BR112021004635A2 - derivados de piridinil sulfonamida, composições farmacêuticas e usos das mesmas - Google Patents

derivados de piridinil sulfonamida, composições farmacêuticas e usos das mesmas Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE PERIDINIL SULFONAMIDA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS DAS MESMAS. A invenção refere-se a derivados de piridinil sulfonamida da fórmula (I) , em que R1, A e n são conforme definidos na descrição e nas reivindicações, ao seu uso como medicamentos, a métodos para seu uso terapêutico e a composições farmacêuticas que contêm os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS DE PIRIDINIL SULFONAMIDA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTI- CAS E USOS DAS MESMAS". Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos, em parti- cular derivados de piridinil sulfonamida, a processos para a preparação de tais compostos, ao seu uso como inibidores de AOC3, a métodos para seu uso terapêutico, em particular em doenças e condições medi- adas pela inibição de AOC3, e composições farmacêuticas que compre- endem os mesmos. Antecedentes da Invenção
[0002] A atividade enzimática de AOC3 (amina oxidase, contendo cobre 3; proteína de adesão vascular 1) foi descrita já em 1967 como uma atividade de monoamina oxidase no plasma de pacientes com do- ença hepática crônica (Gressner, A.M. et al., 1982, J. Clin Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, C.M. Jr. et al., 1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47). A AOC3 tem dois genes intimamente homólogos no genoma humano: AOC1 que corresponde a uma diamina oxidase (Chassande, O. et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489) e AOC2, uma SSAO com uma expressão específica na retina (Imamura, Y. et al., 1997, Ge- nomics 40: 277-283). A AOCA4 é uma sequência que não leva a um pro- duto gênico funcional em seres humanos em virtude de um códon ter- minal interno (Schwelberger, H.G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757- 762).
[0003] A enzima contém uma 2,4,5-tri-hidroxifenilalaninquinona (TPQ) oxidada e um íon cobre no lado ativo. Este centro catalítico ca- racterístico classifica a amina oxidase sensível à semicarbazida (SSAO, amina contendo cobre: oxido-redutase de oxigênio (desaminação)): a proteína da membrana de tipo Il pertence à família das amina oxidases que contêm cobre, juntamente com várias outras diaminas e as lisil oxi- dases. No entanto, as últimas enzimas podem ser distinguidas da AOC3 quanto à sua preferência por diaminas e a baixa sensibilidade para a inibição de semicarbazida (Dunkel, P. et a/., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839). Por outro lado, as monoamina oxidases contêm o cofator dinucleotídeo de flavina e adenina (FAD) em seu centro reativo, tal como a monoamina oxidase A (MAO-A) e a monoamina oxidase B (MAO-B) e seguem, portanto, um esquema de reação diferente.
[0004] A AOC3 catalisa um mecanismo de reação em duas etapas para a desaminação oxidativa de aminas alifáticas e aromáticas primá- rias. Em uma primeira reação, a amina primária forma uma base de Schiff com um grupo carbonila da TPQ. Após a abstração de um próton do carbono na posição a para o grupo amino, ocorre a hidrólise e um aldeído e a forma aminoquinol de TPQ são formados no sítio ativo. Na presença de oxigênio, a forma aminoquinol de TPQ é oxidada e hidroli- sada para regenerar TPQ sob a formação de amônia e peróxido com o auxílio do íon de cobre (Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269- 9278). Vários substratos da AOC3 foram descritos, tais como as aminas fisiológicas metilamina, dopamina ou aminoacetona, cujos produtos de oxidação foram associados a patologias cardiovasculares (Yu, P.H. et al., 1993, Diabetes 42: 594-603). As aminas sintéticas foram otimizadas para seu turnover pela AOC3 como derivados de benzilamina (Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208), C-Naftalen-1-metilamina (Marti, L. et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874) ou derivados de luciferina (Valley, M.P. et a/., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246). O último substrato pode ser usado para a detecção sensível da atividade de AOC3 no plasma, tecido ou para a caracterização bioquímica da en- zima.
[0005] Sob condições fisiopatológicas de alta atividade de AOC3, os produtos de aldeído são altamente reativos, levando a produtos finais de glicosilação avançada (Mathys, K.C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869), os quais são considerados marcadores e condutores dos mecanismos inflamatórios associados ao diabetes.
[0006] Além disso, o subproduto peróxido de hidrogênio é percebido pelo tecido como um mensageiro de inflamação. Este produto da reação é capaz de ativar o endotélio e promover a ativação de leucócitos.
[0007] A ligação e modificação de Siglec-10 como um substrato |i- gado à membrana fornece uma compreensão mecanicista de como a reação enzimática pode desencadear a transmigração de leucócitos através do endotélio ativado. A ligação de Siglec-10 a AOC3 foi mos- trada em vários ensaios de adesão e levou ao aumento da produção de peróxido de hidrogênio (Kivi, E. et a/., 2009, Blood 114: 5385-5392). À ligação de leucócitos ativados à AOC3 dimérica extracelular via Siglec- gera uma associação transitória com o endotélio ativado. Portanto, a velocidade de renovação de leucócitos é reduzida, o que aumenta a transmigração dos leucócitos para o interstício dos tecidos inflamados. Além disso, um motivo RGD conservado na superfície da AOC3 defende seu papel adesivo: a eliminação desta sequência reduziu o recruta- mento de leucócitos (Salmi, M. et a/., 2000, Circ. Res. 86: 1245-1251), provavelmente via uma falta de atividade de ligação à integrina B1 (As- pinall, A.l. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039).
[0008] Este achado se correlaciona com o fenótipo de camundon- gos com silenciamento (knock out) de AOC3, que exerce uma capaci- dade de transmigração de leucócitos e linfócitos reduzida (Stolen, C.M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115) em órgãos linfoides e tecido adiposo (Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083).
[0009] A atividade de AOC3 pode ser encontrada na maioria dos tecidos e é expressa principalmente em células endoteliais, células do músculo liso e adipócitos (Boomsma, F. et al., 2000, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol. 126: 69-78; O'Sullivan, J. et al., 2004,
Neurotoxicology 25: 303-315). Em seres humanos, em contraste com camundongos, a atividade de AOC3 é constitutiva nas células endoteli- ais sinusoidais do fígado (McNab, G. et a/., 1996, Gastroenterology 110: 522-528) e a expressão de mRNA é ainda positivamente regulada sob condições inflamatórias neste tecido (Lalor, P.F. et al., 2002, Immunol. Cell Biol. 80: 52-64); Bonder, C.S. et al., 2005, Immunity. 23: 153-163). A AOC3 não existe apenas como uma proteína da membrana, mas tam- bém pode ser encontrada como atividade plasmática solúvel provavel- mente em virtude de um processo de liberação mediado por metalopro- tease (Abella, A. et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438); Boomsma, F. et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007; Stolen, C.M. et al., 2004, Circ. Res. 95: 50-57)). Níveis elevados de AOC3 solúvel foram observados em diabetes (Li, H.Y. et al., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153), obe- sidade (Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H.G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692), insuficiência cardíaca congestiva (Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391), derrame he- morrágico (Hernandez-Guillamon, M. et a/l., 2012, Cerebrovasc. Dis. 33, 55-63), doença renal em estágio final (Kurkijarvi, R. et a/., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2876-2884) e doença inflamatória hepática (Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol. 161: 1549-1557). Para o último, os níveis de atividade plasmática de AOC3 foram correlacionados à fibrose hepática e servem como um preditor em pacientes com NAFLD (Weston, C.J. et al., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064). Após o transplante de fí- gados cirróticos, os níveis plasmáticos elevados de AOC3 voltaram aos valores normais, o que defende o fígado como a principal fonte de ativi- dade de AOC3 plasmática sob esta condição patológica (Boomsma, F. et al., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54).
[0010] O papel da AOC3 na ativação da inflamação por meio da ge- ração de peróxidos e do recrutamento de leucócitos para o endotélio ativado a torna um alvo atraente para o tratamento de componentes in- flamatórios em diversas doenças. Portanto, uma variedade de peque- nos compostos moleculares e anticorpos foram testados em diferentes modelos animais de doenças. Dentre eles, a inibição de AOC3 mostrou efeitos benéficos nos modelos de melanoma e câncer linfoma (Marttila- Ichihara, F. et a/., 2010, J. Immunol. 184: 3164-3173), inflamação aguda e crônica articular (Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 963-967) ou pulmonar (Foot, J.S. et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347: 365- 374, Schilter, H.C. et al., 2015, Resp. Res. 16:42), edema macular dia- bético (Inoue, T. et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233), fi- brose renal (Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916), rejeição de aloenxerto de fígado (Martelius, T. et a/., 2004, Am. J. Pathol. 165: 1993-2001) e doença hepática não alcoólica.
[0011] O desenvolvimento de um inibidor de AOC3 potente e bem tolerado seria, portanto, benéfico para o tratamento das respectivas do- enças humanas.
[0012] A enzima amina oxidase que contém cobre 2 (AOC2) é um membro da família das amina oxidases homodiméricas sensíveis à ini- bição de semicarbazida. A enzima humana compartilha 65 % de seus aminoácidos com o homólogo AOC3 mais próximo (Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53). A superexpressão recombinante da versão mais longa sv1 fornece evidências de expressão na superfície celular e ativi- dade enzimática, enquanto que a versão mais curta sv2 permanece ci- toplasmática em um sistema de expressão HEK293 in vitro. AOC2 e AOC3 exibem perfis de substrato diferentes em virtude de diferenças estruturais nos sítios ativos: a AOC2 exerce uma alta prevalência para 2-feniletilamina e triptamina e uma baixa atividade no turnover de meti- lamina ou benzilamina comparado com a atividade enzimática da AOC3. No entanto, ambas as enzimas podem formar heterodímeros que re-
constituem centros enzimáticos ativos com seletividade de substrato re- tida. A análise de expressão do mMRNA de AOC2 mostra uma ampla ex- pressão das duas variantes de emenda (splice) sv1 e sv2 do gene de AOC?2 no pulmão, cérebro, coração, fígado, rim, pâncreas e linfócitos do sangue periférico (Kaitaniemi et a/., 2009, Cellular and Molecular Life 66: 2743-2757). De acordo com a atividade enzimática tecidual da AOC?2, o único tecido humano com alta atividade similar à AOC2 é a retina e a expressão está associada aos capilares retinais, conforme demonstrado por estudos imuno-histológicos. Em camundongos, a maior expressão de mRNA de AOC2 também é encontrada na retina dos camundongos, no entanto, os sinais de MRNA e expressão de pro- teína são encontrados predominantemente na camada de células gan- glionares da retina. Em ratos, a sequência genômica do gene de AOC2 contém um códon terminal na região do éxon 1 que define o compri- mento do peptídeo para 17 % da proteína AOC2 de camundongo e hu- mana, dando origem a uma proteína não funcional (Zhang et a/l., 2003, Gene 318: 45-53).
[0013] De acordo com a função enzimática e localização de expres- são, a função fisiológica da AOC2 pode ser uma reminiscência do ho- mólogo AOC3 que é descrito como relevante, por exemplo, para infla- mação neurovascular, inflamação retinal e recrutamento de células imu- nes (Matsuda et a/., 2017, Invest Ophthalmol Vis Sci. 58 (7): 3254-3261, Noda et al., 2008, FASEB J. 4: 1094-103). Os dados sobre a inibição farmacológica ou depleção genética de AOC2 não estão disponíveis até o momento e, portanto, é difícil estimar a contribuição da AOC2 para a inflamação vascular da retina.
[0014] No entanto, comparado com a inibição de AOC3 apenas, uma inibição combinada de AOC2 e AOC3 pode aumentar a potência anti-inflamatória no homem, em particular para o tratamento de doenças oculares.
[0015] Inibidores de AOC3 são conhecidos na técnica, por exemplo, os compostos descritos nos documentos WO 2013/163675, WO 2018/027892, WO 2018/148856 e WO 2018/149226. Os derivados de piridinil sulfonamida da presente invenção podem conferir diversas van- tagens, tais como potência aumentada, seletividade aprimorada, ligação reduzida à proteínas plasmáticas, perfil enzimático CYP (citocromo P450) aprimorado e estabilidade metabólica elevada, estabilidade quíi- mica elevada, distribuição tecidual aprimorada, por exemplo, exposição cerebral reduzida, perfil de efeitos colaterais e/ou tolerabilidade aprimo- rados e, consequentemente, baixa toxicidade, risco reduzido de causar eventos adversos ou efeitos colaterais indesejáveis e solubilidade au- mentada.
[0016] As piridinil sulfonamidas da presente invenção exibem inibi- ção aumentada de AOC2 humana.
[0017] Os derivados de piridinil sulfonamida da presente invenção exibem seletividade aumentada pela AOC1. A expressão e a atividade enzimática de AOC1 são encontradas principalmente no intestino, na placenta e nos rins. A enzima catalisa a oxidação de aminas primárias derivadas da nutrição e protege o indivíduo contra os efeitos cardiome- tabólicos da histamina, putrescina, triptamina e cadaverina. A inibição de AOC1 pode levar ao comprometimento da tolerância à histamina in- gerida, resultando em aumento dos níveis plasmáticos e teciduais de histamina, o que pode causar eventos adversos ou efeitos colaterais indesejáveis, tais como diminuição da pressão arterial e compensação por aumento da frequência cardíaca, taquicardia, dor de cabeça, rubor, urticária, prurido, broncoespasmo e parada cardíaca (Maintz L. e Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96). A consequência da inibição de AOC1 em combinação com a ingestão de histamina foi demonstrada em experimentos com porcos: após a aplicação do inibidor de AOC1 ami- noguanidina (100 mg/kg) e sonda de histamina (2 mg/kg), os animais experimentaram níveis elevados de histamina no sangue acompanha- dos com uma queda da pressão sanguínea, aumento da frequência car- díaca, rubor, vômito e morte (3 de 15 animais) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) sob as condições experimentais. A intolerân- cia à histamina em seres humanos foi associada a mutações na região promotora da AOC1, levando à redução da expressão de mRNA e da atividade plasmática de AOC1 (Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-—902). Objetivo da Presente Invenção
[0018] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compos- tos, em particular novos derivados de piridinil sulfonamida, os quais são ativos em relação à AOC2 e AOC3.
[0019] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, em particular novos derivados de piridinil sulfonamida, os quais têm um efeito inibidor sobre a AOC2 e AOC3 in vitro e/ou in vivo e possuem propriedades farmacológicas e farmacocinéticas adequadas para usá-los como medicamentos.
[0020] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer inibidores duplos eficazes de AOC2 e AOC3, em particular para o tratamento de várias doenças, por exemplo, câncer, NASH (esteato-hepatite não al- coólica), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia e derrame, em parti- cular derrame hemorrágico.
[0021] Outro objetivo da presente invenção é fornecer inibidores du- plos de AOC2 e AOC3 eficazes para o tratamento de transtornos meta- bólicos, tais como câncer, NASH (esteato-hepatite não alcoólica), fi- brose pulmonar, retinopatia, nefropatia e derrame, em particular der- rame hemorrágico.
[0022] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de AOC?2 e AOC3 em um paciente.
[0023] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma com- posição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção.
[0024] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma com- binação de pelo menos um composto de acordo com a invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0025] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer métodos para a síntese dos novos compostos, em particular derivados de piridinil sulfonamida.
[0026] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer compos- tos iniciais e/ou intermediários adequados em métodos para a síntese dos novos compostos.
[0027] Outros objetivos da presente invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica através da descrição anterior e a se- guir e os exemplos. Objeto da Invenção
[0028] No escopo da presente invenção, surpreendentemente, des- cobriu-se agora que os novos compostos de fórmula geral (1), conforme descrito a seguir, exibem uma atividade inibidora em relação à AOC2 e AOC3.
[0029] De acordo com aspecto adicional da presente invenção, des- cobriu-se que os novos compostos de fórmula geral (|), conforme des- crito a seguir, exibem uma atividade inibidora em relação à AOC3.
[0030] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula geral: (R'), F GC) Ns em oo O), em que:
oanelA é selecionado a partir do grupo A-G1 que consiste em:
O Or Dr Or
, , e ;
R' é selecionado a partir do grupo R'-G1 que consiste em H, F, Cl, Br, CN, -OH, C14-alquila, -O-(C1-4-alquila), -(CH2)1m-COOH, - (CH2)m-C(=O0)-O-(C1-1-alguila), — -C(=O)-heterociclila, — -(CH2)m-C(=O)- NH>2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), -(CH2)»n-C(=O)-N(C1-1-alquila),, - C(=O)-NH-C3.e-cicloalquila, — -C(=O)-NH-heterocíclila, — -(CH2)m-NH- C(=O0)-(C1-3-alquila), — -N(C1-3-alquila)-C(=O)-(C1-1-alquila), — -N(C1-3-al- quila)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), heterociclila e fenila,
em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou-O-(C1-3- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1- 3-alquila, -C(=O0)-CH3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é2de n é um número inteiro selecionado a partir de 1e 2; e m éum número inteiro selecionado a partir de 0, 1e2;e em que, em qualquer definição mencionada aqui antes, se não especificado de outro modo, qualquer grupo ou subgrupo alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada e é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F,,
um tautômero ou estereômeros do mesmo,
ou um sal do mesmo,
ou um solvato ou hidrato do mesmo.
[0031] Em aspecto adicional, a presente invenção refere-se a pro- cessos para a preparação de um composto de fórmula geral (1) e a no- vos compostos intermediários nestes processos.
[0032] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um sal dos compostos de fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção, em particular um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0033] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de fórmula geral (|) ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.
[0034] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças ou condições que são medi- adas pela inibição da atividade de AOC3 em um paciente que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula ge- ral (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao paciente.
[0035] De acordo com aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para o tratamento de câncer, NASH (esteato-hepatite não alcoólica), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia ou derrame em um paciente que precisa do mesmo caracterizado pelo fato de que um com- posto de fórmula geral (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao paciente.
[0036] De acordo com aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula geral (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para um mé- todo terapêutico conforme descrito acima ou a seguir.
[0037] De acordo com aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da fórmula geral (|) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso em um método terapêutico conforme descrito acima ou a seguir.
[0038] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou condição mediada pela inibição de AOC3 em um paciente que inclui a etapa de administrar ao paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral (1) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0039] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula geral (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêu- ticos adicionais para o tratamento ou prevenção de doenças ou condi- ções que são mediadas pela inibição de AOC3.
[0040] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula geral (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcional- mente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.
[0041] Outros aspectos da invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir do relatório descritivo e da parte experimental, conforme descrito acima e a seguir. Descrição Detalhada
[0042] Salvo indicação em contrário, os grupos, resíduos e substi- tuintes, particularmente A, R' e R?, são definidos conforme acima e a seguir. Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrem várias vezes em um composto tal como, por exemplo, R?, eles podem ter significados iguais ou diferentes. Alguns significados preferidos de grupos individu- ais e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão for- necidos a seguir. Qualquer uma destas definições pode ser combinada entre si.
A: A-G1:
[0043] O anel A é, de preferência, selecionado a partir do grupo A- G1 conforme definido acima. A-G2:
[0044] Em outra modalidade, o anel A é selecionado a partir do O- grupo A-G2 que consiste em . A-G3:
[0045] Em outra modalidade, o anel A é selecionado a partir do O- grupo A-G3 que consiste em . A-G4:
[0046] Em outra modalidade, o anel A é selecionado a partir do D- grupo A-G4 que consiste em . A-G5:
[0047] Em outra modalidade, o anel A é selecionado a partir do
O grupo A-G5 que consiste em . R': R*-G1:
[0048] O grupo R' é, de preferência, selecionado a partir do grupo R*-G1 conforme definido acima. R'-G1a:
[0049] Em uma modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G1a que consiste em: H, F, CI, -OH, C14-alquila, -O-(C1-2-alquila), -(CH2)1m-COOH, - (CH2)m-C(=O0)-O-(C1-2-alguila), — -C(=O)-heterociclila, — -(CH2)m-C(=O)-
NH2, -(CH2)Mm-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)(C1-3-al- quila), -C(=O)-NH-ciclopropila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)m-NH- C(=O0)-(C1-3-alquila), — -N(C1-2-alquila)-C(=O)-(C1-2-alquila), — -N(C1-2-al- quila)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-2-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou-O-(C1-2-al- quila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1- 2-alquila, -C(=O0)-CH3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que mé O oul;e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'*-G1b:
[0050] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G1b que consiste em: H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=0)-O- CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1.3-alquila), -(CH2)-C(=O)- N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -C(=O)-NH-ciclopropila, 1-(ci- clopropilcarbonil)-piperidin-4-ila e 3-metil-2-0xo0-imidazolidin-1-ila, em que cada grupo ou subgrupo etila é opcionalmente subs- tituído na posição 2 por um átomo de F, um grupo OH ou-O-CH;z; e em que cada grupo ou subgrupo propila é opcionalmente substituído na posição 2 ou 3 por 1 a 3 átomos de F; e em que mé O oul;e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
[0051] Se n é 2, o segundo grupo R' de R!-G1, RI-G1a ou R-G1b é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em F, CH;, CF; e fenila. R*-G2:
[0052] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G2 que consiste em: H, F, -OH, Cr1.4-alquila, -O-(C1-4-alquila), -(CH2)1n-COOH, - (CH2)m-C(=O0)-O-(C1-1-alguila), — -C(=O)-heterociclila, — -(CH2)m-C(=O)- NH>2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), -(CH2)»n-C(=O)-N(C1-1-alquila),, - C(=O)-NH-C3.e-cicloalquila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)m-NH-C(=O) -(C1-3-alquila), — -N(C1-3-alquila)-C(=O)-(C1-4-alquila), — -N(C1-3-alquila)- C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1-3- alquila, -C(=O0)-CH;3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
R'-G2a:
[0053] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G2a que consiste em: H, -OH, Cri.2-alguila, -O-(C1-2-alquila), -(CH2)14-COOH, - (CH2)m-C(=0)-O-(C1-2-alquila), -C(=O)-heterociclila, -(CH2)Mm-C(=O)-NH,, - (CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-alquila)2, -C(=O)- NH-Ca.e-ciclopropila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3- alquila), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-alquila), -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)- NH-(C1-3-alquila), heterociclila e fenila,
em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou -O-CH;3; e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1.3-alquila e — C(=0)-CH;3; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'-G2b:
[0054] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G2b que consiste em: H, -OH, C1.2-alquila, -O-CHs3, -(CH2)Mm-COOH, -(CH2)Im-C(=O)- O-CH3, -C(=O)-heterociclila, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH- (C14-alquila), -(CH2)Mm-C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-Cz.e-ciclopropila, - C(=O)-NH-tetra-hidropiranila, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-alquila), -N(CH3)- C(=0)-CH3, -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-CH;, imidazolidinila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH; e em que o grupo imidazolidinila é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo e CH;3, e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um CH;3; e em que mé O oul;e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
[0055] Os grupos R'-G2, R!-G2a e R'-G2b são, de preferência,
combinados com o grupo A-G2.
[0056] Se n é 2, o segundo grupo R' de R!-G2, R!-G2a ou R'-G2b é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em CH;s, CF; e fenila. R*-G3:
[0057] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G3 que consiste em: H, F, CI, -OH, -O-(C14-alquila), -C(=O)-heterociclila, -(CH2)»m- C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-al- quila)a, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alquila) e -N(C1-3-alquila)-C(=O)-(C1-1- alquila), em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um grupo oxo ou C1-3-al- quila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
R'-G3a:
[0058] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G3a que consiste em: H, F, -OH, -O-(C1.2-alquila), -C(=O)-morfolinila, -C(=O)-NH>, -C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -C(=O)-N(C1-3-alquila)-, -NH-C(=0)-(C1-2-al- quila) e -N(CH3)-C(=0O)-(C1-2-alquila), em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'-G3b:
[0059] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G3b que consiste em: H, F, -OH, -O-CH3, -C(=O)-morfolinila, -C(=O)-NH>, -C(=O)- NH-(C1-4-alquila), -C(=O)-N(CH3)2 e -NH-C(=O0)-(CH;), em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por um grupo OH; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
[0060] Os grupos R!-G3, R'-G3a e R'-G3b são, de preferência, combinados com o grupo A-G3.
[0061] Se n é 2, o segundo grupo R' de R1-G3, R!-G3a ou R'-G3b é, de preferência, F.
R*-G4:
[0062] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R!-G4 que consiste em: H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)nm-C(=0)-O-(C1-1-alquila), -C(=O)- heterociclila, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alquila) e - (CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alquila)>, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um grupo oxo ou C1-3-al- quila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é
2.
R'-G4a:
[0063] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G4a que consiste em: H, -COOH, -C(=0)-O-(C1-2-alguila), -C(=O)-morfolinila, - C(=O)-NH>, -C(=O)-NH-(C1-4-alquila) e -C(=O)-N(C1-4-alquila),, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'-G4b:
[0064] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G4b que consiste em: H, -COOH, -C(=0)-O-CHs, -C(=O)-morfolinila, -C(=O)-NH>, - C(=O)-NH-(C1-1-alquila) e -C(=O)-N(CH3)(C1-4-alquila), em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por um grupo -O-CH;.
[0065] Os grupos R!-G4, R'-G4a e R'-G4b são, de preferência, combinados com o grupo A-G4.
[0066] Se A é selecionado a partir de A-G4, n é, de preferência, 1. R*-G5:
[0067] Em uma modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G5 que consiste em: H, F, CI, Br, CN, -OH, C1.4-alquila, -O-(C1-4-alquila), -C(=O)- NH>2, -C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -C(=O)-N(C1-4-alquila)? e heterociclila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1- 3-alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila e piperidinila, e é opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, -C(=O)-CH;3 ou -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'-G5a:
[0068] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G5a que consiste em: H, F, -OH, C1.4-alquila, -O-(C1-2-alquila), -C(=O)-NH>, -C(=O)- NH-(C1-2-alquila), -C(=O)-N(C1-2-alquila)? e piperidinila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH; e em que o grupo piperidinila é opcionalmente substituído por um grupo —C(=O)-CH3 ou -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2. R'-G5b:
[0069] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R'-G5b que consiste em: H, F, -OH, C1.4-alquila, -O-CH3, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH- (CH3), -C(=O)-N(CHs3)2 e piperidinila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por um grupo OH; e em que o grupo piperidinila é opcionalmente substituído por um grupo —C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2.
[0070] Os grupos R'-G5, R!-G5a e R'-G5b são, de preferência, combinados com o grupo A-G5.
[0071] Se n é 2, o segundo grupo R' de R'-G5, R'!-G5a ou R'-G5b é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em F e CHs.
n
[0072] Em uma modalidade, n é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2.
[0073] De preferência, n é 1.
[0074] Em outra modalidade, n é 2. m
[0075] Em uma modalidade, m é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2.
[0076] De preferência, m é O ou 1.
[0077] Em outra modalidade, m é O.
[0078] Em ainda outra modalidade, m é 1.
[0079] As modalidades preferidas a seguir dos compostos de fór- mula | são descritas usando as fórmulas genéricas |.1 a 1.4, em que quaisquer tautômeros, solvatos, hidratos e sais dos mesmos, em parti- cular os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são abrangi- dos.
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[0080] Nas fórmulas acima (1.1) a (14), ne o grupo R'? são conforme definido acima.
[0081] Exemplos de modalidades subgenéricas preferidas (E) de acordo com a presente invenção são apresentados na tabela a seguir, em que cada grupo substituinte de cada modalidade é definido de acordo com as definições apresentadas acima: [essiad Trómas TA TR E de we 2 E Ee e E de re 12 E de Re E de res 12 E e es FE de ee 6 E de ee E de re 1: sm q qe e 1 mm jr jm |
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[0082] Compostos preferidos da invenção incluem: o F H = MÁ do CC A | ho»
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[0083] Compostos particularmente preferidos, incluindo seus tautô- meros e estereômeros, os sais dos mesmos ou quaisquer solvatos ou hidratos dos mesmos, são descritos na seção experimental a seguir.
[0084] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese que são conhecidos por aqueles versados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. De preferência, os compostos são obtidos de forma análoga aos métodos de prepara- ção explicados mais detalhadamente a seguir, em particular conforme descrito na seção experimental. Termos e Definições
[0085] Os termos não especificamente definidos no presente docu- mento devem ter os significados que seriam dados aos mesmos por aqueles versados na técnica à luz da descrição e do contexto. Conforme usado no relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado o contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções são seguidas.
[0086] Os termos "composto(s) de acordo com a presente inven- ção", "composto(s) de fórmula (1)", "composto(s) da invenção" e assim por diante denotam os compostos da fórmula (1) de acordo com a pre- sente invenção, incluindo seus tautômeros, estereômeros e misturas dos mesmos e os sais dos mesmos, em particular os sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos e hidratos de tais compos- tos, incluindo os solvatos e hidratos de tais tautômeros, estereômeros e sais dos mesmos.
[0087] Não obstante o acima, os compostos da invenção são sem- pre E-configurados na porção fluoreto de vinila.
[0088] Os termos "tratamento" e "tratar" abrangem tratamento pre- ventivo, isto é, profilático, ou terapêutico, isto é, curativo e/ou paliativo. Assim, os termos "tratamento" e "tratar" compreendem o tratamento te- rapêutico de pacientes que já desenvolveram a dita condição, em parti- cular na forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser um trata- mento sintomático para aliviar os sintomas da indicação específica ou um tratamento causal para reverter ou reverter parcialmente as condi- ções da indicação ou interromper ou retardar a progressão da doença. Assim, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para terapia crônica. Além disso, os termos "trata- mento" e "tratar" compreendem tratamento profilático, isto é, um trata- mento de pacientes em risco de desenvolver uma condição supracitada, deste modo, reduzindo o dito risco.
[0089] Quando a presente invenção refere-se a pacientes que re- querem tratamento, ela refere-se principalmente ao tratamento em ma- míferos, em particular seres humanos.
[0090] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou pre- vine a doença ou condição específica, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença ou condição específica ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença ou condição es- pecífica descrita no presente documento.
[0091] Os termos "modulado" ou "modulação" ou "modulado(s)", conforme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, referem-se à inibição de AOC3 com um ou mais compostos da presente invenção.
[0092] Os termos "mediado" ou "mediação" ou "mediar", conforme usado no presente documento, salvo indicação em contrário, referem- se ao (i) tratamento, incluindo prevenção da doença ou condição parti- cular, (ii) atenuação, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da doença ou condição específica ou (ili) prevenção ou retardo do início de um ou mais sintomas da doença ou condição específica descrita no pre- sente documento.
[0093] O termo "substituído", conforme usado no presente docu- mento, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designados são substituídos por uma seleção do grupo indi- cado, contanto que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substituição resulte em um composto aceitavelmente estável.
[0094] Nos grupos, radicais ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antes do grupo, por exemplo, C1-6-alquila significa um grupo ou radical alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo indicado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3-alquila-" significa um grupo arila que está ligado a um grupo C1-3-alguila, o último dos quais está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.
[0095] No caso onde um composto da presente invenção é repre- sentado na forma de um nome químico e como uma fórmula, em caso de qualquer discrepância, a fórmula deve prevalecer.
[0096] Um asterisco pode ser usado nas fórmulas secundárias para indicar a ligação que está conectada à molécula central, conforme defi- nido.
[0097] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais próximo do núcleo ou do grupo ao qual o substi- tuinte está ligado.
[0098] Por exemplo, o termo "grupo 3-carboxipropila" representa o seguinte substituinte: : 1 3 OH
FX em que o grupo carbóxi está ligado ao terceiro átomo de carbono do grupo propila. Os termos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" ou "ciclopropilmetil-" representam os seguintes grupos: CH, 123 : her, O 123, He cH <<
[0099] O asterisco pode ser usado nas fórmulas secundárias para indicar a ligação que está conectada à molécula central conforme defi- nido.
[0100] Em uma definição de um grupo, o termo "em que cada grupo X, Y e Z é opcionalmente substituído por" e assim por diante denota que cada grupo X, cada grupo Y e cada grupo Z, cada um como um grupo separado ou cada um como parte de um grupo composto, pode ser substituído conforme definido. Por exemplo, uma definição "Rº denota H, C1-3-alquila, Ca.e-cicloalquila, Ca-e-cicloalquil-C1-3-alquila ou C1-3-al- quil-O-, em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais Lº“" ou similar significa que em cada um dos grupos supracita- dos que compreendem o termo alquila, isto é, em cada um dos grupos C1-3-alquila, Ca.6-cicloalquil-C1-3-alquila e C1-3-alquil-O-, a porção alquila pode ser substituída por Lº, conforme definido.
[0101] Daqui em diante, o termo bicíclico inclui espirocíclico.
[0102] A menos que especificamente indicado, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anexo, uma determinada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os estereômeros, isô- meros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereôme- ros, etc.) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporções do enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto. Não obstante o acima, os compostos da inven- ção são sempre E-configurados na porção fluoreto de vinila.
[0103] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no pre- sente documento para referir-se aos compostos, materiais, composi- ções e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de se- res humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ex- cessiva ou outro problema ou complicação e comensurável com uma proporção risco/benefício razoável.
[0104] Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuti- camente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto original é modificado pela preparação de sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, porém sem limitações, sais de ácidos minerais ou orgâ-
nicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgâni- cos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e assim por di- ante.
[0105] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados pela reação do ácido livre ou formas básicas destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico, tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila ou uma mistura dos mesmos.
[0106] Sais de outros ácidos que não aqueles mencionados acima os quais, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção, também compreendem uma parte da invenção.
[0107] O termo halogênio denota, de modo geral, flúor, cloro, bromo e iodo.
[0108] O termo "C7-n-alquila", em que n é um número inteiro a partir de 1 a n, individualmente ou em combinação com outro radical, denota um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H30-CH2-CH2-, H30-CH(CH3)-, H30-CH2-CH2-CH>-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3GC-CH(CH3)-CH2-, H30-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH>2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3a)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH (CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H30-C(CH3).-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH (CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0109] O termo "Ca.n-cicloalquila", em que n é um número inteiro a partir de 4 a n, individualmente ou em combinação com outro radical, denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado e não ramificado com 3 a n átomos de C. O grupo cíclico pode ser mono-, bi-, tri- ou espirocí-
clico, mais preferivelmente monocíclico. Exemplos de tais grupos ciclo- alquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclododecila, biciclo[3.2.1]octila, es- piro[4.5]decila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, etc.
[0110] Muitos dos termos fornecidos acima podem ser usados re- petidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.
[0111] Todo o restante e os substituintes, conforme definido anterior- mente e a seguir, podem ser substituídos por um ou mais átomos de F. Atividade Farmacológica
[0112] A atividade dos compostos da invenção pode ser demons- trada usando o seguinte ensaio de AOC3: Ensaio Bioquímico de AOC3
[0113] O ensaio MAO-Glo?“Y (comercialmente disponível a partir da PROMEGA, ttV1402) fornece um método sensível para a medição da atividade de monoamina oxidase (MAO) (Valley, M.P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246) a partir de uma variedade de tecidos, fluidos biológicos ou enzimas expressas ou purificadas recombinantes. Como um substrato, é usado um derivado da luciferina de besouro (ácido (48S)- 4,5-di-hidro-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-4-tiazol-carboxílico), a qual é oxi- dada em uma porção amina primária. Após uma eliminação espontânea e uma reação catalisada por esterase, o turnover da luciferina pela luci- ferase é registrado como um sinal de atividade de AOC3.
[0114] Para determinação da atividade de AOC3 ou potência inibi- dora do composto, os compostos inibidores são dissolvidos em DMSO e ajustados para a respectiva concentração de ensaio com tampão de reação (HEPES a 50 mM, KCI a 5 MM, CaCl2 a 2 mM, MgCl2 a 1,4 mM, NaCl a 120 mM, Tween 20 a 0,001 % (v/v), TCEP a 100 uM, pH de 7,4). Uma alíquota de 3 uL da diluição do composto é adicionada a uma placa com 384 cavidades (Optiplate, PS, fundo plano, branco, PERKIN EL- MER, t6007290) em uma concentração final de DMSO de 6,6 %. Célu- las CHO recombinantes que superexpressam a enzima AOC3 humana (1500 células/cavidade), de camundongo (1000 células/cavidade) ou de rato (500 células/cavidade) são diluídas em tampão de reação e adicio- nadas em um volume de 15 uL às cavidades. Após incubação durante minutos a 37 ºC, 2 uL de substrato MAO (dissolvido em DMSO a 16 mM, ajustado para concentração de ensaio com tampão de reação para uma concentração de ensaio final de 20 uM) são adicionados e incuba- dos adicionalmente durante 60 minutos a 37 ºC. O turnover do substrato é determinado pela adição de 20 uL da mistura de detecção que foi ge- rada pela adição de tampão de reconstituição com esterase (PRO- MEGA, HV1402) ao reagente de detecção luciferina (PROMEGA, tV1402). Após um período de incubação de 20 minutos, o sinal lumi- nescente é medido com um instrumento Envision 2104 Multilabel Rea- der (PERKIN ELMER).
[0115] Ensaios alternativos para a determinação da atividade enzi- mática de AOC3 podem ser extração do produto da reação de benzila- mina marcado com *“C ou a reação Amplex Red Monoamine Oxidase (Molecular Probes, Holanda), conforme descrito em Gella et a/l. (Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018).
[0116] Os compostos de fórmula geral (1) de acordo com a invenção, por exemplo, têm valores de ICso abaixo de 5000 nM, particularmente abaixo de 1000 nM, de preferência abaixo de 300 nM, mais preferivel- mente abaixo de 100 nM. Ensaio Bioquímico de AOC2
[0117] O Amplex& Red Assay (comercialmente disponível a partir da Thermo Fisher Scientific) fornece um método sensível para a detec- ção de H2O> gerado durante reações enzimáticas, tal como a oxidação de amina catalisada por AOC2. O reagente do ensaio é um substrato incolor (N-acetil-3,7-di-hidroxifenoxazina) que reage em uma estequio- metria de 1:1 com o peróxido de hidrogênio (H2O0>2) para produzir o co- rante fluorescente resorrufina (7-hidroxifenoxazin-3-ona, excita- ção/emissão máximas = 570/585 nm). Para determinação da atividade de AOC?2 ou potência de inibição de AOC2 do composto, os compostos inibidores são dissolvidos em DMSO e ajustados para a respectiva con- centração de ensaio 20x com tampão de reação (fosfato de sódio a 100 MM, Pluronic F-127 a 0,05 % (tfP3000MP Sigma-Aldrich, pH de 7,4). Uma alíquota de 5 uL da diluição do composto é adicionada a uma placa com 96 cavidades (fundo plano F, preto, GREINER Bio-one, f655900) em uma concentração de DMSO de 2 %.
[0118] Um homogenato celular que contém enzima AOC? é gerado por meio de transfecção transitória de 6x10º células HEK293 por frasco (T75) com 9 ug de pCMV-SPORT6-AOC2 (BC142641rc, XpCS6 (BC142641)-seg-TCHS1003-GVO-TRI, BioCat) em 750 ul de meio de cultura EMEM (t%BE12-611F, Lonza) e 33,75 ul de Attractene (t301005, Qiagen). As células são cultivadas durante 3 dias em meio de cultura EMEM que contém FCS a 10 % (tt04-00-1A, Biological Industries). Após lavagem duas vezes com PBS gelado, as células são lisadas por meio de homogeneização mecânica e os sobrenadantes clarificados são con- gelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80 ºC.
[0119] Para determinação da atividade enzimática de AOC?2, os li- satos celulares são descongelados em gelo e diluídos a 1:1 com tampão de reação. Uma alíquota de 45 uL é adicionada à diluição do composto e incubada durante 30 min a 37 ºC. A reação enzimática é iniciada com a adição de 50 uL de mistura de reação Amplex& Red (concentração final do ensaio: fosfato de sódio a 100 mM, reagente Amplex& Red a 120 uM (tA22177 Molecular Probes), 1,5 U/mL de peroxidase de rábano (HP8375 Sigma- Aldrich), feniletilamina a 2 mM (HP6513-25G Sigma- Aldrich), Pluronic F-127 a 0,05 % (fP3000MP Sigma-Aldrich), pH de 7,4,
37 ºC).
[0120] O turnover em função do tempo do substrato é determinado diretamente com um leitor de fluorescência (Ex 540 nm/Em 590 nm) como o instrumento Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER) durante 60 min (cf. Anal Biochem (1997) 253: 169-174; Anal Biochem (1997) 253: 162-168). Ensaio Bioquímico de AOC1
[0121] O ensaio Amplex& Red (disponível a partir da Thermo Fisher Scientific) fornece um método sensível para a detecção de H2O02 gerado durante reações enzimáticas, tal como a oxidação de amina catalisada por AOC1. O reagente do ensaio é um substrato incolor (N-acetil-3,7-di- hidroxifenoxazina) que reage em uma estequiometria de 1:1 com o pe- róxido de hidrogênio (H2O>2) para produzir o corante fluorescente resor- rufina (7-hidroxifenoxazin-3-ona, excitação/emissão máximas = 570/585 nm).
[0122] Para determinação da atividade de AOC1 ou potência de ini- bição de AOC1 do composto, os compostos inibidores são dissolvidos em DMSO e ajustados para a respectiva concentração de ensaio com tampão de reação (fosfato de sódio a 100 mM, Pluronic F-127 a 0,05 % (HP3000MP Sigma-Aldrich), pH de 7,4). Uma alíquota de 3 uL da dilui- ção do composto é adicionada a uma placa com 384 cavidades (Opti- plate, PS, fundo plano F, preto, PERKIN ELMER, tt6007270) em uma concentração de DMSO de 6,6 %.
[0123] Uma alíquota de enzima AOC1 (t8297-AO-010, R&D Sys- tems) é descongelada em gelo, diluída em tampão de reação e adicio- nada em um volume de 7 uL às cavidades para dar uma concentração de ensaio final de 1 ng/cavidade. Após incubação do inibidor e da en- zima durante 30 minutos a 37 ºC, a reação enzimática é iniciada com a adição de 10 uL da mistura de reação Amplex& Red (concentração final do ensaio: fosfato de sódio a 100 mM, reagente Amplex& Red a 120 uM
(HA22177 Molecular Probes), 1,5 U/mL de peroxidase de rábano (HP8375 Sigma-Aldrich), putrescina a 200 uM (tP7505 Sigma-Alrdich), Pluronic F-127 a 0,05 % (tP3000MP Sigma-Aldrich), pH de 7,4, 37 ºC).
[0124] Após uma incubação durante 30 minutos a 37 ºC, o turnover do substrato é determinado diretamente (ou após a adição de um ex- cesso de um inibidor de amina-oxidase) com um leitor de fluorescência (Ex 540 nm/Em 590 nm), tal como o instrumento Envision 2104 Multila- bel Reader (PERKIN ELMER).
[0125] Na tabela a seguir, é apresentada a atividade expressa como IC5o (nM) de compostos de acordo com a invenção, em que os valores de IC5o são determinados nos ensaios de AOC3, AOC2 e AOC1, con- forme descrito anteriormente. O termo "Exemplo" refere-se aos números dos exemplos de acordo com a seção experimental a seguir.
[0126] Dados biológicos dos compostos da presente invenção obti- dos nos ensaios de AOC3, AOC2 e AOC1. nd = não determinado.
o1 12nM 162 nM 43370 nM 02 33 nM 1139 nM > 49992 nM o3 25 nM 1022 nM 23641 nM 04 49 nM 806 nM > 50000 nM os 73 nM 629 nM > 50000 nM o6 61 nM 593 nM > 50000 nM o7 37 nM 531 nM > 50000 nM o8 37 nM 524 nM > 50000 nM o9 39 nM 489 nM 6174 NM 52 nM 407 nM > 50000 nM E 12nM 401 nM > 49954 nM 12 38 nM 385 nM > 49980 nM 13 43 nM 358 nM > 50000 nM 14 41 nM 306 nM 14255 nM
38 nM 263 nM > 50000 nM 16 30 nM 262 nM > 50000 nM 7 8 nM 251 nM > 50000 nM 18 37 nM 244 nM > 50000 nM 19 32 nM 214 nM > 50000 nM 54 nM 192 nM > 50000 nM 21 20 nM 190 nM > 49974 nM 22 11 AM 188 nM > 50000 nM 23 62 nM 180 nM > 50000 nM 24 28 nM 165 nM > 50000 nM 36 nM 164 nM 26661 nM 26 45 nM 164 nM > 50000 nM 27 51 nM 160 nM > 50000 nM 28 42 nM 158 nM > 49948 nM 29 36 nM 151 nM > 49966 nM 46 nM 126 nM 11387 nM 31 21 nM 121 nM > 49970 nM 32 17 nM 73 NM 39500 nM 33 15 nM 49 nM 33032 nM 34 14 nM 14 nM 15847 nM 38 nM 207 nM > 50000 nM 36 67 nM 551 nM > 50000 nM 37 15 nM 451 nM 22572 nM 38 13 nM 278 nM > 49976 nM 39 19 nM 262 nM 16975 nM 40 26 nM 125 nM > 50000 nM 41 5 nM 123 nM 25390 nM 42 20 nM 87 nM > 49973 nM 43 16 nM 69 nM 36481 nM
44 14 nM 574 NM > 50000 nM 45 10 nM 307 nM 11399 nM 46 10 nM 234 NM > 49993 nM 47 5 nM 144 NM 23169 nM 48 24 nM 67 nM 1485 nM 49 21 nM 50 nM > 50000 nM 50 20 nM 24 nM > 50000 nM 51 13 nM 325 nM 48005 nM 52 9 nM 315 nM 41750 NM 53 15 nM 19 nM > 50000 nM 54 308 nM 4 nM > 50000 nM 55 391 nM 50 nM > 49957 nM 56 89 nM 34 nM 34674 NM 57 2690 nM 6 nM > 50000 nM 58 114 NM 363 nM > 49945 nM 59 18 nM nd 27250 nM 60 21 nM 92 nM > 50000 nM 61 26 nM 61 nM > 50000 nM 62 18 nM nd > 50000 nM 63 19 nM nd > 50000 nM 64 17 nM nd > 50000 nM 65 11 nM nd > 50000 nM 66 23 nM nd 31003 nM
[0127] De acordo com a atividade enzimática tecidual de AOC2, o único tecido humano com elevada atividade similar à AOC? é a retina e a expressão está associada aos capilares retinais, conforme demons- trado por estudos imuno-histológicos. De acordo com a função enzimá- tica e localização de expressão, a função fisiológica de AOC2 pode ser uma reminiscência do homólogo AOC3 que é descrito como relevante,
por exemplo, para inflamação neurovascular, inflamação retinal e recru- tamento de células imunes (Matsuda et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017, 58 (7): 3254-3261, Noda et al., FASEB J. 2008, 4: 1094-103). Os dados sobre a inibição farmacológica ou depleção genética de AOC2 não estão disponíveis até o momento e, portanto, é difícil estimar a con- tribuição da AOC2 para a inflamação vascular da retina.
[0128] No entanto, comparado com a inibição de AOC3 apenas, uma inibição combinada de AOC2 e AOC3 pode aumentar a potência anti-inflamatória no homem, em particular para o tratamento de doenças oculares.
[0129] Portanto, era um objetivo da invenção fornecer compostos com uma elevada atividade sobre a AOC3 e a AOC?2, a fim de atingir os efeitos farmacológicos desejados.
[0130] Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compos- tos de acordo com a presente invenção são inibidores mais ativos de AOC?2 do que os compostos do estado da técnica correspondente, por exemplo, conforme descrito nos documentos WO 2013/163675 e WO 2018/027892, ou seja, a substituição da porção fenila por uma porção piridinila e a introdução de azetidinil-, pirrolidinil- ou piperidinil-sulfonila- midas resulta em compostos que têm uma atividade inibidora aprimo- rada de AOC?2, sem afetar a atividade de AOC3.
[0131] Uma vez que tem um substituinte amina secundária no grupo sulfonamida, o composto 14 do documento WO 2013/163675 repre- senta o composto de comparação estruturalmente mais próximo com- parado com as aminas cíclicas presentemente reivindicadas na mesma posição. O composto 14 do documento WO 2013/163675 contém uma porção dimetilamino-sulfonamida comparado com as azetidinil-, pirroli- dinil- ou piperidinila- sulfonamidas cíclicas descritas na presente inven- ção. Além disso, o composto 14 do documento WO 2013/163675 con- tém um grupo fenila, enquanto que os compostos descritos na presente invenção contêm um grupo piridinila. Embora o Composto 14 do docu- mento WO 2013/163675 seja um inibidor fraco de AOC2 (ICso = 1164 NM, aprox. 145 vezes maior do que a ICso contra AOC3), o composto da presente invenção exibe uma atividade inibidora aprimorada contra a AOC?2, conforme exemplificado pelos Exemplos 42, 35, 40 (cada um apenas cerca de 5 vezes menos ativo contra a AOC2 comparado com a AOC3) e 45 (cerca de 30 vezes menos ativo contra a AOC2 compa- rado com a AOC3) na tabela a seguir.
[0132] Os compostos de referência A e B, os quais diferem estrutu- ralmente dos Exemplos 42 e 35 da presente invenção apenas quanto ao grupo fenila versus piridinila, podem ser obtidos em analogia às sín- teses descritas no documento WO 2013/163675. Em comparação, os derivados de piridinila da presente invenção mostram uma potência ini- bidora aumentada contra a AOC2. O composto de referência A é 22 vezes (proporção ICso para AOC2/IC5so para AOC3) menos ativo contra a AOC2 comparado com a AOC3, enquanto que o análogo de piridinila do Exemplo 42 é apenas 4 vezes menos ativo contra a AOC2. O com- posto de referência B é 92 vezes menos ativo contra a AOC2 compa- rado com a AOC3, enquanto que o análogo de piridinila do Exemplo 42 é apenas 5 vezes menos ativo contra a AOC?2.
[0133] A expressão e a atividade enzimática de AOC1 são encon- tradas principalmente no intestino, na placenta e nos rins. A enzima ca- talisa a oxidação de aminas primárias derivadas da nutrição e protege o indivíduo contra os efeitos cardiometabólicos da histamina, putrescina, triptamina e cadaverina. A inibição de AOC1 pode levar ao comprome- timento da tolerância à histamina ingerida, resultando em aumento dos níveis plasmáticos e teciduais de histamina, o que pode causar eventos adversos ou efeitos colaterais indesejáveis, tais como diminuição da pressão arterial e compensação por aumento da frequência cardíaca, taquicardia, dor de cabeça, rubor, urticária, prurido, broncoespasmo e parada cardíaca (Maintz L. e Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185- 96). A consequência da inibição de AOC1 em combinação com a inges- tão de histamina foi demonstrada em experimentos com porcos: após aplicação do inibidor de AOC1 aminoguanidina (100 mg/kg) e sonda de histamina (2 mg/kg), os animais experimentaram níveis elevados de his- tamina no sangue acompanhados com uma queda da pressão sanguií- nea, aumento da frequência cardíaca, rubor, vômito e morte (3 de 15 animais) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) sob as con- dições experimentais. A intolerância à histamina em seres humanos foi associada a mutações na região promotora de AOC1, levando à redu- ção da expressão de mRNA e da atividade plasmática de AOC1 (Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902).
[0134] Portanto, era um objetivo da invenção fornecer compostos com uma baixa atividade sobre a AOC1, a fim de evitar tais efeitos co- laterais indesejados.
[0135] Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compos- tos da presente invenção exibem maior seletividade pela AOC1 compa- rado com os compostos do estado da técnica, particularmente os com- postos descritos no documento WO 2018/027892. Os Exemplos 6, 5 e 2 do documento WO 2018/027892 diferem dos Exemplos 35, 40 e 45, respectivamente, quanto ao grupo pirimidinila versus piridinila e a au- sência do grupo sulfonila. Embora o Exemplo 6 do documento WO 2018/027892 e o análogo de piridinil sulfonila do Exemplo 35 da pre- sente invenção sejam similarmente potentes contra a AOC3, o Exemplo mostra uma ICso muito maior contra a AOC1. O Exemplo 5 do docu- mento WO 2018/027892 e o análogo racêmico de piridinil sulfonila do Exemplo 40 da presente invenção são similarmente potentes contra a AOC3, no entanto, o Exemplo 40 mostra uma ICso muito maior contra a AOC1. Além disso, o Exemplo 2 do documento WO 2018/027892 e o análogo de piridinil sulfonila do Exemplo 45 da presente invenção são similarmente potentes contra a AOC3, no entanto, o Exemplo 45 mostra uma ICso muito maior contra a AOC1.
[0136] Comparação de dados biológicos de determinados compos- tos obtidos nos ensaios de AOC3, AOC2 e AOC1 descritos acima.
F oh mw | Ns 8 nM 1164nM —|>50000 nM 0” o Composto 14 do documento WO 2013/163675
F om O. 2 O LS 13nM 287 nM —|>49978UM o” Composto de Referência A
F vs O NO NH, | 20 nM 87 nM > 49973 nM N Prá o*%o Exemplo 42
E HO | o NH, Ca Us 27 nM 2515 nM > 50000 uM 0º” o Composto de Referência B
F HO | % NO NH, Dx, Ca DA: 38 nM 207 nM > 50000 uM 2S< 07 “o Exemplo 35
E | Á z Hon N 59 nM 1118NM |11710M Exempo 6 do documento WO 2018/027892
F |
SA ! ba 13nM 497nM —|268nM Exempo 5 do documento WO 2018/027892
F A Us NÃO NH, bx, LIS 26 nM 125 nM > 50000 UM 0% o Exemplo 40
F | NA oh,
A Z DD N 20 nM 1085nM |269nM
HO Exempo 2 do documento WO 2018/027892
F Ho No chow, TS 10 nM 307 nM 11399 nM 0% o Exemplo 45
[0137] Em vista da sua capacidade de inibir a AOC3 e a AOC?2, os compostos de fórmula geral (1) de acordo com a invenção e os sais cor- respondentes dos mesmos são adequados para tratamento, incluindo tratamento preventivo, de todas as doenças ou condições que possam ser afetadas ou que são mediadas pela inibição da atividade de AOC3 e AOC?2.
[0138] Além disso, os compostos da presente invenção mostram efluxo in vitro moderado a alto e/ou uma baixa permeabilidade intrínseca em um ensaio MDCK p-GP. Portanto, espera-se que os compostos da presente invenção exibam uma concentração livre mais baixa no cére- bro do que no sangue (Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 (7): 1357-1372).
[0139] Consequentemente, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral (1) como um medicamento.
[0140] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (|) para o tratamento e/ou prevenção de do- enças ou condições que são mediadas pela inibição de AOC3 em um paciente, de preferência em um ser humano.
[0141] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento, incluindo a prevenção, de uma doença ou condição mediada pela inibição de AOC3 em um mamífero que inclui a etapa de administrar a um paciente, de preferência um ser humano, que precisa de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0142] Doenças e condições mediadas por inibidores de AOC3 in- cluem câncer, NASH (esteato-hepatite não alcoólica), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia e derrame.
[0143] De acordo com um aspecto, os compostos da presente in- venção são particularmente adequados para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias vasculares, artrite, infla- mação aguda e crônica das articulações; eczema, tal como eczema ató- pico, psoríase ulcerosa e psoríase reumatoide; dor, particularmente dor musculoesquelética ou nociceptiva; doença inflamatória do intestino, particularmente doença inflamatória do intestino não infecciosa; escle- rose múltipla; esclerodermia, doenças pulmonares, tais como síndrome do desconforto respiratório, asma, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), doença pulmonar obs- trutiva crônica (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) e do- ença inflamatória idiopática; nefropatia, proteinúria diabética, fibrose re- nal; retinopatia diabética ou edema diabético, tal como edema diabético macular; câncer, particularmente melanoma e linfoma; carcinoma hepa- tocelular, colite não especificada, doença de Crohn, colite reumatoide; doenças do trato biliar, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, esteato-hepatite não alcoólica (Non-Alcoholic SteatohHpatitis, NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD), doença hepática alcoólica, fibrose hepática, cir- rose hepática; lesão de reperfusão ulcerativa, isquemia cerebral e rejei- ção de transplante.
[0144] De acordo com outro aspecto, os compostos da presente in- venção são particularmente adequados para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias vasculares, artrite e do- ença inflamatória do intestino, particularmente doença inflamatória não infecciosa do intestino; fibrose pulmonar e fibrose pulmonar idiopática; retinopatia diabética ou edema diabético, tal como edema diabético ma- cular; colite não especificada, doença de Crohn, colite reumatoide; do- enças do trato biliar, colangite biliar primária, colangite esclerosante pri- mária, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordu- rosa não alcoólica (NAFLD), doença hepática alcoólica, fibrose hepática e cirrose hepática.
[0145] A faixa de dosagem dos compostos de fórmula geral (1) apli- cável por dia é normalmente a partir de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal do paciente, de preferência a partir de 0,01 a 8 mg por kg de peso corporal do paciente. Cada unidade de dosagem pode conter, con- venientemente, 0,1 a 1000 mg da substância ativa, de preferência con- tém entre 0,5 a 500 mg da substância ativa.
[0146] A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem terapêu- tica real certamente dependerá de fatores conhecidos por aqueles ver- sados na técnica, tais como idade e peso do paciente, via de adminis- tração e gravidade da doença. Em qualquer caso, a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja distribuída com base na condi- ção exclusiva do paciente. Composições Farmacêuticas
[0147] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula (1) serão evidentes para aqueles versados na técnica e in- cluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pas- tilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalan- tes e pós, etc. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) está, vantajosamente, na faixa a partir de 0,1 a 90 % em peso, por exem- plo, a partir de 1 a 70 % em peso, da composição como um todo.
[0148] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, ao misturar um ou mais compostos de acordo com a fórmula (1) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes, carreadores, desinte- grantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes inertes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Terapia Combinada
[0149] Os compostos da invenção podem ainda ser combinados com um ou mais, de preferência um, agente terapêutico adicional. De acordo com uma modalidade, o agente terapêutico adicional é selecio- nado a partir do grupo de agentes terapêuticos úteis no tratamento de doenças ou condições associadas à síndrome metabólica, diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares, câncer, NASH (esteato-hepatite não alcoólica), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia e/ou derrame.
[0150] Portanto, um composto da invenção pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antiobesidade (incluindo supressores de apetite), agentes que reduzem a glicose no sangue, agentes antidia- béticos, agentes para o tratamento de dislipidemias, tais como agentes redutores de lipídios, agentes anti-hipertensivos, agentes antiateroscle- róticos, ingredientes ativos anti-inflamatórios, agentes antifibróticos, agentes para o tratamento de tumores malignos, agentes antitrombóti- cos, agentes antiangiogênese, agentes para o tratamento de insuficiên- cia cardíaca e agentes para o tratamento de complicações causadas pelo diabetes ou associadas ao diabetes.
[0151] De preferência, os compostos da presente invenção e/ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da pre- sente invenção opcionalmente em combinação com um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais são administrados em conjunto com exercí- cio e/ou uma dieta.
[0152] Portanto, em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos anteriormente e a seguir para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições que po- dem ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de AOC3, em doen- ças ou condições particulares, conforme descrito anteriormente e a seguir.
[0153] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento, incluindo a prevenção de uma doença ou condição mediada pela inibição de AOC3, em um paciente que inclui a etapa de administrar ao paciente, de preferência um ser humano, que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quanti-
dade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais descritos anteriormente e a seguir.
[0154] O uso do composto de acordo com a invenção em combina- ção com o agente terapêutico adicional pode ocorrer simultaneamente ou em momentos escalonados.
[0155] O composto de acordo com a invenção e o um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais podem estar presentes juntos em uma for- mulação, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como um assim denominado kit de partes.
[0156] Consequentemente, em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um com- posto de acordo com a invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos anteriormente e a seguir, opcionalmente em con- junto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes. Esquemas de Síntese
[0157] Métodos típicos de preparação dos compostos da invenção são descritos na seção experimental.
[0158] O potente efeito inibidor dos compostos da invenção pode ser determinado por meio de ensaios enzimáticos in vitro, conforme des- crito na seção experimental.
[0159] Os compostos da presente invenção também podem ser pro- duzidos por meio de métodos conhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos a seguir e incluindo variações por aqueles versados na técnica. Esquema 1: (R), Us R N. Lx ' NÃO so o S ? Ex, no SY* Cs: ” o 0 o 11 1
[0160] Os compostos da fórmula geral |, em que A e R' são con- forme definidos anteriormente, podem ser preparados através do pro- cesso esboçado no Esquema 1 usando um composto da fórmula geral 1-1. A desproteção do grupo terc-Butoxicarbonila (= BOC) pode ser re- alizada por meio de tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, tal como metanol, dioxano ou diclorometano, em uma temperatura entre -20 ºC e 100 “C.
Se 1-1 for empregado como uma mistura de isômeros E/Z, os isômeros E/Z de fluoreto de vinila dos compostos da fórmula geral | podem ser separados por meio de HPLC preparativa ou cromatografia em coluna de sílica gel que fornece compostos da fórmula geral | na forma isome- ricamente pura.
Esquema 2: RR NQÇ2FICI F (R), | : H OL La = ESA O oo 21 2-2 +44
[0161] Os intermediários da fórmula geral 1-1, em que A e R' são conforme definido anteriormente, podem ser preparados através do pro- cesso esboçado no Esquema 2 usando um composto de piridinil sulfo- namida 6-fluoro ou 6-cloro substituído da fórmula geral 2-1, em que A e R' são conforme definido anteriormente, e o álcool 2-2 como E-isômero puro ou como uma mistura E/Z, e uma base, tal como terc-butóxido de sódio ou hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como THF, DMSO ou tolueno, em uma temperatura entre -20 ºC e 100 ºC.
Esquema 3: (R), NÇZFICI Rr NQÇ2F/CI 31 3-2 21
[0162] Os intermediários da fórmula geral 2-1, em que A e R' são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados através do processo descrito no Esquema 3 usando um composto de amina da fór- mula geral 3-1, em que A e R' são conforme definido anteriormente, e cloreto de 6-fluoro- ou 6-cloropiridina-3-sulfonila e uma base, tal como trietilamina, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, NMP, THF, DMSO ou misturas dos mesmos, em uma temperatura entre -20 ºC e100”C.
Esquema 4: o o A Are R RNP 41 4-2 3-1a
[0163] Os intermediários da fórmula geral 3-1a, em que os substi- tuintes da amina R são selecionados conforme definido anteriormente para as amidas entre o substituinte R', podem ser preparados através do processo esboçado no Esquema 4 usando um ácido carboxílico da fórmula geral 4-1, uma amina primária ou secundária da fórmula geral 4-2, em que os substituintes de amina R são selecionados conforme definido anteriormente para amidas entre o substituinte R', um reagente de acoplamento de amida, tal como anidrido cíclico de ácido 1-propano- fosfônico ou HATU, e uma base, tal como trietilamina ou DIPEA, em um solvente apropriado, tal como THF ou DMF, em uma temperatura entre —20 ºC e 100 ºC.
Esquema 5:
F o : 1 LR oo so 42 1-amida
[0164] Os compostos da fórmula geral 1-amida que exibem um grupo amida de acordo com as definições para R', também podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos da fórmula geral 5-1, uma amina primária ou secundária da fórmula geral 4-2, em que os substi- tuintes de amina R são selecionados conforme definido anteriormente para amidas entre o substituinte R', um reagente de acoplamento de amida, tal como anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, TCFH ou HATU, e uma base, tal como trietilamina ou DIPEA, em um solvente apropriado, tal como THF ou DMF, em uma temperatura entre -20 ºC e 100 ºC. Os ácidos carboxílicos da fórmula geral 5-1 são acessíveis a partir dos ésteres alquílicos correspondentes através da saponificação com hidróxido de sódio ou lítio em um solvente, tal como metanol ou THF, em uma temperatura entre -20 ºC e 100 ºC.
[0165] As vias sintéticas apresentadas podem contar com o uso de grupos de proteção. Por exemplo, grupos reativos presentes, tais como hidróxi, carbonila, carbóxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser pro- tegidos durante a reação por grupos de proteção convencionais que são clivados novamente após a reação. Grupos de proteção adequados para as respectivas funcionalidades e sua remoção são bem conheci- dos por aqueles versados na técnica e são descritos na literatura de síntese orgânica.
[0166] Os compostos de fórmula geral | podem ser decompostos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros conforme mencionado an- tes.
[0167] Os compostos de fórmula geral | que ocorrem como racema- tos podem ser separados por meio de métodos conhecidos per se em seus antípodas ópticos e misturas diastereoméricas de compostos de fórmula geral | podem ser decompostas em seus diastereômeros tirando vantagem de suas diferentes propriedades físico-químicas usando mé- todos conhecidos per se, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracionada; se os compostos obtidos a seguir forem racematos, eles po- dem ser decompostos nos enantiômeros, conforme mencionado acima.
[0168] Os racematos são, de preferência, decompostos por meio de cromatografia em coluna em fases quirais ou cristalização a partir de um solvente opticamente ativo ou reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados, tais como ésteres ou amidas, com o composto racêmico. Os sais podem ser formados com ácidos enantio- mericamente puros para compostos básicos e com bases enantiomeri- camente puras para compostos ácidos.
[0169] Os derivados diastereoméricos são formados com compos- tos auxiliares enantiomericamente puros, por exemplo, ácidos, deriva- dos ativados dos mesmos ou álcoois. A separação da mistura diastere- omérica de sais ou derivados assim obtidos pode ser conseguida tirando vantagem de suas diferentes propriedades físico-químicas, por exem- plo, diferenças na solubilidade; os antípodas livres podem ser liberados dos sais diastereoméricos puros ou derivados pela ação de agentes adequados. Os ácidos opticamente ativos normalmente usados para esta finalidade, bem como os álcoois opticamente ativos aplicáveis como resíduos auxiliares, são conhecidos por aqueles versados na téc- nica.
[0170] Conforme mencionado acima, os compostos de fórmula | po- dem ser convertidos em sais, particularmente para uso farmacêutico, em sais farmaceuticamente aceitáveis. Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos nos quais o composto original é modificado pela preparação de sais de ácido ou base dos mesmos. Parte Experimental
[0171] Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar a presente in- venção sem a restringir.
DEFINIÇÕES GERAIS Lista de Abreviações A Ácido ACN Acetonitrila aq.
Aquoso B Base BOC terc-Butoxicarbonila ºC Graus Celsius Cbz Benziloxicarbonila d Dias DCM Diclorometano DIPEA N,N-Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila eq Equivalente ESI-MS Espectrometria de massa de ionização por eletro- pulverização EtoH Etanol EtOAc Acetato de etila exc.
Excesso g Gramas h Hora HATU Hexafluorofosfato de N,N,N' N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1- il)Jurônio HPLC Cromatografia de líquido de alto desempenho IBCF Cloroformiato de isobutila iProH Álcool isopropílico L Litro M Molar (mol/L) MeOH Metanol min Minuto mg miligrama mL Mililitro mmol Milimol
MS Espectrometria de massa MTBE 2-Metóxi-2-metilpropano N Normal = 1 molar = 1 mol/L NMP N-metil-2-pirrolidinona RMN Ressonância magnética nuclear Pd/C Paládio sobre carbono psi Libra-força por polegada quadrada RP Fase reversa TA Temperatura ambiente (cerca de 22 ºC) Tr Tempo de retenção Solvente Ss Saturado Sat. 7 Temperatura t Tempo TBTU Tetrafluoroborato de benzotriazolil tetrametilurônio Hexafluorofosfato de cloro-N,N,N' N'-tetrametilfor-
TCFH mamidínio
TLC Cromatografia em camada fina
TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano THP Tetra-hidropirano Tol Tolueno
MÉTODOS GERAIS
[0172] Salvo indicação em contrário, todas as reações são realiza- das em temperatura ambiente (cerca de 22 ºC), sob atmosfera inerte (por exemplo, Argônio, N2) e sob condições anidras. Todos os compos- tos são caracterizados por pelo menos um dos seguintes métodos: *H RMN, HPLC, HPLC-MS ou ponto de fusão.
[0173] Normalmente, o progresso da reação é monitorado por meio de cromatografia em camada fina (TLC) ou HPLC-MS. Os intermediá- rios e produtos são purificados usando pelo menos um dos seguintes métodos:
[0174] Recristalização, cromatografia em coluna de sílica gel ou HPLC de fase reversa usando uma coluna semi-preparativa C18 eluindo com um gradiente de: ACN e HO + TFA a 0,1 % ACN e H2O + NH.OH a 0,1 %
DADOS ANALÍTICOS
[0175] Os dados de espectrometria de massa (MS) relatados cor- respondem aos sinais de massa observados (por exemplo, [M + HJ”). Os métodos de HPLC usados para caracterizar os compostos da inven- ção são descritos nas tabelas a seguir.
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E E E o o o x x x 2 1 ho he le 2 nº jo jo jo 2 nº jo jo jo [A = E E = LL ZE E = LL ZE E = oo oo oo mom So o mom SS mo SS e 12 ló o | e |2 Só jo | e |2 Só jo | = jo |? |? ó = ho |? |? 65 = ho |? |? 65 <|o o < o o < o o KR 8 8 KR |8 8 KR |8 8
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[0178] Os compostos da invenção podem ser preparados por meio dos métodos gerais e exemplos apresentados a seguir e métodos co- nhecidos por aqueles versados na técnica. As condições e os tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes específicos usados. A menos que especificado de outra forma, solventes, tempera- turas, pressões e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica. Os procedimentos espe- cíficos são fornecidos na seção de síntese. Os intermediários não des- critos usados nas sínteses abaixo estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por meio de métodos conhecidos por aque- les versados na técnica. O progresso da reação pode ser monitorado por meio de métodos convencionais, tais como cromatografia em ca- mada fina (TLC) ou cromatografia de líquido de alta pressão-espectro- metria de massa (HPLC-MS). Os intermediários e produtos podem ser purificados através de métodos conhecidos na técnica, incluindo croma- tografia em coluna, HPLC, TLC preparativa ou recristalização. Intermediário 1.1: Hidrogenocloreto de metilamida de ácido trans-3- Aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico o
H DANO x 9 H ú o o SA i x à e 11
[0179] Etapa 1 - Acoplamento de amida: À solução de éster 3-terc- butílico de ácido trans-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-3,6-dicarboxílico (1,00 g; 4,40 mmol) e TEA (4,94 mL; 35,20 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada metilamina (2 M em THF; 4,40 mL; 8,80 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 5 min e anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico (50 % em THF; 5,14 mL; 8,80 mmol) foi adicionado. À mistura de reação foi agitada em TA durante 45 min, diluída com NaOH aq. a 4 N (25 mL) e extraída com MTBE (2 x 25 mL). As fases orgânicas agrupadas foram secas com Na>S0O:;, filtradas e evaporadas até seca- gem.
[0180] Etapa 2 - Desproteção de BOC: O material bruto da etapa 1 foi captado em EtOAc (20 mL) e MeOH (20 mL) e cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano; 5 mL; 20,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 1.1.
[0181] Rendimento: 882 mg (80 %), ESI-MS: m/z = 141 [M+H]', Tr (HPLC): 0,12 min (HPLC-6) Intermediário 1.2: Cloridrato de metilamida de ácido trans-3-Aza-bi- ciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico
[0182] Acoplamento de amida: HO Zº k . j HH: DA + AN — IDA H o É o
1.2a
[0183] Éster 3-terc-butílico de ácido trans-3-Aza-biciclo[3,1,0]he- xano-1,3-dicarboxílico (1,00 g; 4,40 mmol) e HATU (1,90 g; 4,84 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e DIPEA (1,89 mL; 11,00 mmol) e agitados em TA durante 30 min. À mistura de reação, metilamina (2 M em THF; 4,40 mL; 8,80 mmol) foi adicionada e foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram lavadas com NaOH aq. a 1 N, secas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para obter o intermediário |.2a.
[0184] Rendimento: 0,95 g (90 %), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,87 min (HPLC-6)
[0185] — Desproteção de BOC: CDA Tr <[ H o H Hc!
1.2a 1.2
[0186] O intermediário 1.2a (0,94 mg; 3,89 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano; 5,00 mL; 20,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA du- rante 1 h 40 min, então, reduzida sob vácuo e coevaporada com MeOH para fornecer o intermediário 1.2.
[0187] Rendimento: 0,65 g (95 %), ESI-MS: m/z = 191 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,09 min (HPLC-10) Intermediário 1.3: [2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-propil]-amida de ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico
[0188] Acoplamento de amida: o Quiral o o Quiral YE ob çano? Ermo ”P. mA, ' À?
O O 13a
[0189] Éster 1-benzílico de ácido (S)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2,00 g; 8,02 mmol) foi dissolvido em THF (20,00 mL) e TEA (9,01 mL; 64,19 mmol) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,83 g; 8,83 mmol) foi adici- onado. A mistura de reação foi esfriada para 0 ºC e uma solução de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50 % em THF; 7,03 ml; 12,04 mmol) foi adicionada. Ela foi agitada em TA durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com NaOH aq. a 4 N (20 mL) e extraída com MTBE (30 mL) duas vezes. As fases orgânicas agrupadas foram secas e eva- poradas para fornecer o intermediário bruto 1.3a.
[0190] Rendimento: 2,51 g (98 %), ESI-MS: m/z = 321 [M+H]', Tr (HPLC): 0,90 min (HPLC-6)
[0191] Desproteção de Cbz: O Quiral
HO N . Th Da O Quiral
N HO =o DM YA Do y
O H
N l.3a i 1.3b H
[0192] Uma mistura de intermediário 1.3a (2,51 g; 7,83 mmol) e Pd/C a 10 % (0,25 gd) em MeOH (50 mL) foi tratada com hidrogênio (50 psi) em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, lavada com MeOH e concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário bruto
1.3b.
[0193] Rendimento: 1,47 g (99 %), ESI-MS: m/z = 187 [M+H]', Tr (HPLC): 0,12 min (HPLC-6)
[0194] Proteção de THP: O Quiral O Quiral
HO OL O
N O — COS Lôb n 13 à
[0195] O intermediário 1.3b (1,47 g; 7,89 mmol) foi diluído com 3,4- di-hidro-2H-pirano (10,00 mL; 108,28 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,15 g; 0,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante três dias e concentrada sob vácuo para obter o intermediário bruto 1.3.
[0196] Rendimento: 2,54 g (99 %), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,75 min (HPLC-4)
Intermediário 1.4: Trifluoroacetato de (S)-N-piperidina-3-il-aceta- mida o Quiral o Quiral
MN NO : : o ——— E F a NH OH
O F * 14
[0197] Éster terc-butílico de ácido (S)-3-acetilamino-piperidina-1- carboxílico (3,00 g; 12,388 mmol), ácido trifluoroacético (9,54 mL; 123,80 mmol) e DCM (80 mL) foram agitados em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada e coevaporada com EtOH duas vezes para fornecer o intermediário 1.4.
[0198] Rendimento: 4,20 g (quant.), ESI-MS: m/z = 143 [M+H]* Intermediário 1.5: Morfolin-4-il-(4-fenil-piperidin-4-il)-netanona
O OH + N NH o C J 15 x o
[0199] O intermediário 1.5 pôde ser preparado de acordo com o pro- cedimento descrito no documento WO 98/27086, páginas 38-40. As ma- térias-primas foram morfolina e éster mono-terc-butílico de ácido 4-fenil- piperidina-1,4-dicarboxílico.
Intermediário 1.6: Trifluoroacetato de azetidin-1-il-piperidin-4-il-me- tanona
[0200] Acoplamento de Amida: Oo Oo DO Dao NÃO o NÃO
PS É XX 1.6a x
[0201] Éster mono-terc-butílico de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (2,00 g; 8,72 mmol), TBTU (2,89g; 9,00 mmol) e TEA (1,25 mL; 9,00 mmol) foram dissolvidos em THF e agitados em TA durante 1 h. Azetidina (0,61 mL; 9,00 mmol) e TEA (1,25 mL; 9,00 mmol) foram adi- cionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro, diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas agrupadas foram secas com Na2SO,. e reduzidas sob vácuo para fornecer o intermediário bruto 1.6a.
[0202] Rendimento: 2,00 g (85 %), ESI-MS: m/z = 269 [M+H]*
[0203] Desproteção de BOC:
O Dao f No — e | Ao
1.6a XxX 16 F
[0204] O intermediário 1.6a (2,00 g; 7,45 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TFA (2,23 mL; 30,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro e reduzida sob vácuo. O resíduo foi captado em DCM, filtrado através de um cartucho de HCO;3 e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o interme- diário 1.6.
[0205] Rendimento: 2,80 g (quant.), ESI-MS: m/z = 169 [M+H]*
1.7: 1-(3-Piperidin-4-il-azetidin-1-il)-etanona
[0206] Proteção de Cbz: o -o o ZIOA > IA OA MA, L.7a O
[0207] Éster terc-butílico de ácido 3-piperidina-4-il-azetidina-1-car- boxílico (500 mg; 2,08 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mg), tratado com TEA (348 JL; 2,50 mmol) e esfriado para O ºC. À mistura de reação foi adicionado cloroformato de benzila (322 uL; 2,29 mmol) gota a gota e, depois, a mistura de reação foi aquecida para a TA. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro, diluída com DCM e extraída com água duas vezes. A fase orgânica foi seca e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/ EtOAC) para fornecer o intermediário 1.7a.
[0208] Rendimento: 220 mg (28 %), ESI-MS: m/z = 375 [M+H]', Tr (HPLC): 0,81 min (HPLC-2)
[0209] Desproteção de BOC: -o o o
INOA MA NOK MA o o o O a O
[0210] A uma solução de intermediário 1.7a (220 mg; 0,59 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (453 uL; 5,87 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em TA de um dia para o outro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado uma vez com água e uma vez com solução aq. de NaHCO;. A fase orgânica foi seca e concen- trada sob vácuo para fornecer o intermediário bruto 1.7b.
[0211] Rendimento: 170 mg (100 %), ESI-MS: m/z = 275 [M+H]*, Tr
(HPLC): 0,43 min (HPLC-2)
[0212] Acetilação: Oo o O OL, 7 — oO o?” O
1.7b L7e
[0213] O intermediário 1.7b (170 mg; 0,62 mmol) foi dissolvido em DCM (3,00 mL) e tratado com TEA (258 uL; 1,86 mmol). A solução foi esfriada para O ºC e cloreto de acetila (53 uL; 0,74 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 10 min, aquecida para a TA e agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com água duas vezes. A fase orgânica foi seca e concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário bruto 1.7c.
[0214] Rendimento: 190 mg (97 %), ESI-MS: m/z = 317 [M+H]+, Tr (HPLC): 0,60 min (HPLC-2)
[0215] Desproteção de Cbz: O O Oo IAOA MA INOA du o >= l.7c O L7
[0216] Uma mistura de intermediário 1.7c (190 mg; 0,60 mmol) e Pd/C a 10 % (50 mg) em MeOH (5 mL) foi tratada com hidrogênio (50 psi) em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário bruto 1.7.
[0217] Rendimento: 90 mg (82 %), ESI-MS: m/z = 183 [M+H]+
Intermediário 1.8: Trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-piperidin-4-il- acetamida
N F O | F a o
F
[0218] O intermediário 1.8 foi preparado de acordo com o procedi- mento descrito no documento WO 2008/07 1646, páginas 81-82.
1.9: Cloridrato de N-etil-2-piperidin-4-il-acetamida
[0219] Acoplamento de Amida: 2a + g DS o” ME OS: o 1.9a dd
[0220] Éster terc-butílico de ácido 4-carboximetil-piperidina-1-car- boxílico (3,00 g; 12,33 mmol), TBTU (3,96g; 12,33 mmol) e TEA (5,19 mL; 36,99 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL). A solução foi agitada em TA durante 10 min. Cloridrato de etilamina (1,01 g; 12,33 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada em TA de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado TBTU e, após min de agitação em TA, cloridrato de etilamina (0,5 g; 6,15 mmol) foi adicionado. Após 4 h de agitação em TA, a mistura de reação foi extra- ída com EtOAc. As fases orgânicas foram concentradas sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM, filtrados sobre um cartucho básico Alox e o filtrado foi lavado com HCl aq. a 0,1 N e evaporado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 1.9a.
[0221] Rendimento: 3,3 g (99 %), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]', Tr (HPLC): 0,75 min (HPLC-4)
[0222] Desproteção de BOC:
O MOF "O O K No É º
1.9a 19 HC!
[0223] O intermediário 1.9a (3,30 g; 12,21 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N em 1,4-dioxano (6,10 mL; 24,41 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. À mistura de reação foi adici- onada uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N em 1,4-dioxano (6,10 mL; 24,41 mmol) e ela foi agitada em TA de um dia para o outro. A reação foi diluída com éter dietílico e o precipitado foi filtrado para obter o intermediário 1.9.
[0224] Rendimento: 2,52 g (100 %), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]', Tr (HPLC): 0,78 min (HPLC-6). Intermediário 1.10: Cloridrato de metilamida de ácido (R)-pirroli- dina-3-carboxílico o fo) Quiral 1 Quiral nom OA ok ra >
N HCI 110
[0225] Etapa 1 - Acoplamento de amida: Éster 1-terc-butílico de ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (800 mg, 3,61 mmol) foi dissolvido em THF (5,00 mL) e TEA (4,05 mL; 28,84 mmol) e uma solução de me- tilamina em THF (2 M; 3,61 mL; 7,21 mmol) foi adicionada. À mistura de reação foi adicionada uma solução de anidrido cíclico de ácido 1-propa- nofosfônico (50 % em THF; 4,21 mL; 7,21 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 1 h e diluída com hidróxido de sódio aq. a 4 N (20 mL). A fase aquosa foi extraída com MTBE (2 x 20 mL) e as fases orgânicas agrupadas foram lavadas com salmoura, secas, fil- tradas e concentradas sob vácuo.
[0226] Etapa 2 - Desproteção de BOC: O material bruto da etapa 1 foi diluído com EtOAc (20 mL) e tratado com HCI a 4 N em 1,4-dioxano (2 mL; 8,00 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário 1.10.
[0227] Rendimento: 755 mg (99 %), ESI-MS: m/z = 129 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,12 min (HPLC-6) Intermediário 1.11: Cloridrato de morfolin-4-il-(S)-pirrolidin-3-il-me- tanona o q 4 Quiral o Quiral Co to C ok DO e 111 ' 9
[0228] Etapa 1 - Acoplamento de amida: À solução de éster 1-terc- butílico de ácido (S)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (500 mg; 2,32 mmol) e TEA (2,61 mL; 18,58 mmol) em THF (4,5 mL) foi adicionada uma solu- ção de morfolina (220 mg; 2,56 mmol) em THF (0,8 mL) e, depois, ani- drido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50 % em THF; 2,71 mL; 4,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA du- rante 3 h, diluída com NaOH aq. a 4 N (20 mL) e extraída com MTBE (2 x 20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram lavadas com salmoura, secas com Naz2SO:;, filtradas e evaporadas até secagem.
[0229] Etapa 2 - Desproteção de BOC: O material bruto da etapa 1 foi captado em MeOH (20 mL) e cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4- dioxano; 5 mL; 20,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada em TA de um dia para o outro, concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno para fornecer o intermediário 1.11.
[0230] Rendimento: 527 mg (82 %), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]*, Tr
(HPLC): 0,12 min (HPLC-6)
[0231] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando as matérias-primas corresponden- tes. Para alterações neste procedimento, consulte "comentários sobre síntese". o a o
E 7 Tr [min] (mé- o Estrutura Matérias-primas MS Ss o todo de HPLC) 8 Ss 2 $ s 2 É 8 Quiral o A ara NA Dog etapa 1: 2 eq. fo * qi ) 0,12(HPLC-6) | 143 | de amina Oh metil-amina em THF 17-º Ja2m Quiral Oia vo A A O : NA “ etapa 1: 2 eq. Ho “ 0,12 (HPLC-6) | 129 apa ie ea ( X me- de amina NH ti-amina em THF a 2 cl Ho M Intermediário 1.14: Cloridrato de cis-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-1-il- morfolin-4-il-metanona racêmico
[0232] Acoplamento de amida: HoZº CN Â o CNA o <DODA <TDDAX H 9º : o
H
1.14a
[0233] Éster terc-butílico de ácido cis-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-
1,3-dicarboxílico racêmico (1,00g; 4,40 mmol) e HATU (1,909g; 4,84 mmol) foram suspensos em DMF e DIPEA (1,89 mL; 11,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante 30 min. À mistura de reação foi adicionada morfolina (0,77 mL; 8,80 mmol) e a solução foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram lavadas com NaOH aq. a 1 N(20 mL), secas e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC (C18, 50 ºC, Acetonitrila + TFA a 0,1 % em água) para obter o intermediário |.14a.
[0234] Rendimento: 1,17 g (90 %), ESI-MS: m/z = 241 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,90 min (HPLC-6)
[0235] Desproteção de BOC: Fa O o O
CNA NA P O o í HCl DA <gDDw go é
1.14a 1.14
[0236] O intermediário 1.14a (0,76 g; 2,56 mmol) foi dissolvido em MeOH (2,00 mL) e cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano; 5,00 mL; 20,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com MTBE, o preci- pitado foi filtrado e lavado com MTBE. O solvente foi deixado evaporar de modo a obter o intermediário 1.14 como um sólido seco.
[0237] Rendimento: 0,53 g (89 %), ESI-MS: m/z = 197 [M+H]', Tr (HPLC): 0,20 min (HPLC-1)
1.15: (4-Azetidin-3-il-piperidin-1-il)-ciclopropil-metanona
[0238] Acilação: o o o o OLL: A — O,
1.15a
[0239] Éster terc-butílico de ácido 3-piperidin-4-il-azetidina-1-carbo- xílico (530 mg; 2,21 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA (0,71 mL; 5,07 mmol) foi adicionado. A solução foi esfriada com um ba- nho de gelo e cloreto de ciclopropanocarbonila (300 mg; 2,87 mmol) dis- solvido em DCM (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 1 h e agitada a 15ºC durante 3 d. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com solução sat. aq. de NAHCO;3 uma vez, duas vezes com solução aq. de HCI a 0,5 N e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO, e concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário 1.15a.
[0240] Rendimento: 690 mg (91 %), ESI-MS: m/z = 309 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,64 min (HPLC-2)
[0241] Desproteção de BOC: O o O JOEL — DO ns F.
1.15a 115 on
F
[0242] O intermediário 1.15a (690 mg; 3,01 mmol), TFA (0,62 mL; 8,05mmol) e DCM (20 mL) foram agitados em TA de um dia para o outro e evaporados para fornecer o intermediário 1.15.
[0243] Rendimento: 500 mg (77 %), ESI-MS: m/z = 209 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,26 min (HPLC-2)
Intermediário 1.16: Trifluoroacetato de amida de ácido (R)-pirroli- dina-3-carboxílico o o Quiral "< o” re? o F oO ok Ch or 116
[0244] Etapa 1 - Acoplamento de amida: Éster 1-terc-butílico de ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (800 mg; 3,61 mmol) foi diluído com DCM (8 mL) e N-metilmorfolina (0,45 mL; 3,97 mmol) foi adicio- nada. A mistura de reação foi esfriada para 0ºC e IBCF (0,5 mL; 3,79 mmoL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a O ºC du- rante 5 min, aquecida para a TA e agitada durante 1 h em TA. Após a adição de NH.OH aq. (32 %; 0,67 mL; 5,41 mmol), a mistura de reação foi agitada em TA durante 80 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram lavadas com solução sat. aq. de NaHCO;, secas e evaporadas sob pressão reduzida.
[0245] Etapa 2 - Desproteção de BOC: O material bruto da etapa 1 foi dissolvido em DCM (5 mL), TFA (0,83 mL; 10,81 mmol) foi adicio- nado e a mistura de reação foi agitada em TA durante 1 h. À mistura de reação foi adicionado TFA (0,83 mL; 10,81 mmol) e ela foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário 1.16.
[0246] Rendimento: 1,19 g (100 %), ESI-MS: m/z = 115 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,11 min (HPLC-6)
1.17: Morfolin-4-il-(S)-pirrolidin-3-il-metanona o RO o a + NH, e Ah o NH Dé 17 uno
[0247] Etapa 1 - Acoplamento de amida: Éster mono-terc-butílico de ácido 4-metil-piperidina-1,4-dicarboxílico (500 mg, 1,99 mmol) foi dissol- vido em THF (5 mL) e TEA (2,24 mL; 15,95 mmol) e uma solução de etilamina em THF (2 M; 1,99 mL; 3,99 mmol) foi adicionada. À mistura de reação foi adicionada uma solução de anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico (50 % em THF; 2,33 mL; 3,99 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 1 h e diluída com hidróxido de sódio aq. a 4 N (20 mL). A fase aquosa foi extraída com MTBE (2 x 20 mL) e as fases orgânicas agrupadas foram lavadas com salmoura (20 mL), se- cas, filtradas e concentradas sob vácuo.
[0248] Etapa 2 - Desproteção de BOC: O material bruto da etapa 1 foi diluído com EtOAc (20 mL) e tratado com HCI a 4 N em 1,4-dioxano (1 mL; 4,00 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o intermediário 1.17.
[0249] Rendimento: 236 mg (46 %), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]', Tr (HPLC): 0,13 min (HPLC-6) Intermediário 11.1: Metilamida de ácido trans-3-(6-Cloro-piridina-3- sulfonil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico NC! ff +; x d NA 0º NH Hei WO ANosNA 07 o DD 11
[0250] A mistura do intermediário 1.1 (550 mg; 2,49 mmol) e TEA (1,91 mL; 13,58 mmol) em DCM (15 mL) foi esfriada para 0-5 ºC. Cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonila (500 mg; 2,26 mmol) foi adicionado à mis- tura de reação e ela foi agitada durante 10 min a 0 ºC, então, aquecida para a TA e agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água e HCl aq. a 1 N. A fase orgânica foi seca com Na>2SO:, filtrada e reduzida sob vácuo. O material bruto foi triturado com éter di-isopropílico, o sólido foi filtrado, lavado com éter di- isopropílico e seco a 60 ºC sob vácuo para fornecer o intermediário II.1.
[0251] Rendimento: 507 mg (71 %), ESI-MS: m/z = 316 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,83 min (HPLC-6).
[0252] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfo- nila e a matéria-prima correspondente. Para alterações neste procedi- mento, consulte "comentários sobre síntese".
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[0253] Cloridrato de éster metílico de ácido piperidina-4-carboxílico (1,15 g; 6,39 mmol) foi suspenso em DCM (40 mL) e TEA (3,56 mL; 25,56 mmol) foi adicionado. À mistura de reação foi adicionada uma so- lução de cloreto de 6-fluoropiridina-3-sulfonila (1,25 g; 6,39 mmol) em DCM (10 mL). Ela foi agitada em TA durante 45 min, então, diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (2 x 40 mL). As fases orgânicas agru- padas foram secas com Na2SO. e concentradas sob vácuo. O material bruto foi suspenso em MTBE e o solido remanescente foi filtrado para fornecer o intermediário III.1.
[0254] Rendimento: 1,4 g (73 %), ESI-MS: m/z = 302 [M+H]', Tr (HPLC): 0,52 min (HPLC-1)
[0255] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando cloreto de 6-fluoropiridina-3-sulfo- nila e a matéria-prima correspondente. Para alterações neste procedi- mento, consulte "comentários sobre síntese". o 2
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[0256] A mistura E/Z-do álcool (intermediário IV.1) foi preparada de acordo com o procedimento descrito no documento WO 2013/163675, páginas 50-53. Intermediário IV.2: Éster terc-butílico de ácido ((E)-3-fluoro-2-hidro- ximetil-alil)-carbâmico
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[0257] O intermediário IV.1 (4,00 g; 19,49 mmol) foi purificado três vezes através de cromatografia em coluna sobre sílica gel para fornecer o único E-isômero IV.2 (1,95 g; 9,50 mmol; 49 %). Exemplo 1: Trifluoroacetato de metilamida de ácido trans-3-[6-((E)- 2-aminometil-3-fluoro-alilóxi)-piridina-3-sulfonil]-3-aza-biciclo[3,1,0] hexano-6-carboxílico
[0258] Substituição: A NA Exemplo 1 BOC-protegido
[0259] O intermediário 11.1 (326 mg; pureza de 85 %; 0,88 mmol) e o intermediário IV.1 (216 mg; 1,05 mmol) foram dissolvidos em THF (1 mL; S) e DMSO (1 mL; S) e esfriados para 0ºC. À mistura de reação foi adicionado terc-butóxido de sódio (2 M em THF; 0,53 mL; 1,05 mmol; B) e, após 5 min a 0 ºC, a mistura foi agitada em TA (T) durante 35 min (t). A mistura de reação foi purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água +
TFA) para obter o Exemplo 1 BOC-protegido.
[0260] Rendimento: 410 mg (96 %), ESI-MS: m/z = 385 [M+H- BOCJ]*, Tr (HPLC): 1,05 min (HPLC-6)
[0261] Desproteção de BOC: x Ç F NX, 7 F
F F Exemplo 1 BOC-protegido Exemplo 1
[0262] O Exemplo 1 BOC-protegido como a mistura E/Z (410 mg; 0,85 mmol) foi dissolvido em DCM (15mL; S) e TFA (266 4L; 3,45 mmol; A) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA (T) durante 2,5 h (t), então, evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em MeOH (5 mL) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + TFA) para fornecer o Exemplo 1.
[0263] Rendimento: 160 mg (38 %), ESI-MS: m/z = 385 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,64 min (HPLC-5)
[0264] Os exemplos a seguir (número do exemplo fornecido na co- luna No.) foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondente. Detalhes para as duas etapas são fornecidos na coluna comentário sobre síntese, o tempo de retenção e a massa (ESI-MS, m/z = [M+H]*) determinados por meio de HPLC-MS são fornecidos na colunas TA e MS.
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[0266] O intermediário IV.2 (176 mg; 0,86 mmol) foi diluído com THF (6 mL; S) e hidreto de sódio (55 %; 75 mg; 1,72 mmol; B) foi adici- onado em TA. Após agitação em TA (T) durante 10 min (t), o intermedi- ário 11.35 (226 mg; 0,86 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA (T) de um dia para o outro (t) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + TFA) para fornecer o Exemplo 35 BOC-prote- gido.
[0267] Rendimento: 139 mg (38 %), ESI-MS: m/z = 432 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,63 min (HPLC-2)
[0268] Desproteção de BOC: F Quiral sui Ho, Ls o Ho. | a, o. LS Y Y — o SÁ 0*º% i A 0*“o Aa Exemplo 35 BOC-protegido À or Exemplo 35 d ot
[0269] O Exemplo 35 BOC-protegido (139 mg; 0,32 mmol) foi dilu- ído com DCM (4 mL; S) e TFA (1,5 mL; 195 mmol; A) foi adicionado. À mistura de reação foi agitada em TA (T) durante 3 h (t) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + TFA) para fornecer o Exemplo 35.
[0270] Rendimento: 103 mg (27 %), ESI-MS: m/z = 332 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,62 min (HPLC-6)
[0271] Os exemplos a seguir (número do exemplo fornecido na co- luna No.) foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondentes. Detalhes para as duas etapas são fornecidos na coluna comentário sobre síntese, o tempo de retenção e a massa (ESI-MS, m/z = [M+H]*) determinados por meio de HPLC-MS são fornecidos na colunas Tr e MS.
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Exemplo 44: Trifluoroacetato de metilamida de ácido 1-[6-((E)-2- aminometil-3-fluoro-alilóxi)-piridina-3-sulfonil]-piperidina-4-carbo- xílico
[0272] Substituição: o F o F Ss E A À moh o COLT LA — Po STE º ? o” o Vos nas NA Exemplo 44 BOC-protegido F
[0273] O intermediário IV.1 (70 mg; 0,34 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml; S) e hidreto de sódio (55 %; 30 mg; 0,68 mmol; B) foi adicio- nado. Após agitação em TA (T) durante 10 min (t), o intermediário 11.43 (108 mg; 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA (t) de um dia para o outro (t). A mistura de reação foi purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o Exemplo 44 BOC-protegido.
[0274] Rendimento: 95 mg (57 %), ESI-MS: m/z = 487 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,64 min (HPLC-2)
[0275] Desproteção de BOC: E) F - F PATI oo po oH o**o ou Exemplo 44 BOC-protegido — F Exemplo 44 F
[0276] O Exemplo 44 BOC-protegido como uma mistura E/Z (95 mg; 0,20 mmol) foi diluído com DCM (4 mL; S) e TFA (1,5 mL; 19,47 mmol; A) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA (T) durante 3,3 h (t) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + TFA) para fornecer Exemplo 44.
[0277] Rendimento: 44 mg (26 %), ESI-MS: m/z = 387 [M+H]', Tr (HPLC): 0,66 min (HPLC-6)
[0278] Os exemplos a seguir (número do exemplo fornecido na co- luna No.) foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondentes. Detalhes para as duas etapas são fornecidos na coluna comentário sobre síntese, o tempo de retenção e a massa (ESI-MS, m/z = [M+H]*) determinados por meio de HPLC-MS são fornecidos na colunas Tr e MS. e sto
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Exemplo 51: trifluoroacetato de éster de metila de ácido 1-[6-((E)-2- Aminometil-3-fluoro-alilóxi)-piridina-3-sulfonil]-piperidina-4-carbo- xílico
[0279] Substituição: o F o à “OL + sh — A "a vo Exemplo 51 BOC-protegido
[0280] O intermediário IV.1 (70 mg; 0,33 mmol) foi dissolvido em Tol (3 mL; S) e terc-butóxido de sódio (30 mg; 0,33 mmol; B) foi adicionado. À mistura de reação intermediário II1.1 (100 mg; 0,33 mmol) foi adicio- nada e a mistura de reação foi agitada em TA (T) durante 35 min (t). Tolueno foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo captado em MeOH (3 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o Exemplo 51 BOC-protegido.
[0281] Rendimento: 97 mg (60 %), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,69 min (HPLC-1)
[0282] Desproteção de BOC: o De o o ck .
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[0283] O Exemplo 51 BOC-protegido (50 mg; 0,10 mmol) foi diluído com DCM (4 mL; S) e TFA (30 uL; 0,41 mmol; A) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada em TA (T) durante o fim de semana (t). Então, ela foi evaporada sob vácuo, o resíduo captado com MeOH (3 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o Exemplo 51.
[0284] Rendimento: 16 mg (31 %), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]', Tr (HPLC): 0,4 min (HPLC-1)
[0285] Os exemplos a seguir (número do exemplo fornecido na co- luna No.) foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondentes. Detalhes para as duas etapas são fornecidos na coluna comentário sobre síntese, o tempo de retenção e a massa (ESI-MS, m/z = [M+H]*) determinados por meio de HPLC-MS são fornecidos na colunas Tr e MS. o F Us >o NO NH, H 28. F o” o Jos
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[0286] O álcool IV.1 (0,95 g; 4,62 mmol) foi dissolvido em tolueno (30 mL) e terc-butóxido de sódio (0,44 g; 4,62mmol) e o intermediário
111.4 (1,46 9; 4,62 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agi- tada em TA durante 2 h, diluída com tolueno (30 mL) e extraída com água duas vezes. A fase orgânica foi seca com Na2SO. e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatogra- fia em sílica gel para fornecer o intermediário V.1.
[0287] Rendimento: 1,85 g (80 %), ESI-MS: m/z = 502 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,72 min (HPLC-1)
[0288] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando o álcool IV.1 e a matéria-prima cor- respondente. Para alterações neste procedimento, consulte "comentá- rios sobre síntese".
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F FP o el to " not tico VOL ER— TAS. o o 0 o va va
[0289] O intermediário V.1 (1,85 g; 3,69 mmol) foi dissolvido em MeOH (70 mL) e NaOH ag. (1 N; 22,13 mL; 22,13 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante 10 min, então, acidificada com ácido cítrico (10 %) e o MeOH foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi esfriado para 5ºC, o precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL) e seco a 40 ºC para fornecer o intermediário VI.1.
[0290] Rendimento: 1,31 g (73 %), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,62 min (HPLC-1)
[0291] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondente. Para alterações neste procedimento, consulte "comentários sobre sín- tese". o o Ss Matéria- | Tr [min] (Mé- 2 8 E ) Estrutura . MS = S&S É prima todo de HPLC) s o $ 2. E o 8 Pe AN ot o Ú 4 eq. de NaOH; v1.2 FIL ” v2 0,62 (HPLC-1) | 472 18h " " Não. É No 4 eq. de NaOH; vI3 |, PO v.3 0,62 (HPLC-1) | 474 AA É 3h | É 4 7,2eQ. de va O, PE | va 0,63 (HPLC-1) | 487 | NaOH; oo FÉ 2d Exemplo 54: Trifluoroacetato de ácido (1-[6-((E)-2-aminometil-3-flu- oro-alilóxi)-piperidina-3-sulfonil]piperidin-4-il)-acético
F F TOLITT E TOLIS, 0º o + 0 o os va Exemplo 54 F
[0292] O intermediário VI.1 (50 mg; 0,10 mmol) foi dissolvido em uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,5 mL; 6,00 mmol) e agitada em TA durante 70 min. A mistura de reação foi eva- porada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o Exemplo 54.
[0293] Rendimento: 18 mg (35 %), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]', Tr (HPLC): 0,40 min (HPLC-1) Exemplo 55: Trifluoroacetato de ácido trans-3-[6-((E)-2-aminometil- 3-fluoro-alilóxi)-piridina-3-sulfonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-6-car- boxílico o F o F AA . et io AA iodo, ú LAS o “ LAS ro 0” o Dá 0” o Por v2 Exemplo 55 F
[0294] A uma solução do intermediário VI.2 (50 mg; 0,11 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (50 mg; 0,42 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em TA durante 50 min, evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o Exemplo 55.
[0295] Rendimento: 14 mg (27 %), ESI-MS: m/z = 372 [M+H]', Tr (HPLC): 0,40 min (HPLC-1)
[0296] Os exemplos a seguir foram preparados em analogia ao pro- cedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondente. Para alterações neste procedimento, consulte "comentários sobre síntese". 2 Matéria- Tr [min] (Método de 2 2 o Estrutura . MS | &€ Ss Ê prima HPLC) Ss o : Ss ui 7 O o no 1 No oh m LAS ro v1.3 0,41 (HPLC-1) 374 | 2h
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Intermediário VII.1: Éster terc-butílico de ácido (3-fluoro-2-(5-[4-me- til-4-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-piperidina-1-sulfonil]-piridina- 2-iloximetil)-alil)-carbamic (mistura E/Z)
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[0297] O intermediário VI.4 (40 mg; 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF (2,00 mL) e TEA (46 uL; 0,33 mmol) e TCFH (23 mg; 0,08 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA durante 10 min e 4-aminotetra-hidropirano (20 mg; 0,20 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro, então, aci- dificada com TFA (aq.; 50 %) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o intermediário VII.1.
[0298] Rendimento: 22 mg (47 %), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]', Tr (HPLC): 1,05 min (HPLC-6)
[0299] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando as matérias-primas corresponden- tes. o Tr [min] (Método & Estrutura Matéria-prima MS Ss de HPLC) o
E 2 £ ASR ah ' PK É o | e” PO VIL.2 o o à 1,05 (HPLC-6) [433 VvI.2 Intermediário VII.3: Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido (2-[5-(4-carbamoilmetil-piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-iloximetil]-3- fluoro-alil)-carbâmico de ácido (mistura E/Z)
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[0300] A uma solução de intermediário VI.1 (100 mg; 0,21 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados TEA (40 uL; 0,41 mmol) e HATU (90 mg; 0,23 mmol) em TA. Amônia (0,5 M em 1,4-dioxano; 2 mL; 1,00 mmol) foi adicionada à mistura de reação e ela foi agitada em TA durante 1 h 40 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas agrupadas foram secas com Na2SOa. e evaporadas. O material bruto foi captado em MeOH (3 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (ACN/ água + TFA) para fornecer o intermediário VII.3.
[0301] Rendimento: 70 mg (70 %), ESI-MS: m/z = 486 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,58 min (HPLC-1)
[0302] Os intermediários a seguir foram preparados em analogia ao procedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondentes. Para alterações neste procedimento, consulte "comentários sobre sín- tese".
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Intermediário VII.9: Éster terc-butílico de ácido (3-fluoro-2-[5-[6-(2- methóxi-etilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-3-sulfonil]-piri- din-2-iloximetil)-alil)-carbâmico (mistura E/Z)
CRIS LT A NRO
[0303] À solução do intermediário VI.2 (40 mg; 0,08 mmol), 2-meto- xietilamina (15 mg: 0,20 mmol) e N-metilmorfolina (47 uL; 0,42 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfô- nico (50 % em EtOAc; 100 JL; 0,17 mmol). A mistura de reação foi agi- tada em TA de um dia para o outro, tratada com anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50 % em EtOAc; 50 uL; 0,09 mmol) novamente e agitada em TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi dissolvida em ACN/água e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + NH.OH) para fornecer o intermediário VII.9.
[0304] ESI-MS: m/z = 552 [M+H]*, Tr (HPLC): 0,75 min (HPLC-8) Exemplo 58: Trifluoroacetato de (tetra-hidropiran-4-il)-amida de ácido 1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-alilóxi)-piridina-3-sulfonil]-4- metil-piperidina-4-carboxílico
F F DN Nas io O, Ã N eh LI x“ SS OL o. oo oo oH va Exemplo 58 F
[0305] Uma solução do intermediário VII.1 (22 mg; 0,04 mmol) e TFA (1,00 mL; 12,96 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada em TA durante 2 h, então, evaporada até secagem sob pressão reduzida, acidificada com TFA (50 %) e purificada por meio de RP-HPLC (ACN/água + TFA) para fornecer o Exemplo 58.
[0306] Rendimento: 13 mg (56 %), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]', Tr (HPLC): 0,74 min (HPLC-6)
[0307] Os exemplos a seguir foram preparados em analogia ao pro- cedimento descrito acima usando a matéria-prima correspondente. Para alterações neste procedimento, consulte "comentários sobre síntese". Ma- 8 o Tr [min] (Método 2 8 o |) Estrutura téria- MS a E a , de HPLC) zo E prima 2 8 Á 838 7 F e A E not DAI , 4 VII.2 |0,73(HPLC-6) |443 |exc TFA o Nor ê +F
Í PO ES oh mm 45 eq. de TFA; FAIAL VIL3 | 0,40 (HPLC-1) | 386 i “o Fo, 100 min [ Ss F “A Ns, oc, Nº SS o VIIL.4 | 0,68 (HPLC-6) |387 |excTFA s oo or
É 7 .. medo, o om 77 eq. de TFA; E TAÃS VIL5 | 0,33 (HPLC-9) | 417 ' 0% FRA 1h on 1
F A f AA mo SO NH, 77 eq. de TFA; 4 CA À e VIL6 | 0,40 (HPLC-9) |413 o Non 1h
É o E
Í RA oh mm 77 eq. de TFA; "CAL ; q | vm7T [ose(HPLCo) |419 % o 1h
F o + ás AA mm O om 77 eq. de TFA; EN CAIO q VIL8 | 0,45(HPLC-9) | 451 o o Y POoH 1h
É 7 . PAN, Esp A exc. TFA; AAA o VIL.9 | 0,39 (HPLC-9) | 429 o “Por 1h

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (1) (R), F GC) Ns eh
O O O l, em que: o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: On xe <= Cx , , e ; R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, CI, Br, CN, -OH, C1.4-alquila, -O-(C1.4-alquila), -(CH2)Mm-COOH, -(CH2)m- C(=0)-O0-(C1-4-alquila), — -C(=O)-heterociclila, -(CHa)m-C(=O)-NH2, - (CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -(CH2)n-C(=O)-N(C1-4-alquila)2, -C (=O) -NH-C3.5-cicloalquila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)In-NH-C(=0O)-(C1-3- alquila), -N(C1-3-alquil)-C(=O)-(C1-1-alquila), -N(C1-3-alquil)- C(=O)-NH>, — NH-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-3- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinilpiperidinila, tetra-hidro- piranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois gru- pos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1-3-alquila, -C(=0)-CH3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é2de n é um número inteiro selecionado a partir de 1e 2; e m éum número inteiro selecionado a partir de 0, 1e2;e em que, em qualquer definição mencionada aqui antes, se não especificado de outro modo, qualquer grupo ou subgrupo alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada e é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F,, ou um sal do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, F, CI, -OH, C14-alquila, -O-(C1-2-alquila), -(CH2)1m-COOH, - (CH2)m-C(=0)-O-(C1-2-alquila), -C(=O)-heterociclila, -(CH2)Mm-C(=O)-NH,, - (CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -(CH2)Mm-C(=O)-N(CH3)(C1-3-alquila), - C(=O)-NH-ciclopropila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)m-NH-C(=0)-(C1- 3-alquila), -N(C1-2-alquil)-C(=O)-(C1-2-alquila), -N(C1-2-alquil)-C(=O)-NH>, —NH-C(=O)-NH-(C1-2-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-2- alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinilpiperidinila, tetra-hidro- piranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois gru- pos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1-2-alquila, -C(=0)-CH3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que mé O oul;e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é 2; ou um sal do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado a partir do grupo que consiste em:
H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=0)-O- CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1.3-alquila), -(CH2)-C(=O)-N (CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -C(=O)-NH-ciclopropila, 1-(ci- clopropilcarbonil)-piperidin-4-ila e 3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ila, em que cada grupo ou subgrupo etila é opcionalmente subs- tituído na posição 2 por um átomo de F, um OH ou um grupo -O-CH;3; e em que cada grupo ou subgrupo propila é opcionalmente substituído na posição 2 ou 3 por 1 a 3 átomos de F; e em que mé O oul;e em que, se n é 2, múltiplos R' podem ser idênticos ou dife- rentes e o segundo grupo R' é selecionado a partir do grupo que con- siste em F, CH3, CF3 e fenila.
ou um sal do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anel A é
O R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, - OH, C1-4-alquila, -O-(C1-4-alquila), -(CH2)n-COOH, -(CH2)»m-C(=0)-O0-(C1- 4-alquila), -C(=O)-heterociclila, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH- (C14-alquila), -(CH2)n-C(=O)-N(C1-1-alquila)2, -C(=O)-NH-Ca.6-cicloal- quila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)Im-NH-C(=O)-(C1-3-alquila), -N(C1-3- alquil)-C(=O)-(C1-4-alquila), -N(C1-3-alquil)-C(=O)-NH2, —-NH-C(=O)-NH- (C1-4-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1- 3-alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1- 3-alquila, -C(=O0)-CH3 e -C(=O)-ciclopropila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é2de n é um número inteiro selecionado a partir de 1e 2; e m éumnúmero inteiro selecionado a partir de 0 e 1; e ou um sal do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, -OH, Cri.2-alguila, -O-(C1-2-alquila), -(CH2)14-COOH, - (CH2)m-C(=O0)-O-(C1-2-alguila), — -C(=O)-heterociclila, — -(CH2)m-C(=O)- NH>2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-1-alquila), -(CH2)»n-C(=O)-N(C1-2-alquila),, - C(=O)-NH-C3.e-ciclopropila, -C(=O)-NH-heterociclila, -(CH2)m-NH-C(=O) -(C1-3-alquila), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-alquila), -N(CH3)-C(=O)-NH>2, —-NH- C(=O)-NH-(C1-3-alquila), heterociclila e fenila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de F ou por um grupo OH ou -O-CH;3; e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, C1.3-alquila e — C(=0)-CH;3; e em que, se n é 2, múltiplos R' podem ser idênticos ou dife- rentes, o segundo grupo R' é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CF3 e fenila; ou um sal do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
o anel A é Or R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, -OH, -O-(C1.1-alquila), -C(=O)-heterociclila, -(CH2)Mm-C(=O)-NH>, - (CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alquila), -(CH2)n-C(=O)-N(C1-4-alquila)2, -(CH2)m -NH-C(=0O)-(C1-3-alquila) e -N(C1-3-alquil)-C(=O)-(C1-1-alquila), em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1- 3-alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um grupo oxo ou C1-3-al- quila; e em que, se n é 2, múltiplos R' podem ser idênticos ou dife- rentes e o segundo grupo R' é F; e n é um número inteiro selecionado a partir de 1e 2; e m éumnúmero inteiro selecionado a partir de 0 e 1; e ou um sal do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anel A é
DO R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, - (CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=0)-O-(C1-4-alquila), -C(=O)-heterociclila, - (CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4+-alquila) e -(CH2)Nm-C(=O)- N(C1-4-alquila)>, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1-
3-alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, imidazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila e é opcionalmente substituída por um grupo oxo ou C1-3-al- quila; e em que múltiplos R' podem ser idênticos ou diferentes, se n é2de n éte m éumnúmero inteiro selecionado a partir de 0 e 1; e ou um sal do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anel A é Or R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, CI, Br, CN, -OH, C14-alquila, -O-(C1-4-alquila), -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH- (C14-alquila), -C(=O)-N(C1-4-alquila)? e heterociclila, em que cada grupo ou subgrupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F ou por um grupo OH ou —O-(C1- 3-alquila); e em que cada heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, e piperidinila, e é opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, -C(=O)-CH;3 ou -C(=O)-ciclopropila; e em que, se n é 2, múltiplos R' podem ser idênticos ou dife- rentes e o segundo grupo R' é selecionado a partir do grupo que con- siste em F e CH3; e n é um número inteiro selecionado a partir de 1e 2; e ou um sal do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: o F r | DA N o. no H AM |
H LS
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AY o o , ou um sal do mesmo.
10. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações | a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer, NASH (esteato- hepatite não alcoólica), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia ou derrame.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.
14. Método para tratar uma doença ou condição que é mediada pela inibição da atividade de AOC3, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para: tratamento de câncer, NASH (esteato-hepatite não alcoóli- ca), fibrose pulmonar, retinopatia, nefropatia ou derrame; ou tratamento de uma doença ou condição que é mediada pela inibição da atividade de AOC3.
17. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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