JP7317109B2 - ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新しい化合物、特にピリジニルスルホンアミド誘導体、そのような化合物を調製するためのプロセス、ＡＯＣ３の阻害剤としてのそれらの使用、特にＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療的使用のための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物、に関する。
ＡＯＣ３（アミンオキシダーゼ、銅含有３；血管接着タンパク質１）の酵素活性は、慢性肝疾患患者の血漿中のモノアミンオキシダーゼ活性として１９６７年にすでに記載されている（Gressner, A. M. et al., 1982, J. Clin.Chem.Clin.Biochem.20: 509-514; McEwen, C. M., Jr. et al.,1967, J. Lab Clin.Med.70: 36-47）。ＡＯＣ３は、ヒトゲノム中に以下の２つの密接に相同な遺伝子を有する：ジアミンオキシダーゼに対応するＡＯＣ１（Chassande, O. et al., 1994, J. Biol.Chem.269: 14484-14489）、およびＡＯＣ２、すなわち網膜において特異的発現を有するＳＳＡＯ（Imamura, Y. et al., 1997, Genomics 40: 277-283）。ＡＯＣ４は、内部終止コドンによりヒトにおける機能遺伝子産物に至らない配列である（Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm.114: 757-762）。
この酵素は、酸化２，４，５－トリヒドロキシ－フェニルアラニンキノン（ＴＰＱ）および銅イオンを活性側に含有する。この特徴的触媒中心は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ、銅含有アミン：酸素オキシド－レダクターゼ（脱アミノ化する））を分類し：ＩＩ型膜タンパク質は、いくつかの他のジアミンおよびリシルオキシダーゼと一緒に銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属する。しかしながら、後者の酵素は、ジアミンに対するそれらの選好性およびセミカルバジド阻害に対する低い感受性においてＡＯＣ３と区別することができる（Dunkel, P. et al., 2008, Curr.Med.Chem.15: 1827-1839）。他方では、モノアミンオキシダーゼは、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ－Ａ）およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）のように、それらの反応性中心においてフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補助因子を含有しており、そのため、異なる反応スキームを伴う。
ＡＯＣ３は、第１級脂肪族および芳香族アミンの酸化的脱アミノ化のための２ステップ反応機序を触媒する。第１の反応において、第１級アミンは、ＴＰＱカルボニル基とともにシッフ塩基を形成する。α位の炭素からアミノ基にプロトンが引き抜かれた後、加水分解が起こり、活性部位にアルデヒドおよびアミノキノール型のＴＰＱが形成される。酸素の存在下で、アミノキノール型のＴＰＱは酸化および加水分解され、銅イオンの助けを借りてアンモニアおよび過酸化物の形成下でＴＰＱを再生する（Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278）。酸化の産物が心血管病理に関連付けられている生理学的アミンのメチルアミン、ドーパミンまたはアミノアセトンのような、ＡＯＣ３のいくつかの基質が記載されている（Yu, P. H. et al.,1993, Diabetes 42: 594-603）。合成アミンは、ベンジルアミン誘導体（Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem.49: 6197-6208）、Ｃ－ナフタレン－１－メチルアミン（Marti, L. et al., 2004, J. Med.Chem.47: 4865-4874）またはルシフェリン誘導体（Valley, M. P. et al., 2006, Anal.Biochem.359: 238-246）のように、ＡＯＣ３によるそれらの代謝回転について最適化されてきた。後者の基質は、血漿、組織におけるＡＯＣ３活性の感受性検出のために、または酵素の生化学的特徴付けのために使用することができる。
高いＡＯＣ３活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り（Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem.Biophys.Res.Commun.297: 863-869）、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
高いＡＯＣ３活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り（Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem.Biophys.Res.Commun.297: 863-869）、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
さらに、副生物過酸化水素は、炎症のメッセンジャーとして組織によって感知される。この反応生成物は内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
膜結合基質としてのＳｉｇｌｅｃ－１０の結合および修飾は、どのように酵素反応が活性化内皮を通る白血球遊走を引き起こすことができるかの機構的理解を提供する。ＡＯＣ３へのＳｉｇｌｅｃ－１０の結合は、いくつかの接着アッセイで示されており、過酸化水素産生の増加をもたらした（Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392）。Ｓｉｇｌｅｃ－１０を介して二量体の細胞外ＡＯＣ３に活性化白血球が結合することにより、活性化内皮への一過性の会合が発生する。したがって、白血球のローリング速度は低減し、これによって、炎症組織の間質へ白血球の遊走が増加する。さらに、ＡＯＣ３の表面上の保存されたＲＧＤ－モチーフにより、それの接着的役割について立証されており：この配列の欠失により、おそらくインテグリンβ１結合活性の欠如を介して（Aspinall, A. I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039）白血球の動員が減少した（Salmi, M. et al., 2000, Circ.Res.86: 1245-1251）。
膜結合基質としてのＳｉｇｌｅｃ－１０の結合および修飾は、どのように酵素反応が活性化内皮を通る白血球遊走を引き起こすことができるかの機構的理解を提供する。ＡＯＣ３へのＳｉｇｌｅｃ－１０の結合は、いくつかの接着アッセイで示されており、過酸化水素産生の増加をもたらした（Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392）。Ｓｉｇｌｅｃ－１０を介して二量体の細胞外ＡＯＣ３に活性化白血球が結合することにより、活性化内皮への一過性の会合が発生する。したがって、白血球のローリング速度は低減し、これによって、炎症組織の間質へ白血球の遊走が増加する。さらに、ＡＯＣ３の表面上の保存されたＲＧＤ－モチーフにより、それの接着的役割について立証されており：この配列の欠失により、おそらくインテグリンβ１結合活性の欠如を介して（Aspinall, A. I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039）白血球の動員が減少した（Salmi, M. et al., 2000, Circ.Res.86: 1245-1251）。
この発見は、白血球およびリンパ球の、リンパ器官および脂肪組織中への（Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol.174: 1075-1083）遊走能の低下をもたらす、ＡＯＣ３ノックアウトマウスの表現型と相関している（Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity.22: 105-115）。
ＡＯＣ３活性は、大部分の組織において見出すことができ、内皮細胞、平滑筋細胞および脂肪細胞において主に発現する（Boomsma, F. et al.,2000, Comp Biochem.Physiol C. Toxicol.Pharmacol.126: 69-78; O'Sullivan, J. et al.,2004, Neurotoxicology 25: 303-315）。ヒトにおいて、マウスとは対照的に、ＡＯＣ３活性は、肝臓類洞内皮細胞において構成的であり（McNab, G. et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528）、ｍＲＮＡ発現は、この組織において炎症状態下で、さらに上方調節される（Lalor, P. F. et al., 2002, Immunol.Cell Biol.80: 52-64）; Bonder, C. S. et al., 2005, Immunity.23: 153-163）。ＡＯＣ３は、膜タンパク質として存在するだけでなく、おそらくメタロプロテアーゼ媒介脱落プロセスによる可溶性血漿活性として見出すこともできる（Abella, A. et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438）；Boomsma, F. et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007；Stolen, C. M. et al., 2004, Circ.Res.95: 50-57））。可溶性ＡＯＣ３のレベルの上昇が、糖尿病（Li, H. Y. et al., 2009, Clin.Chim.Acta 404: 149-153）、肥満（Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H. G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692）、うっ血性心不全（Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc.Res.33: 387-391）、出血性脳卒中（Hernandez-Guillamon, M. et al, 2012, Cerebrovasc.Dis.33, 55-63）、末期腎疾患（Kurkijarvi, R. et al., 2001, Eur.J. Immunol.31: 2876-2884）、および炎症性肝臓疾患（Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol.161: 1549-1557）、において観察されている。後者について、ＡＯＣ３血漿活性のレベルは、肝臓線維症と相関しており、ＮＡＦＬＤを有する患者における予測因子として働く（Weston, C. J. et al., 2011, J. Neural Transm.118: 1055-1064）。硬変肝臓の移植後、高いＡＯＣ３血漿レベルは正常値に戻り、このことは、肝臓がこの生理学的条件病態下での血漿ＡＯＣ３活性の主要な供給源であることを立証している（Boomsma, F. et al., 2003, Biochim.Biophys.Acta 1647: 48-54）。
過酸化物生成および活性化内皮への白血球の動員による炎症の活性化におけるＡＯＣ３の役割により、ＡＯＣ３は、いくつかの疾患における炎症性構成成分の処置のための魅力的な標的になっている。したがって、様々な小分子化合物および抗体が、さまざまな疾患の動物モデルにおいて試験されている。それらの中で、ＡＯＣ３の阻害は、メラノーマおよびリンパ腫がん（Marttila-Ichihara, F. et al., 2010, J. Immunol.184: 3164-3173）、急性および慢性の関節（Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm.120: 963-967）、または肺（Foot, J. S. et al., 2013, J. Pharmacol.Exp.Ther.347: 365-374, Schilter, H. C. et al., 2015, Resp.Res.16:42）の炎症、糖尿病黄斑浮腫（Inoue, T. et al., 2013,Bioorg.Med.Chem.21: 1219-1233）、腎臓線維症（Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916）、肝臓同種移植片拒絶（Martelius, T. et al., 2004, Am. J. Pathol.165: 1993-2001）および非アルコール性肝臓疾患のモデルにおいて、有益な効果を示した。
強力かつ良好な耐容性を示すＡＯＣ３阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。
強力かつ良好な耐容性を示すＡＯＣ３阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。
アミンオキシダーゼ、銅含有２（ＡＯＣ２）酵素は、セミカルバジドの阻害に対し感受性のホモ二量体アミンオキシダーゼのファミリーメンバーである。ヒト酵素は、そのアミノ酸の６５％を最も近いホモログＡＯＣ３と共有している（Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53）。長い方のバージョンのｓｖ１の組換え過剰発現は、細胞表面の発現および酵素活性のエビデンスを提供するが、短い方のバージョンのｓｖ２は、ＨＥＫ２９３インビトロ発現システムにおいて細胞質のままである。ＡＯＣ２およびＡＯＣ３は、活性部位の構造の違いにより異なる基質プロファイルを呈する：ＡＯＣ２は、ＡＯＣ３酵素活性と比較して、２－フェニルエチルアミンおよびトリプタミンに対し非常に優勢であり、メチルアミンまたはベンジルアミンの代謝回転に対して低い活性を示す。それにもかかわらず、両酵素は、基質選択性を保持して酵素活性中心を再構成するヘテロ二量体を形成することができる。ＡＯＣ２ ｍＲＮＡの発現分析は、肺、脳、心臓、肝臓、腎臓、膵臓、および末梢血リンパ球におけるＡＯＣ２遺伝子の２つのスプライスバリアントｓｖ１およびｓｖ２の幅広い発現を示している（Kaitaniemi et al., 2009, Cellular and Molecular Life 66: 2743-2757）。ＡＯＣ２酵素組織活性によると、ＡＯＣ２様活性が高い唯一のヒト組織は網膜であり、免疫組織学的研究により示されているように、発現は網膜毛細血管に関連している。マウスでは、ＡＯＣ２の最も高いｍＲＮＡ発現がマウス網膜にも見られるが、ｍＲＮＡおよびタンパク質発現のシグナルは主に網膜神経節細胞層に見られる。ラットでは、ＡＯＣ２遺伝子のゲノム配列はエクソン１領域に終止コドンを含み、このことにより、ペプチドの長さがマウスおよびヒトのＡＯＣ２タンパク質の１７％に定義され、非機能タンパク質が生じる（Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53）。
酵素機能および発現の局在化により、ＡＯＣ２の生理学的機能は、例えば、神経血管、網膜の炎症および免疫細胞の動員に関連すると説明されている（Matsuda et al., 2017, Invest Ophthalmol Vis Sci. 58（7）:3254-3261, Noda et al., 2008, FASEB J. 4:1094-103）、ＡＯＣ３ホモログを想起させることができる。ＡＯＣ２の薬理学的阻害または遺伝的欠損に関するデータはこれまでは入手できず、したがって網膜血管炎症へのＡＯＣ２の寄与を推定することは困難である。
それにもかかわらず、ＡＯＣ３阻害単独と比較して、ＡＯＣ２とＡＯＣ３の組合せ阻害は、特に眼疾患の処置において、ヒトにおける抗炎症作用を高める場合がある。
それにもかかわらず、ＡＯＣ３阻害単独と比較して、ＡＯＣ２とＡＯＣ３の組合せ阻害は、特に眼疾患の処置において、ヒトにおける抗炎症作用を高める場合がある。
ＡＯＣ３阻害剤は当技術分野で知られており、例えば、ＷＯ２０１３／１６３６７５、ＷＯ２０１８／０２７８９２、ＷＯ２０１８／１４８８５６、およびＷＯ２０１８／１４９２２６に開示されている化合物である。本発明のピリジニルスルホンアミド誘導体は、いくつかの利点、例として、効力の増強、選択性の改善、血漿タンパク結合の減少、ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）酵素プロファイルの改善、および高い代謝安定性、高い化学的安定性、組織分布の改善、例えば、脳への曝露の減少、副作用プロファイルおよび／または忍容性の改善、結果として毒性の低下、有害事象または望ましくない副作用を引き起こすリスクの低下、および溶解度の向上、を提供し得る。
本発明のピリジニルスルホンアミドは、ヒトＡＯＣ２の阻害の増加を呈する。
本発明のピリジニルスルホンアミド誘導体は、ＡＯＣ１に対し選択性の増加を呈する。ＡＯＣ１の発現および酵素活性は、主に腸、胎盤、および腎臓で見られる。この酵素は、栄養に由来する第一級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミン、およびカダベリンの心臓代謝作用から個体を保護する。ＡＯＣ１の阻害は、摂取したヒスタミンに対する耐性の低下につながる可能性があり、血漿および組織のヒスタミンレベルの上昇をもたらし、有害事象、または望ましくない副作用、例として、動脈圧の低下および心拍数の上昇による補償、頻脈、頭痛、紅潮、蕁麻疹、掻痒、気管支痙攣、および心停止を引き起こす可能性がある（Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96）。ヒスタミン摂取と組み合わせたＡＯＣ１阻害の結果は、ブタを用いた実験で実証されている：実験条件下においてＡＯＣ１阻害剤アミノグアニジン（１００ｍｇ／ｋｇ）の適用およびヒスタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の強制経口投与後、動物は、血圧の低下、心拍数の増加、紅潮、嘔吐、および死亡（１５匹の動物のうち３匹）を伴うヒスタミン血中レベルの上昇を経験した（Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365）。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、ＡＯＣ１のプロモーター領域の変異と関連しており、この変異によって、ｍＲＮＡ発現および血漿ＡＯＣ１活性の低下が生じた（Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902）。
本発明のピリジニルスルホンアミド誘導体は、ＡＯＣ１に対し選択性の増加を呈する。ＡＯＣ１の発現および酵素活性は、主に腸、胎盤、および腎臓で見られる。この酵素は、栄養に由来する第一級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミン、およびカダベリンの心臓代謝作用から個体を保護する。ＡＯＣ１の阻害は、摂取したヒスタミンに対する耐性の低下につながる可能性があり、血漿および組織のヒスタミンレベルの上昇をもたらし、有害事象、または望ましくない副作用、例として、動脈圧の低下および心拍数の上昇による補償、頻脈、頭痛、紅潮、蕁麻疹、掻痒、気管支痙攣、および心停止を引き起こす可能性がある（Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96）。ヒスタミン摂取と組み合わせたＡＯＣ１阻害の結果は、ブタを用いた実験で実証されている：実験条件下においてＡＯＣ１阻害剤アミノグアニジン（１００ｍｇ／ｋｇ）の適用およびヒスタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の強制経口投与後、動物は、血圧の低下、心拍数の増加、紅潮、嘔吐、および死亡（１５匹の動物のうち３匹）を伴うヒスタミン血中レベルの上昇を経験した（Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365）。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、ＡＯＣ１のプロモーター領域の変異と関連しており、この変異によって、ｍＲＮＡ発現および血漿ＡＯＣ１活性の低下が生じた（Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902）。
本発明の目的
本発明の目的は、ＡＯＣ２およびＡＯＣ３に関して活性である新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび／またはインビボでＡＯＣ２およびＡＯＣ３に対して阻害効果を有し、医薬として使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、種々の疾患、例えば、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重ＡＯＣ２およびＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、例として、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重ＡＯＣ２およびＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＡＯＣ２およびＡＯＣ３を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にピリジニルスルホンアミド誘導体を合成するための方法を提供することである。
本発明の目的は、ＡＯＣ２およびＡＯＣ３に関して活性である新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび／またはインビボでＡＯＣ２およびＡＯＣ３に対して阻害効果を有し、医薬として使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、種々の疾患、例えば、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重ＡＯＣ２およびＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、例として、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重ＡＯＣ２およびＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＡＯＣ２およびＡＯＣ３を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にピリジニルスルホンアミド誘導体を合成するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物の合成のための方法に好適な出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および以下の説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
本発明のさらなる目的は、上記および以下の説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
発明の目的
本発明の範囲内において、ここで、驚くべきことに、以下に記載される一般式（Ｉ）の新しい化合物は、ＡＯＣ２およびＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが見出された。
本発明の別の態様によれば、以下に記載される一般式（Ｉ）の新しい化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を示すことが見出された。
本発明の範囲内において、ここで、驚くべきことに、以下に記載される一般式（Ｉ）の新しい化合物は、ＡＯＣ２およびＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが見出された。
本発明の別の態様によれば、以下に記載される一般式（Ｉ）の新しい化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を示すことが見出された。
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
(I)
（式中、
環Ａは、
（式中、
環Ａは、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ１から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
ｍは、０、１、および２から選択される整数であり；
ここで、上記のいずれの定義においても、他に特定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物、を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスにおける新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、処置を必要としている患者におけるＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、処置を必要としている患者におけるがん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、または脳卒中を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載の治療方法のための医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載する治療方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置または予防するために、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つもしくは複数の追加の治療剤を含み、１つもしくは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、先におよび以下に記載の明細書および実験部から、当業者に明らかになる。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、処置を必要としている患者におけるＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、処置を必要としている患者におけるがん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、または脳卒中を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載の治療方法のための医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載する治療方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置または予防するために、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つもしくは複数の追加の治療剤を含み、１つもしくは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、先におよび以下に記載の明細書および実験部から、当業者に明らかになる。
特に明記しない限り、基、残基、および置換基、特にＡ、Ｒ1およびＲ2は、上記および以下のように定義する。残基、置換基、または基が、例えばＲ2のように、化合物中に数回出現する場合、それらは同じかまたは異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせてもよい。
Ａ：
Ａ－Ｇ１：
環Ａは、好ましくは、上記で定義された群Ａ－Ｇ１から選択される。
Ａ－Ｇ２：
別の実施形態では、環Ａは、
Ａ－Ｇ１：
環Ａは、好ましくは、上記で定義された群Ａ－Ｇ１から選択される。
Ａ－Ｇ２：
別の実施形態では、環Ａは、
Ａ－Ｇ３：
別の実施形態では、環Ａは、
からなる群Ａ－Ｇ３から選択される。
別の実施形態では、環Ａは、
Ａ－Ｇ４：
別の実施形態では、環Ａは、
からなる群Ａ－Ｇ４から選択される。
別の実施形態では、環Ａは、
Ａ－Ｇ５：
別の実施形態では、環Ａは、
からなる群Ａ－Ｇ５から選択される。
別の実施形態では、環Ａは、
Ｒ1：
Ｒ1－Ｇ１：
Ｒ1基は、好ましくは、上で定義された群Ｒ1－Ｇ１から選択される。
Ｒ1－Ｇ１ａ：
一実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-2－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ１ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル基）で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ１ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ3、－ＣＦ3、－Ｏ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、１－（シクロプロピルカルボニル）－ピペリジン－４－イルおよび３－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イルからなる群Ｒ1－Ｇ１ｂから選択され、
ここで、各エチル基またはサブ基は、２位が１つのＦ原子、１つのＯＨ、または１つの－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各プロピル基またはサブ基は、２位もしくは３位が１～３個のＦ原子で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ１、Ｒ1－Ｇ１ａ、またはＲ1－Ｇ１ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
Ｒ1－Ｇ１：
Ｒ1基は、好ましくは、上で定義された群Ｒ1－Ｇ１から選択される。
Ｒ1－Ｇ１ａ：
一実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-2－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ１ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル基）で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ１ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ3、－ＣＦ3、－Ｏ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、１－（シクロプロピルカルボニル）－ピペリジン－４－イルおよび３－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イルからなる群Ｒ1－Ｇ１ｂから選択され、
ここで、各エチル基またはサブ基は、２位が１つのＦ原子、１つのＯＨ、または１つの－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各プロピル基またはサブ基は、２位もしくは３位が１～３個のＦ原子で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ１、Ｒ1－Ｇ１ａ、またはＲ1－Ｇ１ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
Ｒ1－Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｏ－ＣＨ3、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－テトラヒドロピラニル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ3、イミダゾリジニル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、イミダゾリジニル基は、オキソおよびＣＨ3からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、１つのＣＨ3で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ２、Ｒ1－Ｇ２ａ、およびＲ1－Ｇ２ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ２と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ２、Ｒ1－Ｇ２ａ、またはＲ1－Ｇ２ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｏ－ＣＨ3、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－テトラヒドロピラニル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ3、イミダゾリジニル、およびフェニル、からなる群Ｒ1－Ｇ２ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、イミダゾリジニル基は、オキソおよびＣＨ3からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、１つのＣＨ3で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ２、Ｒ1－Ｇ２ａ、およびＲ1－Ｇ２ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ２と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ２、Ｒ1－Ｇ２ａ、またはＲ1－Ｇ２ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される。
Ｒ1－Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、および－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ３から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ３ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、および－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ３ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ３ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、および－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ3）、からなる群Ｒ1－Ｇ３ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ３、Ｒ1－Ｇ３ａ、およびＲ1－Ｇ３ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ３と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ３、Ｒ1－Ｇ３ａ、またはＲ1－Ｇ３ｂの第２のＲ1基は、好ましくはＦである。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、および－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ３から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ３ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、および－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ３ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ３ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、および－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ3）、からなる群Ｒ1－Ｇ３ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ３、Ｒ1－Ｇ３ａ、およびＲ1－Ｇ３ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ３と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ３、Ｒ1－Ｇ３ａ、またはＲ1－Ｇ３ｂの第２のＲ1基は、好ましくはＦである。
Ｒ1－Ｇ４：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2からなる群Ｒ1－Ｇ４から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ４ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2からなる群Ｒ1－Ｇ４ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-4－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ４ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つの－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ４、Ｒ1－Ｇ４ａ、およびＲ1－Ｇ４ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ４と組み合わせる。ＡがＡ－Ｇ４から選択される場合、ｎは好ましくは１である。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2からなる群Ｒ1－Ｇ４から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ４ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2からなる群Ｒ1－Ｇ４ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-4－アルキル）、からなる群Ｒ1－Ｇ４ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つの－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ４、Ｒ1－Ｇ４ａ、およびＲ1－Ｇ４ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ４と組み合わせる。ＡがＡ－Ｇ４から選択される場合、ｎは好ましくは１である。
Ｒ1－Ｇ５：
一実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2およびヘテロシクリル、からなる群Ｒ1－Ｇ５から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、１つのＣ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
一実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2およびヘテロシクリル、からなる群Ｒ1－Ｇ５から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、１つのＣ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ５ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）2およびピペリジニル、からなる群Ｒ1－Ｇ５ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ピペリジニル基は、１つの－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ3）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、およびピペリジニル、からなる群Ｒ1－Ｇ５ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ピペリジニル基は、１つの－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ５、Ｒ1－Ｇ５ａ、およびＲ1－Ｇ５ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ５と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ５、Ｒ1－Ｇ５ａ、またはＲ1－Ｇ５ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、ＦおよびＣＨ3、からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）2およびピペリジニル、からなる群Ｒ1－Ｇ５ａから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ピペリジニル基は、１つの－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ1－Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ3）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、およびピペリジニル、からなる群Ｒ1－Ｇ５ｂから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、１つのＯＨ基で置換されていてもよく；
ここで、ピペリジニル基は、１つの－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
群Ｒ1－Ｇ５、Ｒ1－Ｇ５ａ、およびＲ1－Ｇ５ｂを、好ましくは、群Ａ－Ｇ５と組み合わせる。ｎが２である場合、Ｒ1－Ｇ５、Ｒ1－Ｇ５ａ、またはＲ1－Ｇ５ｂの第２のＲ1基は、好ましくは、ＦおよびＣＨ3、からなる群から選択される。
ｎ
一実施形態では、ｎは１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
ｍ
一実施形態では、ｍは、０、１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｍは０または１である。
別の実施形態では、ｍは０である。
さらに別の実施形態では、ｍは１である。
一実施形態では、ｎは１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
ｍ
一実施形態では、ｍは、０、１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｍは０または１である。
別の実施形態では、ｍは０である。
さらに別の実施形態では、ｍは１である。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、任意の互変異性体、溶媒和物、水和物およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩を包含する、一般式Ｉ．１～Ｉ．４を使用して説明する。
上記の式（Ｉ．１）～（Ｉ．４）のうち、ｎおよびＲ1基は、上記で定義された通りである。
上記の式（Ｉ．１）～（Ｉ．４）のうち、ｎおよびＲ1基は、上記で定義された通りである。
本発明による好ましい準一般的な実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に記載し、各実施形態の各置換基を、上記の定義に従って定義する：
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物：
およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩、を含む。
互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物もしくは水和物を含む特に好ましい化合物は、以下の実験の項に記載する。
本発明による化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明されている、特に実験の項に記載されている調製方法と同様にして得られる。
互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物もしくは水和物を含む特に好ましい化合物は、以下の実験の項に記載する。
本発明による化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明されている、特に実験の項に記載されている調製方法と同様にして得られる。
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式（Ｉ）の化合物を意味し、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物および水和物を含むそのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてＥ配置されている。
上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてＥ配置されている。
「処置」および「処置すること」という用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置、すなわち予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置、または治療的処置、すなわち根治的および／または緩和的処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、特に明らかな形態で、前記状態を既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症状を緩和するための対症的処置であってもよく、あるいは適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐させるための因果的処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期間にわたる治療的処置として、ならびに慢性治療のために使用し得る。さらに「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち上記の状態を発症するリスクのある患者の処置を含み、したがって前記リスクを低減する。
本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患または状態を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、改善、もしくは消失させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患または状態を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、改善、もしくは消失させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する「調節された」または「調節すること」または「調節する」という用語は、別段の指定がない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＡＯＣ３の阻害を指す。
本明細書で使用する「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、別段の指定がない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは消失、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
本明細書で使用する「置換されている」という用語は、原子の通常の原子価を超えず、置換によって許容できる安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
本明細書で使用する「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、別段の指定がない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは消失、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
本明細書で使用する「置換されている」という用語は、原子の通常の原子価を超えず、置換によって許容できる安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
以下に定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合その基に先行して特定されており、例えばＣ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル－」は、Ｃ1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3－アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に結合している結合を示すために使用することができる。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に結合している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の数え上げは、置換基が付着しているコアまたは基に最も近い原子から始まる。
例えば、「３－カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に付着している）、を表す。
例えば、「３－カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
「１－メチルプロピル－」基、「２，２－ジメチルプロピル－」基または「シクロプロピルメチル－」基という用語は、以下の基を表す。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に結合している結合を示すために使用することができる。
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、で置換されていてもよい」などは、各Ｘ基、各Ｙ基および各Ｚ基が、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3－アルキル、Ｃ3-6－シクロアルキル、Ｃ3-6－シクロアルキル－Ｃ1-3－アルキルまたはＣ1-3－アルキル－Ｏ－を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等の定義は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3－アルキル、Ｃ3-6－シクロアルキル－Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-3－アルキル－Ｏ－のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
以下では、二環式という用語はスピロ環式を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーなど）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、または先の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などが存在する。上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてＥ配置されている。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益/リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために使用する。
以下では、二環式という用語はスピロ環式を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーなど）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、または先の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などが存在する。上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてＥ配置されている。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益/リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために使用する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、またはそれらの混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが整数１～ｎである「Ｃ1-n－アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ1-5－アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－、およびＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－ラジカルを包含する。
ｎが整数４～ｎである「Ｃ3-n－シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３～ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。環状基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
上記の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記の意味の１つを互いに独立して有することができる。
先におよび以下に定義されるすべての残基および置換基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のＡＯＣ３アッセイを使用して実証することができる。
先におよび以下に定義されるすべての残基および置換基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のＡＯＣ３アッセイを使用して実証することができる。
ＡＯＣ３生化学的アッセイ
ＭＡＯ－Ｇｌｏ（商標）アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡから市販されている＃Ｖ１４０２）は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現酵素もしくは精製酵素からのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性を測定するための高感度な方法を提供する（Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246）。基質として、ホタルルシフェリン（ｂｅｅｔｌｅ ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）の誘導体である（（４Ｓ）－４，５－ジヒドロ－２－（６－ヒドロキシベンゾチアゾリル）－４－チアゾール－カルボン酸）を使用し、これを、第一級アミン部分で酸化させる。自発的な脱離および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリンの代謝回転を、ＡＯＣ３活性のシグナルとして記録する。
ＡＯＣ３活性または化合物阻害効力を測定するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１．４ｍＭ ＭｇＣｌ2、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０、１００μＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）により、それぞれのアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の３μＬのアリコートを、６．６％の最終ＤＭＳＯ濃度で、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰＳ、平底、白色、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、＃６００７２９０）に加える。ヒト（１５００細胞／ウェル）、マウス（１０００細胞／ウェル）またはラット（５００細胞／ウェル）のＡＯＣ３酵素を過剰発現している組換えＣＨＯ細胞を反応緩衝液にて希釈し、１５μＬの体積でウェルに加える。３７℃で２０分間インキュベートした後、２μＬのＭＡＯ基質（１６ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解、反応緩衝液にてアッセイ濃度を２０μＭの最終アッセイ濃度に調整）を加え、さらに３７℃で６０分間インキュベートする。基質の代謝回転は、ルシフェリン検出試薬（ＰＲＯＭＥＧＡ、＃Ｖ１４０２）にエステラーゼ（ＰＲＯＭＥＧＡ、＃Ｖ１４０２）を含む再構成緩衝液を加えることによって生成された２０μＬの検出ミックスを加えることによって定量する。２０分のインキュベーション期間の後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）で測定する。
ＡＯＣ３酵素活性を決定するための代替アッセイは、14Ｃ標識化ベンジルアミン反応生成物の抽出またはＧｅｌｌａら（Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018）に記載のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄモノアミンオキシダーゼ反応（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）であり得る。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、５０００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
ＭＡＯ－Ｇｌｏ（商標）アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡから市販されている＃Ｖ１４０２）は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現酵素もしくは精製酵素からのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性を測定するための高感度な方法を提供する（Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246）。基質として、ホタルルシフェリン（ｂｅｅｔｌｅ ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）の誘導体である（（４Ｓ）－４，５－ジヒドロ－２－（６－ヒドロキシベンゾチアゾリル）－４－チアゾール－カルボン酸）を使用し、これを、第一級アミン部分で酸化させる。自発的な脱離および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリンの代謝回転を、ＡＯＣ３活性のシグナルとして記録する。
ＡＯＣ３活性または化合物阻害効力を測定するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１．４ｍＭ ＭｇＣｌ2、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０、１００μＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）により、それぞれのアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の３μＬのアリコートを、６．６％の最終ＤＭＳＯ濃度で、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰＳ、平底、白色、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、＃６００７２９０）に加える。ヒト（１５００細胞／ウェル）、マウス（１０００細胞／ウェル）またはラット（５００細胞／ウェル）のＡＯＣ３酵素を過剰発現している組換えＣＨＯ細胞を反応緩衝液にて希釈し、１５μＬの体積でウェルに加える。３７℃で２０分間インキュベートした後、２μＬのＭＡＯ基質（１６ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解、反応緩衝液にてアッセイ濃度を２０μＭの最終アッセイ濃度に調整）を加え、さらに３７℃で６０分間インキュベートする。基質の代謝回転は、ルシフェリン検出試薬（ＰＲＯＭＥＧＡ、＃Ｖ１４０２）にエステラーゼ（ＰＲＯＭＥＧＡ、＃Ｖ１４０２）を含む再構成緩衝液を加えることによって生成された２０μＬの検出ミックスを加えることによって定量する。２０分のインキュベーション期間の後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）で測定する。
ＡＯＣ３酵素活性を決定するための代替アッセイは、14Ｃ標識化ベンジルアミン反応生成物の抽出またはＧｅｌｌａら（Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018）に記載のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄモノアミンオキシダーゼ反応（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）であり得る。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、５０００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
ＡＯＣ２生化学的アッセイ
Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）は、ＡＯＣ２によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるＨ2Ｏ2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質（Ｎ－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン）であり、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と１：１の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン（７－ヒドロキシフェノキサジン－３－オン、励起／発光 最大値＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する。
ＡＯＣ２活性または化合物のＡＯＣ２阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（１００ｍＭ リン酸ナトリウム、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ｐＨ７．４）により、それぞれの２０×のアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の５μＬのアリコートを、２％のＤＭＳＯ濃度で９６ウェルプレート（平底Ｆ、黒色、ＧＲＥＩＮＥＲ ｂｉｏ－ｏｎｅ、＃６５５９００））に加える。
ＡＯＣ２酵素含有細胞ホモジネートは、７５０μＬのＥＭＥＭ培地（＃ＢＥ１２－６１１Ｆ、Ｌｏｎｚａ）および３３．７５μｌのＡｔｔｒａｃｔｅｎｅ（＃３０１００５、Ｑｉａｇｅｎ）中で、フラスコ（Ｔ７５）あたり６×１０６のＨＥＫ２９３細胞に、９μｇのｐＣＭＶ－ＳＰＯＲＴ６－ＡＯＣ２（ＢＣ１４２６４１ｒｃ、＃ｐＣＳ６（ＢＣ１４２６４１）－ｓｅｑ－ＴＣＨＳ１００３－ＧＶＯ－ＴＲＩ、ＢｉｏＣａｔ）を、一過性にトランスフェクトすることにより生成する。細胞を、１０％ ＦＣＳ（＃０４－００－１Ａ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を含むＥＭＥＭ培地中で３日間培養する。氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、細胞を機械的ホモジナイズで溶解し、清澄化した上清を液体窒素でショック凍結し、－８０℃で保存する。
ＡＯＣ２酵素活性を定量するために、細胞ライセートを氷上で解凍し、反応緩衝液で１：１に希釈する。４５μＬのアリコートを化合物希釈液に加え、３７℃で３０分間インキュベートする。酵素反応を、５０μＬのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ反応ミックス（最終アッセイ濃度：１００ｍＭ リン酸ナトリウム、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（＃Ａ２２１７７モレキュラープローブ）、１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（＃Ｐ８３７５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭ フェニルエチルアミン（＃Ｐ６５１３－２５Ｇ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４、３７°Ｃ）を加えることによって開始した。
基質の時間あたりの代謝回転は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）などの蛍光リーダー（Ｅｘ ５４０ｎｍ／Ｅｍ ５９０ｎｍ）を使用して６０分間直接測定する。
（Anal Biochem （1997） 253:169-174; Anal Biochem （1997） 253:162-168を参照のこと。）
Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）は、ＡＯＣ２によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるＨ2Ｏ2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質（Ｎ－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン）であり、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と１：１の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン（７－ヒドロキシフェノキサジン－３－オン、励起／発光 最大値＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する。
ＡＯＣ２活性または化合物のＡＯＣ２阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（１００ｍＭ リン酸ナトリウム、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ｐＨ７．４）により、それぞれの２０×のアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の５μＬのアリコートを、２％のＤＭＳＯ濃度で９６ウェルプレート（平底Ｆ、黒色、ＧＲＥＩＮＥＲ ｂｉｏ－ｏｎｅ、＃６５５９００））に加える。
ＡＯＣ２酵素含有細胞ホモジネートは、７５０μＬのＥＭＥＭ培地（＃ＢＥ１２－６１１Ｆ、Ｌｏｎｚａ）および３３．７５μｌのＡｔｔｒａｃｔｅｎｅ（＃３０１００５、Ｑｉａｇｅｎ）中で、フラスコ（Ｔ７５）あたり６×１０６のＨＥＫ２９３細胞に、９μｇのｐＣＭＶ－ＳＰＯＲＴ６－ＡＯＣ２（ＢＣ１４２６４１ｒｃ、＃ｐＣＳ６（ＢＣ１４２６４１）－ｓｅｑ－ＴＣＨＳ１００３－ＧＶＯ－ＴＲＩ、ＢｉｏＣａｔ）を、一過性にトランスフェクトすることにより生成する。細胞を、１０％ ＦＣＳ（＃０４－００－１Ａ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を含むＥＭＥＭ培地中で３日間培養する。氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、細胞を機械的ホモジナイズで溶解し、清澄化した上清を液体窒素でショック凍結し、－８０℃で保存する。
ＡＯＣ２酵素活性を定量するために、細胞ライセートを氷上で解凍し、反応緩衝液で１：１に希釈する。４５μＬのアリコートを化合物希釈液に加え、３７℃で３０分間インキュベートする。酵素反応を、５０μＬのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ反応ミックス（最終アッセイ濃度：１００ｍＭ リン酸ナトリウム、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（＃Ａ２２１７７モレキュラープローブ）、１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（＃Ｐ８３７５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭ フェニルエチルアミン（＃Ｐ６５１３－２５Ｇ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４、３７°Ｃ）を加えることによって開始した。
基質の時間あたりの代謝回転は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）などの蛍光リーダー（Ｅｘ ５４０ｎｍ／Ｅｍ ５９０ｎｍ）を使用して６０分間直接測定する。
（Anal Biochem （1997） 253:169-174; Anal Biochem （1997） 253:162-168を参照のこと。）
ＡＯＣ１生化学的アッセイ
Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）は、ＡＯＣ１によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるＨ2Ｏ2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質（Ｎ－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン）であり、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と１：１の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン（７－ヒドロキシフェノキサジン－３－オン、励起／発光 最大値＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する。
ＡＯＣ１活性または化合物のＡＯＣ１阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（１００ｍＭ リン酸ナトリウム、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）により、それぞれのアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の３μＬのアリコートを、６．６％のＤＭＳＯ濃度で、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰＳ、平底Ｆ、黒色、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、＃６００７２７０）に加える。
ＡＯＣ１酵素アリコート（＃８２９７－ＡＯ－０１０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を氷上で解凍し、反応緩衝液で希釈し、７μＬの体積でウェルに加えて、最終アッセイ濃度を１ｎｇ／ウェルにする。阻害剤および酵素を３７℃で３０分間インキュベートした後、酵素反応を、１０μＬのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ反応ミックス（最終アッセイ濃度：１００ｍＭ リン酸ナトリウム、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（＃Ａ２２１７７モレキュラープローブ）、１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（＃Ｐ８３７５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００μＭプトレシン（＃Ｐ７５０５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｒｄｉｃｈ）、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４、３７°Ｃ）を加えることによって開始した。
３７℃で３０分間インキュベートした後、基質の代謝回転を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）などの蛍光リーダー（Ｅｘ ５４０ｎｍ／Ｅｍ ５９０ｎｍ）を使用して、直接（または過剰のアミンオキシダーゼ阻害剤を加えた後に）測定する。
Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）は、ＡＯＣ１によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるＨ2Ｏ2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質（Ｎ－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン）であり、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と１：１の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン（７－ヒドロキシフェノキサジン－３－オン、励起／発光 最大値＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する。
ＡＯＣ１活性または化合物のＡＯＣ１阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（１００ｍＭ リン酸ナトリウム、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）により、それぞれのアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の３μＬのアリコートを、６．６％のＤＭＳＯ濃度で、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、ＰＳ、平底Ｆ、黒色、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、＃６００７２７０）に加える。
ＡＯＣ１酵素アリコート（＃８２９７－ＡＯ－０１０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を氷上で解凍し、反応緩衝液で希釈し、７μＬの体積でウェルに加えて、最終アッセイ濃度を１ｎｇ／ウェルにする。阻害剤および酵素を３７℃で３０分間インキュベートした後、酵素反応を、１０μＬのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ反応ミックス（最終アッセイ濃度：１００ｍＭ リン酸ナトリウム、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（＃Ａ２２１７７モレキュラープローブ）、１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（＃Ｐ８３７５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００μＭプトレシン（＃Ｐ７５０５ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｒｄｉｃｈ）、０．０５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（＃Ｐ３０００ＭＰ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４、３７°Ｃ）を加えることによって開始した。
３７℃で３０分間インキュベートした後、基質の代謝回転を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ）などの蛍光リーダー（Ｅｘ ５４０ｎｍ／Ｅｍ ５９０ｎｍ）を使用して、直接（または過剰のアミンオキシダーゼ阻害剤を加えた後に）測定する。
以下の表において、本発明による化合物のＩＣ50（ｎＭ）として表される活性が表示されており、ここで、ＩＣ50値は、上記に記載されているＡＯＣ３、ＡＯＣ２およびＡＯＣ１アッセイにおいて決定される。「実施例」という用語は、以下の実験の項に従った実施例番号を指す。
ＡＯＣ３、ＡＯＣ２およびＡＯＣ１アッセイで得られた本発明の化合物の生物学的データ。ｎｄ＝未測定。
ＡＯＣ３、ＡＯＣ２およびＡＯＣ１アッセイで得られた本発明の化合物の生物学的データ。ｎｄ＝未測定。
ＡＯＣ２酵素組織活性によると、ＡＯＣ２様活性が高い唯一のヒト組織は網膜であり、免疫組織学的研究により示されているように、発現は網膜毛細血管に関連している。酵素機能および発現の局在化により、ＡＯＣ２の生理学的機能は、例えば、神経血管、網膜の炎症および免疫細胞の動員に関連すると説明されている（Matsuda et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017, 58（7）: 3254-3261, Noda et al FASEB J. 2008, 4: 1094-103）、ＡＯＣ３ホモログを想起させることができる。ＡＯＣ２の薬理学的阻害または遺伝的欠損に関するデータはこれまでは入手できず、したがって網膜血管炎症へのＡＯＣ２の寄与を推定することは困難である。
それにもかかわらず、ＡＯＣ３阻害単独と比較して、ＡＯＣ２とＡＯＣ３の組合せ阻害は、特に眼疾患の処置において、ヒトにおける抗炎症作用を高める場合がある。
したがって、本発明の目的は、所望の薬理学的効果を達成するために、ＡＯＣ３およびＡＯＣ２に対して高活性を有する化合物を提供することであった。
驚くべきことに、本発明による化合物は、例えば、ＷＯ２０１３／１６３６７５およびＷＯ２０１８／０２７８９２に記載の対応する先行技術の化合物よりも、ＡＯＣ２のより活性な阻害剤であることがここで見出された、すなわち、フェニル部分をピリジニル部分で置き換え、アゼチジニル－、ピロリジニル－、またはピペリジニル－スルホニルアミドを導入すると、ＡＯＣ３に対する活性に影響を与えることなく、ＡＯＣ２に対する阻害活性が改善された化合物が得られる。
それにもかかわらず、ＡＯＣ３阻害単独と比較して、ＡＯＣ２とＡＯＣ３の組合せ阻害は、特に眼疾患の処置において、ヒトにおける抗炎症作用を高める場合がある。
したがって、本発明の目的は、所望の薬理学的効果を達成するために、ＡＯＣ３およびＡＯＣ２に対して高活性を有する化合物を提供することであった。
驚くべきことに、本発明による化合物は、例えば、ＷＯ２０１３／１６３６７５およびＷＯ２０１８／０２７８９２に記載の対応する先行技術の化合物よりも、ＡＯＣ２のより活性な阻害剤であることがここで見出された、すなわち、フェニル部分をピリジニル部分で置き換え、アゼチジニル－、ピロリジニル－、またはピペリジニル－スルホニルアミドを導入すると、ＡＯＣ３に対する活性に影響を与えることなく、ＡＯＣ２に対する阻害活性が改善された化合物が得られる。
スルホンアミド基に第二級アミン置換基を有するので、ＷＯ２０１３／１６３６７５の化合物１４は、同じ位置にある本明細書で請求されている環状アミンと比較して、構造的に最も近い比較化合物を表す。ＷＯ２０１３／１６３６７５の化合物１４は、本発明に開示される環状アゼチジニル－、ピロリジニル－、またはピペリジニル－スルホンアミドと比較して、ジメチルアミノスルホンアミド部分を含む。さらに、ＷＯ２０１３／１６３６７５の化合物１４はフェニル基を含むが、本発明に開示される化合物はピリジニル基を含む。ＷＯ２０１３／１６３６７５の化合物１４は、ＡＯＣ２の弱い阻害剤であるが（ＩＣ50＝１１６４ｎＭ、ＡＯＣ３に対するＩＣ50よりも約１４５倍高い）、本発明の化合物は、以下の表の実施例４２、３５、４０（それぞれ、ＡＯＣ３と比較してＡＯＣ２に対して活性が約５倍だけ低い）および４５（ＡＯＣ３と比較してＡＯＣ２に対して活性が約３０倍低い）によって例示されるように、ＡＯＣ２に対して改善された阻害活性を呈する。
フェニル基対ピリジニル基である点のみが本発明の実施例４２および３５と構造的に異なる参照化合物ＡおよびＢは、ＷＯ２０１３／１６３６７５に記載されている合成と同様に得ることができる。比較すると、本発明のピリジニル誘導体は、ＡＯＣ２に対して阻害効力の増加を示す。参照化合物Ａは、ＡＯＣ３と比較して、ＡＯＣ２に対して活性が２２倍低い（比は、ＩＣ50 ＡＯＣ２／ＩＣ50 ＡＯＣ３）が、ピリジニル類似体実施例４２は、ＡＯＣ２に対して活性は４倍だけ低い。参照化合物Ｂは、ＡＯＣ３と比較して、ＡＯＣ２に対して活性が９２倍低いが、ピリジニル類似体実施例４２は、ＡＯＣ２に対して活性は５倍だけ低い。
ＡＯＣ１の発現および酵素活性は、主に腸、胎盤、および腎臓で見られる。この酵素は、栄養に由来する第一級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミン、およびカダベリンの心臓代謝作用から個体を保護する。ＡＯＣ１の阻害は、摂取したヒスタミンに対する耐性の低下につながる可能性があり、血漿および組織のヒスタミンレベルの上昇をもたらし、有害事象、または望ましくない副作用、例として、動脈圧の低下および心拍数の上昇による補償、頻脈、頭痛、紅潮、蕁麻疹、掻痒、気管支痙攣、および心停止を引き起こす可能性がある（Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96）。ヒスタミン摂取と組み合わせたＡＯＣ１阻害の結果は、ブタを用いた実験で実証されている：実験条件下においてＡＯＣ１阻害剤アミノグアニジン（１００ｍｇ／ｋｇ）の適用およびヒスタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の強制経口投与後、動物は、血圧の低下、心拍数の増加、紅潮、嘔吐、および死亡（１５匹の動物のうち３匹）を伴うヒスタミン血中レベルの上昇を経験した（Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365）。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、ＡＯＣ１のプロモーター領域の変異と関連しており、この変異によって、ｍＲＮＡ発現および血漿ＡＯＣ１活性の低下が生じた（Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902）。
したがって、本発明の目的は、そのような望ましくない副作用を回避するために、ＡＯＣ１に対して低活性を有する化合物を提供することであった。
驚くべきことに、本発明の化合物は、従来技術の化合物、特にＷＯ２０１８／０２７８９２に開示された化合物と比較して、ＡＯＣ１に対して選択性の増加を呈することがここで見出された。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例６、５および２は、ピリミジニル対ピリジニル基、およびスルホニル基の欠如において、それぞれ実施例３５、４０および４５とは異なる。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例６および本発明のピリジニルスルホニル類似体実施例３５は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例３５は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例５および本発明のラセミピリジニルスルホニル類似体実施例４０は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例４０は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。加えて、ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例２および本発明のピリジニルスルホニル類似体実施例４５は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例４５は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。
上記のようなＡＯＣ３、ＡＯＣ２およびＡＯＣ１アッセイで得られた、ある特定の化合物の生物学的データの比較。
したがって、本発明の目的は、そのような望ましくない副作用を回避するために、ＡＯＣ１に対して低活性を有する化合物を提供することであった。
驚くべきことに、本発明の化合物は、従来技術の化合物、特にＷＯ２０１８／０２７８９２に開示された化合物と比較して、ＡＯＣ１に対して選択性の増加を呈することがここで見出された。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例６、５および２は、ピリミジニル対ピリジニル基、およびスルホニル基の欠如において、それぞれ実施例３５、４０および４５とは異なる。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例６および本発明のピリジニルスルホニル類似体実施例３５は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例３５は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例５および本発明のラセミピリジニルスルホニル類似体実施例４０は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例４０は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。加えて、ＷＯ２０１８／０２７８９２の実施例２および本発明のピリジニルスルホニル類似体実施例４５は、ＡＯＣ３に対して同様に強力であるが、実施例４５は、ＡＯＣ１に対してはるかに高いＩＣ50を示している。
上記のようなＡＯＣ３、ＡＯＣ２およびＡＯＣ１アッセイで得られた、ある特定の化合物の生物学的データの比較。
ＡＯＣ３およびＡＯＣ２を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその対応する塩は、ＡＯＣ３およびＡＯＣ２活性の阻害によって影響を受けることがあるか、またはＡＯＣ３およびＡＯＣ２活性の阻害によって媒介されるあらゆる疾患または状態の、予防処置を含む処置に好適である。
さらに、本発明の化合物は、ＭＤＣＫ ｐ－ＧＰアッセイにおいて、中程度～高いインビトロ流出および／または低い固有透過性を示す。したがって、本発明の化合物は、血液中よりも脳内でより低い遊離濃度を呈すると予想される（Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 （7）: 1357-1372）。
したがって、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、この疾患または状態を予防することを含み、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
さらに、本発明の化合物は、ＭＤＣＫ ｐ－ＧＰアッセイにおいて、中程度～高いインビトロ流出および／または低い固有透過性を示す。したがって、本発明の化合物は、血液中よりも脳内でより低い遊離濃度を呈すると予想される（Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 （7）: 1357-1372）。
したがって、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、この疾患または状態を予防することを含み、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
ＡＯＣ３の阻害剤によって媒介される疾患および状態としては、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例として血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性関節炎症;湿疹、例としてアトピー性湿疹、潰瘍性乾癬、およびリウマチ性乾癬；疼痛、特に筋骨格系または侵害受容性疼痛；炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；多発性硬化症；強皮症、肺疾患、例として呼吸困難症候群、喘息、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性炎症性疾患；腎症、糖尿病性タンパク尿症、腎線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例として黄斑性糖尿病性浮腫；がん、特に黒色腫およびリンパ腫；肝細胞がん、不特定大腸炎、リウマチ性クローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症、肝硬変；潰瘍性再灌流障害、脳虚血、および移植拒絶、を処置するのに特に好適である。
別の態様によれば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例として、血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；肺線維症および特発性肺線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例として黄斑性糖尿病性浮腫；不特定大腸炎、リウマチ性クローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症、および肝硬変、を処置するのに特に好適である。
１日に適用できる一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１～１０ｍｇ、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり０．０１～８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１～１０００ｍｇの活性物質を含んでもよく、好ましくは、０．５～５００ｍｇの間の活性物質を含む。
実際の治療有効量または治療投与量は、もちろん、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度に依存することになる。いずれの場合も、化合物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与することになる。
一態様によれば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例として血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性関節炎症;湿疹、例としてアトピー性湿疹、潰瘍性乾癬、およびリウマチ性乾癬；疼痛、特に筋骨格系または侵害受容性疼痛；炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；多発性硬化症；強皮症、肺疾患、例として呼吸困難症候群、喘息、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性炎症性疾患；腎症、糖尿病性タンパク尿症、腎線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例として黄斑性糖尿病性浮腫；がん、特に黒色腫およびリンパ腫；肝細胞がん、不特定大腸炎、リウマチ性クローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症、肝硬変；潰瘍性再灌流障害、脳虚血、および移植拒絶、を処置するのに特に好適である。
別の態様によれば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例として、血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；肺線維症および特発性肺線維症；糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例として黄斑性糖尿病性浮腫；不特定大腸炎、リウマチ性クローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症、および肝硬変、を処置するのに特に好適である。
１日に適用できる一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１～１０ｍｇ、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり０．０１～８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１～１０００ｍｇの活性物質を含んでもよく、好ましくは、０．５～５００ｍｇの間の活性物質を含む。
実際の治療有効量または治療投与量は、もちろん、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度に依存することになる。いずれの場合も、化合物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与することになる。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１～９０質量％、例えば１～７０質量％の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層で構成されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１～９０質量％、例えば１～７０質量％の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層で構成されていてもよい。
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、心血管疾患、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および／もしくは脳卒中に関連する疾患または状態の処置に有用な治療剤の群から選択される。
したがって、本発明の化合物は、抗肥満剤（食欲抑制薬を含む）、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例として脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管新生剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤、からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって影響を受けることがあるか、またはＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態、特に、先におよび以下に記載された疾患または状態の処置または予防のための、先におよび以下に記載された１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、この疾患または状態を予防することを含み、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、先におよび以下に記載された治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤中で一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤中で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに先におよび以下に記載された１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、心血管疾患、がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、および／もしくは脳卒中に関連する疾患または状態の処置に有用な治療剤の群から選択される。
したがって、本発明の化合物は、抗肥満剤（食欲抑制薬を含む）、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例として脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管新生剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤、からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって影響を受けることがあるか、またはＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態、特に、先におよび以下に記載された疾患または状態の処置または予防のための、先におよび以下に記載された１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、この疾患または状態を予防することを含み、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、先におよび以下に記載された治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤中で一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤中で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに先におよび以下に記載された１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
合成スキーム
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験の項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験の項に記載されたインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含み、かつ当分野の技能内の変形形態を含む、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験の項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験の項に記載されたインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含み、かつ当分野の技能内の変形形態を含む、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
スキーム1:
ＡおよびＲ1が以前に定義された通りである一般式Ｉの化合物は、一般式１－１の化合物を使用して、スキーム１に概説されるプロセスを介して調製することができる。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（＝ＢＯＣ）基の脱保護は、－２０℃～１００℃の温度で、メタノール、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって行ってもよい。１－１をＥ／Ｚ異性体の混合物として使用する場合、一般式Ｉの化合物のビニルフルオリドＥ／Ｚ異性体を分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離して、異性体的に純粋な形態で一般式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム２：
ＡおよびＲ1が以前に定義された通りである一般式１－１の中間体は、ＡおよびＲ1が以前に定義された通りである一般式２－１の６－フルオロまたは６－クロロ置換ピリジニルスルホンアミド化合物、および純粋なＥ異性体またはＥ／Ｚ混合物のいずれかとしてのアルコール２－２、およびｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を、－２０℃～１００℃の間の温度にて、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはトルエンなどの適切な溶媒中で使用して、スキーム２に概説されるプロセスを介して、調製することができる。
スキーム３：
ＡおよびＲ1が以前に定義された通りである一般式２－１の中間体は、ＡおよびＲ1が以前に定義された通りである一般式３－１のアミン化合物、および６－フルオロ－または６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド、およびトリエチルアミンなどの塩基を、－２０℃～１００℃の間の温度にてジクロロメタン、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中で使用して、スキーム３に概説されるプロセスを介して調製することができる。
スキーム４：
アミン置換基Ｒが置換基Ｒ1の中のアミドについて以前に定義されたように選択される一般式３－１ａの中間体は、一般式４－１のカルボン酸、一般式４－２の第一級または第二級アミンであって、アミン置換基Ｒが、置換基Ｒ1中のアミドについて以前に定義されたように選択されるもの、１－プロパンホスホン酸環状無水物またはＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を、－２０℃～１００℃の間の温度にてＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で使用して、スキーム４に概説されるプロセスを介して調製することができる。
スキーム５：
Ｒ1の定義に従ってアミド基を示す一般式１－アミドの化合物は、－２０℃～１００℃の間の温度にて、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で一般式５－１のカルボン酸、一般式４－２の第一級または第二級アミンであって、アミン置換基Ｒが、置換基Ｒ1の中のアミドについて以前に定義されたように選択されるもの、１－プロパンホスホン酸環状無水物、ＴＣＦＨまたはＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基から、調製することができる。一般式５－１のカルボン酸は、－２０℃～１００℃の間の温度で、メタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で、対応するアルキルエステルを水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで鹸化することにより利用することができる。
提示する合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、存在する反応性の基、例としてヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノは、反応後に再び開裂される従来の保護基によって、反応中に保護されてもよい。それぞれの官能基のための好適な保護基およびそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献中に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述のように、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。
提示する合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、存在する反応性の基、例としてヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノは、反応後に再び開裂される従来の保護基によって、反応中に保護されてもよい。それぞれの官能基のための好適な保護基およびそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献中に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述のように、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。
ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法によりそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用することによって、それ自体既知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらのジアステレオマーに分割することができ、その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともに、塩またはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割する。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸を用いて、酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基を用いて形成することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともに、塩またはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割する。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸を用いて、酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基を用いて形成することができる。
ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成する。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成することができ、遊離対掌体は、好適な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に既知である。
前述のように、式Ｉの化合物は、特に薬学的使用のための塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。
前述のように、式Ｉの化合物は、特に薬学的使用のための塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。
実験部
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を説明することを意図している。
一般的定義
略語のリスト
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を説明することを意図している。
一般的定義
略語のリスト
一般的方法
特に明記されていない限り、すべての反応は、室温（約２２℃）にて、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ2）下で、および無水条件下で実行される。すべての化合物は、以下の方法の少なくとも１つによって特徴付けられる：1Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳ、または融点。
典型的には、反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ－ＭＳによって監視する。中間体および生成物を、以下の方法のうちの少なくとも１つを使用して精製する：
再結晶化、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、または以下の勾配：
ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ
で溶出するＣ１８セミ分取カラムを使用した逆相ＨＰＬＣ。
典型的には、反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ－ＭＳによって監視する。中間体および生成物を、以下の方法のうちの少なくとも１つを使用して精製する：
再結晶化、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、または以下の勾配：
ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ
で溶出するＣ１８セミ分取カラムを使用した逆相ＨＰＬＣ。
分析データ
報告された質量分析（ＭＳ）データは、観測された質量シグナル（例えば、［Ｍ＋Ｈ］+）に対応する。本発明の化合物を特徴付けるために使用されるＨＰＬＣ法を、以下の表に記載する。
ＨＰＬＣ法
報告された質量分析（ＭＳ）データは、観測された質量シグナル（例えば、［Ｍ＋Ｈ］+）に対応する。本発明の化合物を特徴付けるために使用されるＨＰＬＣ法を、以下の表に記載する。
ＨＰＬＣ法
合成中間体／実施例
以下の中間体および実施例は例示であり、当業者によって認識されるように、特定の試薬または条件は、過度な実験をすることなく、個々の化合物に対して必要に応じて改変され得る。
本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および実施例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて異なっていてもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。特定の手順を、合成の項に提供する。以下の合成に使用される未記載の中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）などの、従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶化を含む、当技術分野において既知の方法によって精製することができる。
以下の中間体および実施例は例示であり、当業者によって認識されるように、特定の試薬または条件は、過度な実験をすることなく、個々の化合物に対して必要に応じて改変され得る。
本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および実施例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて異なっていてもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。特定の手順を、合成の項に提供する。以下の合成に使用される未記載の中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）などの、従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶化を含む、当技術分野において既知の方法によって精製することができる。
中間体Ｉ．１：トランス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルアミド塩化水素
ステップ１－アミドカップリング：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトランス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボン酸３－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．９４ｍＬ；３５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；４．４０ｍＬ；８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％；５．１４ｍＬ；８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。プールした有機相をＮａ2ＳＯ4により乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１を得た。
収率：８８２ｍｇ（８０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１を得た。
収率：８８２ｍｇ（８０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
中間体Ｉ．２：トランス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルアミド塩酸塩
アミドカップリング：
アミドカップリング：
トランス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１，３－ジカルボン酸３－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００ｇ；４．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９０ｇ；４．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ；１１．００ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；４．４０ｍＬ；８．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製して、中間体Ｉ．２ａを得た。
収率：０．９５（９０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（ＨＰＬＣ－６）
収率：０．９５（９０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（ＨＰＬＣ－６）
ＢＯＣ脱保護：
中間体Ｉ．２ａ（０．９４ｍｇ；３．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５．００ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間４０分間撹拌し、次に減圧下で還元し、ＭｅＯＨと共蒸発させて中間体Ｉ．２を得た。
収率：０．６５ｇ（９５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．０９分（ＨＰＬＣ－１０）
収率：０．６５ｇ（９５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．０９分（ＨＰＬＣ－１０）
中間体Ｉ．３：（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸［２－メチル－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－プロピル］－アミド
アミドカップリング：
（Ｓ）－ピロリジン－１，３－ジカルボン酸－１－ベンジルエステル（２．００ｇ；８．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（９．０１ｍＬ；６４．１９ｍｍｏｌ）および１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．８３ｇ；８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％；７．０３ｍｌ；１２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で２回抽出した。プールした有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗中間体Ｉ．３ａを得た。
収率：２．５１ｇ（９８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ－６）
アミドカップリング：
収率：２．５１ｇ（９８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ－６）
Ｃｂｚ脱保護：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ．３ａ（２．５１ｇ；７．８３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．３ｂを得た。
収率：１．４７ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
収率：１．４７ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
ＴＨＰ保護：
中間体Ｉ．３ｂ（１．４７ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０．００ｍＬ；１０８．２８ｍｍｏｌ）で希釈し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．３を得た。
収率：２．５４ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－４）
収率：２．５４ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－４）
中間体Ｉ．４：（Ｓ）－Ｎ－ピペリジン－３－イル－アセトアミドトリフルオロアセテート
（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３．００ｇ；１２．３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９．５４ｍＬ；１２３．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨと２回共蒸発させて、中間体Ｉ．４を得た。
収率：４．２０ｇ（定量）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］+
収率：４．２０ｇ（定量）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ｉ．５：モルホリン－４－イル－（４－フェニル－ピペリジン－４－イル）－メタノン
中間体Ｉ．５は、ＷＯ９８／２７０８６の３８～４０ページに記載された手順に従って調製することができた。出発物質はモルホリンおよび４－フェニル－ピペリジン－１，４－ジカルボン酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルであった。
中間体Ｉ．６：アゼチジン－１－イル－ピペリジン－４－イル－メタノントリフルオロアセテート
アミド－カップリング：
ピペリジン－１，４－ジカルボン酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．００ｇ；８．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．８９ｇ；９．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍＬ；９．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、室温で１時間撹拌した。アゼチジン（０．６１ｍＬ；９．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍＬ；９．００ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機相をＮａ2ＳＯ4により乾燥させ、減圧下で還元して、粗中間体Ｉ．６ａを与えた。
収率：２．００ｇ（８５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+
アミド－カップリング：
収率：２．００ｇ（８５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+
ＢＯＣ脱保護：
中間体Ｉ．６ａ（２．００ｇ；７．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．２３ｍＬ；３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で還元した。残留物をＤＣＭに取り、ＨＣＯ3カートリッジを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、中間体Ｉ．６を得た。収率：２．８０ｇ（定量）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｉ．７：１－（３－ピペリジン－４－イル－アゼチジン－１－イル）－エタノン
Ｃｂｚ保護：
３－ピペリジン－４－イル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｇ）中に溶解し、ＴＥＡ（３４８μＬ；２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。反応混合物にクロロギ酸ベンジル（３２２μＬ；２．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、その後反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で２回抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ）により精製して、中間体Ｉ．７ａを得た。
収率：２２０ｍｇ（２８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１分（ＨＰＬＣ－２）
Ｃｂｚ保護：
収率：２２０ｍｇ（２８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１分（ＨＰＬＣ－２）
ＢＯＣ脱保護：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｉ．７ａ（２２０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４５３μＬ；５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で１回およびＮａＨＣＯ3の水溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．７ｂを得た。
収率：１７０ｍｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４３分（ＨＰＬＣ－２）
収率：１７０ｍｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４３分（ＨＰＬＣ－２）
アセチル化:
中間体Ｉ．７ｂ（１７０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２５８μＬ；１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（５３μＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．７ｃを得た。
収率：１９０ｍｇ（９７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６０分（ＨＰＬＣ－２）
収率：１９０ｍｇ（９７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６０分（ＨＰＬＣ－２）
Ｃｂｚ脱保護：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ．７ｃ（１９０ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．７を得た。
収率：９０ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］+
収率：９０ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ｉ．８：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピペリジン－４－イル－アセトアミドトリフルオロアセテート
中間体Ｉ．８は、ＷＯ２００８／０７１６４６の８１～８２ページに記載された手順に従って調製した。
Ｉ．９：Ｎ－エチル－２－ピペリジン－４－イル－アセトアミド塩酸塩
アミド－カップリング：
４－カルボキシメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３．００ｇ；１２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３．９６ｇ；１２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．１９ｍＬ；３６．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にエチルアミン塩酸塩（１．０１ｇ；１２．３３ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で一晩撹拌した。反応混合物にＴＢＴＵを加え、室温で５分間撹拌した後、エチルアミン塩酸塩（０．５ｇ；６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中に溶解し、塩基性アロックスカートリッジで濾過し、濾液を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させて中間体Ｉ．９ａを得た。
収率：３．３ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－４）
アミド－カップリング：
収率：３．３ｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－４）
ＢＯＣ脱保護：
中間体Ｉ．９ａ（３．３０ｇ；１２．２１ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩化水素の溶液（６．１０ｍＬ；２４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩化水素の溶液（６．１０ｍＬ；２４．４１ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過して中間体Ｉ．９を得た。
収率：２．５２ｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８分（ＨＰＬＣ－６）
収率：２．５２ｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８分（ＨＰＬＣ－６）
中間体Ｉ．１０：（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチルアミド塩酸塩
ステップ１－アミドカップリング：（Ｒ）－ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（４．０５ｍＬ；２８．８４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ；３．６１ｍＬ；７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、室温で１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％；４．２１ｍＬ；７．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出し、プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ；８．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．１０を得た。
収率：７５５ｍｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ；８．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体Ｉ．１０を得た。
収率：７５５ｍｇ（９９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
中間体Ｉ．１１：モルホリン－４－イル－（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－メタノン塩酸塩
ステップ１－アミドカップリング：ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の（Ｓ）－ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６１ｍＬ；１８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のモルホリン（２２０ｍｇ；２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％；２．７１ｍＬ；４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、中間体Ｉ．１１を得た。
収率：５２７ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、中間体Ｉ．１１を得た。
収率：５２７ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２分（ＨＰＬＣ－６）
以下の中間体を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体Ｉ．１４：ラセミ シス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－１－イル－モルホリン－４－イル－メタノン塩酸塩
アミド－カップリング：
中間体Ｉ．１４：ラセミ シス－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－１－イル－モルホリン－４－イル－メタノン塩酸塩
アミド－カップリング：
収率：１．１７ｇ（９０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（ＨＰＬＣ－６）
ＢＯＣ脱保護：
中間体Ｉ．１４ａ（０．７６ｇ；２．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ；５．００ｍＬ；２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。溶媒を蒸発させて、中間体Ｉ．１４を乾燥固体として得た。
収率：０．５３ｇ（８９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２０分（ＨＰＬＣ－１）
収率：０．５３ｇ（８９％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２０分（ＨＰＬＣ－１）
Ｉ．１５：（４－アゼチジン－３－イル－ピペリジン－１－イル）－シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｒｐｏｐｙｌ）－メタノン
アシル化:
３－ピペリジン－４－イル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５３０ｍｇ；２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．７１ｍＬ；５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したシクロプロパンカルボニルクロリド（３００ｍｇ；２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１５℃で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回、およびブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１５ａを与えた。
収率：６９０ｍｇ（９１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ－２）
アシル化:
収率：６９０ｍｇ（９１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ－２）
ＢＯＣ脱保護：
中間体Ｉ．１５ａ（６９０ｍｇ；３．０１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．６２ｍＬ；８．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、蒸発させて中間体Ｉ．１５を与えた。
収率：５００ｍｇ（７７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２６分（ＨＰＬＣ－２）
収率：５００ｍｇ（７７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２６分（ＨＰＬＣ－２）
中間体Ｉ．１６：（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ１－アミドカップリング：（Ｒ）－ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８００ｍｇ；３．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、Ｎ－メチルモルホリン（０．４５ｍＬ；３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＩＢＣＦ（０．５ｍＬ；３．７９ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。ＮＨ4ＯＨ水溶液（３２％；０．６７ｍＬ；５．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で８０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．８３ｍＬ；１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．８３ｍＬ；１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１６を得た。
収率：１．１９ｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１１分（ＨＰＬＣ－６）
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．８３ｍＬ；１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．８３ｍＬ；１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１６を得た。
収率：１．１９ｇ（１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１１分（ＨＰＬＣ－６）
Ｉ．１７：モルホリン－４－イル－（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－メタノン
ステップ１－アミドカップリング：４－メチル－ピペリジン－１，４－ジカルボン酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２．２４ｍＬ；１５．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のエチルアミンの溶液（２Ｍ；１．９９ｍＬ；３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、室温で１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％；２．３３ｍＬ；３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、プールした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ；４．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１７を得た。
収率：２３６ｍｇ（４６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１３分（ＨＰＬＣ－６）
ステップ２－ＢＯＣ脱保護：ステップ１の粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ；４．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ．１７を得た。
収率：２３６ｍｇ（４６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１３分（ＨＰＬＣ－６）
中間体ＩＩ．１：トランス－３－（６－クロロ－ピリジン－３－スルホニル－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ．１（５５０ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９１ｍＬ；１３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、０～５℃に冷却した。６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（５００ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを０℃で１０分間撹拌し、次に室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で還元させた。粗物質をジイソプロピルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で６０℃にて乾燥させて、中間体ＩＩ．１を与えた。
収率：５０７ｍｇ（７１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ－６）
収率：５０７ｍｇ（７１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ－６）
以下の中間体を６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドおよび対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体ＩＩＩ．１：１－（６－フルオロ－ピリジン－３－スルホニル）－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル
ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．１５ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（３．５６ｍＬ；２５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリド（１．２５ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。それを室温で４５分間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。プールした有機相をＮａ2ＳＯ4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＭＴＢＥ中に懸濁し、残りの固体を濾過して中間体ＩＩＩ．１を得た。
収率：１．４ｇ（７３％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５２分（ＨＰＬＣ－１）
収率：１．４ｇ（７３％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５２分（ＨＰＬＣ－１）
以下の中間体を６－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドおよび対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体ＩＶ．１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ ［２－（フルオロメチリデン）－３－ヒドロキシプロピル］－カルバメート（Ｅ／Ｚ－混合物）
アルコールのＥ／Ｚ－混合物（中間体ＩＶ．１）は、ＷＯ２０１３／１６３６７５、５０～５３ページに記載された手順に従って調製した。
中間体ＩＶ．２：（（Ｅ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－アリル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体ＩＶ．１（４．００ｇ；１９．４９ｍｍｏｌ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで３回精製して、単一のＥ異性体ＩＶ．２（１．９５ｇ；９．５０ｍｍｏｌ；４９％）を与えた。
中間体ＩＶ．２：（（Ｅ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシメチル－アリル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（実施例１）
トランス－３－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート
置換：
トランス－３－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート
置換：
収率：４１０ｍｇ（９６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０５分（ＨＰＬＣ－６）
ＢＯＣ脱保護：
Ｅ／Ｚ－混合物（４１０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）としてのＢＯＣ保護された実施例１をＤＣＭ（１５ｍＬ；Ｓ）に溶解し、ＴＦＡ（２６６μＬ；３．４５ｍｍｏｌ；Ａ）を加えた。反応混合物を室温（Ｔ）で２．５時間（ｔ）撹拌し、次に減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例１を与えた。
収率：１６０ｍｇ（３８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ－５）
収率：１６０ｍｇ（３８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ－５）
以下の実施例（実施例番号が列番号に示されている）を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。２つのステップの詳細は、カラム合成コメントに示されており、ＨＰＬＣ－ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ－ＭＳ、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］+）を、カラムＲＴおよびＭＳに示す。
（実施例３５）
（Ｓ）－１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピロリジン－３－オール
置換：
（Ｓ）－１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピロリジン－３－オール
置換：
収率：１３９ｍｇ（３８％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６３分（ＨＰＬＣ－２）
ＢＯＣ脱保護：
ＢＯＣ保護された実施例３５（１３９ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ；Ｓ）で希釈し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ；１９５ｍｍｏｌ；Ａ）を加えた。反応混合物を室温（Ｔ）で３時間（ｔ）撹拌し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例３５を与えた。
収率：１０３ｍｇ（２７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（ＨＰＬＣ－６）
収率：１０３ｍｇ（２７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（ＨＰＬＣ－６）
以下の実施例（実施例番号が列番号に示されている）を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。２つのステップの詳細は、カラム合成コメントに示されており、ＨＰＬＣ－ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ－ＭＳ、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］+）を、カラムＲtおよびＭＳに示す。
（実施例４４）
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート
置換：
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート
置換：
収率：９５ｍｇ（５７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ－２）
ＢＯＣ脱保護：
Ｅ／Ｚ－混合物（９５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）としてのＢＯＣ保護された実施例４４をＤＣＭ（４ｍＬ；Ｓ）で希釈し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ；１９．４７ｍｍｏｌ；Ａ）を加えた。反応混合物を室温（Ｔ）で３．３時間（ｔ）撹拌し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例４４を与えた。
収率：４４ｍｇ（２６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ－６）
収率：４４ｍｇ（２６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ－６）
以下の実施例（実施例番号が列番号に示されている）を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。２つのステップの詳細は、カラム合成コメントに示されており、ＨＰＬＣ－ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ－ＭＳ、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］+）を、カラムＲtおよびＭＳに示す。
（実施例５１）
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
置換：
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
置換：
収率：９７ｍｇ（６０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９分（ＨＰＬＣ－１）
ＢＯＣ脱保護：
ＢＯＣで保護された実施例５１（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ；Ｓ）で希釈し、ＴＦＡ（３０μＬ；０．４１ｍｍｏｌ；Ａ）を加えた。反応混合物を週末（ｔ）にわたって室温（Ｔ）で撹拌した。次に、それを減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例５１を与えた。
収率：１６ｍｇ（３１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４分（ＨＰＬＣ－１）
収率：１６ｍｇ（３１％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４分（ＨＰＬＣ－１）
以下の実施例（実施例番号が列番号に示されている）を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。２つのステップの詳細は、カラム合成コメントに示されており、ＨＰＬＣ－ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ－ＭＳ、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］+）を、カラムＲtおよびＭＳに示す。
中間体Ｖ．１：｛１－［６－（２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－イル｝－酢酸メチルエステル（Ｅ／Ｚ－混合物）
アルコールＩＶ．１（０．９５ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４４ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ．４（１．４６ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、水で２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｖ．１を得た。
収率：１．８５ｇ（８０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２分（ＨＰＬＣ－１）
収率：１．８５ｇ（８０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２分（ＨＰＬＣ－１）
以下の中間体をアルコールＩＶ．１および対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体ＶＩ．１：｛１－［６－（２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－ピペリジン－４－イル｝－酢酸（Ｅ／Ｚ－混合物）
中間体Ｖ．１（１．８５ｇ；３．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ；２２．１３ｍＬ；２２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にクエン酸（１０％）で酸性化し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物を５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、中間体ＶＩ．１を与えた。
収率：１．３１ｇ（７３％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（ＨＰＬＣ－１）
収率：１．３１ｇ（７３％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（ＨＰＬＣ－１）
以下の中間体を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
（実施例５４）
｛１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピペリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル｝－酢酸トリフルオロアセテート
中間体ＶＩ．１（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩化水素の溶液（１．５ｍＬ；６．００ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で７０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例５４を得た。
収率：１８ｍｇ（３５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（ＨＰＬＣ－１）
｛１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピペリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル｝－酢酸トリフルオロアセテート
収率：１８ｍｇ（３５％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（ＨＰＬＣ－１）
（実施例５５）
トランス－３－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体ＶＩ．２（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、実施例５５を得た。
収率：１４ｍｇ（２７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（ＨＰＬＣ－１）
トランス－３－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸トリフルオロアセテート
収率：１４ｍｇ（２７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（ＨＰＬＣ－１）
以下の実施例を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体ＶＩＩ．１：（３－フルオロ－２－｛５－［４－メチル－４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルカルバモイル）－ピペリジン－１－スルホニル］－ピリジン－２－イルオキシメチル｝－アリル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｅ／Ｚ－混合物）
中間体ＶＩ．４（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（４６μＬ；０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（２３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、４－アミノテトラヒドロピラン（２０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＴＦＡ（水溶液；５０％）で酸性化し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、中間体ＶＩＩ．１を得た。
収率：２２ｍｇ（４７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０５分（ＨＰＬＣ－６）
収率：２２ｍｇ（４７％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０５分（ＨＰＬＣ－６）
以下の中間体を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。
中間体ＶＩＩ．３：｛２－［５－（４－カルバモイルメチル－ピペリジン－１－スルホニル）－ピリジン－２－イルオキシメチル］－３－フルオロ－アリル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｅ／Ｚ－混合物）トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＶＩ．１（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（４０μＬ；０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアンモニア（１，４－ジオキサン中０．５Ｍ；２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１時間４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機相をＮａ2ＳＯ4により乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、中間体ＶＩＩ．３を得た。
収率：７０ｍｇ（７０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８分（ＨＰＬＣ－１）
収率：７０ｍｇ（７０％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８分（ＨＰＬＣ－１）
以下の中間体を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
中間体ＶＩＩ．９：（３－フルオロ－２－｛５－［６－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホニル］－ピリジン－２－イルオキシメチル｝－アリル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｅ／Ｚ－混合物）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体ＶＩ．２（４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアミン（１５ｍｇ：０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチルモルホリン（４７μＬ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％；１００μＬ；０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％；５０μＬ；０．０９ｍｍｏｌ）で再度処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＡＣＮ／水中に溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、中間体ＶＩＩ．９を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－８）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ－８）
（実施例５８）
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（テトラヒドロピラン－４－イル）－アミドトリフルオロアセテート
１－［６－（（Ｅ）－２－アミノメチル－３－フルオロ－アリルオキシ）－ピリジン－３－スルホニル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（テトラヒドロピラン－４－イル）－アミドトリフルオロアセテート
収率：１３ｍｇ（５６％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４分（ＨＰＬＣ－６）
以下の実施例を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。この手順からの変更点については、「合成コメント」を参照のこと。
Claims (20)
- 式（Ｉ）の化合物またはその塩。
環Ａは、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
ｍは、０、１、および２から選択される整数であり；
ここで、上記のいずれの定義においても、他に特定されない限り、任意のアルキル基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい） - Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-2－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ3、－ＣＦ3、－Ｏ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ3、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）2、－（ＣＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－シクロプロピル、１－（シクロプロピルカルボニル）－ピペリジン－４－イルおよび３－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イルからなる群から選択され、
ここで、各エチル基は、２位が１つのＦ原子、１つのＯＨ、または１つの－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各プロピル基は、２位もしくは３位が１～３個のＦ原子で置換されていてもよく；
ここで、ｍは、０または１であり、
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく、第２のＲ1基は、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - 環Ａが、
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、および－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく；
ｎが、１および２から選択される整数であり；
ｍが、０および１から選択される整数である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - Ｒ1が、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ1-2－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-2－アルキル）2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ3-6－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-2－アルキル）、－Ｎ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-3－アルキル）、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１～３個のＦ原子、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－ＣＨ3基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、オキソ、Ｃ1-3－アルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく、第２のＲ1基は、ＣＨ3、ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される、
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - 環Ａが、
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4アルキル）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、－（ＣＨ2）m－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-3－アルキル）、および－Ｎ（Ｃ1-3－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ1-4－アルキル）からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく、第２のＲ1基はＦであり、
ｎが、１および２から選択される整数であり；
ｍが、０および１から選択される整数である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - 環Ａが、
Ｒ1が、Ｈ、－（ＣＨ2）m－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、および－（ＣＨ2）m－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、１つのオキソ、またはＣ1-3－アルキル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく；
ｎが、１であり；
ｍが、０および１から選択される整数である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 - 環Ａが、
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ1-4－アルキル、－Ｏ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ1-4－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ1-4－アルキル）2、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１つもしくは複数のＦ原子で、または１つのＯＨもしくは－Ｏ－（Ｃ1-3－アルキル）基で置換されていてもよく；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、１つのＣ1-3－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3、または－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル基で置換されていてもよく；
ここで、ｎが２である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていてもよく、第２のＲ1基は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択され；
ｎが、１および２から選択される整数である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 -
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 下記式で表わされる請求項９に記載の化合物。
- 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- さらに１つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
- ＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置するのに使用するための、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
- がん、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症、腎症、または脳卒中の処置に使用するための、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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