JP7247389B2 - Ssao阻害剤として有用なアミノピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、
R2は、H、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、Hまたは
R5は、H、-C1-4アルキル、-C3-4シクロアルキル、-CH2-C3-4シクロアルキルから選択され;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
R1は、
R2は、H、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、Hまたは
R5は、H、-C1-4アルキル、-C3-4シクロアルキル、および-CH2-C3-4シクロアルキルであり;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R4は、
スキーム1
下記の製造および実施例は、本発明をさらに例示し、本化合物の典型的な合成を示す。
tert-ブチル 4-(5-ブロモ-2-ピリジル)-2-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート
Tert-ブチル 2-オキソ-4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-ヒドロキシ-2-ピリジル)-2-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート
1-メチル-3-(4-ピリジルオキシ)ピロリジン-2-オン
3-(1-ベンジルピリジン-1-イウム-4-イル)オキシ-1-メチル-ピロリジン-2-オン ブロミド
3-[(1-ベンジル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)オキシ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン
1-メチル-3-(4-ピペリジルオキシ)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 2-シクロプロピル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
2-シクロプロピル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩
O1-tert-ブチル O4-メチル 4-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
tert-ブチル 2-tert-ブチル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
2-tert-ブチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩
2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル N-[(E)-2-[(2-クロロピリミジン-5-イル)オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
1-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-tert-ブチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
9-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
NMP中で5-ベンジルオキシ-2-クロロ-ピリミジン(24.824g,112.50mmol)、2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩(29.736g,145.27mmol)および炭酸カリウム(46.643g,337.50mmol)を合わせる。NMP(170mL)およびトリエチルアミン(23.5mL、168.75mmol)を加え、該混合物を130℃に30時間加熱する。該混合物を冷まし、濾過して、該固形物を収集し、続いて該固形物をEtOAcで洗浄する。該濾液を濃縮し、該濃縮溶液を砕いた氷(約1.2L)に注ぎ入れる。明褐色の固形物がすぐに沈殿する。該混合物を30分間攪拌し、次いで該混合物を室温で終夜静置する。該混合物を濾過して、該固形物を収集し、該固形物をMTBE(400mL)で洗浄する。該固形物を減圧下で50℃にて1.5日間乾燥させて、表題化合物(36.924g,88.48%)を淡褐色の固体として得て、さらに精製することなく用いることができる。ES/MS (m/z) 353.3 (M+H).
8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-(シクロプロピルメチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
9-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン
8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
EtOAc(100mL)およびMeOH(100mL)中の8-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.190g,49.04mmol)の懸濁液を高圧リアクターに移し、これに、MeOH(40mL)中の5%のパラジウム活性炭素(1.84g,0.865mmol)の懸濁液を加える。該混合物を、Parr(登録商標)シェーカー内において、310kPaの水素下で4時間水素化する。該混合物をMeOHで希釈し、該混合物を珪藻土に通して濾過する。該濾液を乾燥するまで濃縮して、表題化合物(12.9g,46.7mmol,95.3%)を黄色の固体として得て、さらに精製することなく用いる。ES/MS (m/z) 263.3 (M+H).
2-シクロプロピル-8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
2-(シクロプロピルメチル)-8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
9-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-(2-メチル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(0.14g,0.49mmol)、tert-ブチル N-[(E)-2-(ブロモメチル)-3-フルオロ-アリル]カルバメート(0.11g,0.41mmol)、および炭酸カリウム(0.17g,1.2mmol)を無水DMF(5.0mL)中で合わせる。生じた混合物を50℃に温め、1.5時間攪拌する。該混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出する(2×15mL)。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し(2×20mL)、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液を減圧濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中で0~0.5%のMeOHで溶出)にかけて、表題化合物(0.16g,82%)を白色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 82.0 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 12H).
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-(2-メチル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
8-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(12.9g,46.7mmol)、tert-ブチル N-[(E)-2-(ブロモメチル)-3-フルオロ-アリル]カルバメート(13.2g,49.1mmol)、および炭酸カリウム(19.4g,140mmol)をDMF(73mL)と合わせる。生じた混合物を室温で5時間攪拌する。該混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中で3% MeOHで溶出)にかけて、表題化合物(18.6g,40.6mmol,86.8%)を黄色の油状物として得る。ES/MS (m/z) 450.3 (M+H).
tert-ブチル 4-[5-[(E)-2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アリルオキシ]-2-ピリジル]-2-オキソ-ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル N-[(E)-2-[[2-(4-カルバモイル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-(3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
該粗物質を下記条件で分取HPLCにかけて(カラム:SunFire C18 30x100mm 5μm;A:H2O(0.1% FA);B:ACN(0.1% FA),グラジエント:11分で33~48% ACN、18分で停止;カラム温度:室温;流速:30mL/分;t(R)=8.7分(UV))、表題化合物(16mg,21%)が白色の固形物として生じる。
tert-ブチル N-[(E)-2-[[2-[(3S)-3-(シクロプロピルカルバモイル)-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
該粗物質を下記条件で分取HPLCにかけて(カラム:XBridge(登録商標)C18 30x150mm 5μm;A:H2O 10mM NH4HCO3;B:ACN,グラジエント:11分で35~40% ACN、17分で停止;カラム温度:室温;流速:35mL/分;t(R)=9.8分(UV)))、表題化合物(120mg,53%)が生じる。
tert-ブチル N-[(E)-2-[[2-(3,3-ジメチル-5-オキソ-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
該粗物質を下記条件で分取HPLCにかけて(カラム:SunFire C18 30x100mm 5μm;A:H2O(0.1% FA);B:ACN(0.1% FA)、グラジエント:11分で29~44% ACN、17分で停止;カラム温度:室温;流速:30mL/分;t(R)=10.1分(UV))、表題化合物が白色の固形物(15mg,6%)として生じる。
tert-ブチル N-[(E)-2-[[2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-[4-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 2H), 6.70 (d, J = 81.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
1-[5-[(E)-2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-[(E)-2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル N-[(E)-2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイル)-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アリル]カルバメート
tert-ブチル N-[(E)-3-フルオロ-2-[[2-[4-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]オキシメチル]アリル]カルバメート
8-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩
8-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
4-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]-2-ピリジル]ピペラジン-2-オン
3-[[1-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]オキシ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン二塩酸塩
1-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-3-メチル-イミダゾリジン-2-オン塩酸塩
a1mLの0.5mol/L HCl(MeOH中)と予め混合する
b該混合物を80℃に1時間加熱する
1-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
8-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン二塩酸塩
7-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン
該粗物質を下記条件で分取HPLCにかけて(LCカラム:XBridge(登録商標)C18 30x150mm 5μm;A:H2O 10mM NH4HCO3;B:ACN,グラジエント:0~2分で0~5% ACN、2~12分で10~20% ACN、18分で停止;カラム温度:室温;流速:35mL/分;t(R)=10.7分(UV))、表題生成物(8.5mg,36%)が白色の固形物として生じる。
9-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン
該粗物質を水中に溶解し、NaHCO3で塩基性にする。得られた物質を下記条件で分取HPLCかけて(LCカラム:XBridge C18 30x100mm 5μm;A:H2O(10mM NH4HCO3);B:ACN,グラジエント:9分で10~25% B、14分で停止;カラム温度:室温;流速:35mL/分;t(R)=8.7分(UV))、表題化合物(21mg,52%)が明黄色の油状物として生じる。
1-[5-[(E)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-アリルオキシ]ピリミジン-2-イル]-N,N,4-トリメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド二ギ酸
SSAO/VAP-1インビトロ活性
組み換えhSSAO、hMAOa、およびhMAObアイソフォームのアミンオキシダーゼ活性を、Promega(V1402)からのMAO-Glo(登録商標)アッセイキットを用いて測定する。試験化合物(ベヒクルとしてDMSO、SSAOについては0.5v/v%)および酵素を室温で10分間インキュベートし、発光基質を加える。該基質濃度は、ヒト組み換えSSAOについて10μMである。該アッセイは、ウェルプレート内のpH7.4緩衝液(50mM HEPES、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1.4mM MgCl2、0.001% Tween-20)中で行う。該基質の酸化を2時間行い、製造業者のプロトコールに従って検出試薬を加える。試験化合物のIC50値は、用量応答曲線を、4パラメーター非線形回帰分析を用いて適合させることによって算出する。実施例の化合物は、100nM未満のhSSAO阻害IC50値を示す。実施例1の化合物のIC50値は、19.36±5.68である(n=5)(データは、平均±標準偏差として示す)。
ラット血漿および肝臓組織におけるSSAO活性を、Promega(V1402)からのMAO-Glo(登録商標)アッセイキットを用いて測定する。化合物処置後のラットにおける残りのSSAO活性を、MAO阻害剤クロルギリンおよびパルギリンの存在で反応しにくい血漿または肝臓溶解物における総アミンオキシダーゼ活性を測定することによって推定する。ラットに、実施例1の化合物を15、3、0.6、0.12、0.025、0.005mg/kgの用量で投与する。コントロール群を、同一の容量(2ml/kg)の投薬ベヒクル(ヒドロキシエチルセルロース 1w/v%、0.25% Tween80)として投与する。化合物処置2または24時間後の血漿および肝臓を回収し、分析するまで-78℃で保存する。組織溶解物は、溶解緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1% Triton X-100および1xロッシュコンプリートプロテアーゼインヒビター錠剤)中でホモジェナイズすることによって調製する。組織粒子は、4℃で2,000rpmにおける30分間の遠心分離によって取り除く。40μlの血漿または肝臓溶解物を、クロルギリン(10μM)およびパルギリン(10μM)と室温で20分間インキュベートし、発光基質(50μM)を60分間加える。生じた生成物を製造業者の方法に従って定量化する。MAO阻害剤の存在に対して反応しにくい活性フラクションを、残りのSSAO活性の代替物として用いる。実施例1の化合物を、様々な用量で投与される上記に基本的に記載されるプロトコールで評価する。結果を下記表に記載する。
実施例1の化合物のSSAOターゲットエンゲージメント
データは、平均±SEMとして示す(n=6)。
Claims (22)
- 式1:
[式中、
R1は、
R2は、H、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、Hまたは
R5は、H、-C1-4アルキル、-C3-4シクロアルキル、および-CH2-C3-4シクロアルキルからなる群から選択され;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、
a)式A:
[式中、Pgは、保護基である]
で示される化合物を、置換環状アミン化合物と反応させ、続いて脱保護工程により、式B:
[式中、R1は、式1で定義されるとおりである]
で示される化合物を生成し、
b)前記式Bで示される化合物を、適当なアミンで保護された2-ブロモメチル-3-フルオロ-プロピル-2-エン-アミンと反応させ、続いて脱保護工程により、式1で示される化合物を生成し、次いで
c)適宜、前記式1で示される化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程
を含む、方法。 - R3が、Hである、請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、一もしくは二塩酸塩として供される、請求項10に記載の方法。
- 工程a)が、式Aで示される化合物と置換環状アミンとの反応中に塩基の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムである、請求項13に記載の方法。
- 工程a)における式Aで示される化合物の保護基が、ベンジルである、請求項1に記載の方法。
- 工程a)の脱保護工程が、パラジウム触媒による水素化を用いる、請求項15に記載の方法。
- 工程b)の適当にアミンで保護された2-ブロモメチル-3-フルオロ-プロピル-2-エン-アミンが、tert-ブチル N-[(E)-2-(ブロモメチル)-3-フルオロ-アリル]カルバメートである、請求項1に記載の方法。
- 工程b)の脱保護工程が、酸を用いる、請求項17に記載の方法。
- 前記酸が、HClである、請求項18に記載の方法。
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