
방법 U: 2-(1-히드록시시클로프로필)-2-메틸프로판산의 제조
Figure pct00042
메틸 2-(1-히드록시시클로프로필)-2-메틸프로파노에이트: DCM (50 mL) 중 (1-에톡시시클로프로폭시)-트리메틸-실란 (5.0 g, 28.68 mmol) 및 (1-메톡시-2-메틸-프로프-1-에녹시)-트리메틸-실란 (10.0 g, 57.37 mmol)의 혼합물에 BF3 .Et2O (6.5 g, 45.89 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간에 걸쳐 서서히 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하고, 그 후 DCM(20 mL)으로 희석시키고, DCM (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:MTBE = 20:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 66%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2-(1-히드록시시클로프로필)-2-메틸프로판산: MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 2-(1-히드록시시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (500 mg, 3.16 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (398 mg, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 H2O (2 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl의 첨가에 의해 pH = 5로 조정하고, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (240 mg, 42%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 143.1 [M-H]-.
방법 V: (2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논의 제조
Figure pct00043
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 (149 mg, 1.0 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 (343 mg, 1.5 mmol), N-메틸이미다졸 (246 mg, 3.0 mmol) 및 T3P 용액 (954 mg, 1.5 mmol) (EtOAc (5 mL) 중)을 이용하여 일반 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이것은 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~40%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 Boc-보호 중간체를 백색 폼으로서 제공하였다. 이 물질을 HCl 용액 (4 mL, 디옥산 중 4 M)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시켜 원하는 화합물을 HCl 염으로서 제공하였다.
하기 중간체를 일반 절차 A, B 또는 C를 사용하여 제조하고, 이어서 HCl을 사용하여 탈보호하였다.
Figure pct00044
방법 W: 친핵성 방향족 치환:
DMF (0.2 M) 중 아민 (1 당량), 헤테로아릴 할라이드 (2 당량) 및 Cs2CO3 (3 당량)의 혼합물을 반응이 완료될 때가지 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 정제하였다. 일부의 경우에 DIPEA, K2CO3 또는 NEt3을 염기로서 사용하고, 아세토니트릴, 디옥산 또는 IPA를 용매로서 사용하였다.
방법 X: 2-(2-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로판산의 제조
Figure pct00045
메틸 2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)시클로프로판카르복실레이트: N2 하에 -78℃에서 무수 THF (200 mL) 중 i-Pr2NH (22.65 g, 223.83 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 89.53 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 그 후 N2 하에 -78℃에서 무수 THF (50 mL) 중 에틸 2-메틸프로파노에이트 (20 g, 172.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 THF (50 mL) 중 메틸 (E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (30.82 g, 172.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 g, 81%)을 황색 오일로서 생성하였다.
2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)시클로프로판카르복실산: THF (100 mL), EtOH (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 메틸 2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)시클로프로판카르복실레이트 (30 g, 140.02 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (11.75 g, 280.04 mmol)를 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (50 mL)로 희석시키고, 그 후 MTBE (25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 수성 HCl (1 N)로 pH = 3~4로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (21 g, 75%)을 황색 오일로서 생성하였다.
에틸 2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 THF (100 mL) 중 2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)시클로프로판카르복실산 (10 g, 49.94 mmol)의 용액에 BH3.THF (1 M, 149.83 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 25℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6 g, 65%)을 황색 오일로서 제공하였다.
에틸 2-(2-포르밀시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (40 mL) 중 에틸 2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (0.5 g, 2.68 mmol)의 용액에 DMP (1.37 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL), 수성 Na2SO3 (10 mL, 10%) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100 ~ 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 51%)을 무색 오일로서 생성하였다.
에틸 2-(2-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (2 mL) 중 에틸 2-(2-포르밀시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (150 mg, 814.19 mmol)의 혼합물에 DAST (328 mg, 2.04 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 NaHCO3 용액에 서서히 붓고, 그 후 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 89%)을 황색 오일로서 생성하였다.
2-(2-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로판산: EtOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 2-(2-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (150 mg, 727.35 μmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (183.13 mg, 4.36 mmol)를 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 70℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (3 mL)로 희석시키고, MTBE (5 mL)로 추출하였다. 수성 상을 수성 HCl (1 N)로 pH = 3~4로 조정하고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (70 mg, 54%)을 황색 오일로서 생성하였다.
방법 Y: 2-(2-시아노시클로프로필)-2-메틸-프로판산의 제조
Figure pct00046
에틸 2-(2-카르바모일시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트: DMF (2 mL) 중 2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)시클로프로판카르복실산 (280 mg, 1.40 mmol)의 용액에 NH4Cl (449 mg, 8.39 mmol, 293.33 μL) 및 DIEA (1.08 g, 8.39 mmol, 1.46 mL)를 25℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. HATU (1.06 g, 2.80 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 물 (10 mL)로 켄칭하고, 그 후 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 79%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다.
에틸 2-(2-시아노시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트: EtOAc (2 mL) 중 에틸 2-(2-카르바모일시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (0.22 g, 1.10 mmol)의 용액에 T3P (3.51 g, 5.52 mmol, 3.28 mL, EtOAc 중 50%)을 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 물 (10 mL)로 켄칭하고, 그 후 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1 ~ 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 55%)을 연한 황색 오일로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 182.2 [M+H]+.
2-(2-시아노시클로프로필)-2-메틸-프로판산: EtOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 에틸 2-(2-시아노시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (50 mg, 275.89 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (46 mg, 1.10 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 HCl (1 M)의 첨가에 의해 pH = 4~5로 조정하고, 그 후 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (40 mg, 95%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다.
방법 Z: 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-메틸-프로판산의 제조
Figure pct00047
에틸 2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트:N2 하에 EtOH (150 mL) 중 에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (3.2 g, 11.58 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 감압 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 황색 오일로서 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 2-메틸-2-(3-옥소시클로부틸)프로파노에이트 : N2 하에 0℃에서 DCM (20 mL) 중 에틸 2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (2 g, 10.74 mmol)의 혼합물에 DMP (5.47 g, 12.89 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 10% 수성 Na2S2O3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 51%)을 무색 오일로서 생성하였다.
에틸 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(3-옥소시클로부틸)프로파노에이트 (0.3 g, 1.63 mmol)의 용액에 DAST (787 mg, 4.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 포화 NaHCO3으로 pH = 8로 조정하고, MTBE (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:MTBE = 30:1 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 89%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다.
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-메틸-프로판산: N2 하에 25℃에서 EtOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 에틸 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (0.3 g, 1.45 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (366 mg, 8.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔존 수성 상을 물 (5 mL)로 희석시키고, MTBE (5 mL)로 세척하였다. 수성 상을 수성 HCl (2 N)로 pH = 3~4로 조정하고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.17 g, 66%)을 연한 황색 오일로서 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 AA: 2-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-메틸-프로판산의 제조
Figure pct00048
메틸 2-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 25℃에서 DMF (2 mL) 중 메틸 2-(아제티딘-3-일)-2-메틸-프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 (0.2 g, 737.37 μmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (195 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (407 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 얼음물 (60 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 59%)을 연한 황색 오일로서 생성하였다.
2-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-메틸-프로판산: N2 하에 25℃에서 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 2-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]-2-메틸-프로파노에이트 (0.11 g, 434.32 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (182 mg, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 HCl (2 N)로 pH = 3~4로 조정하고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물들 (0.103 g)을 황색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z = 240.2 [M+H]+.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다. 일부의 경우에, 마이크로웨이브 조사를 통하여 가열하면서 TEA 또는 DIPEA를 염기로서 사용하고 EtOH를 용매로서 사용하여 제1 단계를 수행하였다.
Figure pct00049
방법 AB: 4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00050
에틸 4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.36 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.54 g, 4.72 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (313 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 10:1 ~ 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 58%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 272.1 [M+H]+.
4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 에틸 4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (190 mg, 700.43 μmol)의 용액에 HCl (6 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (170 mg, 90%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: m/z = 244.1, [M+H]+.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00051
방법 AC: 시스-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실산의 제조
Figure pct00052
시스-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실레이트 히드로클로라이드: HCl/MeOH (1 mL, 4 N) 중 시스-3-tert-부톡시카르보닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실산 (100 mg, 414.45 μmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.096 g)을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
메틸 시스-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 메틸 시스-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.09 g, 469.59 μmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (124 mg, 939.19 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (259 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.1 g, 85%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 252.1 [M+H]+.
시스-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실산: N2 하에 25℃에서 MeOH (4 mL) 중 메틸 시스-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실레이트 (0.1 g, 398.00 μmol)의 혼합물에 NaOH (2 N, 0.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 및 그 후 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 수성 KHSO4 (1 N)로 pH = 3~4로 조정하고, DCM (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.09 g, 95%)을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 AD: 2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판산의 제조
Figure pct00053
tert-부틸 3-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:N2 하에 -40℃에서 THF (5 mL) 중 DIPEA (645 mg, 6.37 mmol, 900 μL)의 혼합물에 n-BuLi (2.5 M, 2.47 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 그 후 THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeI (1.75 g, 12.33 mmol, 768 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다, 그 후 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (0.5 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: N2 하에 -40℃에서 THF (5 mL) 중 DIPEA (610 mg, 6.02 mmol, 851 μL)의 혼합물에 n-BuLi (2.5 M, 2.33 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 그 후 THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeI (1.65 g, 11.66 mmol, 726 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
메틸 2-메틸-2-피롤리딘-3-일-프로파노에이트 트리플루오로아세테이트: DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g, 737 μmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (390 mg)을 갈색 고형물로서 생성하였다.
메틸 2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트: DMF (5 mL) 중 메틸 2-메틸-2-피롤리딘-3-일-프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 (390 mg, 684 μmol)의 용액에 K2CO3 (380 mg, 2.73 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (181 mg, 1.37 mmol, 169 μL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고,Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 268.1 [M+H]+.
2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판산: MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (140 mg, 524 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (659 mg, 15.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 H2O (3 mL)로 희석시키고, pH = 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (132 mg, 99%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
방법 AE: 3-(((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)메틸)비시클로[1.1.1]-펜탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct00054
메틸 3-(((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트: 질소 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 1-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.92 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (254.6 mg, 1.92 mmol)의 용액에 DMPU (984.8 mg, 7.68 mmol), 4Å 분자 체, 및 NaH (153.7 mg, 3.84 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 0℃에서 포화 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, 3:1의 PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 13%)을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 253.1 [M+H]+.
3-(((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산: MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 1-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.237 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (49.9 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 H2O (3 mL)로 희석시키고, HCl로 pH=4로 조정하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 239.1 [M+H]+.
방법 AF: 4-(디플루오로메틸)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00055
1-tert-부틸 4-에틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: N2 하에 0℃에서 DCM (24 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-포르밀피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.2 g, 4.21 mmol)의 용액에 BAST (2.05 g, 9.25 mmol, 2.03 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3으로 pH = 7~8로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 62%)을 무색 오일로서 생성하였다.
에틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드: HCl/EtOAc (4 M, 10 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (0.6 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.5 g)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS: m/z = 208.1 [M+H]+.
에틸 4-(디플루오로메틸)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트: N2 하에 25℃에서 DMF (10 mL) 중 에틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.5 g, 2.05 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.67 g, 8.21 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (543 mg, 4.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 얼음물 (60 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g, 84%)을 무색 오일로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 304.1 [M+H]+.
4-(디플루오로메틸)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산: N2 하에 25℃에서 EtOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 에틸 4-(디플루오로메틸)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.28 g, 0.92 mmol)의 혼합물에 NaOH (147.71 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 MTBE (10 mL)로 세척하고, pH를 2 N 수성 KHSO4로 3~4로 조정하였다. 수성 상을 DCM (3 × 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.24 g, 95%)을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS: m/z = 276.3 [M+H]+.
방법 AG: 4-플루오로-1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00056
에틸 4-플루오로-1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트: DMF (10 mL) 중 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.94 mmol) 및 니코틴산 (151 mg, 1.23 mmol)의 용액에 DIEA (366 mg, 2.83 mmol) 및 HATU (431 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 76%)을 제공하였다. LCMS: m/z = 281.2 [M+H]+.
4-플루오로-1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산: MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 4-플루오로-1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (45 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (34 mg, 0.80 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH=5로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (38 mg)을 황색 오일로서 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z = 253.2 [M+H]+.
방법 AH: 3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00057
에틸 3,3-디플루오로-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드: HCl/1,4-디옥산 (5 mL, 4 N) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다.
에틸 3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트: MeCN (5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (150 mg, 1.13 mmol) 및 에틸 3,3-디플루오로-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (235 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 DIEA (146 mg, 1.13 mmol)를 15℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 18%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 304.1 [M+H]+.
3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산: EtOH (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 에틸 3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (60 mg, 198 μmol)의 혼합물에 NaOH (32 mg, 0.79 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 물 (2 mL)에 용해시켰다. 수성 상을 수성 HCl (2 N)의 첨가에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 92%)을 연한 황색 고형물로서 제공하였다.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00058
방법 AI: 메틸 7,7-디플루오로-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00059
톨루엔 (2.5 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 3,6-디히드로-2H-피리딘-1,4-디카르복실레이트 (500 mg, 2.07 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄브로마이드 (33 mg, 0.10 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 그 후 [브로모(디플루오로)메틸]-트리메틸-실란 (842 mg, 4.14 mmol)을 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 잔사를 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z = 192.1 [M+H]+.
방법 AJ: 팔라듐 촉매된 커플링:
1,4-디옥산 (0.2 M) 중 아민 (1 당량), 할로아릴 (1 당량), XPhos (0.1 당량), Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 NaOt-Bu (4 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 일부의 경우에, 사용한 리간드는 BINAP이고, 용매는 톨루엔이거나 또는 RuPhos Pd G3을 용매로서의 THF에서 사용하였다.
방법 AK: 2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-피리미딘의 제조
Figure pct00060
THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘 (1 g, 5.99 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (540 mg, 6.59 mmol)의 용액에 NaH (287 mg, 7.19 mmol, 광유 중 60%)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 94%)을 연한 황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 213.0 [M+H]+.
상기에 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00061
방법 AL: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00062
tert-부틸 4-에틸 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: DCM (3 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (300 mg, 1.04 mmol) 및 피리딘 (248 mg, 3.13 mmol)의 용액에 0℃에서 Tf2O (324 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, DCM (2 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (340 mg, 78%)을 황색 오일로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-tert-부틸 4-에틸 4-(플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: THF (10 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 TBAF (1.07 mmol, THF 중 1 M, 1.07 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 87%)을 무색 오일로서 제공하였다.
방법 AM: 4-클로로-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00063
에틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트: MeCN (31.8 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (2.0 g, 12.72 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (1.57 mL, 12.72 mmol)을 포함하는 건조 둥근 바닥 플라스크에 DIPEA (6.65 mL, 38.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~10%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
에틸 4-클로로-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트: -78℃에서 THF (8.41 mL) 중 에틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (426.0 mg, 1.68 mmol)의 용액에 LHMDS (2.02 mL, THF 중 1 M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 -78℃로부터 0℃까지 가온하고, 이때 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 헥사클로로에탄 (478 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로부터 실온까지 하룻밤 가온하고, 이때, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~25%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
4-클로로-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산: THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 4-클로로-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (81 mg, 0.282 mmol)의 용액에 수산화리튬 (67 mg, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 M 수성 HCl로 pH = 1까지 산성화하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 AN: 3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00064
에틸 3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드: HCl/EtOAc (4 M, 20 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2 g, 7.37 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g, 91%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
에틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카르복실레이트: N2 하에 20℃에서 DMF (5 mL) 중 에틸 3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (200 mg, 1.17 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (310 mg, 2.34 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (1.14 g, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 15%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 268.1[M+H]+.
에틸 4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카르복실레이트: N2 하에 0℃에서 CH3CN (20 mL) 중 에틸 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카르복실레이트 (0.35 g, 1.31 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (464 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물 (60 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.37 g)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 286.0[M+H]+.
에틸 3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트: N2 하에 25℃에서 DCM (5 mL) 중 에틸 4-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-옥소-피페리딘-4-카르복실레이트 (0.37 g, 1.30 mmol)의 용액에 DAST (418 mg, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물 (30 mL)에 부었다. pH를 포화 NaHCO3으로 7로 조정하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.4 g)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 308.1[M+H]+.
3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드: N2 하에 25℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.2 g, 651 μmol)의 용액에 6 N HCl (0.65 mmol, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열하고 교반시켰다 (24시간 동안). 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.18 g, 88%)을 적색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 280.2[M+H]+.
방법 AO: 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,3-디플루오로-4-메틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00065
SOCl2 (6 mL) 중 3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르복실산 (140 mg, 0.55 mmol)의 용액을 70℃에서 가열하고 교반시켰다 (2시간 동안). 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (75 mg, 44%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
방법 AP: 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00066
1-tert-부틸 4-에틸 3-플루오로-4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실레이트: N2 하에 EtOAc (3 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 5-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로피리딘-1,4-디카르복실레이트 (225 mg, 0.78 mmol)의 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 97%)을 황색 오일로서 제공하였다.
에틸 3-플루오로-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드: HCl/1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-플루오로-4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (380 mg, 1.31 mmol)의 용액을 10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (280 mg, 95%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 상기 고형물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트: MeCN (10 mL) 중 에틸 3-플루오로-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (280 mg, 1.24 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 (329 mg, 2.48 mmol)의 용액에 DIEA (802 mg, 6.20 mmol, 1.08 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 48%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산: H2O (2 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 에틸 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (170 mg, 0.59 mmol)의 용액에 NaOH (119 mg, 2.98 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 포화 KHSO4 용액으로 pH=3으로 조정하였다. 상기 수성 용액을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (130 mg, 85%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드: SOCl2 (155 mmol, 11 mL) 중 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (112 mg, 0.44 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (120 mg, 정량적)을 황색 오일로서 제공하였다.
방법 AQ: 7-클로로-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 3,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
Figure pct00067
7-클로로-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 3,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘: N2 하에 20℃에서 MeCN (5 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에　셀렉트플루오르 (554 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서　16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여　7-클로로-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘과 3,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 혼합물 (110 mg, F:Cl = 대략 5:2)을 황색 고형물로서 제공하였다.
방법 AR: 스피로[4,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00068
[1-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]시클로프로필]메탄올: N2 하에 0℃에서 DCE (150 mL) 중 5-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (3.5 g, 15.88 mmol) 및 (1-아미노시클로프로필)메탄올 HCl 염 (2.94 g, 23.81 mmol)의 혼합물에　TEA (2.73 g, 26.99 mmol, 3.76 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을　20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후　AcOH (3.15 g, 52.39 mmol, 3 mL)를 첨가하고,　1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (10.09 g, 47.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 붓고,　DCM:i-PrOH (3 × 30 mL, v:v = 3:1)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.68 g)을 황색 검으로서 제공하였다. LCMS: m/z = 292.9 [M+H]+.
9-브로모스피로[4,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]: N2 하에 0℃에서 THF (300 mL) 중 [1-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]시클로프로필]메탄올 (4.6 g, 15.78 mmol)의 혼합물에　t-BuOK (5.49 g, 48.91 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서　16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고,　DCM:i-PrOH (3 × 30 mL, v:v = 3:1)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.78 g, 93%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 255.0 [M+H]+.
tert-부틸 9-브로모스피로[2,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-4-카르복실레이트: N2 하에 20℃에서 DCM (50 mL) 중 9-브로모스피로[4,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판] (3.78 g, 14.82 mmol)　및　TEA (3 g, 29.63 mmol, 4.12 mL)의 혼합물에　Boc2O (4.85 g, 22.23 mmol, 5.11 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서　16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고,　DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1 ~ 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 32% )을 황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 355.0 [M+H]+.
tert-부틸 9-시아노스피로[2,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-4-카르복실레이트: N2 하에 20℃에서 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 9-브로모스피로[2,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-4-카르복실레이트 (1 g, 2.82 mmol)　및 Zn(CN)2 (331 mg, 2.82 mmol, 179 μL)의 혼합물에　Pd(PPh3)4 (325 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서　16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1 ~ 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (670 mg, 79% )을 황색 오일로서 제공하였다.
스피로[4,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드: N2 하에 20℃에서 HCl/EtOAc (60 mmol, 4 M, 15 mL) 중　tert-부틸 9-시아노스피로[2,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-3,1'-시클로프로판]-4-카르복실레이트 (670 mg, 2.22 mmol)의 용액을　20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 98%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
방법 AS: 4-tert-부톡시카르보닐-1,4-옥사제판-7-카르복실산의 제조
Figure pct00069
tert-부틸 7-(벤질옥시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트: N2 하에 25℃에서 THF (50 mL) 중 7-(벤질옥시메틸)-1,4-옥사제판 (3.2 g, 14.46 mmol)의 용액에 Boc2O (3.79 g, 17.35 mmol, 3.99 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1 ~ 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.2 g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다.
tert-부틸 7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트: N2 하에 MeOH (84 mL) 중 tert-부틸 7-(벤질옥시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (4.2 g, 13.07 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 감압 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.9 g, 96%)을 무색 오일로서 제공하였다.
4-tert-부톡시카르보닐-1,4-옥사제판-7-카르복실산: N2 하에 0℃에서 DCM (4 mL), CH3CN (4 mL) 및 H2O (8 mL) 중 tert-부틸 7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.5 g, 2.16 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.39 g, 6.49 mmol, 359 μL)를 첨가하였다. RuCl3.H2O (10 mg, 43 μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 Na2S2O3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 N HCl로 대략 4~5의 pH로 조정하고, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.32 g, 60%)을 회색 오일로서 제공하였다.
방법 AT: 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-히드록시-피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00070
tert-부틸 4-시아노-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트: 물 (60 mL) 중 시안화칼륨 (1.6 g, 25.3 mmol) 및 NaHCO3 (3.9 g, 46.0 mmol)의 용액을 실온에서 에테르 (92 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 23.0 mmol)의 격렬하게 교반되는 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.9 g, 86%의 수율)을 무색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 245.3 [M+H]+.
3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-히드록시-피페리딘-4-카르보니트릴: tert-부틸 4-시아노-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 9.01 mmol)를 디옥산 중 4.0 N HCl (20 mL, 80 mmol)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사에　MeCN (10 mL), 이어서　2-클로로-5-플루오로피리미딘 (1.31 g, 9.91 mmol) 및　트리에틸아민 (3.77 mL, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0~20% 메탄올)에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 무색 고형물로서 제공하였다. (1.31g, 61%의 수율). LCMS: m/z = 241.3 [M+H]+.
3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-히드록시-피페리딘-4-카르복실산: 3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-히드록시-피페리딘-4-카르보니트릴 (350 mg, 1.46 mmol)을　물 중 6.0 N HCl (20 mL, 120 mmol)에 첨가하고, 혼합물을　70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 물 (50 mL)에 용해시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 4.0으로 조정하고, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 생성하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS: m/z = 260.3 [M+H]+.
방법 AU: (3R)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00071
(2R)-2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]프로판-1-올: 25℃에서 DCE (100 mL) 중 5-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (5 g, 22.68 mmol)의 용액에 (2R)-2-아미노프로판-1-올 (3.41 g, 45.36 mmol, 3.54 mL), 이어서 AcOH (2.72 g, 45.36 mmol, 2.59 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. NaBH(OAc)3 (14.42 g, 68.04 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 20분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 i-PrOH/DCM 혼합물 (v:v = 1:3, 3 × 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 NaHCO3으로 pH = 7 ~ 8로 조정하였다. 수성 층을 i-PrOH:DCM 혼합물 (v:v = 1:3; 3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.77 g, 59%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
(3R)-9-브로모-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀: DMF (70 mL) 중 (2R)-2-[(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)메틸아미노]프로판-1-올 (3.4 g, 12.16 mmol)의 용액에 NaH (486 mg, 12.16 mmol, 광유 중 60%)를 N2 하에 0℃에서 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 i-PrOH:DCM (v:v = 1:3; 3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (27 g, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 243.1 [M+H]+.
tert-부틸 (3R)-9-브로모-3-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트: DMF (20 mL) 중 (3R)-9-브로모-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f] [1,4]옥사제핀 (27 g, 9.44 mmol)의 용액에 Boc2O (4.12 g, 18.88 mmol, 4.34 mL)를 25℃에서 첨가하고, 상기 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 물 (100 mL)로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1 ~ 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 77%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 344.2 [M+H]+.
tert-부틸 (3R)-9-시아노-3-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트: DMF (50 mL) 중 tert-부틸 (3R)-9-브로모-3-메틸-3,5-디히드로-2H- 피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르복실레이트 (2.5 g, 7.28 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.53 g, 2.19 mmol) 및 Zn(CN)2 (855 mg, 7.28 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1 ~ 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.19 g, 83%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 290.0 [M+H]+.
(3R)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드: HCl/1,4-디옥산 (4 M, 23.36 mL) 중 tert-부틸 (3R)-9-시아노-3-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀- 4-카르복실레이트 (2.19 g, 6.06 mmol)의 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, MTBE (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 (1.2 g, 76%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1: (3,3-디플루오로시클로부틸)(2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논의 제조
Figure pct00072
0℃에서 THF (2.0 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 (75 mg, 0.5 mmol)의 용액에 iPrMgBr 용액 (183 μM, 3 M/THF)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온하고, 메틸 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트 (113 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL), 이어서 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0~100%의 EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ　7.39-7.02 (m, 4H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.13-3.79 (m, 4H), 3.25-2.83 (m, 3H), 2.81-2.61 (m, 2H).LC-MS: m/z = 268.0 [M+H]+.
실시예 2: 4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00073
4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-9-카르보니트릴. 1-(9-브로모-6-플루오로-3,5-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사제핀-4-일)-3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-온 (43.0 mg, 0.12 mmol) 및 Zn(CN)2 (13.8 mg, 0.12 mmol)를 포함하는 플라스크에 DMF (1.0 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27.0 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 염수 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 투명 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ　7.50 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 1.3 Hz, 6H).LC-MS: m/z = 313.27 [M+H]+.
본원에 설명된 방법에 따라 표 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
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Figure pct00084
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Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 258 및 실시예 259: 4-[(2S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일)]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(2R)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일)]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00119
라세미 4-(2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC로 상기 두 거울상 이성질체로 분리하였다: 기기: 타르(Thar) SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH; 구배: B%=25%; 유량: 65 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar.
4-(2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 258): 연한 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 322.3 [M+H]+.
4-(2-시클로프로필-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 259): 연한 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 322.3 [M+H]+.
실시예 260 및 실시예 261: 4-[(2S)-2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일)]-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(2R)-2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일)]-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00120
라세미 4-(2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC 컬럼으로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH; 구배: B%=35% 유량: 65 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar.
4-(2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 260): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
4-(2-(디플루오로메틸)-2-메틸부타노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 261): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
실시예 262: P4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-8-메틸-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00121
N2 하에 THF (3 mL) 중 8-클로로-4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (30 mg, 0.091 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.0091 mmol), 이어서 Zn(Me)2 (1 M, 91 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다: 분취용 HPLC (컬럼: 나노-마이크로 크로마실(Nano-micro Kromasil) C18 100 × 30 mm 5 μm; 이동상: [A-TFA/H2O=0.075% v/v; B-ACN], 구배 B%: 15%~40%(10분에 걸쳐)). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7로 조정하고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
실시예 263: 2,2,3,3-테트라듀테리오-4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00122
9-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-4,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀: 9-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-4,5-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (600 mg, 2.57 mmol) 및 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (391 mg, 2.83 mmol)을 이용하여 방법 C를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 시럽으로서 생성하였다. LCMS: m/z = 352.9 [M+H]+.
2,2,3,3-테트라듀테리오-4-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로파노일)-5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: 무수 DMF (20 mL) 중 1-(9-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-5H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일)-3,3-디플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-온 (500 mg, 1.42 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (491 mg, 424.69 μmol) 및 Zn(CN)2 (183 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여과액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1)로 정제하여 조 생성물을 제공하였다 (92%의 HPLC 순도). 조 생성물을 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다: 컬럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%~50% (10.5분에 걸쳐). 용출물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.09 (t, J = 56.0 Hz,1H), 4.78 (s, 2H), 1.38 (s, 6H). LCMS: m/z = 300.3 [M+H]+.
실시예 264 및 실시예 265: 4-[(2S)-2-(시아노메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(2R)-2-(시아노메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00123
라세미 4-[2-(시아노메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4] 옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 구배: B%=42%; 유량: 70 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar.
4-[2-(시아노메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 264): 무색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 299.1, [M+H]+.
4-[2-(시아노메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 265): 무색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 299.1 [M+H]+.
실시예 266 및 267: 4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 266) 및 4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 267)의 제조
Figure pct00124
2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노에이트 및 메틸 2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노에이트: 표제 화합물들을 방법 D를 사용하여 제조하여 메틸 2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노에이트와 메틸 2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노에이트의 혼합물 (290 mg, 29%; 비 = 4:5)을 무색 오일로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 340.3 [M+H]+; m/z = 354.3 [M+H]+.
4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 25℃에서 THF (7 mL) 중 메틸 2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노에이트 및 메틸 2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노에이트 (0.29 g, 0.82 mmol)의 혼합물에 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (4.1 mmol, 4.1 mL, THF 중 1 M)의 용액을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 84℃까지 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 수성 빙냉 NH4Cl (20 mL)에 붓고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (3 × 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:3)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (100 mg, 38%; 비 = 1:1)을 무색 오일로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 312.0 [M+H]+; m/z = 326.0 [M+H]+.
4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 -78℃에서 DCM (2 mL) 중 4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (80 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 DAST (198 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석시키고, 0℃에서 포화 NaHCO3으로 pH = 8로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 생성하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm × 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%~45% (10.5분에 걸쳐).
4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴(HPLC에서 첫 번째 용출 피크, 실시예 266). 무색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 314.3 [M+H]+.
4-[3,3-디플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (HPLC에서 두 번째 용출 피크, 실시예 267). 연한 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 328.3 [M+H]+.
실시예 268 및 실시예 269: 4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 268) 및 4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 269)의 제조
Figure pct00125
4-(3,3-디플루오로-2-포르밀-2-메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-(3,3-디플루오로-2-포르밀-2-메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (0.1 g, 307.4 μmol)의 혼합물에 DMP (143 mg, 338.14 μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 DMP (143 mg, 338.14 μmol)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 첨가하고, 수성 Na2S2O3 (10 mL), 수성 NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (0.07 g, 71%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 310.0 [M+H]+; m/z = 324.0 [M+H]+.
4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 0℃에서 4-(3,3-디플루오로-2-포르밀-2-메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-(3,3-디플루오로-2-포르밀-2-메틸-프로파노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (0.12 g, 371.18 μmol)의 혼합물에 니트 DAST (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 그 후 0℃에서 서서히 포화 NaHCO3 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 제공하였다: 컬럼: 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%~35% (10분에 걸쳐).
4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (HPLC에서 첫 번째 용출 피크, 실시예 268): 연한 황색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 332.3 [M+H]+.
4-[2-(디플루오로메틸)-3,3-디플루오로-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (HPLC에서 두 번째 용출 피크, 실시예 269): 연한 황색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 346.3 [M+H]+.
실시예 270 및 실시예 271: 4-(3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 270) 및 4-(2,2-디메틸부트-3-에노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 271)의 제조
Figure pct00126
표제 화합물들을 일반 절차 C를 사용하여 제조하고, 분취용 TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하고, 이어서 다음의 조건을 이용하여 SFC로 정제하여 표제 화합물들을 생성하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 구배: B%=20%; 유량: 48 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar.
4-(3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 270): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z: 292.3, [M+H]+.
4-(2,2-디메틸부트-3-에노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 271): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 272.3 [M+H]+.
실시예 272 및 실시예 273: 4-[(3S)-3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(3R)-3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00127
라세미 4-(3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 순수 이성질체들을 생성하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=25%; 유량: 65 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar; 사이클 시간: 4분; 주입량: 주입당 3 mg.
4-(3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 272): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 292.3 [M+H]+.
4-(3-플루오로-2,2-디메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 273): 황색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 292.3 [M+H]+.
실시예 274: 4-(2-메틸-2-(2-((트리플루오로메톡시)메틸)시클로프로필)프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00128
2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로판산 : N2 하에 25℃에서 EtOH (60 mL) 및 H2O (20 mL) 중 에틸 2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸-프로파노에이트 (6.5 g, 34.90 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (8.8 g, 209.40 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MTBE (5 mL)와 물 (2 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 수성 HCl (2 N)로 pH = 3~4로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 27%)을 황색 오일로서 생성하였다.
4-(2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: 방법 C를 사용하여 제조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MTBE:MeOH = 1:0 ~ 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 27%)을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 316.2 [M+H]+.
4-(2-메틸-2-(2-((트리플루오로메톡시)메틸)시클로프로필)프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에, 교반 막대가 갖추어져 있고 은박지로 덮이는 반응 플라스크에 AgOTf (733 mg, 2.85 mmol), 셀렉트플루오르 (506 mg, 1.43 mmol), KF (221 mg, 3.81 mmol) 및 4-(2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (0.3 g, 0.95 mmol)을 첨가하였다. EtOAc (5 mL), 2-플루오로피리딘 (277 mg, 2.85 mmol) 및 TMSCF3 (406 mg, 2.85 mmol)은, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 수조 하에 연속적으로 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통하여 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%~65%, 10.5분. LCMS: m/z = 384.2 [M+H]+.
실시예 275 및 실시예 276: 4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 275) 및 4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 276)의 제조
Figure pct00129
에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸리덴)프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 무수 THF (100 mL) 중 NaH (2.7 g, 68.10 mmol, 광유 중 60%)의 혼합물에 에틸 2-디에톡시포스포릴프로파노에이트 (20.3 g, 85.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 교반하면서 상기 혼합물에 3-벤질옥시시클로부타논 (10.0 g, 56.75 mmol)을 적가하고, 그 후 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:0 ~ 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (14 g, 95%)을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS: m/z = 261.1 [M+H]+.
에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)프로파노에이트: N2 하에 MeOH (400 mL) 중 에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸리덴)프로파노에이트 (5.0 g, 19.21 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 감압 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (20 psi) 하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g, 99%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 263.1 [M+H]+.
에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 -78℃에서 THF (100 mL) 중 LDA (2 M, 14.29 mL)의 혼합물에 에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)프로파노에이트 (5.0 g, 19.06 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. MeI (4.1 g, 28.59 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:0 ~ 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 70%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: m/z = 277.2 [M+H]+.
2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로판산: N2 하에 25℃에서 EtOH (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (1.2 g, 4.34 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.1 g, 26.05 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 물 (10 mL)로 희석시키고, MTBE (5 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl로 pH = 3~4로 조정하고, EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (620 mg, 58%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 247.1 [M-H]+.
2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로판산: N2 하에 MeOH (20 mL) 중 2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로판산 (620 mg, 2.50 mmol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 감압 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (20 psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 88%)을 무색 오일로서 생성하였다. LCMS: m/z = 157.1 [M-H]+.
4-[2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: 방법 C를 사용하여 제조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 1:0 ~ 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 70%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: m/z = 316.2 [M+H]+.
[3-[2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]시클로부틸] 메탄술포네이트: N2 하에 0℃에서 DCM (1 mL) 중 4-[2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (270 mg, 856.15 μmol) 및 TEA (260 mg, 2.57 mmol)의 혼합물에 MsCl (108 mg, 941.76 μmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석시키고, DCM (3 × 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 89%)을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS: m/z = 394.2 [M+H]+.
4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 25℃에서 DMF (2 mL) 중 2H-트리아졸 (70.21 mg, 1.02 mmol) 및 [3-[2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]시클로부틸] 메탄술포네이트 (200 mg, 508.32 μmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (497 mg, 1.52 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 100℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 제공하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 24%~44%, 10.5분.
4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 275): 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.31 (s, 6H). LCMS: m/z = 367.2 [M+H]+.
4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 276): 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.69-2.46 (m, 4H), 1.31 (s, 6H). LCMS: m/z = 367.2 [M+H]+.
실시예 277: 4-[2-[3-(4-플루오로피라졸-1-일)시클로부틸]-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴
Figure pct00130
4-[2-[3-(4-플루오로피라졸-1-일)시클로부틸]-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: DMF (2 mL) 중 [3-[2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]시클로부틸] 메탄술포네이트 (200 mg, 0.51 mmol) 및 4-플루오로-1H-피라졸 (88 mg, 1.02 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (331 mg, 1.02 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 그 후 상기 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM/i-PrOH (v:v = 3:1, 3 × 10 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 제공하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%~50% (10.5분에 걸쳐). LCMS: m/z = 384.4 [M+H]+.
실시예 278: 4-[2-(3-클로로시클로부틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00131
N2 하에 25℃에서 DMF (1 mL) 중 [3-[2-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]시클로부틸] 메탄술포네이트 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiCl (13 mg, 0.31 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 생성하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 28%~58% (10.5분에 걸쳐). LCMS: m/z = 334.1 [M+H]+.
실시예 279: 4-[2-메틸-2-[3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00132
4-[2-메틸-2-[3-(트리플루오로메톡시)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 EtOAc (20 mL) 중 AgOTf (433 mg, 1.68 mmol), 셀렉트플루오르 (298 mg, 0.84 μmol) 및 KF (130.43 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 4-[2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (177 mg, 0.56 mmol), 2-플루오로피리딘 (163 mg, 1.68 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (239 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 생성하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%~58% (10.5분에 걸쳐). LCMS: m/z = 384.3 [M+H]+.
실시예 280 및 실시예 281: 4-[2-[(3S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[2-[(3R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00133
라세미 4-(2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건 하에 SFC로 분리하여 로 정제하여 표제 화합물들을 순수 거울상 이성질체로서 제공하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩 AY-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=35%; 유량: 62 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar.
4-[2-(-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 280): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 411.4 [M+H]+.
4-[2-(-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 281) (백색 고형물로서). LCMS: m/z = 411.4 [M+H]+.
실시예 282 및 실시예 283: 4-[(2S)-2-메톡시-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(2R)-2-메톡시-2-메틸-부타노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00134
라세미 4-(2-메톡시-2-메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 표제 화합물들을 순수 거울상 이성질체로서 제공하였다: 기기: 타르 SFC80 분취용 SFC; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동상 A: CO2 이동상 B: EtOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=25%; 유량: 67g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar; 사이클 시간: 2.5분.
4-(2-메톡시-2-메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 282). LCMS: m/z = 290.7 [M+H]+.
4-(-2-메톡시-2-메틸-부타노일)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 283). LCMS: m/z = 290.7 [M+H]+.
실시예 284 및 실시예 285: 4-[(4R)-3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(4S)-3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00135
라세미 4-[3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 다음의 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 순수 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: DAICEL 키랄팩 AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상 A: CO2, 이동상 B: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 45%~45%, (4분에 걸쳐).
4-[3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 284): 무색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 433.3 [M+H]+.
4-[-3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 285): 무색 오일로서 단리하였다. LCMS: m/z = 433.3 [M+H]+.
실시예 286: 4-[1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00136
tert-부틸 2-[4-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-4- 플루오로-1-피페리딜]-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트: 톨루엔 (2 mL) 중 4-(4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.265 mmol) 및 tert-부틸 2-클로로-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (101 mg, 0.398 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol), BINAP (33 mg, 0.053 mmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (153 mg, 1.59 mmol)를 15℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 가열하고 2시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 36%)을 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 523.3 [M+H]+.
4-[1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: HCl/1,4-디옥산 (10 mL, 4 M) 중 tert-부틸 2-[4-(9-시아노-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-4-플루오로-1-피페리딜]-5,7-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.96 mmol)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하였다. 수성 상을 EtOAc (2 × 5 mL)로 세척하고, pH를 9로 조정하고, DCM:i-PrOH (5 × 5 mL, v:v = 3:1)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm × 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3) 이동상 B: ACN; B%: 15%~5% (10.5분에 걸쳐). LCMS: m/z = 423.4 [M+H]+.
실시예 287 및 실시예 288: 4-[1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 287) 및 4-[1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 288)의 제조
Figure pct00137
에틸 1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트: MeCN (20 mL) 중 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 (961 mg, 6.36 mmol)의 용액에 NaHCO3 (267 mg, 3.18 mmol) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (0.5 g, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 33%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: m/z = 289.1 [M+H]+.
1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 및 1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산: MeOH (5 mL) 중 에틸 1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액에 MeONa (281 mg, 5.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열한 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물에 녹이고, pH를 HCl로 4로 조정하였다. 상기 수성 용액을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (130 mg, 96%)을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: m/z = 261.1, 273.1 [M+H]+.
4-[1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: DMF (5 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산, 1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 (120 mg, 0.44 mmol) 및 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (109 mg, 0.44 mmol)의 용액에 TEA (178 mg, 1.76 mmol, 245 μL) 및 HATU (201 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 × 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 제공하였다: 컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 100 × 30 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (0.1% TFA), 이동상 B: ACN; B%: 40%~50% (10분에 걸쳐).
4-[1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 287): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 430.4 [M+H]+.
4-[1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 288): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 418.3 [M+H].
실시예 289: 4-[1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)-4-메톡시-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00138
메틸 4-메톡시-1-(3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트. MeCN (5 mL) 중 메틸 4-메톡시피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (200 mg, 0.95 mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 (288 mg, 1.91 mmol)의 용액에 NaHCO3 (240 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (287 mg, 99%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z = 305.1 [M+H]+.
1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-카르복실산. MeOH (10 mL) 중 메틸 4-메톡시-1-(3,5,6-트리플루오로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 (280 mg, 0.92 mmol)의 용액에 NaOMe (249 mg, 4.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 H2O (4 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 H2O (4 mL)로 희석시키고, 1 N HCl로 pH = 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z = 303.1 [M+H]+.
4-(1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴. DMF (2 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 히드로클로라이드 (50 mg, 0.24 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로-6-메톡시-2-피리딜)-4-메톡시-피페리딘-4-카르복실산 (143 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIEA (122 mg, 0.94 mmol) 및 HATU (108 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H 2 O (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 다음의 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다: 컬럼: 엑스티메이트 C18 150 × 25 mm × 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; B%: 43%~63% (10.5분에 걸쳐). LCMS: m/z = 460.4 [M+H]+.
실시예 290 및 실시예 291: 트랜스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 290) 및 시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 291)의 제조
Figure pct00139
에틸 2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 EtOH (200 mL) 중 에틸 2-(3-벤질옥시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (9 g, 32.57 mmol)의 용액에 10% Pd/C (3 g)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.3 g)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 2-메틸-2-(3-옥소시클로부틸)프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (150 mL) 중 에틸 2-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (6.3 g, 33.83 mmol)의 용액에 DMP (17.22 g, 40.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 10% 수성 Na2S2O3 (2 × 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1 ~ 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 72%)을 무색 오일로서 생성하였다.
에틸 2-[3-(메톡시메틸렌)시클로부틸]-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 -40℃에서 THF (80 mL) 중 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (13.4 g, 39.08 mmol)의 혼합물에 NaHMDS (36.64 mmol, 36.6 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -40℃까지 냉각시키고, THF (20 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(3-옥소시클로부틸)프로파노에이트 (4.5 g, 24.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NH4Cl (100 mL)에 부었다. 수성 상을 MTBE (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50:1 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.3 g, 83%)을 무색 오일로서 제공하였다.
에틸 2-(3-포르밀시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 25℃에서 DCM (80 mL) 중 에틸 2-[3-(메톡시메틸렌)시클로부틸]-2-메틸-프로파노에이트 (4.3 g, 20.26 mmol)의 용액에 TFA (3 mL) 및 H2O (9 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1 ~ 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (3 g, 75%)을 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 무색 오일로서 생성하였다.
에틸 2-[3-(히드록시메틸)시클로부틸]-2-메틸-프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 EtOH (30 mL) 중 에틸 2-(3-포르밀시클로부틸)-2-메틸-프로파노에이트 (3 g, 15.13 mmol)의 용액에 NaBH4 (859 mg, 22.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃에서 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔존 수성 상을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 7:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 73%)을 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 무색 오일로서 제공하였다.
에틸 2-메틸-2-[3-(메틸술포닐옥시메틸)시클로부틸]프로파노에이트: N2 하에 0℃에서 DCM (20 mL) 중 에틸 2-[3-(히드록시메틸)시클로부틸]-2-메틸-프로파노에이트 (1.1 g, 5.49 mmol)의 용액에 TEA (834 mg, 8.24 mmol, 1.15 mL) 및 MsCl (755 mg, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g, 92%)을 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물(무색 오일로서 단리됨)로서 생성하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트 및 에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트: N2 하에 25℃에서 DMF (28 mL) 중 에틸 2-메틸-2-[3-(메틸술포닐옥시메틸)시클로부틸]프로파노에이트 (1.4 g, 5.03 mmol) 및 2H-트리아졸 (521 mg, 7.54 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (3.28 g, 10.06 mmol)을 첨가하였다. 상기응 혼합물을 70℃까지 가열하고 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 얼음물 (140 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 ~ 1:1)로 정제하여 첫 번째 용출 생성물, 에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트 (0.7 g, 55%)를 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물(무색 오일로서 단리됨)로서, 그리고 두 번째 용출 생성물, 에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트 (0.5 g, 40%)를 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물(무색 오일로서 단리됨)로서 생성하였다.
2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로판산: H2O (2 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트 (250 mg, 1 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (167 mg, 3.98 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 MTBE (10 mL)로 세척하고, pH를 묽은 HCl로 3~4로 조정하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.19 g, 86%)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z = 224.1 [M+H]+.
트랜스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로판산 (190 mg, 0.85 mmol) 및 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (422 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 TEA (430 mg, 4.25 mmol) 및 HATU (388 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (60 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MTBE:MeOH = 50:1 ~ 30:1)로 정제하여 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물을 무색 시럽으로서 생성하였다. 다음의 조건을 이용하여 SFC로 정제하여 상기 두 이성질체를 생성하였다: (컬럼: 다이셀(DAICEL) 키랄셀 OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 35%~35% (3분에 걸쳐)).
트랜스 4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 290): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 381.2 [M+H]+.
시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-2-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 291): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 381.4 [M+H]+.
실시예 292 및 실시예 293:트랜스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 292) 및 시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (실시예 293)의 제조
Figure pct00140
2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로판산: N2 하에 25℃에서 H2O (2 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 에틸 2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노에이트 (250 mg, 1 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (167 mg, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, MTBE (10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 묽은 HCl로 pH = 3~4로 조정하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.18 g, 81%)을 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물(무색 오일로서 단리됨)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z = 224.2 [M+H]+.
트랜스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴: N2 하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로판산 (180 mg, 0.81 mmol) 및 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (400 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 TEA (408 mg, 4.03 mmol) 및 HATU (368 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (60 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MTBE:MeOH = 10:1 ~ 5:1)로 정제하여 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물을 무색 오일로서 생성하였다. 다음의 조건을 이용하여 SFC로 정제하여 상기 두 이성질체를 제공하였다: (컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 40%~40% (3분에 걸쳐)).
트랜스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 292): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 381.2 [M+H]+.
시스-4-[2-메틸-2-[3-(트리아졸-1-일메틸)시클로부틸]프로파노일]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 293): 백색 고형물로서. LCMS: m/z = 381.4 [M+H]+.
실시예 294: 4-[4-플루오로-1-(5-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00141
-30℃에서 MeCN (5 mL) 중 4-[4-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (34 mg, 95.88 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽으로서 제공하였다. LCMS: m/z = 441.1 [M+H]+.
실시예 295 및 실시예 296: 4-[(4S)-3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(4R)-3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00142
라세미 4-[3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건 하에 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm × 30 mm 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 29%~29%, (5.76분에 걸쳐).
4-[3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 295): 무색 검으로서 단리하였다. LCMS: m/z = 437.3[M+H]+.
4-[3,3,4-트리플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 296): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 437.3[M+H]+.
실시예 297 및 실시예 298: 4-[(4R)-3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(4S)-3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00143
라세미 4-[3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 SFC (컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 24%~24% (12분에 걸쳐))로 정제하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다.
4-[3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 297): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 415.3 [M+H]+.
4-[3,3-디플루오로-4-메틸-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 298): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
실시예 299 및 실시예 300: 4-[(3S,4R)-3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(3R,4S)-3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00144
라세미 4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 28%~28% (13.5분에 걸쳐).
4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 299): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 300): 백색 고형물로서 단리하였다. LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
실시예 301 및 실시예 302: 4-[(3R,4R)-3-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(3S,4S)-3-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00145
라세미 4-[3-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 35%~35% (5분에 걸쳐).
4-[3-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 301): 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 423.3 [M+H]+.
4-[3-플루오로-1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 302): 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 423.1 [M+H]+.
실시예 303 및 실시예 304: 4-[(3R,4R)-3-플루오로-1-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및　4-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00146
라세미 4-[3-플루오로-1-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ (250 mm × 30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 40%~40% (4.5분에 걸쳐).
4-[3-플루오로-1-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 303): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 440.2 [M+H]+.
4-[3-플루오로-1-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 304): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 440.1 [M+H]+.
실시예 305 및 실시예 306: 4-[(3R,4R)-3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00147
라세미 4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: IPA; B%: 24%~24% (12분에 걸쳐).
4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 305): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 401.4 [M+H]+.
4-[3-플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 306): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 401.4 [M+H]+.
실시예 307 및 실시예 308: 4-[(4R)-3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 및 4-[(4S)-3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00148
라세미 4-[3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴을 하기 조건을 이용하여 SFC로 분리하여 상기 두 거울상 이성질체를 제공하였다: (컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동상: IPA; B%: 24%~24% (12분에 걸쳐).
4-[3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (첫 번째 용출 피크, 실시예 307)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 419.3 [M+H]+.
4-[3,3-디플루오로-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (두 번째 용출 피크, 실시예 308): 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 419.4 [M+H]+.
실시예 309: 4-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-메톡시-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴의 제조
Figure pct00149
DMF (5 mL) 중 4-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-디히드로-2H-피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-9-카르보니트릴 (50.0 mg, 0.130 mmol)의 용액에　수소화나트륨 (7.5 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 요오도메탄 (21.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 고형물로서 제공하였다. LCMS: m/z = 413.4 [M+H]+.　
실시예 310: 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1 억제의 평가.
형광 편광 결합(FP 결합) 분석(문헌[Berger S.B. et al. (2015) Cell Death Discovery, 1: 15009]; 문헌[Maki J.L. et al. (2012) Anal Biochem., 427(2): 164-174)]을, 폴리스티렌 저 용적 384웰 블랙 플레이트에서, 10 nM의 GST-hRIPK1 (8-327) 효소 및 5 nM의 형광-표지 리간드 (14-(2-{[3-({2-{[4-(시아노메틸)페닐]아미노}-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노) 프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조 [2",3"]인돌리지노[8",7":5',6']피라노 [3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-윰-2-술포네이트를 이용하여, 웰당 10.1 μl의 최종 부피에서, 실온에서 수행하였다.
테스트 화합물을 분석물에서 100배의 최종 농도로 DMSO에서 연속적으로 희석시켰다(최종 1%의 DMSO). 384웰 플레이트의 각각의 웰에 화합물 용액(또는 대조군의 경우 DMSO) 0.1 μL, 이어서 분석 완충제(50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM NaCl, 50 mM MgCl2, 0.02% CHAPS, 0.5 mM DTT 및 0.01% 플루로닉(Pluronic) F127) 중 최종 농도의 2배의 GST-hRIPK1 (8-327) 5 μL를 분배하였다. 음성 대조군에 있어서, 효소 첨가는 분석 완충제만의 것으로 대체하였다.
분석 완충제 중 최종 농도의 2배의 형광-표지 리간드 5 μL를 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 여기 λ = 531 nm FP 및 방출 λ = 595 nm Fp를 위한 필터 (S & P-pol)를 사용하여 엔비젼(Envision; 퍼킨 엘머(PerkinElmer)) 플레이트 판독기를 이용하여 결합을 FP 값으로서 측정하였다. GST-hRIPK1 (8-327) 효소는 배큘로바이러스(Baculovirus) 발현을 통하여 생성하였다.
테스트 화합물 억제는 내부 분석 대조군의 억제 퍼센트로서 표현하였다. 농도 응답 곡선에 있어서, 정규화 데이터를 피팅하고, 엑셀용 XL-fit(IDBS)를 사용하여 IC50을 결정한다. 최소 2회의 독립 실험에 대하여 IC50 값들을 평균하여 평균값을 결정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다(RIPK1 IC50 값: +++ = 0.1 nM < IC50< 100 nM; ++ = 100 nM < IC50< 1 μM; + = 1 μM < IC50).
[표 2A]
Figure pct00150
Figure pct00151
[표 2B]
Figure pct00152
Figure pct00153
[표 2C]
Figure pct00154
Figure pct00155
본원에서 기술된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범주 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00156

    [여기서,
    W1, W3, 및 W4는 CR7이며;
    W2는 N 또는 CR7이되;
    단, W2가 CR7이면,
    a) W4는 C-CN이거나 또는
    b) R1a는 수소가 아니며, R1b 및 R1c는 함께, (R5)n으로 치환된 피페리디닐 고리를 형성하고, n은 0~9이며;
    R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R1d)2, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, -C(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)R1e, -NR1dC(O)N(R1d)2,-NR1dC(O)OR1d, -OC(O)N(R1d)2, -OC(O)OR1d, -SR1d, -S(O)R1e, -S(O)2R1e, -S(O)3R1d, -S(O)N(R1d)2, -S(O)2N(R1d)2, -NR1dS(O)R1e, -NR1dS(O)2R1e, -NR1dS(O)N(R1d)2, 또는 -NR1dS(O)2N(R1d)2이고, 여기서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나; 또는
    R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-
    원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
    R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬 또는 6-　내지　8-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
    R1a는 부재하고, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하며;
    각각의 R1d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R1d는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며;
    각각의 R1e는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
    R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하며;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되며;
    Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-
    원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, (4-　내지　12-원 헤테로시클릴)(C1-8　헤테로알킬), (C6-10　아릴)(C1-8　헤테로알킬), (5-　내지　12-원 헤테로아릴)(C1-8　헤테로알킬), -N(R5a)2, -C(O)R5b, -C(O)OR5a, -C(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)R5b, -NR5aC(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)OR5a, -OC(O)N(R5a)2, -OC(O)OR5a, -SR5a, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)3R5a, -S(O)N(R5a)2, -S(O)2N(R5a)2, -NR5aS(O)R5b, -NR5aS(O)2R5b, -NR5aS(O)N(R5a)2, 또는 -NR5aS(O)2N(R5a)2(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환됨)이거나, 또는
    2개의 R5는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며,
    각각의 R5b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴이며;
    각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-8　할로알킬, C1-8　알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, (C1-8　알콕시)(C1-8　알콕시), 히드록실, SR5d, N(R5d)2, N(R5d)2(C1-8　알콕시), C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    2개의 R5c는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R5d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
    2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
    각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2,
    -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R8로 치환됨)이며;
    각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R8로 치환되며;
    각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
    2개의 R8은 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이되;
    단, Z가 N이면, R3a 및 R3b는 옥소가 아니며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
    R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성함].
  2. 제1항에 있어서, W2는 N인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Z는 O이며;
    Y는 CR4aR4b이며;
    R2a, R2b,R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 H이며;
    R1a, R1b, R1c, R5, R7, 및 R8은 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 따른 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00157

    (여기서,
    R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R7, W1, W2, W3, W4, Y, 및 Z는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같으며;
    n은 0 내지 9이되;
    단, W1, W2, W3, 및 W4가 CR7이면, R1a는 수소가 아님).
  5. 제4항에 있어서, R5 중 적어도 하나는 피페리딘 질소 원자에 부착된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib에 따른 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00158

    (여기서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3a, R3b, W1, W2, W3, Y, 및 Z는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 N이며, W1, W3, W4는 CR7인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 N이며, W3은 CH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 N이며, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C1-8　알콕시인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 CR7인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C1-8　알콕시인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R7은 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 시아노인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R7은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 또는 브로모인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7 중 1개 또는 2개는 7-클로로, 7-메틸, 8-메톡시, 9-플루오로, 6-플루오로, 6-플루오로-9-시아노, 7-플루오로-9-시아노, 9-시아노, 6-시아노, 8-시아노, 7-플루오로-, 또는 9-브로모-7-플루오로-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W1은 CH, CF, 또는 CCN인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 CH, CCl, CF, 또는 CCH3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W3은 CH, COCH3, CCN, CF, CCl, 또는 CCF3인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W4는 CH, CCN, CF, Br, Cl, CCl, 또는 CCF3인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CH2인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR4aR4b인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및 -CN으로 치환됨)인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 또는 C3-8　시클로알킬(이들 각각은 선택적으로 할로겐 및 -CN으로 치환됨)인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 클로로, 메틸, -CD3, 에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 1-시아노에틸, 플루오로메틸, 1-히드록시시클로프로필, 디플루오로메틸시클로프로필, 시아노시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 1-메틸에틸, 메틸술파닐, 메톡시메틸, 5-플루오로피리미딘-2-일술파닐, 아제티딘-3-일, 피롤딘-3-일, 시아노, 또는 히드록실인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서, 질소 고리 원자를 포함하고 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환된 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴을 형성하는 화합물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R5로 치환된 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5 중 적어도 하나는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, 할로겐, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, -OH, 또는 시아노인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5 중 적어도 하나는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 메톡시, 히드록실, C1-8　할로알킬, 할로겐, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 또는 시아노인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5 중 적어도 하나는 각각이 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환된 4-　내지　12-원 헤테로시클릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5 중 적어도 하나는 1 내지 8개의 R5c로 선택적으로 치환된 5-　내지　12-원 헤테로아릴인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 5-　내지　12-원 헤테로아릴은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 피리다진-4-일, 퀴나졸린-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일, 피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 메톡시피리다진-3-일, 5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일, 퓨린-2-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀-3-일, 퀴놀-2-일, 및 1,3,5-트리아진-2-일, 및 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환됨)로부터 선택되는 화합물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R5c로 치환된 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R5c는 독립적으로 플루오로, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸, 메틸아미노, 시클로프로필아미노, 2,2-디플루오로에톡시, 메틸술파닐, 디메틸아미노프로폭시, 클로로, 2-메톡시에톡시, 디메틸아미노에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 에톡시, 디플루오로메틸, 시클로프로필, 및 옥소인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 2,2-디플루오로시코부틸, 3,3-디플루오로시코부틸, (5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일, 테트라히도피란-4-일, 테트라히도피란-3-일, 테트라히도푸란-3-일, 실코프로필, 또는 시클로부틸을 형성하는 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 시아노, 또는 히드록실인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, 및 R1c는 함께 취해져서 비시클로[1.1.1]펜탄, 아자비시클로[4.1.0]헵탄, 아제판-4일, 1,4-옥세판-7-일, 테트라히드로피란-2-일, 또는 3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일을 형성하는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소이며, R2b는 C1-8　알킬인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b는 수소인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 수소 또는 메틸인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  44. 표 1 또는 실시예 258~실시예 309로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 동위원소성 유사체, 또는 이성질체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  46. 하기 화학식 A:
    [화학식 A]
    Figure pct00159
    에 따른 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
    하기 화학식 IIa:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00160
    에 따른 화합물을 하기 화학식 IIb:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00161
    에 따른 화합물과 접촉시키는 단계(하기 화학식 IIc:
    [화학식 IIc]
    Figure pct00162
    에 따른 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에);
    화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 IId:
    [화학식 IId]
    Figure pct00163
    의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    화학식 IId의 화합물을 하기 화학식 IIe:
    [화학식 IIe]
    Figure pct00164
    의 화합물과 접촉시키는 단계
    (화학식 A의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에)
    [여기서,
    Z1은 선택적으로 보호된 제1 반응기이며;
    Z2는 선택적으로 보호된 제2 반응기이며;
    Q는 -OH 또는 이탈기이며;
    W1, W2, W3, 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR7이며;
    R1a, R1b, 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R1d)2, -C(O)R1e, -C(O)OR1d, -C(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)R1e, -NR1dC(O)N(R1d)2, -NR1dC(O)OR1d, -OC(O)N(R1d)2, -OC(O)OR1d, -SR1d, -S(O)R1e, -S(O)2R1e, -S(O)3R1d, -S(O)N(R1d)2, -S(O)2N(R1d)2, -NR1dS(O)R1e, -NR1dS(O)2R1e, -NR1dS(O)N(R1d)2, 또는 -NR1dS(O)2N(R1d)2이고, 여기서, 각각의 R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며 R1a, R1b, 및 R1c 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나; 또는
    R1b 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C3-10　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
    R1a, R1b, 및 R1c는 선택적으로 함께 취해져서 C5-10　시클로알킬 또는 5-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하거나; 또는
    R1a는 부재하고, R1b 및 R1c는 함께 취해져서 C6-10　아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴 또는 5-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환됨)을 형성하며;
    각각의 R1d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R1d는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R5로 치환되며;
    각각의 R1e는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
    R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하며;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되며;
    Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, (4-　to　12-원 헤테로시클릴)(C1-8　헤테로알킬), (C6-10　아릴)(C1-8　헤테로알킬), (5-　내지　12-원 헤테로아릴)(C1-8　헤테로알킬), -N(R5a)2, -C(O)R5b, -C(O)OR5a,
    -C(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)R5b, -NR5aC(O)N(R5a)2, -NR5aC(O)OR5a, -OC(O)N(R5a)2, -OC(O)OR5a, -SR5a, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)3R5a, -S(O)N(R5a)2, -S(O)2N(R5a)2, -NR5aS(O)R5b, -NR5aS(O)2R5b, -NR5aS(O)N(R5a)2, 또는 -NR5aS(O)2N(R5a)2(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R5c로 치환됨)이거나, 또는
    2개의 R5는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며,
    각각의 R5b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, 또는 5-　내지　12-원 헤테로아릴이며;
    각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-8　할로알킬, C1-8　알킬, C1-8　알콕시, C1-8　할로알콕시, (C1-8　알콕시)(C1-8　알콕시), 히드록실, SR5d, N(R5d)2, N(R5d)2(C1-8　알콕시), C3-10　시클로알킬, 및 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    2개의 R5c는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R5d는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
    2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
    각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R8로 치환됨)이며;
    각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R8로 치환되며;
    각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
    2개의 R8는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
    R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성함].
  47. 하기 화학식 IId에 따른 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 IId]
    Figure pct00165

    [여기서,
    W1, W2, W3, 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR7이며;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C2-8　알케닐, 또는 C2-8　알키닐이거나, 또는
    R2a 및 R2b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하며;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R3a 및 R3b는 선택적으로 함께 취해져서 옥소, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되며;
    Y는 O, C(O), S, S(O), S(O)2, CR4aR4b, 또는 NR4c이며;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 취해져서 C3-6　시클로알킬, 또는 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환되거나, 또는
    R4a 및 R1b는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　12-원 헤테로시클릴(이는 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4a 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-
    원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성하거나, 또는
    R4c는 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R6은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R6a)2, -C(O)R6b, -C(O)N(R6a)2, 또는 -C(O)OR6a이거나, 또는
    2개의 R6은 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R6a는 선택적으로 함께 취해져서 4-　내지　6-원 헤테로시클릴을 형성하며;
    각각의 R6b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N3, -NO2, -SF5, -SCF3, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -OR7a, -C(O)R7b, -N(R7a)2, -C(O)OR7a, -C(O)N(R7a)2, -NR7aC(O)R7b, -NR7aC(O)N(R7a)2,-NR7aC(O)OR7a, -OC(O)N(R7a)2, -OC(O)OR7a,-SR7a, -S(O)R7b, -S(O)2R7b, -S(O)3R7a, -S(O)N(R7a)2, -S(O)2N(R7a)2, -NR7aS(O)R7b, -NR7aS(O)2R7b, -NR7aS(O)N(R7a)2, 또는 -NR7aS(O)2N(R7a)2(이들 각각은 선택적으로 그리고 독립적으로 1 내지 8개의 R8로 치환됨)이며;
    각각의 R7a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    동일 원자 상의 2개의 R7a는 선택적으로 함께 취해져서 4- 내지 8-원 헤테로시클릴(선택적으로 옥소, 할로, 또는 C1-6　알킬로 치환됨)을 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 선택적으로 1 내지 8개의 R8로 치환되며;
    각각의 R7b는 독립적으로 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-10　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R8은 할로겐, -CN, -OH, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　헤테로알킬, C3-8　시클로알킬, C1-8　할로알킬, C1-8　알콕시, 4-　내지　12-원 헤테로시클릴, C6-10　아릴, 5-　내지　12-원 헤테로아릴, -N(R8a)2, -C(O)R8b, 또는 -C(O)OR8a이거나, 또는
    2개의 R8는 선택적으로 함께 취해져서 옥소를 형성하며;
    각각의 R8a는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, 또는 C1-8　할로알킬이며;
    각각의 R8b는 독립적으로 C1-8　알킬 또는 C1-8　할로알킬이며;
    Z는 C(R9)2, C(O), O, S, S(O), S(O)2, S(O)NR9, 또는 NR9이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-8　알킬, C2-8　알케닐, C2-8　알키닐, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 4-　내지　8-원 헤테로시클릴, 또는 -C(O)R9a이며;
    R9a는 C1-8　알킬, C1-8　할로알킬, C3-8　시클로알킬, 또는 4-　내지　12-원 헤테로시클릴이거나, 또는
    R9 및 R3a는 선택적으로 함께 취해져서 C3-8　시클로알킬 또는 4-　내지　12-
    원 헤테로시클릴(이들 각각은 선택적으로 1 내지 8개의 R6으로 치환됨)을 형성함].
  48. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 억제하는 방법으로서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1을 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제45항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 수용체-상호작용 단백질 키나아제 1-매개 질환 또는 장애는 괴사성 장염, 결절성 경화증, 탄지에르병(Tangier's Disease), 월만 증후군(Wohlman's Syndrome), 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 박리, 망막 색소 변성증, 황반 변성, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 척추 관절염, 통풍, SoJIA, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염 자가면역성 간담즙성 질환, 원발성 경화성 담관염, 신염, 셀리악병, 자가면역성 ITP, 이식편 거부, 허혈, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 뇌허혈, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 뇌혈관 발작, 심근 경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알러지 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군, 치주염, 감염, 박테리아 감염, 포도상구균 감염, 마이코박테리아 감염, 인플루엔자, 이식편 거부, 화상, 저산소증, 외상, 뇌졸중, 심장 경색, 리소좀 축적 질환, 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 고셔병(Gaucher's disease), 크라베병(Krabbe disease), 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭병(Lou Gehrig 's Disease)), HIV 관련 치매, 뇌병증, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 프리드리히 운동 실조증(Friedreich's ataxia), 루이 소체 질환, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 파르병(Fahr disease), 멘케병(Menke's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 프라이온 장애, 아테롬성 동맥 경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 섬망, 수술 후 인지 장애, 자폐증, 조현병 또는 화농성 한선염인, 방법.
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