KR20190117007A - Ssao 억제제로서 유용한 아미노 피리미딘 화합물 - Google Patents

Ssao 억제제로서 유용한 아미노 피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 간 질환에 대해 환자를 치료하는 방법, 및 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

SSAO 억제제로서 유용한 아미노 피리미딘 화합물
본 발명은 아미노 피리미딘 화합물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 및 그의 염의 치료 용도에 관한 것이다.
세미카르바지드-감수성 아미노 옥시다제/혈관 부착 단백질-1 (SSAO/VAP-1)은 막-결합된 이소형 및 혈장 가용성 이소형 둘 다로서 존재한다. 이것은 우세하게 내피 세포 표면, 혈관 평활근 및 지방 세포로부터 발현된다. SSAO/VAP-1은 글루코스 처리, 염증 반응 및 연관된 통증, 및 백혈구 동원을 포함한 많은 세포 과정에 참여한다. 이 효소의 높은 활성 수준은, 다른 장애 중에서도 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 만성 신장 질환, 및 알츠하이머병과 연관된다. SSAO/VAP-1은 간 질환 예컨대 지방간 질환의 발병기전에 연루되어 있다. (Weston C. J., et al., J. Neural. Transm., 2011, 118, 1055). 지방간 질환 (FLD)은 간에서 지방의 과도한 축적을 특징으로 하고 종종 염증을 동반하는 질환 상태의 스펙트럼을 포괄한다. FLD는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이어질 수 있다. 비치료된 NAFLD의 경우에, 지속적 염증 반응 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 진행성 간 섬유증, 및 결국 간경변으로 진행될 수 있다. 현재 간 질환 예컨대 NAFLD 및/또는 NASH에 대한 대안적 치료 요법을 제공할 필요가 존재한다.
SSAO/VAP-1 억제제는 간 염증 및 섬유증을 감소시키고 그에 따라 간 질환의 치료, 특히 NAFLD 및/또는 NASH의 치료를 제공할 것으로 생각된다. 또한, SSAO/VAP-1의 활성화가 염증 및 연관된 통증에 연루되어 있기 때문에, SSAA/VAP-1 효소의 억제는 통증, 및 특히, 골관절염과 연관된 통증을 치료하는 데 유용할 수 있다. (Luis M. et al., J of Pharm and Experimental Therapeutics, 2005, 315, 553).
미국 특허 8,426,587은 SSAO/VAP1 억제제로서 유용한 할로알릴아민 화합물을 개시한다.
현재, NASH에 대한 치료를 위한 승인된 약물이 존재하지 않고, NASH에 대한 표준 관리는 식이 조절 및/또는 생활 방식 변화로 이루어진다. 또한, 통증에 대한 현행 표준 관리는 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 오피에이트가 지배적이다. 두 부류의 약물은 단기 사용으로만 권장된다. 통증, 특히 만성 통증을 제어하기 위해 더 많은 치료 옵션을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명은 SSAO/VAP-1 효소를 억제하고 이들 필요 중 하나 이상을 해결할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서 R1은
Figure pct00002
로부터 선택되고; R2는 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00003
로부터 선택되고; R3은 H 또는 CH3이고, R4는 H 또는
Figure pct00004
이고; R5는 H, -C1-4알킬, -C3-4 시클로알킬, -CH2-C3-4 시클로알킬로부터 선택되고; n은 1 또는 2이다.
Figure pct00005
로 도시된 플루오린에의 결합은 플루오린 원자 및 메톡시피리미딘 기가 서로에 대해 Z (주잠멘, 함께) 또는 E (엔트게겐, 반대로)일 수 있다는 것을 나타낸다. (문헌 [Brecher, J., et al., "Graphical Representation of Stereochemical Configuration", Pure and Appl. Chem, 2006, 78(10) 1897, at 1959] 참조). 화학식 1에 의해 도시된 구조는 이중 결합에 대해 Z 입체화학적 배위 또는 E 입체화학적 배위를 나타내는 화합물; 또는 개별적으로 Z 또는 E 입체화학적 배위를 나타내는 화합물의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 그 이중결합 결합에 대해 E 입체화학적 배위를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00006
여기서 R1은
Figure pct00007
로부터 선택되고; R2는 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00008
로부터 선택되고; R3은 H 또는 CH3이고; R4는 H 또는
Figure pct00009
이고; R5는 H, -C1-4알킬, -C3-4 시클로알킬, 및 -CH2-C3-4 시클로알킬로부터 선택되고; n은 1 또는 2이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은
Figure pct00010
로부터 선택되고, R2, R3, R4, R5, 및 n은 상기 제공된 바와 같다. 하나의 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이고 R5 및 n은 상기 제공된 바와 같다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
이고 R5는 H, -CH3,
Figure pct00013
로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R5는 -CH3이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은
Figure pct00014
이고; R2는 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00015
로부터 선택되고; R3, 및 R4는 상기 제공된 바와 같다. 하나의 바람직한 실시양태에서, R3은 H이고 R4는 상기 제공된 바와 같거나, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 H이고 R4는 H이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1 또는 2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은
Figure pct00016
이고; R4는
Figure pct00017
이고, R2 및 R3은 상기 제공된 바와 같다. 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 둘 다 H이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 3에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00018
또 다른 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00019
한 형태에서, 화학식 4의 화합물은 유리 염기로서 제공된다.
또 다른 형태에서, 화학식 4의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공된다. 바람직하게는 화학식 4의 화합물은 모노 또는 디 히드로클로라이드 부가염으로서 제공된다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 간 장애를 앓고 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 간 장애의 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 유효량의 화학식 1 내지 4에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 간 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함하며 여기서 간 장애는 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 방법은 NASH의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 바람직하게는 방법은 NASH의 치료를 위한 유효량의 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 간 장애의 치료를 위한 화학식 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 간 장애는 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, NAFLD 및 NASH로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 요법은 간 섬유증의 치료에 대한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 NAFLD에 대한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 NASH에 대한 것이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 간 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 1 내지 4에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 간 장애는 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, NAFLD 및 NASH로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 임상 및/또는 수의학 용도로 허용되는 것으로 고려되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법론의 예는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" P. Stahl, et al., 2nd Revised Edition, Wiley-VCH, 2011 및 S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물에 대해 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 첨가제(들)"는 조성물 또는 제제의 다른 첨가제와 상용성이며 환자에게 유해하지 않은 1종 이상의 담체, 희석제 및 부형제를 지칭한다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22nd Ed., Mack Publishing Co., 2012]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 장애, 예컨대 간 염증, 섬유증 및 지방간염을 포함한 간 질환을 치료하는 데 효과적인 투여량인 양을 지칭한다. 담당 의사는, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서, 통상적인 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 화합물의 유효량 또는 유효 용량을 결정함에 있어서 고려되는 인자는, 화합물이 투여될 지 또는 그의 염이 투여될 지; 사용될 경우, 다른 작용제의 공-투여; 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 다른 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하기 위해", 또는 "치료"는 기존 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 둔화, 감소, 또는 역전시키는 것을 포함하며, 이는 간 질환, 예컨대, 간 염증, 섬유증 및 지방간염을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물을 지칭하며, 바람직하게는 환자는 인간 또는 반려 포유동물, 예컨대 개 또는 고양이이다.
치료 의사, 수의사, 또는 다른 의료인은 필요로 하는 환자의 치료를 위한 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 바람직한 제약 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐, 경구 투여용 용액, 또는 주사액으로서 제제화될 수 있다. 정제, 캡슐, 또는 용액은 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 효과적인 양으로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 약어는 문헌 [Daub G.H., et al., "The Use of Acronyms in Organic Chemistry" Aldrichimica Acta, 1984, 17(1), 6-23]에 따라 정의된다. 다른 약어는 하기와 같이 정의된다: "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 지칭하고; "DBAD"는 디벤질 아조디카르복실레이트를 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하고; "EGTA"는 에틸렌 글리콜 테트라아세트산을 지칭하고; "ES/MS"는 전기분무 질량 분광분석법을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 지칭하고; "HATU"는 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "hr 또는 hrs"는 시간을 지칭하고; "IC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 작용제의 농도 (상대 IC50) 또는 위약 대조군과 비교하여 표적 활성의 50% 억제를 생성하는 작용제의 농도 (절대 IC50)를 지칭하고; "IU"는 국제 단위를 지칭하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 지칭하고; "MAOa 및 MAOb"는 각각 모노아민 옥시다제 a 및 b 이소형을 지칭하고; "MeOH"는 메틸 알콜 또는 메탄올을 지칭하고; "min" 또는 mins는 분을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 지칭하고; "NASH"는 비알콜성 지방간염을 지칭하고; "NMP"는 N-메틸-피롤리돈 또는 1-메틸-2-피롤리디논을 지칭하고; PE는 석유 에테르를 지칭하고; t(R) = 체류 시간이고; "sat"는 포화 용액을 지칭하고; "SSAO"는 세미카르바지드-감수성 아민 옥시다제를 지칭하고; "hSSAO"는 인간 SSAO를 지칭하고; "TG"는 트리글리세리드를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
본원에 기재된 제조예에서 히드록실 및 아미노 관능기를 보호하여 본원에 기재된 화합물의 합성을 용이하게 할 수 있다. 보호 관능기의 예는 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," Wuts, P.G.M., et al., Eds. 5th Ed., John Wiley and Sons, 2014]에서 찾아볼 수 있다. 히드록실 기 또는 아미노 기로 용이하게 전환될 수 있는 다른 관능기가 사용될 수 있다. 이러한 관능기, 제조예, 및 이들 기의 변환은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Larock. R.C., Wiley VCH, 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," Smith, M.B., Ed., 7th Ed., Wiley-Interscience, 2013]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 하기 반응식에서의 각 단계의 생성물을 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한 통상적인 방법에 의해 회수할 수 있다. 게다가, 개별 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리 또는 분해될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다.
반응식 1
Figure pct00020
반응식 1은 화학식 1의 화합물의 일반적 합성을 도시하며, 여기서 "PG"는 히드록실 기에 대한 보호기이다. 구체적으로 단계 1, 하위단계 1에서, 화합물 A의 클로로를 R1 치환된 시클릭 아민의 질소로 대체하여 화합물 B를 생성할 수 있다. 단계 1, 하위단계 2에서 히드록실 기의 탈보호는 구체적 보호기에 따라 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 단계 2, 하위단계 1에서, 화합물 B의 생성된 히드록실을 적합하게 보호된 아민 2-브로모-3-플루오로-프로필-2-엔-아민으로 알킬화시켜, 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다. 알킬화는 전형적으로 염기성 조건 하에 달성될 수 있다. 보호된 아민을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다.
제조예 1
tert-부틸 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00021
트리에틸아민 (2.4 mL, 17 mmol), DMAP (160 mg, 1.30 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (1.87 g, 1.1 당량, 8.59 mmol)를 DCM (45 mL) 중 4-(5-브로모-2-피리딜)피페라진-2-온 (2.00 g, 7.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. DCM (50 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 염수 (5 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 PE 중 0에서 50% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (1.57 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2
tert-부틸 2-옥소-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00022
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (1.57 g, 4.41 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.23 g, 1.1 당량, 4.85 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.29 g, 3.00 당량, 13.2 mmol)의 현탁액에 25℃에서 Pd(dppf)Cl2 (0.32 g, 0.1 당량, 0.441 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 물질을 PE 중 0에서 50% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (1.70 g, 96%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
제조예 3
tert-부틸 4-(5-히드록시-2-피리딜)-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00023
수산화나트륨 (수성 2 mL, 1 M) 및 과산화수소 (수성 2 mL, 30 질량%)를 THF (5 mL, 61.6 mmol) 중 tert-부틸 2-옥소-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.24 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 6-7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 PE 중 0에서 70% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (120 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 294.0 [M+H]+.
제조예 4
1-메틸-3-(4-피리딜옥시)피롤리딘-2-온
Figure pct00024
THF (10 mL) 중 DBAD (3.06 g, 13.0 mmol)의 용액을 DCM (9 mL) 및 THF (15 mL) 중 3-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온 (500 mg, 4.34 mmol), 피리딘-4-올 (0.826 g, 8.69 mmol) 및 (n-부틸)3P (2.72 g, 13.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중 0.5-10% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 32% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 193.0 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.35 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H).
제조예 5
3-(1-벤질피리딘-1-윰-4-일)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-온 브로마이드
Figure pct00025
브로모메틸벤젠 (0.534 g, 3.12 mmol)을 DMF (8.0 mL) 중 1-메틸-3-(4-피리딜옥시)피롤리딘-2-온 (5, 300 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 71.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 5.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 5H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H)
제조예 6
3-[(1-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-1-메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00026
NaBH4 (212 mg, 5.58 mmol)를 MeOH (8.0 mL) 중 3-(1-벤질피리딘-1-윰-4-일)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-온 브로마이드 (450 mg, 1.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, NaHCO3 (포화 수성) (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 0-1% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (120 mg, 36%)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 287.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.14 (m, 5H), 4.71 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H)
제조예 7
1-메틸-3-(4-피페리딜옥시)피롤리딘-2-온
Figure pct00027
탄소 상 팔라듐 (50% 물, 10wt%, 20.0 mg)을 EtOH (6.0 mL) 중 3-[(1-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (120 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (85.0 mg, 96.9%)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H)
제조예 8
tert-부틸 2-시클로프로필-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00028
tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (161 mg, 0.60 mmol), 아세트산구리 (II) (110 mg, 0.61 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.30 mmol)을 합하였다. 이어서, 피리딘 (145 mg, 1.83 mmol), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (203 mg, 1.21 mmol) 및 톨루엔 (1.2 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 64시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 317.3 [M+Na]+
제조예 9
2-시클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00029
tert-부틸 2-시클로프로필-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (172 mg, 0.555 mmol)를 MeOH 중 HCl (6.0 mL, 3 mmol, 0.5 mmol/mL) 중에 용해시키고, 80℃로 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (m/z): 195.3 [M+H]+
제조예 10
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00030
헥산 중 리튬 디이소프로필아미드 (9.70 mL, 19.396 mmol, 2 mol/L)를 -78℃에서 N2 하에 THF (45 mL) 중 O1-tert-부틸 O4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (3.146 g, 12.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1,2-디브로모에탄 (2.23 mL, 25.861 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.698 g, 15%)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
LCMS (m/z): (79Br/81Br) 372.2/374.2 [M+Na]+
제조예 11
tert-부틸 2-tert-부틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00031
O1-tert-부틸 O4-메틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (698 mg, 1.89 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 2-메틸프로판-2-아민 (1.59 mL, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃로 마이크로웨이브 조사를 통해 16시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시킨 다음, 잔류물을 헥산 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 11%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 333.3 [M+Na]+
제조예 12
2-tert-부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00032
tert-부틸 2-tert-부틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (74 mg, 0.21 mmol)를 MeOH 중 HCl (5 mL, 2.5 mmol, 0.50 mmol/mL) 중에 용해시키고, 80℃로 마이크로웨이브 조사를 통해 5분 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물 (56 mg, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 211.2 [M+H]+
제조예 13
2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00033
tert-부틸 2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (45.2 g, 168 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. MeOH 중 HCl (250 mL, 4.0 M)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 표제 화합물 (34.6 g, 98.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) 169.2 (M+H).
제조예 14
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
Figure pct00034
탄산칼륨 (1.126 g, 8.14 mmol)을 DMF (10 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-올 (501 mg, 3.84 mmol) 및 tert-부틸 N-[(E)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (507 mg, 1.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc를 첨가함으로써 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 헥산 중 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 백색 고체 (658 mg, 87%)로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 340.2 [M+Na]+.
제조예 15
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00035
DIPEA (1.7 g, 13 mmol) 및 5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (0.61 g, 2.8 mmol)을 NMP (10 mL) 중 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고; 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고; 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM 중 0-1% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (0.39 g, 42%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).
제조예 16
1-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00036
DMF (6 mL) 중 5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (400 mg, 1.81 mmol), 피페리딘-4-카르복스아미드 (0.28 g, 1.2 당량, 2.18 mmol) 및 DIPEA (2.0 당량, 3.63 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (30 mL)로 세척하고, 물질을 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (310 mg, 49%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.47-7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.67-4.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H).
제조예 17
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-시클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00037
5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (79 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (164 mg, 1.19 mmol)을 함께 첨가하였다. 2-시클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;히드로클로라이드 (72 mg, 0.30 mmol)를 EtOH (3.0 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 110℃로 마이크로웨이브 조사를 통해 62시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 슬러리를 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 혼합물을 헥산 중 55% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 379.2 [M+H]+.
제조예 18
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-tert-부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00038
NMP (1 mL)를 2-tert-부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;히드로클로라이드 (56 mg, 0.20 mmol), 5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (54 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (113 mg, 0.82 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 마이크로웨이브 조사를 통해 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그것을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 헥산 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (16 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 395.3 [M+H]+
제조예 19
9-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure pct00039
tert-부틸 1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (1.907 g, 6.96 mmol)를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 중간체 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.096 g, 6.683 mmol)을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 혼합물에 DMF (10 mL)와 함께 5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (880 mg, 3.99 mmol), 아이오딘화제1구리 (158 mg, 0.830 mmol), N,N'-비스(2-페녹시페닐)옥사미드 (220 mg, 0.804 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (2.612 g, 12.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 교반하고, 100℃로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 조 물질을 DCM 중 7% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (869 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 353.2 [M+H]+
제조예 20
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00040
미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60 질량%, 66 mg, 1.6 mmol)을 DMF (8.0 mL) 중 8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (0.39 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고; 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.31 g, 2.2 mmol)을 차가운 (0℃) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고; 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.42 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (dt, J = 4.0, 13.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).
대안적 제조예 20
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (24.824 g, 112.50 mmol), 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드 (29.736 g, 145.27 mmol) 및 탄산칼륨 (46.643 g, 337.50 mmol)을 NMP 중에서 합하였다. NMP (170 mL) 및 트리에틸아민 (23.5 mL, 168.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃로 30시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 고체를 수집한 다음, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 농축된 용액을 분쇄 얼음에 부었다 (약 1.2 L). 담갈색 고체가 즉시 침전되었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 정치되도록 하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 고체를 MTBE (400 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 1.5일 동안 건조시켜 표제 화합물 (36.924 g, 88.48%)을 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
ES/MS (m/z) 353.3 (M+H).
제조예 21
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-(시클로프로필메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00041
미네랄 오일 중 수소화나트륨 (22 mg, 0.55 mmol, 60 질량%)을 DMF (5.0 mL) 중 8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (60 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 5분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (100 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 생성물 (40 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 392.2 [M+H]+
제조예 22
9-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure pct00042
9-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (183 mg, 0.51 mmol)을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (41 mg, 1.018 mmol, 60 질량%)을 1 부분으로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.064 mL, 1.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 수소화나트륨 (20 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.032 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (수성)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 헥산 중 75% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (158 mg, 83%)을 수득하였다.
LCMS (m/z): 367.2 [M+H]+
제조예 23
8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00043
탄소 상 팔라듐 (물 중 50%, 10% w, 42 mg)을 MeOH (40 mL) 중 8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (0.42 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.34 g, 97%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), ES/MS (m/z) 262.9 (M+H).
대안적 제조예 23
8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
EtOAc (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (18.190 g, 49.04 mmol)의 현탁액을 고압 반응기로 옮기고, 여기에 MeOH (40 mL) 중 5% 활성탄 상 팔라듐 (1.84 g, 0.865 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 310 kPa 수소 하에 4시간 동안 파르™ 진탕기에서 수소화시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (12.9 g, 46.7 mmol, 95.3%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
ES/MS (m/z) 263.3 (M+H).
제조예 24
2-시클로프로필-8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00044
8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-시클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (39 mg, 0.10 mmol)을 EtOAc (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 활성탄 상 팔라듐 (10 mg, 0.005 mmol, 5 질량%)을 MeOH (1.0 mL) 중에 현탁시키고, 상기 용액으로 옮겼다. 1,4-시클로헥사디엔 (0.096 mL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (29 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (m/z): 289.1 [M+H]+
제조예 25
2-(시클로프로필메틸)-8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00045
MeOH (10 mL) 중에서 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 8-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2-(시클로프로필메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (40 mg, 0.097 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (20 mg, 5 질량%)을 함께 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 80% EtOAc 및 20% 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (17 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 303.3 [M+H]+
제조예 26
9-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure pct00046
활성탄 상 팔라듐 (50 mg, 0.023 mmol)을 MeOH (15 mL) 중에 현탁시키고, 9-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (97 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 수소 풍선을 장착하고, 수소로 3회 배기시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 용액을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (72 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (m/z): 263.1 [M+H]+
하기 화합물을 본질적으로 제조예 26의 방법에 따라 제조하였으며, 혼합물은 1-5시간 동안 교반하였다.
Figure pct00047
제조예 30
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00048
8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (0.14 g, 0.49 mmol), tert-부틸 N-[(E)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (0.11 g, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨 (0.17 g, 1.2 mmol)을 무수 DMF (5.0 mL) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고; 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고; 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 0-0.5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (0.16 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 82.0 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 12H).
대안적 제조예 30
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
8-(5-히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (12.9 g, 46.7 mmol), tert-부틸 N-[(E)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (13.2 g, 49.1 mmol), 및 탄산칼륨 (19.4 g, 140 mmol)을 DMF (73 mL)와 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (18.6 g, 40.6 mmol, 86.8%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) 450.3 (M+H).
하기 화합물을 본질적으로 대안적 제조예 30의 방법에 따라 제조하였으며, 반응물은 3시간 내지 64시간 동안 교반하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
a실온에서 교반하고, 반응물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다.
제조예 37
tert-부틸 4-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]-2-피리딜]-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00051
tert-부틸 N-[(E)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (0.12 g, 1.1 당량, 0.450 mmol) 및 탄산칼륨 (0.17 g, 3 당량, 1.23 mmol)을 DMF (3 mL, 39 mmol) 중 tert-부틸 4-(5-히드록시-2-피리딜)-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.409 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI): m/s 381.2 [M+H]+.
제조예 39
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-(4-카르바모일-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴] 카르바메이트
Figure pct00052
본질적으로 제조예 38의 방법에 따른 절차에 따랐으나, 2 당량의 탄산칼륨을 사용하였다.
ES/MS (m/z) [M+H]+ 410.2
제조예 40
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00053
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (114 mg, 0.36 mmol), 메틸 이미다졸리디논 (115 mg, 1.151 mmol), 아이오딘화제1구리 (40.1 mg, 0.211 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (40 μL), 탄산세슘 (351 mg, 1.077 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 160℃로 마이크로웨이브 조건 하에 3시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건으로 정제용-HPLC에 적용하였다: LC 칼럼: 선파이어(SunFire) C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (0.1% FA); B: ACN (0.1% FA), 구배 11분 내 24-39% ACN, 17분에 정지; 칼럼 온도 실온; 유량 30 mL/분; t(R) = 10.0분 (UV). 표제 생성물을 백색 고체 (137 mg, 27%)로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 382.2 [M+H]+.
제조예 41
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00054
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (65 mg, 0.20 mmol), 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온 (67 mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.11 mL, 0.63 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.0 mL)의 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (61 mg, 68.46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 436.3 [M+H].
하기 화합물을 본질적으로 제조예 41의 방법에 따라, 110-120℃로 3-12시간 동안 가열하면서 제조하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
a하기 정제 절차를 참조한다.
제조예 43의 정제
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
조 물질을 하기 조건: 칼럼: 선파이어 C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (0.1% FA); B: ACN (0.1% FA), 구배: 11분 내 33-48% ACN, 18분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 30 mL/분; t(R) = 8.7분 (UV)으로 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물 (16 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 45의 정제
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-[(3S)-3-(시클로프로필카르바모일)-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지(XBridge)® C18 30 x 150 mm 5 μm; A: H2O 10 mM NH4HCO3; B: ACN, 구배: 11분 내 35-40% ACN, 17분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 35 mL/분; t(R) = 9.8분 (UV)으로 정제용 HPLC에 적용하여, 표제 화합물 (120 mg, 53%)을 수득하였다.
제조예 47의 정제
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-(3,3-디메틸-5-옥소-피페라진-1-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
조 물질을 하기 조건: 칼럼: 선파이어 C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (0.1% FA); B: ACN (0.1% FA), 구배: 11분 내 29-44% ACN, 17분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 30 mL/분; t(R) = 10.1분 (UV)으로 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물을 백색 고체 (15 mg, 6%)로서 수득하였다.
제조예 51
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
Figure pct00057
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-[(2-아미노-2-메틸-프로필)아미노]피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (151 mg, 0.41 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (122 mg, 0.73 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 52
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[4-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)옥시-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00058
NMP (2.0 mL) 중 1-메틸-3-(4-피페리딜옥시)피롤리딘-2-온 (85 mg, 0.386 mmol), tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (0.123 g, 0.386 mmol) 및 DIPEA (0.102 g, 0.772 mmol, 0.135 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-0.5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 (85 mg, 41%)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 480.2 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 2H), 6.70 (d, J = 81.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
제조예 53
1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00059
수산화리튬 (300 mg, 12.5 mmol)을 THF (8.0 mL) 및 물 (4.0 mL)의 혼합물 중 메틸 1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
LCMS (ESI): m/s 411.3[M+H].
제조예 54
1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00060
수산화리튬 (19 mg, 0.79 mmol)을 THF (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL)의 혼합물 중 에틸 1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (35 mg, 0.077 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 10% HCl을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하고, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI): m/s 425.3[M+H].
제조예 55
tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-[4-(디메틸카르바모일)-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
Figure pct00061
THF 중 디메틸아민 (0.10 mL, 0.20 mmol, 2 mol/L)을 DMF (4.0 mL) 중 1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산 (60 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 HATU (0.10 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 하기 조건을 사용하여 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (0.1% FA); B: ACN (0.1% FA), 구배: 11분 내 31-46% ACN, 18분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 30 mL/분; t(R) = 9.2분 (UV). 표제 생성물 (23 mg, 37%)을 백색 고체로서 단리하였다.
LCMS (ESI): m/s 438.4[M+H].
제조예 56
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐]-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00062
적절한 아민, 피롤리딘-3-올을 사용하여 본질적으로 제조예 55의 방법에 따른 절차에 따랐다.
실시예 1
8-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로클로라이드
Figure pct00063
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (0.16 g, 0.34 mmol)를 MeOH 중 3 M HCl (5.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고; 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물 (0.13 g, 86%)을 담황색 검으로서 수득하였다.
ES/MS (m/z) 350.2 (M+H).
실시예 2
8-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00064
탄산칼륨 (100 mL) 및 2-메틸-THF (200 mL)의 포화 수용액을 8-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로클로라이드 (9.17 g, 21.2 mmol)에 첨가하였다. 수성 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 2-메틸-THF (200 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 유기 층에 첨가하였다. 유기 층을 NaSO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (85 질량%, 7.47 g, 18.2 mmol, 85.9%)을 수득하였다.
ES/MS (m/z) 350.2 (M+H).
실시예 3
4-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]-2-피리딜]피페라진-2-온
Figure pct00065
HCl (3 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]-2-피리딜]-2-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.364 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 하기 조건: 칼럼: 크로마실(Kromasil) C18 250*50 mm*10 μm, 1-30% B + A: 물/0.05% NH4OH, B: ACN, 유량: 25 mL/분을 사용하여 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물 (20.2 mg, 19%)을 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 280.9 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 84 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
실시예 4
3-[[1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]-1-메틸-피롤리딘-2-온 디히드로클로라이드
Figure pct00066
MeOH 중 HCl (4.0 mL, 4 M) 중의 tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[4-(1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)옥시-1-피페리딜]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (85 mg, 0.160 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: YMC-악투스 트리아트(Actus Triart) C18 150*30 mm*5 μm, 0-30% B + A: 물/0.05% HCl, B: ACN, 유량: 25 mL/분을 사용하는 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물 (45 mg, 61%)을 황색 검으로서 수득하였다.
LCMS (m/z): 380.3 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 6.86 (s, 2H), 5.68 (d, J = 80.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.95-0.81 (m, 1H), 0.52-0.15 (m, 5H)
실시예 5
1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure pct00067
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (35.1 mg, 0.0920 mmol)를 HCl (10 mL, EtOAc 중 1 M) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (24 mg, 63%)로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 282.2 [M+H]+.
하기 화합물을 본질적으로 실시예 5의 방법과 유사하게 적절하게 BOC 보호된 알릴메틸아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00068
aMeOH 중 1 mL 0.5 mol/L HCl과 사전-혼합하였다
b혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다
실시예 8
1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00069
HCl (8 mL, MeOH 중 4 M) 중 tert-부틸 N-[(E)-2-[[2-(4-카르바모일-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (80.0 mg, 0.195 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0.05% HCl로 용리시키는 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (43.0 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 309.9 [M+H],
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.49 (s, 2H), 7.28 (d, J = 80.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).
실시예 9
8-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온 디히드로클로라이드
Figure pct00070
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (61 mg, 0.1401 mmol, 100 질량%) 및 MeOH 중 HCl (4.0 mL, 0.39 mol/L)의 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 99%)로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 336.3 [M+H].
하기 화합물을 본질적으로 실시예 9의 방법과 유사하게, 반응물을 약 60-80℃로 5분-2시간 동안 가열하면서 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
a조 물질을 물 중에 용해시키고, 고체로 동결건조시켰다.
b하기 정제 방법을 참조한다.
실시예 12의 정제
7-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-3-온
조 물질을 하기 조건: LC 칼럼: 엑스브리지® C18 30 x 150 mm 5 μm; A: H2O 10 mM NH4HCO3; B: ACN, 구배: 0-2분 내 0-5% ACN, 2-12분 내 10-20% ACN, 18분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 35 mL/분; t(R) = 10.7분 (UV)으로 정제용-HPLC에 적용하여 표제 생성물 (8.5 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20의 정제
9-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-2-메틸-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
조 물질을 물 중에 용해시키고, NaHCO3으로 염기성으로 만들었다. 생성된 물질을 하기 조건: LC 칼럼: 엑스브리지 C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (10 mM NH4HCO3); B: ACN, 구배: 9분 내 10-25% B, 14분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 35 mL/분; t(R) = 8.7분 (UV)으로 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물 (21 mg, 52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 22
1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-N,N,4-트리메틸-피페리딘-4-카르복스아미드 디포름산
Figure pct00074
THF 중 디메틸아민 (0.20 mL, 0.40 mmol, 2 mol/L)을 DMF (2.0 mL) 중 1-[5-[(E)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (32 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 HATU (60 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.065 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 하기 조건: LC 칼럼: 선파이어 C18 30 x 100 mm 5 μm; A: H2O (0.1% FA); B: ACN (0.1% FA), 구배: 0-3분 내 5-5% ACN, 3-13분 내 5-10% ACN, 19분에 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 30 mL/분; t(R) = 8.5분 (UV)을 사용하는 정제용-HPLC에 적용하여 표제 화합물 (15 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/s 352.2[M+H].
생물학적 검정
SSAO/VAP-1 시험관내 활성
재조합 hSSAO, hMAOa 및 hMAOb 이소형의 아민 옥시다제 활성을 프로메가(Promega)로부터의 MAO-Glo™ 검정 키트 (V1402)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물 (비히클로서 DMSO 사용, SSAO의 경우 0.5% v/v) 및 효소를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후 발광원성 기질을 첨가하였다. 인간 재조합 SSAO의 경우 기질 농도는 10 μM이었다. 웰-플레이트에서 pH 7.4 완충제 (50 mM HEPES, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 0.001% 트윈-20) 중에서 검정을 수행하였다. 기질의 산화를 2시간 동안 수행한 후 제조업체의 프로토콜에 따라 검출 시약을 첨가하였다. 시험된 화합물의 IC50 값은 4-파라미터 비-선형 회귀 루틴을 사용하여 용량 반응 곡선에 피팅함으로써 계산하였다. 실시예의 화합물은 100 nM 미만의 hSSAO 억제 IC50 값을 나타낸다. 실시예 1의 화합물에 대한 IC50 값은 19.36 ± 5.68, n=5이다 (데이터는 평균 ± 표준 편차로 제시됨).
시험된 실시예의 화합물은 각각 15 μM 및 180 μM 초과의 IC50 hMAOa 및 hMAOb를 나타내었으며, 이는 실시예의 화합물이 hMAOa 또는 hMAOb에 비해 hSSAO에 대해 선택적이라는 것을 나타낸다.
SSAO 표적 결속
래트 혈장 및 간 조직에서의 SSAO 활성을 프로메가로부터의 MAO-Glo™ 검정 키트 (V1402)를 사용하여 측정하였다. 화합물 치료 후 래트에서의 잔류 SSAO 활성은 MAO 억제제 클로길린(Clogyline) 및 파르길린(Pargyline)의 존재에 비감수성인 혈장 또는 간 용해물에서의 총 아민 옥시다제 활성을 측정함으로써 추정하였다. 래트에게 실시예 1의 화합물을 15, 3, 0.6, 0.12, 0.025, 0.005 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 대조군에게 동일한 부피 (2 ml/kg)의 투여 비히클 (히드록시에틸 셀룰로스 1% w/v, 0.25% 트윈 80)을 투여하였다. 화합물 치료후 2 또는 24시간에 혈장 및 간을 수거하고, 분석 때까지 -78℃에서 저장하였다. 조직 용해물을 용해 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤 X-100 및 1x 로슈 컴플리트(Roche Complete) 프로테아제 억제제 정제)에서 균질화시킴으로써 제조하였다. 조직 입자를 12,000 rpm에서 4℃에서 30분 동안 원심분리함으로써 제거하였다. 40 μl의 혈장 또는 간 용해물을 클로길린 (10 μM) 및 파르길린 (10 μM)과 함께 20분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 발광원성 기질 (50 μM)을 60분 동안 첨가하였다. 생성된 생성물을 제조업체의 절차에 따라 정량화하였다. MAO 억제제의 존재에 비감수성인 활성의 분획을 잔류 SSAO 활성의 대체물로서 사용하였다. 실시예 1의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 다양한 용량으로 투여한 프로토콜에서 평가하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.
실시예 1에 대한 SSAO 표적 결속
Figure pct00075
데이터를 평균 ± SEM, n=6으로서 제시하였다.
결과는 실시예 1의 화합물이 래트 혈장 및 간 조직 둘 다에서 SSAO 활성을 용량-의존적으로 억제한다는 것을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00076

    여기서 R1은
    Figure pct00077
    로부터 선택되고;
    R2는 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00078
    로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 CH3이고,
    R4는 H 또는
    Figure pct00079
    이고;
    R5는 H, -C1-4알킬, -C3-4 시클로알킬, -CH2-C3-4 시클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00080

    여기서 R1은
    Figure pct00081
    로부터 선택되고;
    R2는 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00082
    로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 CH3이고;
    R4는 H 또는
    Figure pct00083
    이고;
    R5는 H, -C1-4알킬, -C3-4 시클로알킬, -CH2-C3-4 시클로알킬로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00084
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00085
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R5가 H, -CH3,
    Figure pct00086
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00087
    이고 R2가 H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00088
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R4가
    Figure pct00089
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00090

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00091

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 모노 또는 디 히드로클로라이드 부가염으로서 제공된 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    Figure pct00092

    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 비-알콜성 지방간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제13항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  15. 비-알콜성 지방간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  18. 비-알콜성 지방간염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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