EA043735B1 - Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents
Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA043735B1 EA043735B1 EA202191114 EA043735B1 EA 043735 B1 EA043735 B1 EA 043735B1 EA 202191114 EA202191114 EA 202191114 EA 043735 B1 EA043735 B1 EA 043735B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hplc
- heterocyclyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 (cyclopropylcarbonyl)-piperidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 75
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 71
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 101000889523 Homo sapiens Retina-specific copper amine oxidase Proteins 0.000 description 46
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 46
- 102100039141 Retina-specific copper amine oxidase Human genes 0.000 description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 102100039160 Amiloride-sensitive amine oxidase [copper-containing] Human genes 0.000 description 24
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101000889548 Homo sapiens Amiloride-sensitive amine oxidase [copper-containing] Proteins 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 16
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 101000961041 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein B Proteins 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 10
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 101000961042 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein A Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- YWRFBISQAMHSIX-YFKPBYRVSA-N topaquinone Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1O YWRFBISQAMHSIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical class OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 4
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJVKLXSVDZUDMM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 AJVKLXSVDZUDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 101100494409 Oryza sativa subsp. japonica CYP74A2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 3
- 102100027164 Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Human genes 0.000 description 3
- 101710143293 Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100216179 Solanum lycopersicum AOS2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical group FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NHNXMYYNFQHZMQ-XPGLNUPKSA-N 4-n-[7-chloro-2-[(e)-2-(2-chlorophenyl)ethenyl]quinolin-4-yl]-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N=1C2=CC(Cl)=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=1\C=C\C1=CC=CC=C1Cl NHNXMYYNFQHZMQ-XPGLNUPKSA-N 0.000 description 2
- 101150076506 AOC2 gene Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068652 Histamine intolerance Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N aminoacetone Chemical compound CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 102000056249 human AOC2 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)N1CCCCC1 FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- NVJNOFWSEGNPKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-piperidin-4-ylazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C1CCNCC1 NVJNOFWSEGNPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- OUTDFRNFTVGFRQ-WRWORJQWSA-N (1S,5R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2C[C@]2(C1)C(O)=O OUTDFRNFTVGFRQ-WRWORJQWSA-N 0.000 description 1
- SYMPKWNKZJQQIH-NUBCRITNSA-N (3R)-N-methylpyrrolidine-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)[C@@H]1CCNC1 SYMPKWNKZJQQIH-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- JSASVUTVTRNJHA-NSHDSACASA-N (3s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSASVUTVTRNJHA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZHVNGOJAAPMC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperidin-4-ylazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound N1CCC(CC1)C1CN(C1)C(C)=O HLZHVNGOJAAPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWOYDIXKYSZPX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZDWOYDIXKYSZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C(O)=O)CC1 OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100001771 Arabidopsis thaliana AOC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- SVBZBLVYNKSVAY-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-piperidin-4-ylacetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)CC1CCNCC1 SVBZBLVYNKSVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100216047 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gla-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100001772 Oryza sativa subsp. indica AOC gene Proteins 0.000 description 1
- 101100494411 Oryza sativa subsp. japonica CYP74A3 gene Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-SSDOTTSWSA-N Photinus luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 101100216180 Solanum lycopersicum AOS3 gene Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- JGFBVBGCFSRQAE-UHFFFAOYSA-N [4-(azetidin-3-yl)piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CC1C(=O)N2CCC(CC2)C3CNC3 JGFBVBGCFSRQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical group CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- JUCIHPGCIWWBIB-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl(piperidin-4-yl)methanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CN(C1)C(=O)C2CCNCC2.C(=O)(C(F)(F)F)O JUCIHPGCIWWBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N methanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH3+]C.[O-]C(=O)C(F)(F)F XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N methanamine;oxolane Chemical compound NC.C1CCOC1 JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOMGEGPKZYZHL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(6-fluoropyridin-3-yl)sulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=NC(=CC=1)F LDOMGEGPKZYZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1 XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KSXVHBMVDLMAQG-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(4-phenylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 KSXVHBMVDLMAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXZGWTXOXEXMG-QRPNPIFTSA-N morpholin-4-yl-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1CCNC1)N1CCOCC1 TWXZGWTXOXEXMG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NFAMAPIBPGFGQB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-piperidin-4-ylacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)C(=O)CC1CCNCC1 NFAMAPIBPGFGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJOLLVGOSCKGP-UHFFFAOYSA-N n-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCNCC1 QAJOLLVGOSCKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006395 oxidase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IRYIEVNNJRRABT-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-acetamidopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 IRYIEVNNJRRABT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям, в частности производным пиридинилсульфонамида, к способам получения таких соединений, к их применению в качестве ингибиторов АОС3, к способам их терапевтического применения, в частности при заболеваниях и состояниях, опосредованных ингибированием АОС3, и к содержащим их фармацевтическим композициям
Предпосылки создания изобретения
Ферментативная активность АОС3 (аминоксидаза, содержащая медь 3; белок сосудистой адгезии-1) была описана еще в 1967 году как активность моноаминоксидазы в плазме пациентов с хроническим заболеванием печени (Gressner, А. М. и соавт., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, С. M., Jr. и соавт., 1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47). АОС3 имеет два близко гомологичных гена в геноме человека: АОС1, который соответствует диаминоксидазе (Chassande, О. и соавт., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489) и АОС2, SSAO со специфической экспрессией в сетчатке (Imamura, Y. и соавт., 1997, Genomics 40: 277-283). АОС4 представляет собой последовательность, которая не приводит к функциональному продукту гена у человека из-за внутреннего стоп-кодона (Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757-762).настоящем изобретении
Фермент содержит окисленный 2,4,5-тригидроксифенилаланинхинон (TPQ) и ион меди в активном центре. Этот характерный каталитический центр классифицирует полукарбазид-чувствительную аминоксидазу (SSAO, медьсодержащий амин:кислород-оксидоредуктаза (дезаминирование)):
мембранный белок типа II относится к семейству медьсодержащих аминоксидаз вместе с несколькими другими диаминами и лизилоксидазами. Однако более поздние ферменты можно отличить от АОС3 по их предпочтению диаминам и низкой чувствительности к ингибированию полукарбазида (Dunkel, P. и соавт., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839). С другой стороны, моноаминоксидазы содержат кофактор флавинадениндинуклеотида (FAD) в своем реакционном центре, как моноаминоксидаза А (МАО-А) и моноаминоксидаза В (МАО-В), и поэтому следуют другой схеме реакции.
АОС3 катализирует двухступенчатый механизм реакции окислительного дезаминирования первичных алифатических и ароматических аминов. В первой реакции первичный амин образует основание Шиффа с карбонильной группой TPQ. После отрыва протона от углерода в α-положении к аминогруппе происходит гидролиз, и в активном центре образуются альдегидная и аминохинольная форма TPQ. В присутствии кислорода аминохинольная форма TPQ окисляется и гидролизуется, чтобы повторно генерировать TPQ при образовании аммиака и пероксида с помощью иона меди (Mure, M. и соавт., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278). Было описано несколько субстратов АОС3, таких как физиологические амины метиламин, дофамин или аминоацетон, продукты окисления которых связаны с сердечно-сосудистыми патологиями (Yu, Р. Н. и соавт.,1993, Diabetes 42: 594-603). Были оптимизированы синтетические амины для их оборота с помощью АОС3, такие как производные бензиламина (Yraola, F. и соавт., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208), С-нафталин-1-метиламин (Marti, L. и соавт., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874) или производные люциферина (Valley, M. Р. и соавт., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246). Последний субстрат можно использовать для чувствительного определения активности АОС3 в плазме, ткани или для биохимической характеристики фермента.
В патофизиологических условиях высокой активности АОС3 альдегидные продукты обладают высокой реакционной способностью, что приводит к улучшенным конечным продуктам гликозилирования (Mathys, K. С. и соавт., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869), которые рассматривают как маркеры и драйверы диабета, связанные с воспалительными механизмами.
Кроме того, побочный продукт перекиси водорода воспринимается тканями как посредник воспаления. Этот продукт реакции способен активировать эндотелий и способствует активации лейкоцитов.
Связывание и модификация Siglec-10 в качестве связанного с мембраной субстрата обеспечивает механистическое понимание того, как ферментативная реакция может запускать трансмиграцию лейкоцитов через активированный эндотелий. Связывание Siglec-10 с АОС3 было показано в нескольких анализах адгезии и привело к увеличению продукции перекиси водорода (Kivi, E. и соавт., 2009, Blood 114: 5385-5392). Связывание активированных лейкоцитов с димерным внеклеточным АОС3 через Siglec-10 порождает временную ассоциацию с активированным эндотелием. Следовательно, скорость качения лейкоцитов снижается, что увеличивает трансмиграцию лейкоцитов в интерстиций воспаленных тканей в интерстиций воспаленных тканей. Кроме того, консервативный мотив RGD на поверхности АОС3 свидетельствует в пользу его адгезивной роли: делеция этой последовательности снижает рекрутирование лейкоцитов (Salmi, M. и соавт., 2000, Circ. Res. 86: 1245-1251), вероятно, из-за отсутствия связывающей активности интегрина β1 (Aspinall, A. I. и соавт., 2010, Hepatology 51: 2030-2039).
Это открытие коррелирует с фенотипом мышей с нокаутом АОС3, которые обладают пониженной способностью к трансмиграции лейкоцитов и лимфоцитов (Stolen, С. М. и соавт., 2005, Immunity. 22: 105-115) в лимфоидные органы и жировую ткань (Bour, S. и соавт., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083).
Активность АОС3 может быть обнаружена в большинстве тканей и в основном экспрессируется в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и адипоцитах (Boomsma, F. и соавт.,2000, Comp Biochem. Physiol С. Toxicol. Pharmacol. 126: 69-78; O'Sullivan, J. и соавт.,2004, Neurotoxicology 25: 303-315).
- 1 043735
У людей, в отличие от мышей, активность АОС3 является конститутивной в синусоидальных эндотелиальных клетках печени (McNab, G. и соавт., 1996, Gastroenterology 110: 522-528) и экспрессия мРНК дополнительно повышено регулируется при воспалительных условиях в этой ткани (Lalor, P. F. и соавт., 2002, Immunol. Cell Biol. 80: 52-64); Bonder, C. S. и соавт., 2005, Immunity. 23: 153-163). АОС3 существует не только как мембранный белок, но также может быть обнаружена как растворимая плазменная активность, вероятно, из-за опосредованного металлопротеазой процесса шеддинга (Abella, А. и соавт., 2004, Diabetologia 47: 429-438); Boomsma, F. и соавт., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007; Stolen, С. М. и соавт., 2004, Circ. Res. 95: 50-57)). Повышенные уровни растворимого АОС3 наблюдали при диабете (Li, H. Y. и соавт., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153), ожирении (Meszaros, Z. и соавт., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H. G. и соавт., 2003, Metabolism 52: 688-692), застойной сердечной недостаточности (Boomsma, F. и соавт., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391), геморрагическом инсульте (HernandezGuillamon, M. и соавт, 2012, Cerebrovasc. Dis. 33, 55-63), терминальном заболевании почек (Kurkijarvi, R. и соавт., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2876-2884) и воспалительном заболевании печени (Kurkijarvi, R. и соавт., 1998, J. Immunol. 161: 1549-1557). Для последнего уровни активности АОС3 в плазме коррелировали с фиброзом печени и служат в качестве предиктора у пациентов с НАЖБП (Weston, С. J. и соавт., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064). После трансплантации циррозной печени высокие уровни АОС3 в плазме вернулись к нормальным значениям, что свидетельствует о том, что печень является основным источником активности АОС3 в плазме при этом патологическом состоянии (Boomsma, F. и соавт., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54).
Роль АОС3 в активации воспаления посредством образования перекиси и рекрутирования лейкоцитов в активированный эндотелий делает его привлекательной мишенью для лечения воспалительных компонентов при некоторых заболеваниях. Поэтому различные низкомолекулярные соединения и антитела были протестированы на животных моделях с различными заболеваниями. Среди них ингибирование АОС3 продемонстрировало положительные эффекты на моделях рака меланомы и лимфомы (Marttila-Ichihara, F. и соавт., 2010, J. Immunol. 184: 3164-3173), острых и хронических заболеваний суставов (Tabi, Т. и соавт., 2013, J. Neural Transm. 120: 963-967) или легких (Foot, J. S. и соавт., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347: 365-374, Schilter, H. С. и соавт., 2015, Resp. Res. 16:42) воспаления, диабетического макулярного отека (Inoue, Т. и соавт., 2013,Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233), фиброза почек (Wong, М. и соавт., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916), отторжения аллотрансплантата печени (Martelius, Т. и соавт., 2004, Am. J. Pathol. 165: 1993-2001) и неалкогольного заболевания печени.
Следовательно, разработка сильнодействующего и хорошо переносимого ингибитора АОС3 будет полезна для лечения соответствующих заболеваний человека.
Фермент аминоксидаза, содержащая медь 2 (АОС2), является членом семейства гомодимерных аминоксидаз, чувствительных к ингибированию полукарбазида. Фермент человека разделяет 65% своих аминокислот с ближайшим гомологом АОС3 (Zhang и соавт., 2003, Gene 318: 45-53). Рекомбинантная сверхэкспрессия более длинной версии sv1 обеспечивает свидетельство экспрессии на клеточной поверхности и ферментативной активности, тогда как более короткая версия sv2 остается цитоплазматической в системе экспрессии HEK293 in vitro. AOC2 и АОС3 демонстрируют разные профили субстрата изза структурных различий в активных центрах: АОС2 проявляет высокую распространенность для 2фенилэтиламина и триптамина, и низкую активность в отношении обмена метиламина или бензиламина по сравнению с ферментативной активностью АОС3. Тем не менее, оба фермента могут образовывать гетеродимеры, которые восстанавливают ферментативные активные центры с сохранением селективности к субстрату. Анализ экспрессии мРНК АОС2 показывает широкую экспрессию двух вариантов сплайсинга sv1 и sv2 гена АОС2 в легких, головном мозге, сердце, печени, почках, поджелудочной железе и лимфоцитах периферической крови (Kaitaniemi и соавт., 2009, Cellular and Molecular Life 66: 27432757). Согласно ферментативной активности ткани АОС2, единственной тканью человека с высокой активностью, подобной АОС2, является сетчатка, а экспрессия связана с капиллярами сетчатки, как показали иммуногистохимические исследования. У мышей самая высокая экспрессия мРНК АОС2 также обнаруживается в сетчатке мышей, однако сигналы экспрессии мРНК и белка обнаруживаются преимущественно в слое ганглиозных клеток сетчатки. У крысы геномная последовательность гена АОС2 содержит стоп-кодон в области экзона 1, который определяет длину пептида до 17% от белка АОС2 мыши и человека, дающего начало нефункциональному белку (Zhang и соавт., 2003, Gene 318: 45-53).
В соответствии с ферментативной функцией и локализацией экспрессии физиологическая функция АОС2 может напоминать гомолог АОС3, который описан как релевантный, например, для нейрососудистого воспаления, воспаления сетчатки и рекрутирования иммунных клеток (Matsuda и соавт., 2017, Invest Ophthalmol Vis Sci. 58(7): 3254-3261, Noda и соавт., 2008, FASEB J. 4: 1094-103). Данных о фармакологическом ингибировании или генетическом истощении АОС2 пока нет, и поэтому трудно оценить вклад АОС2 в воспаление сетчатки и сосудов.
Тем не менее, по сравнению только с одним ингибированием АОС3, комбинированное ингибирование АОС2 и АОС3 может увеличивать противовоспалительное действие у человека, в частности, для лечения глазных заболеваний.
Ингибиторы АОС3 известны в данной области, например, соединения, раскрытые в WO
- 2 043735
2013/163675, WO 2018/027892, WO 2018/148856 и WO 2018/149226. Производные пиридинилсульфонамида в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечивать несколько преимуществ, таких как повышенная эффективность, улучшенная селективность, пониженное связывание с белками плазмы, улучшенный профиль фермента CYP (цитохром Р450) и высокая метаболическая стабильность, высокая химическая стабильность, улучшенное распределение в тканях, например уменьшенное воздействие на головной мозг, улучшенный профиль побочных эффектов и/или переносимость и, как следствие, низкая токсичность, снижение риска возникновения нежелательных явлений или нежелательных побочных эффектов и повышенная растворимость.
Пиридинилсульфонамиды в соответствии с настоящим изобретением проявляют повышенное ингибирование АОС2 человека.
Производные пиридинилсульфонамида в соответствии с настоящим изобретением проявляют повышенную селективность в отношении АОС1. Экспрессия и ферментативная активность АОС1 в основном обнаруживаются в кишечнике, плаценте и почках. Фермент катализирует окисление первичных аминов, полученных с пищей, и защищает человека от кардиометаболических эффектов гистамина, путресцина, триптамина и кадаверина. Ингибирование АОС1 может привести к нарушению толерантности к гистамину, который принимают внутрь, что приведет к повышению уровня гистамина в плазме и тканях, что может вызвать нежелательные явления или нежелательные побочные эффекты, такие как снижение артериального давления и компенсация за счет учащенного сердцебиения, тахикардия, головная боль, приливы, крапивница, зуд, бронхоспазм и остановка сердца (Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96). Последствия ингибирования АОС1 в сочетании с приемом гистамина были продемонстрированы в экспериментах на свиньях: после применения ингибитора АОС1 аминогуанидина (100 мг/кг) и зондирования гистамина (2 мг/кг) у животных наблюдали повышение уровня гистамина в крови, сопровождаемое падением артериального давления, учащением пульса, приливом, рвотой и смертью (3 из 15 животных) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) в условиях эксперимента. Непереносимость гистамина у людей была связана с мутациями в промоторной области АОС1, что приводило к снижению экспрессии мРНК и активности АОС1 в плазме (Maintz и соавт. 2011. Allergy 66: 893-902).
Задача настоящего изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые соединения, в частности, новые производные пиридинилсульфонамида, которые активны в отношении АОС2 и АОС3.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, в частности новых производных пиридинилсульфонамида, которые обладают ингибирующим действием на АОС2 и АОС3 in vitro и/или in vivo, и обладают пригодными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами для использования их в качестве лекарственных средств.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление эффективных двойных ингибиторов АОС2 и АОС3, в частности, для лечения различных заболеваний, например рака, НАСГ (неалкогольного стеатогепатита), легочного фиброза, ретинопатии, нефропатии и инсульта, в частности геморрагического инсульта.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление эффективных двойных ингибиторов АОС2 и АОС3 для лечения метаболических нарушений, таких как рак, НАСГ (неалкогольный стеатогепатит), фиброз легких, ретинопатия, нефропатия и инсульт, в частности геморрагический инсульт.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием АОС2 и АОС3 у пациента.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно изобретению.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение комбинации по меньшей мере одного соединения согласно изобретению с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов синтеза новых соединений, в частности, производных пиридинилсульфонамида.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение исходных и/или промежуточных соединений, пригодных для способов синтеза новых соединений.
Другие задачи настоящего изобретения станут очевидны специалисту в данной области из приведенного выше и ниже описания, а также из примеров.
Объект изобретения
В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что новые соединения общей формулы (I), описанные ниже, проявляют ингибирующую активность в отношении АОС2 и АОС3.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения было обнаружено, что новые соединения общей формулы (I), описанные ниже, проявляют ингибирующую активность в отношении АОС3.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы
- 3 043735
в которой кольцо А выбирают из группы A-G1, состоящей из:
* [^^N—* <^3N'’* <\ /N~ * , , и *
R1 выбирают из группы R1-G1, состоящей из Н, F, Cl, Br, CN, -ОН, C1-4-алкил, -О-(С1-4-алкил), -(СН2)т-СООН, -(СН2)т-С(=О)-О-(С1-4-алкил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)NH-(С1-4-алкил), -(CH2)m-С(=О)-N(С1-4-алкил)2, -С(=О)-NH-С3-6-циклоалкил, -С(=О)-NH-геτероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1.з-алкил), -N(С1-3-алкил)-С(=О)-(С1-4-алкил), -N(C1-3-алкил)-С(=О)-NH2, -NHС(=О)-NH-(С1-4-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2; и m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и где в любом определении, упомянутом выше, если не указано иное, любая алкильная группа или подгруппа может быть линейной или разветвленной и необязательно замещена 1 или несколькими атомами F, его таутомер или стереоизомеры, или его соль, или его сольват или гидрат.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединения общей формулы (I) и к новым промежуточным соединениям в этих способах.
Другой аспект изобретения относится к соли соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, в частности, к их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений общей формулы (I) или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием активности АОС3 у пациента, нуждающегося в этом, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения рака, НАСГ (неалкогольного стеатогепатита), легочного фиброза, ретинопатии, нефропатии или инсульта у пациента, нуждающегося в этом, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложено применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для терапевтического способа, как описано выше или ниже.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложено соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом способе, как описано выше или ниже.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится способу лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием АОС3 у пациента, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием АОС3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или
- 4 043735 несколько дополнительных терапевтических средств, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другие аспекты изобретения станут очевидны специалисту в данной области из описания и экспериментальной части, как описано в настоящем изобретении выше и ниже.
Подробное описание
Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в частности A, R1 и R2, имеют определения, приведенные выше и ниже. Если остатки, заместители или группы встречаются в соединении несколько раз, как, например, R2, то они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения отдельных групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут приведены ниже. Любое и каждое из этих определений можно сочетать друг с другом.
A.
A-G1.
Кольцо А предпочтительно выбирают из группы A-G1, как определено выше.
A-G2.
В другом варианте осуществления кольцо А выбирают из группы A-G2, состоящей из оA-G3.
В другом варианте осуществления кольцо А выбирают из группы A-G3, состоящей из *
A-G4.
В другом варианте осуществления кольцо А выбирают из группы A-G4, состоящей из <QN-‘
A-G5.
В другом варианте осуществления кольцо А выбирают из группы A-G5, состоящей из <Qn-*
R1.
R1-G1.
Группу R1 предпочтительно выбирают из группы R1-G1, как определено выше.
R1-G1a.
В одном варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G1a, включающей в себя:
Н, F, Cl, -ОН, C1-4-алкил, -О-(С1-2-алкил), -(СН2)m-СООН, -(СН2)m-С(=О)-О-(C1.2-αлkил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(СН3)(С1-3-алкил), -С(=О)-NH-циклопропил, -C(=O)-NH-геτероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1-3-алкил), -N(С1-2-алкил)С(=О)-(С1-2-алкил), -N(С1-2-алкил)-С(=О)-NH2, -NH-С(=О)-NH-(С1-2-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-(С1-2-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-2-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где m означает 0 или 1; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G1b.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G1b, включающей в себя:
Н, F, -ОН, -СН3, -CF3, -О-СНз, -СООН, -(СН2)m-С(=О)-О-СНз, -(СН2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(Ci,3алкил), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(СН2)-С(=О)^(СНз)(СН2СНз), -С(=О)-NH-циkлопроnил, 1(циклопропилкарбонил)-пиперидин-4-ил и 3-метил-2-оксо-имидазолидин-1-ил, где каждая этильная группа или подгруппа необязательно замещена в положении 2 одним атомом F, одной ОН или одной -О-СН3 группой; и где каждая пропильная группа или подгруппа необязательно замещена в положении 2 или 3 от 1 до 3 атомами F; и где m означает 0 или 1; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
Если n означает 2, то вторую R1 группу из R1-G1, R1-G1a или R1G1b предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя F, CH3, CF3 и фенил.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G2, включающей в себя:
H, F, -ОН, С1-4-алкил, -О-(С1-4-алкил), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(С1-4-алкил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(Cl-4-алкuл), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-алкил)2, -С(=О)-
- 5 043735
NH-С3-6-циклоалкил, -C(=O)-NH-гетероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1.з-αлкuл), -М(С1-3-алкил)-С(=О)-(С1.4алкил), -N(C1-3-алкил)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G2a.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G2a, включающей в себя:
Н, -ОН, C1-2-алкил, -О-(С1-2-алкил), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-алкил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=o)-NH-(C1-4-алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(С1-2-алкил)2, -С(=О)NH-С3-6-циклопропил, -C(=O)-NH-геτероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1-3-алкил), -N(CH3)-C(=O)-(c1-2алкил), -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-3-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-СН3 группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил и -С(=О)-СН3; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G2b.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G2b, состоящей из:
Н, -ОН, С1-2-алкил, -О-СН3, -(СН^-СООН, -(СН2)m-С(=О)-О-СНз, -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)mC(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)-NH-(С1-4-алкил), -(СН2)m-C(=O)-N(CHз)2, -С(=О)-NH-Сз.6-цuклоnроnил, -С(=О)-NH-τеτрагидроπиранил, -(СН2)m-NH-С(=o)-(С1-2-алкил), -N(CH3)-C(=O)-CH3, -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-CH3, имидазолидинил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН группой; и где имидазолидинильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо и СН3, и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил и морфолинил и необязательно замещен одной СН3; и где m означает 0 или 1; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
Группы R1-G2, R1-G2a и R1-G2b предпочтительно комбинировать с группой A-G2.
если n означает 2, то вторую R1 группу из R1-G2, R1-G2a или R1-G2b предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя СН3, CF3 и фенил.
R1-G3.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G3, включающей в себя:
Н, F, Cl, -ОН, -О-(С1-4-алкил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)-NH-(С1-4алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(С1-4-алкил)2, -(Cн2)m-NH-С(=О)-(С1-3-алкил) и -N(c1-3-алкил)-С(=О)-(С1-4-алкил), где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной оксо или С1-3-алкильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G3a.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G3a, включающей в себя:
Н, F, -ОН, -О-(С1-2-алкил), -С(=О)-морфолинил, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-алкил), -C(=O)-N(C1-3алкил)2, -NH-С(=О)-(С1-2-алкил) и -N(Cн3)-C(=O)-(C1-2-алкил), где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G3b.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G3b, включающей в себя:
Н, F, -ОН, -О-СНз, -С(=О)-морфолинил, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-алкил), -С(=О)-И(СНз)2 и -NHC(=O)-(CH3), где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена одной ОН группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
Группы R1-G3, R1-G3a и R1-G3b предпочтительно комбинировать с группой A-G3.
если n означает 2, то вторая группа R1 из R1-G3, R1-G3a или R1-G3b предпочтительно означает F.
- 6 043735
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G4, включающей в себя:
Н, -(СН2)m-СООН, -(СН2)m-С(=О)-О-(С1.4-алkил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2,
-(СН2)m-С(=О)-Nн-(С1.4-алкил) и -(cH2)m-C(=O)-N(C1-4-алкил)2, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1_3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной оксо или С1_3-алкильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G4a.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G4a, включающей в себя:
Н, -СООН, -С(=O)-O-(С1.2-алкил), -С(=О)-морфолинил, -C(=O)-NH2, -С(=O)-NH-(С1.4-алкил) и -С(=О)-N(С1.4-алкил)2, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G4b.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G4b, включающей в себя:
Н, -СООН, -С(=О)-О-СН3, -С(=О)-морфолинил, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-αлкил) и -C(=O)-N(CH3)(C1-4алкил), где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена одной группой -О-СН3. Группы R1-G4, R1-G4a и R1-G4b предпочтительно комбинировать с группой A-G4.
Если А выбирают из A-G4, то n предпочтительно означает 1.
R1-G5.
В одном варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G5, состоящей из:
Н, F, Cl, Br, CN, -ОН, C1.4-алкил, -O-(C1.4-алкил), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1.4-алкил), -С^ЖСмалкил)2 и гетероциклил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1_3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей в себя азетидинил и пиперидинил, и необязательно замещенной одной С1_3-алкильной, -С(=О)-СН3 или -С(=О)-циклопропильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G5a.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G5a, включающей в себя:
Н, F, -ОН, C1.4-алкил, -О-(С1-2-алкил), -C(=O)-NH2, -С(=О)-NH-(С1.2-алкил), -С(=О)-N(С1.2-алкил)2 и пиперидинил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН группой; и где пиперидинильная группа необязательно замещена одной -С(=О)-СН3 или -С(=О)циклопропильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
R1-G5b.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G5b, включающей в себя:
Н, F, -ОН, C1.4-алкил, -О-СН3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(CH3), -C(=O)-N(CH3)2 и пиперидинил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена одной ОН группой; и где пиперидинильная группа необязательно замещена одной -С(=О)-циклопропильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2.
Группы R1-G5, R1-G5a и R1-G5b предпочтительно комбинировать с группой A-G5.
если n означает 2, то вторую группу R1 из R1-G5, R1-G5a или R1-G5b предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя F и СН3.
n.
В одном варианте осуществления n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2. Предпочтительно n означает 1.
В другом варианте осуществления n означает 2.
m.
В одном варианте осуществления m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2. Предпочтительно m означает 0 или 1.
В другом варианте осуществления m означает 0.
В еще одном варианте осуществления m означает 1.
Следующие предпочтительные варианты осуществления соединений формулы I описаны с использованием общих формул I.1-I.4, в которые включены любые их таутомеры, сольваты, гидраты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
- 7 043735
В приведенных выше формулах (1.1)-(1.4), n и группа R1 имеют приведенные выше определения.
Примеры предпочтительных подродовых вариантов осуществления (Е) в соответствии с настоящим изобретением изложены в следующей таблице, в которой каждая группа заместителей для каждого варианта осуществления определена в соответствии с определениями, изложенными выше:
| Вариант осуществления | Формула | А | R1 | n |
| Е1 | I | A-G1 | R^Gl | 1 или 2 |
| Е2 | I | A-G1 | R<G1 | 1 |
| ЕЗ | I | A-G1 | R^Gla | 1 или 2 |
| Е4 | I | A-G1 | R<Gla | 1 |
| Е5 | I | A-G1 | R^Glb | 1 или 2 |
| Е6 | I | A-G1 | Ri-Glb | 1 |
| Е7 | I | A-G2 | R<G2 | 1 или 2 |
| Е8 | I | A-G2 | R<G2 | 1 |
| Е9 | I | A-G2 | R<G2a | 1 или 2 |
| ЕЮ | I | A-G2 | R<G2a | 1 |
| Е11 | I | A-G2 | R£-G2b | 1 или 2 |
| Е12 | I | A-G2 | R<G2b | 1 |
| Е13 | I | A-G3 | R<G3 | 1 или 2 |
| Е14 | I | A-G3 | R<G3 | 1 |
| Е15 | I | A-G3 | R<G3a | 1 или 2 |
| Е16 | I | A-G3 | Ri-G3a | 1 |
| Е17 | I | A-G3 | RL-G3b | 1 или 2 |
| Е18 | I | A-G3 | Ri-G3b | 1 |
| Е19 | I | A-G4 | R<G4 | 1 или 2 |
| Е20 | I | A-G4 | R<G4 | 1 |
| Е21 | I | A-G4 | Ri-G4a | 1 или 2 |
| Е22 | I | A-G4 | R<G4a | 1 |
| Е23 | I | A-G4 | RL-G4b | 1 |
| Е24 | I | A-G5 | R<G5 | 1 или 2 |
| Е25 | I | A-G5 | R<G5 | 1 |
| Е26 | I | A-G5 | R<G5a | 1 или 2 |
| Е27 | I | A-G5 | R<G5a | 1 |
| Е28 | I | A-G5 | RL-G5b | 1 или 2 |
| Е29 | I | A-G5 | R<G5b | 1 |
К предпочтительным соединениям в соответствии с изобретением относят:
- 8 043735
- 9 043735
- 10 043735 и их соли, предпочтительно их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительные соединения, включая их таутомеры и стереоизомеры, их соли или любые их сольваты или гидраты, описаны в экспериментальном разделе ниже.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с использованием способов синтеза, которые известны специалисту в данной области и описаны в литературных источниках по органическому синтезу. Предпочтительно соединения получают аналогично способам получения, более подробно описанным ниже, в частности, как описано в экспериментальном разделе.
Понятия и определения.
Терминам, конкретно не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые будут даны им специалистом в данной области в свете раскрытия и контекста. Однако, как они использованы в описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение, и соблюдаются следующие соглашения.
Термины соединение(я) в соответствии с настоящим изобретением, соединение(я) формулы (I), соединение(я) согласно изобретению и тому подобное обозначают соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, включая их таутомеры, стереоизомеры и их смеси и их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, и сольваты и гидраты таких соединений, включая сольваты и гидраты таких таутомеров, стереоизомеров и их солей.
Несмотря на вышесказанное, предлагаемые в изобретении соединения всегда имеют Еконфигурацию во фрагменте винилфторида.
Термины лечение и лечить охватывают как предупредительное, то есть профилактическое, так и терапевтическое, т.е. лечебное и/или паллиативное лечение. Таким образом, термины лечение и лечить относятся к терапевтическому лечению пациентов, у которых уже развилось указанное состояние, в частности, в явной форме. Терапевтическое лечение может быть симптоматическим лечением для облегчения симптомов конкретного показания или причинного лечения для того, чтобы полностью или частично изменить условия показания или для остановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением можно использовать, например, в качестве терапевтического лечения в течение определенного периода времени, а также для длительной терапии. Кроме того, термины лечение и лечить включают профилактическое лечение, то есть лечение пациентов с риском развития состояния, упомянутого выше, таким образом снижая указанный риск.
Если настоящее изобретение относится к пациентам, нуждающимся в лечении, то в первую очередь оно относится к лечению млекопитающих, в частности людей.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое (I) лечит или предотвращает конкретное заболевание или состояние, (II) смягчает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания или состояния или (III) предотвращает или задерживает появление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или состояния, описанного в настоящем изобретении.
Используемые в настоящем изобретении термины модулированный или модулирующий, или модулировать (модулирует), если не указано иное, относится к ингибированию АОС3 одним или несколькими соединениями в соответствии с настоящим изобретением.
- 11 043735
Используемые в настоящем изобретении термины опосредованный или опосредование или опосредствовать, если не указано иное, относятся к (I) лечению, включая предупреждение конкретного заболевания или состояния, (II) ослабление, улучшение или устранение одного или большего количества симптомов конкретного заболевания или состояния, или (III) предотвращение или задержку появления одного или большего количества симптомов конкретного заболевания или состояния, описанных в настоящем изобретении.
Используемый в настоящем изобретении термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме, радикале или фрагменте заменены выбранными из указанной группы, при условии, что нормальная валентность атома не превышена, и что замещение приводит к приемлемо стабильному соединению.
В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах число атомов углерода часто указывают перед группой, например, C1-6-алкил означает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, включающих две или несколько подгрупп, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель арил-С1-3-алкил- означает арильную группу, которая связана с группой С1-3-алкила, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен заместитель.
В случае, когда соединение в соответствии с настоящим изобретением изображено в форме химического названия и в виде формулы, в случае любого расхождения преимущественную силу имеет формула.
Звездочка может быть использована в подформулах для обозначения связи, которая связана с основной молекулой, как определено.
Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который находится ближе всего к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель.
Например, термин 3-карбоксипропильная группа представляет собой следующий заместитель:
где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины 1метилпропильная, 2,2-диметилпропильная или циклопропилметильная группа представляют собой следующие группы:
Звездочка может быть использована в подформулах для обозначения связи, которая связана с основной молекулой, как определено.
В определении группы выражение где каждая группа X, Y и Z необязательно замещена посредством и тому подобное означает, что каждая группа X, каждая группа Y и каждая группа Z, или каждая в виде отдельной группы, или каждая в виде части составной группы может быть замещена, как определено. Например, определение Rex означает Н, С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкил-С1-3-алкил или С1-3-алкил-О-, причем каждая алкильная группа необязательно замещена посредством одного или большего количества Lex, или подобное означает, что в каждой из вышеупомянутых групп, которые включают термин алкил, т.е. в каждой из групп С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил-С1-3-алкил и С1-3-алкил-О-, алкильный фрагмент может быть замещен посредством Lex, как определено.
В дальнейшем термин бициклический включает спироциклический.
Если не указано конкретно, то во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров или смесей любой из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения. Несмотря на вышесказанное, предлагаемые в изобретении соединения всегда имеют Е-конфигурацию во фрагменте винилфторида.
Используемое в настоящем изобретении выражение фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения, пригодны к применению при контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой трудности, или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.
Используемый в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как
- 12 043735 амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия форм свободной кислоты этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания в воде или в органическом разбавителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смесь.
Соли других кислот, отличающихся от упомянутых выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений в соответствии с настоящим изобретением (например, соли трифторацетата), также являются частью изобретения.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин C1.n-алкил, где n представляет собой целое число от 1 до n, отдельно или в сочетании с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с от 1 до n атомами С. Например, термин C1.5-алкил охватывает радикалы Н3С-, H3C-CH2-, Н3ССН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СЩСН3)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, Н3ССН2-С(СНз)2-, НзС-С(СНз)2-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН(СНз)- и НзС-СН2-СН(СН2СНз)-.
Термин С3.n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до n, или отдельно, или в сочетании с другим радикалом, означает циклический насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с от 3 до n атомами С. Циклическая группа может быть моно-, би-, три- или спироциклической, наиболее предпочтительно моноциклической. Примеры таких циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1.]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норбонил, норкарил, адамантил и т.д.
Многие из приведенных выше терминов могут быть использованы многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
Все остатки и заместители, как определено выше и ниже, могут быть замещены одним или несколькими атомами F.
Фармакологическая активность.
Активность соединений может быть показана с использованием нижеследующего анализа АОС3. Биохимический анализ АОС3.
Анализ MAO-Glo™ (коммерчески доступный от PROMEGA, #V1402) обеспечивает чувствительный метод измерения активности моноаминоксидазы (МАО) (Valley, M. Р. и соавт., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246) из различных тканей, биологических жидкостей или рекомбинантных экспрессированных или очищенных ферментов. В качестве субстрата используют производное люциферина жука ((4S)-4,5дигидро-2-(6-гидроксибензотиазолил)-4-тиазол-карбоновой кислоты), которое окисляется по фрагменту первичного амина. После спонтанного удаления и катализируемой реакции эстеразы оборот люциферина люциферазой регистрируют как сигнал активности АОС3.
Для определения активности АОС3 или ингибирующей эффективности соединения, ингибирующие соединения растворяют в ДМСО и доводят до соответствующей концентрации для анализа с помощью реакционного буфера (50 мМ HEPES, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1,4 мМ MgCl2, 120 мМ NaCl, 0,001% (об./об.) Tween 20, 100 мкМ ТСЕР, рН 7,4). Аликвоту 3 мкл разведения соединения добавляют в 384луночный планшет (Optiplate, PS, с плоским дном, белый, PERKIN ELMER, #6007290) с конечной концентрацией ДМСО 6,6%. Рекомбинантные клетки СНО, сверхэкспрессирующие фермент АОС3 человека (1500 клеток/лунка), мыши (1000 клеток/лунка) или крысы (500 клеток/лунка) разбавляют в реакционном буфере и добавляют в лунки в объеме 15 мкл. После инкубации в течение 20 мин при 37°С добавляют 2 мкл субстрата МАО (растворенного в ДМСО при 16 мМ, доведенного до аналитической концентрации в реакционном буфере до конечной аналитической концентрации 20 мкМ) и дополнительно инкубируют в течение 60 мин при 37°С. Оборот субстрата определяют добавлением 20 мкл смеси для обнаружения, которая была получена добавлением восстанавливающего буфера с эстеразой (PROMEGA, #V1402) к реагенту для обнаружения люциферина (PROMEGA, #V1402). После 20-минутного инкубационного периода люминесцентный сигнал измеряют с помощью считывающего устройства Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER).
Альтернативными анализами для определения ферментативной активности АОС3 могут быть экстракция продукта реакции с бензиламином, меченным 14С или реакция моноаминоксидазы Amplex Red (Molecular Probes, Нидерланды), как описано в Gella и соавт. (Gella, А. и соавт., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018).
Соединения общей формулы (I) согласно изобретению, например, имеют значения IC50 ниже 5000, особенно ниже 1000, предпочтительно ниже 300, наиболее предпочтительно ниже 100 нМ.
Биохимический анализ АОС2.
Amplex® Red Assay (коммерчески доступный от Thermo Fisher Scientific) обеспечивает чувстви- 13 043735 тельный метод обнаружения Н2О2 образующегося во время ферментативных реакций, таких как окисление амина, катализируемое АОС2. Реагент для анализа представляет собой бесцветный субстрат (Nацетил-3,7-дигидроксифеноксазин), который реагирует в стехиометрии 1:1 с пероксидом водорода (Н2О2) с образованием флуоресцентного красителя резоруфина (7-гидроксифеноксазин-3-он, максимумы возбуждение/испускание = 570/585 нм).
Для определения активности АОС2 или эффективности ингибирования соединения АОС2, ингибирующие соединения растворяют в ДМСО и доводят до соответствующей 20-кратной концентрации с помощью реакционного буфера (100 мМ фосфат натрия, 0,05% Pluronic F-127 (#Р3000МР Sigma-Aldrich, pH 7,4). Аликвоту 5 мкл разведения соединения добавляют в 96-луночный планшет (плоское дно F, черный, GREINER bio-one, #655900) в концентрации ДМСО 2%.
Фермент АОС2, содержащий клеточный гомогенат, получают путем временной трансфекции 6x106 клеток HEK293 на флакон (Т75) с 9 мкг pCMV-SPORT6-AOC2 (BC142641rc, #pCS6(BC142641)-seqTCHS1003-GVO-TRI, BioCat) в 750 мкл культуральной среды ЕМЕМ (#BE12-611F, Lonza) и 33,75 мкл Attractene (#301005, Qiagen). Клетки культивируют в течение 3 дней в культуральной среде ЕМЕМ, содержащей 10% ТФС (#04-00-1А, Biological Industries). После двукратной промывки ледяным ФСБ клетки лизируют механической гомогенизацией и очищенные супернатанты подвергают шоковой заморозке в жидком азоте и хранят при -80°С.
Для определения ферментативной активности АОС2 лизаты клеток размораживают на льду и разбавляют 1:1 реакционным буфером. Аликвоту 45 мкл добавляют к разведенному соединению и инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Ферментативная реакция начинается с добавления 50 мкл реакционной смеси Amplex® Red (конечная концентрация анализа: 100 мМ фосфата натрия, 120 мкМ реагента Amplex® Red (#A22177 Molecular Probes), 1,5 Ед/мл пероксидазы хрена (#Р8375 Sigma-Aldrich), 2 мМ фенилэтиламина (#P6513-25G Sigma-Aldrich), 0,05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7,4, 37°C).
Оборот субстрата за время определяют непосредственно с помощью флюоресцентного ридера (Ех 540 нм/Em 590 нм), такого как Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER) в течение 60 мин. (см. Anal Biochem (1997) 253:169-174; Anal Biochem (1997) 253:162-168).
Биохимический анализ АОС1.
Amplex® Red Assay (доступный от Thermo Fisher Scientific) представляет собой чувствительный метод обнаружения Н2О2, образующегося во время ферментативных реакций, таких как окисление амина, катализируемое АОС1. Реагент для анализа представляет собой бесцветный субстрат (М-ацетил-3,7дигидроксифеноксазин), который реагирует в стехиометрии 1:1 с пероксидом водорода (Н2О2) с образованием флуоресцентного красителя резоруфина (7-гидроксифеноксазин-3-он, максимумы возбуждение/испускание = 570/585 нм).
Для определения активности АОС1 или ингибирующей АОС1 эффективности соединения ингибирующие соединения растворяют в ДМСО и доводят до соответствующей концентрации с помощью реакционного буфера (100 мМ фосфат натрия, 0,05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7,4). Аликвоту 3 мкл разведения соединения добавляют в 384-луночный планшет (Optiplate, PS, плоское дно F, черный, PERKIN ELMER, #6007270) в концентрации ДМСО 6,6%.
Аликвоту фермента АОС1 (#8297-АО-010, R&D Systems) размораживают на льду, разбавляют в реакционном буфере и добавляют в объеме 7 мкл в лунки, чтобы получить конечную концентрацию для анализа 1 нг/лунку. После инкубации ингибитора и фермента в течение 30 мин при 37°С ферментативная реакция начинается с добавления 10 мкл реакционной смеси Amplex® Red (конечная концентрация анализа: 100 мМ фосфат натрия, 120 мкМ реагента Amplex® Red (#A22177 Molecular Probes), 1,5 Ед/мл пероксидазы хрена (#Р8375 Sigma-Aldrich), 200 мкМ путресцина (#Р7505 Sigma-Alrdich), 0,05% Pluronic F127 (#Р3000МР Sigma-Aldrich), pH 7,4, 37°С).
После инкубации в течение 30 минут при 37°С оборот субстрата определяют непосредственно (или после добавления избытка ингибитора аминоксидазы) с помощью флуоресцентного ридера (Ех 540 нм/Em 590 нм), такого как Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER).
В приведенной ниже таблице представлена активность, выраженная в виде IC50 (нМ) соединений в соответствии с изобретением, где значения IC50 определены в анализах АОС3, АОС2 и АОС1, как описано выше. Термин Пример относится к номерам примеров согласно следующему экспериментальному разделу.
Биологические данные соединений в соответствии с настоящим изобретением, полученные в анализах АОС3, АОС2 и АОС1. н.о. = не определено.
- 14 043735
| Пример | АОСЗ 1С50 | АОС2 1С50 | АОС1 1С50 |
| 01 | 12 нМ | 162 нМ | 43370 нМ |
| 02 | 33 нМ | 1139 нМ | >49992 нМ |
| 03 | 25 нМ | 1022 нМ | 23641 нМ |
| 04 | 49 нМ | 806 нМ | >50000 нМ |
| 05 | 73 нМ | 629 нМ | >50000 нМ |
| 06 | 61 нМ | 593 нМ | >50000 нМ |
| 07 | 37 нМ | 531 нМ | >50000 нМ |
| 08 | 37 нМ | 524 нМ | >50000 нМ |
| 09 | 39 нМ | 489 нМ | 6174 нМ |
| 10 | 52 нМ | 407 нМ | >50000 нМ |
| И | 12 нМ | 401 нМ | >49954 нМ |
| 12 | 38 нМ | 385 нМ | >49980 нМ |
| 13 | 43 нМ | 358 нМ | >50000 нМ |
| 14 | 41 нМ | 306 нМ | 14255 нМ |
| 15 | 38 нМ | 263 нМ | >50000 нМ |
| 16 | 30 нМ | 262 нМ | >50000 нМ |
| 17 | 8 нМ | 251 нМ | >50000 нМ |
| 18 | 37 нМ | 244 нМ | >50000 нМ |
| 19 | 32 нМ | 214 нМ | >50000 нМ |
| 20 | 54 нМ | 192 нМ | >50000 нМ |
| 21 | 20 нМ | 190 нМ | >49974 нМ |
| 22 | И нМ | 188 нМ | >50000 нМ |
| 23 | 62 нМ | 180 нМ | >50000 нМ |
| 24 | 28 нМ | 165 нМ | >50000 нМ |
| 25 | 36 нМ | 164 нМ | 26661 нМ |
| 26 | 45 нМ | 164 нМ | >50000 нМ |
| 27 | 51 нМ | 160 нМ | >50000 нМ |
| 28 | 42 нМ | 158 нМ | >49948 нМ |
| 29 | 36 нМ | 151 нМ | >49966 нМ |
- 15 043735
| 30 | 46 нМ | 126 нМ | 11387 нМ |
| 31 | 21 нМ | 121 нМ | >49970 нМ |
| 32 | 17 нМ | 73 нМ | 39500 нМ |
| 33 | 15 нМ | 49 нМ | 33032 нМ |
| 34 | 14 нМ | 14 нМ | 15847 нМ |
| 35 | 38 нМ | 207 нМ | >50000 нМ |
| 36 | 67 нМ | 551 нМ | >50000 нМ |
| 37 | 15 нМ | 451 нМ | 22572 нМ |
| 38 | 13 нМ | 278 нМ | >49976 нМ |
| 39 | 19 нМ | 262 нМ | 16975 нМ |
| 40 | 26 нМ | 125 нМ | >50000 нМ |
| 41 | 5 нМ | 123 нМ | 25390 нМ |
| 42 | 20 нМ | 87 нМ | >49973 нМ |
| 43 | 16 нМ | 69 нМ | 36481 нМ |
| 44 | 14 нМ | 574 нМ | >50000 нМ |
| 45 | 10 нМ | 307 нМ | 11399 нМ |
| 46 | 10 нМ | 234 нМ | >49993 нМ |
| 47 | 5 нМ | 144 нМ | 23169 нМ |
| 48 | 24 нМ | 67 нМ | 1485 нМ |
| 49 | 21 нМ | 50 нМ | >50000 нМ |
| 50 | 20 нМ | 24 нМ | >50000 нМ |
| 51 | 13 нМ | 325 нМ | 48005 нМ |
| 52 | 9 нМ | 315 нМ | 41750 нМ |
| 53 | 15 нМ | 19 нМ | >50000 нМ |
| 54 | 308 нМ | 4 нМ | >50000 нМ |
| 55 | 391 нМ | 50 нМ | >49957 нМ |
| 56 | 89 нМ | 34 нМ | 34674 нМ |
| 57 | 2690 нМ | 6 нМ | >50000 нМ |
| 58 | 114 нМ | 363 нМ | >49945 нМ |
| 59 | 18 нМ | н.о. | 27250 нМ |
| 60 | 21 нМ | 92 нМ | >50000 нМ |
| 61 | 26 нМ | 61 нМ | >50000 нМ |
| 62 | 18 нМ | н.о. | >50000 нМ |
| 63 | 19 нМ | н.о. | >50000 нМ |
| 64 | 17 нМ | н.о. | >50000 нМ |
| 65 | И нМ | н.о. | >50000 нМ |
| 66 | 23 нМ | н.о. | 31003 нМ |
Согласно ферментативной активности ткани АОС2, единственной тканью человека с высокой активностью, подобной АОС2, является сетчатка, а экспрессия связана с капиллярами сетчатки, как показали иммуногистохимические исследования. В соответствии с ферментативной функцией и локализацией экспрессии физиологическая функция АОС2 может напоминать гомолог АОС3, который описан как релевантный, например, для нейрососудистого воспаления, воспаления сетчатки и рекрутирования иммунных клеток (Matsuda и соавт. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017, 58(7): 3254-3261, Noda и соавт. FASEB J. 2008, 4: 1094-103). Данных о фармакологическом ингибировании или генетическом истощении АОС2
- 16 043735 пока нет, и поэтому трудно оценить вклад АОС2 в воспаление сетчатки и сосудов.
Тем не менее, по сравнению с одним только ингибированием АОС3, комбинированное ингибирование АОС2 и АОС3 может увеличивать противовоспалительное действие у человека, в частности, при лечении глазных заболеваний.
Следовательно, задача изобретения состояла в том, чтобы предоставить соединения с высокой активностью в отношении АОС3 и АОС2 для достижения желаемых фармакологических эффектов.
Теперь же было обнаружено, что неожиданным образом соединения согласно настоящему изобретению являются более активными ингибиторами АОС2, чем соответствующие соединения из предшествующего уровня техники, как, например, описанные в WO 2013/163675 и WO 2018/027892, т.е. замена фенильного фрагмента пиридинильным фрагментом и введение азетидинил-, пирролидинил- или пиперидинилсульфониламидов приводит к соединениям с улучшенной ингибирующей активностью в отношении АОС2, не влияя на активность в отношении АОС3.
Поскольку оно имеет заместитель вторичного амина в сульфонамидной группе, соединение 14 из заявки WO 2013/163675 представляет собой наиболее близкое по структуре сравнительное соединение в отличие от заявляемых в настоящем изобретении циклических аминов в том же положении. Соединение 14 из WO 2013/163675 содержит диметиламиносульфонамидную группу по сравнению с циклическими азетидинил-, пирролидинил- или пиперидинилсульфонамидами, раскрытыми в настоящем изобретении. Кроме того, соединение 14 из WO 2013/163675 содержит фенильную группу, тогда как соединения, раскрытые в настоящем изобретении, содержат пиридинильную группу. Хотя соединение 14 из WO 2013/163675 является слабым ингибитором АОС2 (IC50 = 1164 нМ, прибл. в 145 раз выше, чем IC50 в отношении АОС3), соединение в соответствии с настоящим изобретением проявляет улучшенную ингибирующую активность в отношении АОС2, как показано в примерах 42, 35, 40 (каждый примерно в 5 раз менее активен в отношении АОС2 по сравнению с АОС3) и 45 (прибл. в 30 раз менее активен в отношении АОС2 по сравнению с АОС3) в следующей таблице.
Эталонные соединения А и В, которые структурно отличаются от примеров 42 и 35 в соответствии с настоящим изобретением только фенильной группой по сравнению с пиридинильной группой, могут быть получены аналогично синтезу, описанному в WO 2013/163675. Для сравнения, производные пиридинила в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют повышенную ингибирующую способность в отношении АОС2. Контрольное соединение А в 22 раза (соотношение IC50 AOC2 / IC50 АОС3) менее активно в отношении АОС2 по сравнению с АОС3, в то время как аналог пиридинила из примера 42 только в 4 раза менее активен в отношении АОС2. Контрольное соединение В в 92 раза менее активно в отношении АОС2 по сравнению с АОС3, в то время как аналог пиридинила из примера 42 только в 5 раз менее активен в отношении АОС2.
Экспрессия и ферментативная активность АОС1 в основном обнаруживаются в кишечнике, плаценте и почках. Фермент катализирует окисление первичных аминов, полученных с пищей, и защищает человека от кардиометаболических эффектов гистамина, путресцина, триптамина и кадаверина. Ингибирование АОС1 может привести к нарушению толерантности к гистамину, который принимают внутрь, что приведет к повышению уровня гистамина в плазме и тканях, что может вызвать нежелательные явления или нежелательные побочные эффекты, такие как снижение артериального давления и компенсацию за счет учащенного сердцебиения, тахикардия, головная боль, приливы, крапивница, зуд, бронхоспазм и остановка сердца (Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96). Последствия ингибирования АОС1 в сочетании с приемом гистамина были продемонстрированы в экспериментах на свиньях: после применения ингибитора АОС1 аминогуанидина (100 мг/кг) и зондирования гистамина (2 мг/кг) у животных наблюдали повышение уровня гистамина в крови, сопровождаемое падением артериального давления, учащением пульса, приливом, рвотой и смертью (3 из 15 животных) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) в условиях эксперимента. Непереносимость гистамина у людей была связана с мутациями в промоторной области АОС1, что приводило к снижению экспрессии мРНК и активности АОС1 в плазме (Maintz и соавт. 2011. Allergy 66: 893-902).
Следовательно, задача изобретения состояла в том, чтобы предоставить соединения с низкой активностью в отношении АОС1 во избежание таких нежелательных побочных эффектов.
В настоящее время было обнаружено, что неожиданным образом соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют повышенную селективность в отношении АОС1 по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники, в частности, с соединениями, раскрытыми в WO 2018/027892. Примеры 6, 5 и 2 из заявки WO 2018/027892 отличаются от примеров 35, 40 и 45, соответственно пиримидинильной группой по сравнению с пиридинильной группой и отсутствием сульфонильной группы. В то время как пример 6 из WO 2018/027892 и пиридинилсульфонильный аналог из примера 35 в соответствии с настоящим изобретением одинаково эффективны в отношении АОС3, Пример 35 показывает гораздо более высокое IC50 в отношении АОС1. Пример 5 из WO 2018/027892 и рацемический пиридинилсульфонильный аналог из примера 40 в соответствии с настоящим изобретением одинаково эффективны в отношении АОС3, однако пример 40 показывает гораздо более высокое IC50 в отношении АОС1. Кроме того, пример 2 из WO 2018/027892 и пиридинилсульфонильный аналог из примера 45 в соответствии с настоящим изобретением одинаково эффективны в отношении АОС3, тем не менее,
- 17 043735 пример 45 показывает гораздо более высокое IC50 в отношении АОС1.
Сравнение биологических данных некоторых соединений, полученных в анализах АОС3, АОС2 и
АОС1, как описано выше.
| Структура | IC50 АОСЗ | 1С50 АОС2 | IC50 АОС1 |
| О О Соединение 14 из WO 2013/163675 | 8 нМ | 1164 нМ | >50000 нМ |
| ^F О Сравнительное соединение А | 13 нМ | 287 нМ | >49978 мкМ |
| ^F >BXJ О О Пример 42 | 20 нМ | 87 нМ | >49973 нМ |
| XF но if О хо Сравнительное соединение В | 27 нМ | 2515 нМ | >50000 mkM |
| .F но if 'д /Ν. ,0. Α,ΝΗ2 α,υ 0^*0 Пример 35 | 38 нМ | 207 нМ | >50000 mkM |
| ^F n^o^Cnh2 HO·/ N Пример 6 из WO 2018/027892 | 59 нМ | 1118 нМ | 1171 нМ |
| .F ν^°Α/νΗ2 /-л/ Ο··/ N N Пример 5 из WO 2018/027892 | 13 нМ | 497 нМ | 268 нМ |
| ,F —Ο ί| \__ ,N O^^^NH2 α5ία xo Пример 40 | 26 нМ | 125 нМ | >50000 mkM |
| .F ν^ο^//νη2 H Пример 2 из WO 2018/027892 | 20 нМ | 1085 нМ | 269 нМ |
| .F HO\/\ V. JU c/s<o Пример 45 | 10 нМ | 307 нМ | 11399 нМ |
- 18 043735
Ввиду их способности ингибировать АОС3 и АОС2 соединения общей формулы (I) в соответствии с изобретением и их соответствующие соли подходят для лечения, включая профилактическое лечение всех тех заболеваний или состояний, которые могут быть затронуты или которые опосредуются ингибированием активности АОС3 и АОС2.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют отток in vitro от умеренного до высокого и/или низкую внутреннюю проницаемость в анализе MDCK p-GP. Следовательно, ожидается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением будут демонстрировать более низкую свободную концентрацию в головном мозге, чем в крови (Liu, H. и соавт., 2018, Drug Discovery Today 23 (7): 1357-1372).
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) в качестве лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием АОС3 у пациента, предпочтительно у человека.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, включая предотвращение заболевания или состояния, опосредованного ингибированием АОС3 у млекопитающего, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции.
Заболевания и состояния, опосредованные ингибиторами АОС3, включают рак, НАСГ (неалкогольный стеатогепатит), легочный фиброз, ретинопатию, нефропатию и инсульт.
Согласно одному аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодны для лечения воспалительных заболеваний, таких как воспалительные заболевания сосудов, артрит, острое и хроническое воспаление суставов; экзема, такая как атопическая экзема, язвенный псориаз и ревматоидный псориаз; боль, особенно скелетно-мышечная или ноцицептивная боль; воспалительное заболевание кишечника, в особенности неинфекционное воспалительное заболевание кишечника; рассеянный склероз; склеродермия, легочные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром, астма, легочный фиброз, идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и идиопатическое воспалительное заболевание; нефропатия, диабетическая протеинурия, фиброз почек; диабетическая ретинопатия или диабетический отек, такой как макулярный диабетический отек; рак, в частности, меланома и лимфома; гепатоцеллюлярная карцинома, неспецифический колит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, колит, заболевания желчевыводящих путей, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени, фиброз печени, цирроз печени; язвенное реперфузионное повреждение, церебральная ишемия и отторжение трансплантата.
Согласно другому аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением в особенности пригодны для лечения воспалительных заболеваний, таких как воспалительные заболевания сосудов, артрит и воспалительное заболевание кишечника, особенно неинфекционное воспалительное заболевание кишечника; легочный фиброз и идиопатический легочный фиброз; ; диабетическая ретинопатия или диабетический отек, такой как макулярный диабетический отек; неспецифический колит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, колит; заболевания желчевыводящих путей, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени, фиброз печени и цирроз печени.
Диапазон доз соединений общей формулы (I), применимый в сутки, обычно составляет от 0,001 до 10 мг на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0,01 до 8 мг на кг массы тела пациента. Каждая дозированная единица может обычно содержать от 0,1 до 1000 мг активного вещества, предпочтительно от 0,5 до 500 мг активного вещества.
Конечно же, фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза будут зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и масса тела пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае комбинацию следует вводить в дозах и путем, который позволяет доставить фармацевтически эффективное количество в соответствии с конкретным состоянием пациента.
Фармацевтические композиции.
Подходящие препараты для введения соединений формулы (I) будут очевидны для специалистов в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, таблетки для рассасывания, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, впрыскиваемые лекарственные средства, ингаляционные средства, порошки и т.д. Содержимое фармацевтически активного (ых) соединения (й) преимущественно находится в диапазоне от 0,1 до 90, например от 1 до 70 мас.% композиции в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений формулы (I) с известными эксципиентами, например, инертными разбавителями, носителями, дезинтегрантами, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.
- 19 043735
Комбинированная терапия.
Соединения в соответствии с изобретением можно дополнительно комбинировать с одним или несколькими, предпочтительно с одним дополнительным терапевтическим средством. Согласно одному варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы терапевтических средств, применимых при лечении заболеваний или состояний, связанных с метаболическим синдромом, диабетом, ожирением, сердечнососудистыми заболеваниями, раком НАСГ (неалкогольный стеатогепатит), фиброзом легких, ретинопатией, нефропатией и/или инсультом.
Следовательно, соединение в соответствии с изобретением можно комбинировать с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из средств против ожирения (включая подавители аппетита), средств, снижающих уровень глюкозы в крови, противодиабетических средств, средств для лечения дислипидемий, таких как липидоснижающие средства, антигипертензивные средства, антиатеросклеротические средства, противовоспалительные активные вещества, противофиброзные средства, средства для лечения злокачественных опухолей, антитромботические средства, средства против ангиогенеза, средства для лечения сердечной недостаточности и средства для лечения осложнений, вызванных диабетом или связанных с диабетом.
Предпочтительно соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами вводят в совокупности с упражнениями и/или режимом питания.
Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, описанными выше и ниже, для лечения или профилактики заболеваний или состояний, на которые могут повлиять или которые опосредованы ингибированием АОС3, в частности, заболеваний или состояний, описанных выше и ниже.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, включая предупреждение заболевания или состояния, опосредованного ингибированием АОС3 у пациента, причем указанный способ включает в себя стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, описанных выше и ниже.
Применение соединения в соответствии с изобретением в комбинации с дополнительным терапевтическим средством может происходить одновременно или с перерывами во времени.
Соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут оба присутствовать вместе в одном составе или отдельно в двух одинаковых или разных составах, например, в виде так называемого набора компонентов.
Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных в настоящем изобретении выше и ниже, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Схемы синтеза.
Типичные способы получения соединений изобретения описаны в экспериментальном разделе.
Сильный ингибирующий эффект соединений в соответствии с изобретением можно определить с помощью ферментных анализов in vitro, как описано в экспериментальном разделе.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены способами, известными в данной области, включая способы, описанные ниже и включая варианты, доступные специалистам в данной области.
Схема 1
Соединения общей формулы I, в которой А и R1 имеют приведенные ранее определения, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 1 с использованием соединения общей формулы 1-1. Снятие защиты с трет-бутоксикарбонильной (= ВОС) группы может быть осуществлено обработкой кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, диоксан или дихлорметан, при температуре от -20 до 100°С. Если 1-1 применяют в виде смеси E/Z-изомеров, винилфторидные E/Z-изомеры соединений общей формулы I могут быть разделены препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией на силикагеле, которая дает соединения общей формулы I в изомерно чистом виде.
- 20 043735
Схема 2
Промежуточные соединения общей формулы 1-1, в которой А и R1 имеют приведенные ранее определения, могут быть получены с помощью способа, описанного на Схеме 2 с использованием 6-фторили 6-хлорзамещенного пиридинилсульфонамидного соединения общей формулы 2-1, в которой А и R1 имеют приведенные ранее определения, а спирт 2-2 либо в виде чистого Е-изомера или в виде смеси E/Z, и основание, такое как трет-бутоксид натрия или гидрид натрия в пригодном растворителе, таком как ТГФ, ДМСО или толуол при температуре от -20 до 100°С.
Схема 3
3-1 3-2 2-1
Промежуточные соединения общей формулы 2-1, в которой А и R1 имеют приведенные ранее определения, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 3 с использованием аминосоединения общей формулы 3-1, в которой А и R1 имеют приведенные ранее определения, и 6-фтор- или 6хлорпиридин-3-сульфонилхлорид и основание, такое как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, НМП, ТГФ, ДМСО или их смеси при температуре от -20 до 100°С.
Схема 4
4-1 4-2 3-1 а
Промежуточные соединения общей формулы 3-1а, в которой заместители амина R выбирают, как ранее определено для амидов из заместителя R1, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 4 с использованием карбоновой кислоты общей формулы 4-1, первичного или вторичного амина общей формулы 4-2, в которой заместители амина R выбраны, как ранее определено для амидов из заместителя R1, реагента сочетания амидов, такого как циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты или HATU, и основания, такого как триэтиламин или DIPEA в пригодном растворителе, таком как ТГФ или ДМФА при температуре от -20 до 100°С.
Схема 5
Соединения общей формулы 1-амид, которые имеют амидную группу в соответствии с определениями для R1, также могут быть получены из карбоновых кислот общей формулы 5-1, первичного или вторичного амина общей формулы 4-2, , где аминовые заместители R выбирают, как ранее определено для амидов из заместителя R1, реагента сочетания амидов, такого как циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты, TCFH или HATU, и основания, такого как триэтиламин или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА при температуре от -20 до 100°С. Карбоновые кислоты общей формулы 5-1 доступны из соответствующих сложных алкиловых эфиров путем омыления гидроксидом натрия или лития в растворителе, таком как метанол или ТГФ при температуре от -20 до 100°С.
Представленные пути синтеза могут быть основаны на использовании защитных групп. Например, присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси, карбонил, карбокси, амино, алкиламино или имино, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые снова отщепляются после реакции. Подходящие защитные группы для соответствующих функциональных групп и их удаление хорошо известны специалистам в данной области и описаны в литературных источниках по органическому синтезу.
Соединения общей формулы I можно разделить на их энантиомеры и/или диастереомеры, как упоминалось ранее.
Соединения общей формулы I, которые встречаются в виде рацематов, могут быть разделены из- 21 043735 вестными методами на их оптические антиподы, и диастереомерные смеси соединений общей формулы I могут быть разделены на их диастереомеры, используя их различные физико-химические свойства с применением как таковых известных методов, например, хроматографии и/или фракционной кристаллизации; если полученные после этого соединения являются рацематами, то они могут быть разделены на энантиомеры, как указано ниже.
Рацематы предпочтительно разделяют с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах или путем кристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, с рацемическим соединением. Соли могут быть образованы с энантиомерно чистыми кислотами для основных соединений и с энантиомерно чистыми основаниями для кислотных соединений.
Диастереомерные производные образуются с энантиомерно чистыми вспомогательными соединениями, например, кислоты, их активированные производные или спирты. Разделение полученной таким образом диастереомерной смеси солей или производных может быть достигнуто за счет использования их различных физико-химических свойств, например, различия в растворимости; свободные антиподы могут высвобождаться из чистых диастереомерных солей или производных под действием пригодных средств. Оптически активные кислоты, обычно используемые для такой цели, а также оптически активные спирты, применимые в качестве вспомогательных остатков, известны специалистам в данной области.
Как указано выше, соединения формулы I могут быть превращены в соли, в частности, для фармацевтического применения, в фармацевтически приемлемые соли. Используемый в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей.
Экспериментальный раздел.
Следующие ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его.
Общие определения.
Список сокращений.
А кислота
ACN ацетонитрил водн. водный
- 22 043735
| в | основание |
| ВОС | трет -бутоксикарбонил |
| °C | градус по Цельсию |
| Cbz | бензиолксикарбонил |
| d | день |
| ДХМ | дихлорметан |
| DIPEA | Ν,Ν-диизопропилэтиламин |
| ДМФА | Ν,Ν-диметилформамид |
| ДМСО | диметилсульфоксид |
| экв. | эквивалент |
| ЭРИ-МС | масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением |
| EtOH | этанол |
| EtOAc | этилацетат |
| изб. | избыток |
| г | грамм |
| ч | час |
| HATU | гексафторфосфат Х,Х,Х',Х'-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1 -ил)урония |
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| IBCF | изобутилхлорформиат |
| iPrOH | изо-пропиловый спирт |
| л | литр |
| М | молярный (моль/л) |
| МеОН | метанол |
| мин | минута |
| мг | миллиграмм |
| мл | миллилитр |
| ммоль | миллимоль |
| МС | масс-спектрометрия |
| МТВЕ | 2- метокси-2-метилпропан |
| N | нормальный = 1 молярный = 1 моль/л |
| NMP | Х-метил-2-пирролидинон |
| ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
-23043735
| Pd/C | палладий на угле |
| фунт/кв. дюйм | фунт-сила на квадратный дюйм |
| ОФ | обратная фаза |
| КТ | комнатная температура (приблизительно 22 °C) |
| By S | время удерживания растворитель |
| нас. | насыщенный |
| Т | температура |
| t | время |
| TBTU | тетрафторборат бензотриазолилтетраметилурония |
| TCFH | гексафторфосфат хлор-Ν,Ν,Ν' ,Ν' тетраметилформамидиния |
| ТСХ | тонкослойная хроматография |
| TEA | триэтиламин |
| ТФУ | трифторуксусная кислота |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| ТНР | тетрагидропиран |
| Тол Общие методы. | толуол |
Если не указано иное, все реакции проводят при комнатной температуре (около 22°С), в инертной атмосфере (например, аргоне, N2) в безводных условиях. Все соединения характеризуются по меньшей мере одним из следующих методов: 1Н ЯМР, ВЭЖХ, ВЭЖХ-МС или температура плавления.
Обычно за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС. Промежуточные соединения и продукты очищают с использованием по меньшей мере одного из следующих методов:
Перекристаллизация, колоночная хроматография на силикагеле или обращённо-фазовая ВЭЖХ с использованием полупрепаративной колонки С18, элюируя градиентом:
ACN и Н2О + 0,1% ТФУ
ACN и Н2О + 0,1% NH4OH
Аналитические данные.
Приведенные данные масс-спектрометрии (МС) соответствуют наблюдаемым масс-сигналам (например, [М+Н]+). Методы ВЭЖХ, используемые для характеристики соединений в соответствии с изобретением, описаны в следующих таблицах.
Методы ВЭЖХ.
- 24 043735
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-1 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | ХВ ridge ВЕН С18_2.1 х 30 мм_1.7 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 99.0 | ГО | 1.6 | |||||
| 0.02 | 99.0 | го | 1.6 | |||||
| ГО | 0.0 | 100.0 | 1.6 | |||||
| 1.1 | 0.0 | 100.0 | 1.6 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-2 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Sunfire Cl 8-2.1 х 30 MM-2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 99.0 | 1.0 | 1.5 | |||||
| 0.02 | 99.0 | 1.0 | 1.5 | |||||
| 1.0 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.1 | 0.0 | 100.0 | 1.5 |
| Метод | Под- вижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-3 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %в | Sunfire С 18-2.1 х 30 ММ-2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 50.0 | 50.0 | 1.5 | |||||
| 0.02 | 50.0 | 50.0 | 1.5 | |||||
| 1.0 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.1 | 0.0 | 100.0 | 1.5 |
- 25 043735
| Метод | Подви жная фаза А | Подви жная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Темпе ратура | ||
| ВЭЖХ-4 | 0,1% NH3 в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | ХВ ridge С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 0.2 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 1.2 | 0.0 | 100.0 | 2.2 | |||||
| 1.25 | 0.0 | 100.0 | 3.0 | |||||
| 1.4 | 0.0 | 100.0 | 3.0 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-5 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | ХВ ridge С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 0.2 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 1.2 | 0.0 | 100.0 | 2.2 | |||||
| 1.25 | 0.0 | 100.0 | 3.0 | |||||
| 1.4 | 0.0 | 100.0 | 3.0 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-6 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Sunfire С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 0.2 | 97.0 | 3.0 | 2.2 | |||||
| 1.2 | 0.0 | 100.0 | 2.2 | |||||
| 1.25 | 0.0 | 100.0 | 3.0 | |||||
| 1.4 | 0.0 | 100.0 | 3.0 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-7 | 0,1% ТФУ в воде | 0.08% ТФУ в ACN | Время (мин) | %А | %в | Sunfire С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкМ | 60°С | |
| 0.0 | 95.0 | 5.0 | 1.5 | |||||
| 1.3 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.5 | 0.0 | 100.0 | 1.5 |
- 26 043735
| 1.6 | 95.0 | 5.0 | 1.5 | диаметр частиц |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-8 | 0,1% NH3 в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | ХВ ridge С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 95.0 | 5.0 | 1.5 | |||||
| 1.3 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.5 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.6 | 95.0 | 5.0 | 1.5 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ-9 | 0,1% ТФУ в воде | 0.08% ТФУ в ACN | Время (мин) | %А | %В | Sunfire С 18-3.0 х 30 мм_2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 95. 0 | 5.0 | 1.5 | |||||
| 1.3 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.5 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | |||||
| 1.6 | 95. 0 | 5.0 | 1.5 |
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Температура | ||
| ВЭЖХ- 10 | 0,1% ТФУ в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Sunfire С 18-3.0 х 30 ММ-2.5 мкМ диаметр частиц | 60°С | |
| 0.0 | 97.0 | 3.0 | 4.0 | |||||
| 0.15 | 97.0 | 3.0 | 3.0 | |||||
| 2.15 | 0.0 | 100.0 | 3.0 | |||||
| 2.2 | 0.0 | 100.0 | 4.5 | |||||
| 2.4 | 0.0 | 100.0 | 4.5 |
Синтетические промежуточные соединения/примеры.
Промежуточные соединения и примеры, которые следуют ниже, являются иллюстративными, и, как признает специалист в данной области, конкретные реагенты или условия могут быть изменены по мере необходимости для отдельных соединений без излишнего экспериментирования.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены общими способами и примерами, представленными ниже, и способами, известными специалистам в данной области. Оптимальные условия реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температуры, давления и другие условия реакции специалист в данной области техники может выбрать легко. Конкретные процедуры представлены в разделе синтеза. Неописанные промежуточные соединения, используемые в приведенных ниже синтезах, либо коммерчески доступны, либо могут быть легко получены методами, известными специалистам в данной области. За ходом реакции можно следить обычными методами, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ) или жидкостная хроматография высокого давления-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС). Промежуточные соединения и продукты могут быть очищены способами, известными в данной области, включая колоночную хроматографию, ВЭЖХ, препаративную ТСХ или перекристаллизацию.
Промежуточное карбоновой кислоты.
Стадия 1 соединение I.1. Гидрохлорид метиламида транс-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6
амидное сочетание. К раствору 3-трет-бутилового эфира транс-3-аза бицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоновой кислоты (1.00 г; 4.40 ммоль) и TEA (4.94 мл; 35.20 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли метиламин (2M в ТГФ; 4.40 мл; 8.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. и добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в ТГФ; 5,14 мл; 8.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин., разбавляли с водн. 4 N NaOH (25 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили посредством Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха.
Стадия 2 - снятие защиты ВОС. Сырое вещество из стадии 1 ресуспендировали в EtOAc (20 мл) и добавляли МеОН (20 мл) и хлорид водорода (4 N в 1,4-диоксане; 5 мл; 20.00 ммоль). Реакционную смесь
- 27 043735 перемешивали при КТ в течение ночи и сконцентрировали при пониженном давлении, чтобы получить промежуточное соединение 1.1.
Выход: 882 мг (80%), ЭРИ-МС: m/z = 141 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.12 мин (ВЭЖХ-6).
Промежуточное соединение I.2. Гидрохлорид метиламида транс-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1карбоновой кислоты. Амидное сочетание.
н°^ <0^° / + /NH2 ” <5%^° / н Г7
1.2а
3-Трет-бутиловый эфир транс-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1.00 г; 4.40 ммоль) и HATU (1.90 г; 4.84 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и DIPEA (1.89 мл; 11.00 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метиламин (2M в ТГФ; 4.40 мл; 8.80 ммоль), и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали посредством водн. 1 N NaOH, сушили и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ), чтобы получить промежуточное соединение I.2а.
Выход: 0,95 г (90%), ЭРИ-МС: m/z = 185 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0,87 мин (ВЭЖХ-6).
Снятие защиты ВОС.
Промежуточное соединение I.2а (0.94 мг; 3.89 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли хлорид водорода (4 N в 1,4-диоксане; 5.00 мл; 20.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. 40 мин, затем уменьшали в вакууме и выпаривали совместно с МеОН, чтобы получить промежуточное соединение I.2.
Выход: 0,65 г (95%), ЭРИ-МС: m/z = 191 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.09 мин (ВЭЖХ-10).
Промежуточное соединение I.3. [2-Метил-2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)пропил]амид (S)пирролидин-3-карбоновой кислоты. Амидное сочетание.
1-Бензиловый эфир (S)-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2.00 г; 8.02 ммоль) растворяли в ТГФ (20.00 мл) и TEA (9.01 мл; 64.19 ммоль) и добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0.83 г; 8.83 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор циклического ангидрида 1пропанфосфоновой кислоты (50% в ТГФ; 7.03 мл; 12.04 ммоль). Ее перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с водн. 4 N NaOH (20 мл) и два раза экстрагировали с помощью МТВЕ (30 мл). Объединенные органические фазы сушили и упаривали с получением сырого промежуточного соединения I.3 а.
Выход: 2.51 г (98%), ЭРИ-МС: m/z = 321 [М+Н]+, Ву (ВЭЖХ): 0.90 мин (ВЭЖХ-6).
Снятие защиты Cbz.
Смесь промежуточного соединения Х.3а (2.51 г; 7.83 ммоль) и 10% Pd/C (0.25 г) в МеОН (50 мл) обрабатывали водородом (50 фунт/кв. дюйм) при КТ в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали посредством МеОН и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения I.3b.
Выход: 1.47 г (99%), ЭРИ-МС: m/z = 187 [М+Н]+, Ву (ВЭЖХ): 0.12 мин (ВЭЖХ-6).
Защита ТНР.
- 28 043735
Промежуточное соединение I.3b (1,47 г; 7,89 ммоль) разбавляли с 3,4-дигидро-2Н-пираном (10.00 мл; 108.28 ммоль) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,15 г; 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение трех дней и концентрировали в вакууме для получения неочищенного промежуточного соединения 1.3.
Выход: 2,54 г (99%), ЭРИ-МС: m/z = 271 [М+Н]+, Ву (ВЭЖХ): 0,75 мин (ВЭЖХ-4)
Промежуточное соединение I.4. Трифторацетат (8)-Х-пиперидин-3-ил-ацетамида.
Трет-бутиловый эфир (S)-3-ацетиламино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3.00 г; 12.38 ммоль), трифторуксусную кислоту (9.54 мл; 123.80 ммоль) и ДХМ (80 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и выпаривали совместно с EtOH два раза с получением промежуточного соединения 1.4.
Выход: 4,20 г (колич.), ЭРИ-МС: m/z = 143 [М+Н]+.
Промежуточное соединение I.5. Морфолин-4-ил-(4-фенил-пиперидин-4-ил)метанон.
Промежуточное соединение I.5 может быть получено в соответствии с процедурой, описанной в WO 98/27086, cc. 38-40. Исходные вещества представляли собой морфолин и моно-трет-бутиловый эфир 4-фенил-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Промежуточное соединение I.6. Трифторацетат азетидин-1-ил-пиперидин-4-ил-метанона. Амидное сочетание.
Моно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2.00 г; 8.72 ммоль), TBTU (2.89 г; 9.00 ммоль) и TEA (1.25 мл; 9.00 ммоль) растворяли в ТГФ и перемешивали при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли азетидин (0.61 мл; 9.00 ммоль) и TEA (1.25 мл; 9.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили посредством Na2SO4 и уменьшали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения I.6а.
Выход: 2.00 г (85%), ЭРИ-МС: m/z = 269 [М+Н]+.
Снятие защиты ВОС.
Промежуточное соединение I.6а (2.00 г; 7.45 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли ТФУ (2.23 мл; 30.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и уменьшали в вакууме. Остаток ресуспендировали в ДХМ, фильтровали через НСО3-картридж и фильтрат упаривали при пониженном давлении, чтобы получить промежуточное соединение 1.6.Выход: 2.80 г (колич.), ЭРИ-МС: m/z = 169 [М+Н]+.
I.7. 1-(3 -Пиперидин-4-ил-азетидин-1 -ил)этанон.
Защита Cbz.
- 29 043735
Трет-бутиловый эфир 3-пиперидин-4-ил-азетидин-1-карбоновой кислоты (500 мг; 2.08 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мг), обрабатывали посредством TEA (348 мкл; 2.50 ммоль) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли бензилхлорформиат (322 мкл; 2,29 ммоль), и после этого реакционную смесь нагревали до КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли с ДХМ и два раза экстрагировали с помощью воды. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAC), чтобы получить промежуточное соединение I.7а.
Выход: 220 мг (28%), ЭРИ-МС: m/z = 375 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.81 мин (ВЭЖХ-2).
Снятие защиты ВОС.
К раствору промежуточного соединения I.7а (220 мг; 0.59 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (453 мкл; 5.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали один раз водой и один раз водн. раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения I.7b.
Выход: 170 мг (100%), ЭРИ-МС: m/z = 275 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.43 мин (ВЭЖХ-2).
Ацетилирование.
Промежуточное соединение I.7b (170 мг; 0.62 ммоль) растворяли в ДХМ (3.00 мл) и обрабатывали посредством TEA (258 мкл; 1.86 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ацетилхлорид (53 мкл; 0.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь промывали посредством воды два раза. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения I.7c.
Выход: 190 мг (97%), ЭРИ-МС: m/z = 317 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.60 мин (ВЭЖХ-2).
Снятие защиты Cbz.
Смесь промежуточного соединения I.7c (190 мг; 0.60 ммоль) и 10% Pd/C (50 мг) в МеОН (5 мл) обрабатывали водородом (50 фунт на кв. дюйм) при КТ в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения I.7.
Выход: 90 мг (82%), ЭРИ-МС: m/z = 183 [М+Н]+.
Промежуточное соединение I.8. Трифторацетат N,N-диметил-2-пиперидин-4-ил-ацетамида.
Промежуточное соединение I.8 получали в соответствии с методикой, описанной в WO 2008/071646, cc. 81-82.
I.9. Гидрохлорид N-этил-2-пиперидин-4-ил-ацетамида. Амидное сочетание.
- 30 043735
Трет-бутиловый эфир 4-карбоксиметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3.00 г; 12.33 ммоль), TBTU (3.96 г; 12.33 ммоль) и TEA (5.19 мл; 36.99 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли гидрохлорид этиламина (1.01 г; 12.33 ммоль), и ее перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли TBTU и после 5 мин. перемешивания при КТ добавляли гидрохлорид этиламина (0.5 г; 6.15 ммоль). После 4 ч. перемешивания при КТ реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc. Органические фазы концентрировали в вакууме. Сырое вещество растворяли в ДХМ, фильтровали через основный картридж Alox, а фильтрат промывали посредством водн. 0,1 N HCl и упаривали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения I.9а.
Выход: 3,3 г (99%), ЭРИ-МС: m/z = 271 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.75 мин (ВЭЖХ-4).
Снятие защиты ВОС.
Промежуточное соединение I.9а (3.30 г; 12.21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), и добавляли раствор 4 N хлорида водорода в 1,4-диоксане (6,10 мл; 24.41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли раствор 4 N хлорида водорода в 1,4диоксане (6.10 мл; 24.41 ммоль) и ее перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с диэтиловым эфиром и осадок фильтровали, чтобы получить промежуточное соединение I.9.
Выход: 2.52 г (100%), ЭРИ-МС: m/z = 171 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.78 мин (ВЭЖХ-6)
Промежуточное соединение I.10. Гидрохлорид метиламида (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1 - амидное сочетание. 1-Трет-бутиловый эфир (R)-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (800 мг, 3.61 ммоль) растворяли в ТГФ (5.00 мл) и TEA (4.05 мл; 28.84 ммоль) и добавляли раствор метиламина в ТГФ (2 М; 3.61 мл; 7.21 ммоль). К реакционной смеси добавляли раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в ТГФ; 4.21 мл; 7.21 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. и разбавляли с 4 N водн. гидроксидом натрия (20 мл). Водн. фазу экстрагировали посредством МТВЕ (2x20 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Стадия 2 - снятие защиты ВОС. Неочищенное вещество из стадии 1 разбавляли с EtOAc (20 мл) и обрабатывали посредством 4 N HCl в 1,4-диоксане (2 мл; 8.00 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить промежуточное соединение I.10.
Выход: 755 мг (99%), ЭРИ-МС: m/z = 129 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.12 мин (ВЭЖХ-6).
Промежуточное соединение I.11. Гидрохлорид морфолин-4-ил-(S)-пирролидин-3-ил-метанона.
амидное сочетание. К раствору 1-трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-1,3Стадия 1 дикарбоновой кислоты (500 мг; 2.32 ммоль) и TEA (2.61 мл; 18.58 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) добавляли раствор морфолина (220 мг; 2.56 ммоль) в ТГФ (0.8 мл) и после этого добавляли циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (50% в ТГФ; 2.71 мл; 4.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, разбавляли с водн. 4 N NaOH (20 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили посредством Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха.
Стадия 2 - снятие защиты ВОС. Сырое вещество из стадии 1 ресуспендировали в МеОН (20 мл) и добавляли хлорид водорода (4 N в 1,4-диоксане; 5 мл; 20.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом, чтобы получить промежуточное соединение I.11.
Выход: 527 мг (82%), ЭРИ-МС: m/z = 185 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.12 мин (ВЭЖХ-6).
Следующее промежуточное соединение получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Об изменениях в этой процедуре комментарий к синтезу.
- 31 043735
| Промежуточное соединение | Структура | Исходные вещества | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу |
| 1.12 | Хиральное Он ХС1 н | о Хиральное 2 М диметиламин ТГФ | 0.12 (ВЭЖХ-6) | 143 | Стадия 1: 2 экв. амин |
| 1.13 | Хиральное Он ^С1 н | о Хиральное НО-О О 2 М метиламин ТГФ | 0.12 (ВЭЖХ-6) | 129 | Стадия 1: 2 экв. амин |
Промежуточное соединение I.14. Рацемический гидрохлорид цис-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-1-илморфолин-4-ил-метанона. Амидное сочетание.
1.14а
Рацемический 3-трет-бутиловый эфир цис-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1.00 г; 4.40 ммоль) и HATU (1.90 г; 4.84 ммоль) суспендировали в ДМФА и добавляли DIPEA (1.89 мл; 11.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли морфолин (0,77 мл; 8.80 ммоль), и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали посредством водн. 1 N NaOH (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (С18, 50°С, ацетонитрил+0,1% ТФУ в воде), чтобы получить промежуточное соединение Е14а.
Выход: 1,17 г (90%), ЭРИ-МС: m/z = 241 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.90 мин (ВЭЖХ-6).
Снятие защиты ВОС.
1.14а 1.14
Промежуточное соединение I.14а (0.76 г; 2.56 ммоль) растворяли в МеОН (2.00 мл) и добавляли хлорид водорода (4 N в 1,4-диоксане; 5.00 мл; 20.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с МТВЕ, осадок фильтровали и промывали посредством МТВЕ. Растворителю дали испариться, чтобы получить промежуточное соединение I.14 в виде сухого твердого вещества.
Выход: 0,53 г (89%), ЭРИ-МС: m/z = 197 [М+Н]+, Ву (ВЭЖХ): 0.20 мин (ВЭЖХ-1).
I. 15. (4-Азетидин-3 -ил-пиперидин-1 -ил)циклопропил-метанон.
Ацилирование.
Трет-бутиловый эфир 3-пиперидин-4-ил-азетидин-1-карбоновой кислоты (530 мг; 2.21 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли TEA (0.71 мл; 5.07 ммоль). Раствор охлаждали ледяной баней и добавляли циклопропанкарбонилхлорид (300 мг; 2.87 ммоль), растворенный в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 15°С перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и один раз промывали посредством нас. водн. раствора NaHCO3, два раза посредством водн. 0,5 N раствора HCl и один раз рассолом. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Е15а.
Выход: 690 мг (91%), ЭРИ-МС: m/z = 309 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.64 мин (ВЭЖХ-2).
Снятие защиты ВОС.
- 32 043735
Промежуточное соединение I.15а (690 мг; 3.01 ммоль), ТФУ (0.62 мл; 8.05 ммоль) и ДХМ (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи и упаривали с получением промежуточного соединения I.15.
Выход: 500 мг (77%), ЭРИ-МС: m/z = 209 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.26 мин (ВЭЖХ-2).
Промежуточное соединение I.16. Трифторацетат амида (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1 - амидное сочетание. 1-Трет-бутиловый эфир (R)-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (800 мг; 3.61 ммоль) разбавляли с ДХМ (8 мл) и добавляли N-метилморфолин (0,45 мл; 3.97 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли IBCF (0.5 мл; 3.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. при КТ. После добавления водн. NH4OH (32%; 0.67 мл; 5.41 ммоль) реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 80 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали посредством нас. водн. раствора NaHCO3, сушили и упаривали при пониженном давлении.
Стадия 2 - снятие защиты ВОС. Сырое вещество из стадии 1 растворяли в ДХМ (5 мл), добавляли ТФУ (0.83 мл; 10.81 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ТФУ (0.83 мл; 10.81 ммоль) и ее перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить промежуточное соединение I.16.
Выход: 1,19 г (100%), ЭРИ-МС: m/z = 115 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.11 мин (ВЭЖХ-6).
1. 17. Морфолин-4-ил-(8)-пирролидин-3-ил-метанон.
Стадия 1 - амидное сочетание. Моно-трет-бутиловый эфир 4-метил-пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (500 мг, 1.99 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и TEA (2.24 мл; 15.95 ммоль), и добавляли раствор этиламина в ТГФ (2 М; 1.99 мл; 3.99 ммоль). К реакционной смеси добавляли раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в ТГФ; 2.33 мл; 3.99 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. и разбавляли с 4 N водн. гидроксидом натрия (20 мл). Водн. фазу экстрагировали посредством МТВЕ (2x20 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Стадия 2 - снятие защиты ВОС. Сырое вещество из стадии 1 разбавляли с EtOAc (20 мл) и обрабатывали посредством 4 N HCl в 1,4-диоксане (1 мл; 4.00 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить промежуточное соединение I.17.
Выход: 236 мг (46%), ЭРИ-МС: m/z = 171 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0,13 мин (ВЭЖХ-6).
Промежуточное соединение II.1. Метиламид транс-3-(6-хлор-пиридин-3-сульфонил-3-аза-бицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
Смесь промежуточного соединения I.1 (550 мг; 2.49 ммоль) и TEA (1.91 мл; 13.58 ммоль) в ДХМ (15 мл) охлаждали до 0-5°С. К реакционной смеси добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (500 мг; 2.26 ммоль) и ее перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали посредством воды и 1 N водн. HCl. Органическую фазу сушили посредством Na2SO4, фильтровали и уменьшали в вакууме. Сырое вещество растирали с диизопропиловым эфиром, твердое вещество отфильтровывали, промывали посредством диизопропилового эфира и сушили при 60 °С в вакууме с получением промежуточного соединения II.1.
Выход: 507 мг (71%), ЭРИ-МС: m/z = 316 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0,83 мин (ВЭЖХ-6).
- 33 043735
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида и соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
| Промежуточное соединение | Структура | Исходное вещество | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу |
| П.2 | н ох хо | О \/ΝΗ | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| П.З | А /1 \ XL ζξε <J.....\( ζω о Q ΞΕ | 1.2 | 0.47 (ВЭЖХ-1) | 315 | 1 ч ; обработка: экстракция водой; неочищенное вещество, растертое с диизопропиловым эфиром |
| П.4 | ,dA \\/ ω % | н Ю Ν —ά VN\Z\ \/ΝΗ | 3 экв. TEA; NMP; 1 ч ; используют как таковое в | ||
| следующей стадии | |||||
| П.5 | % °Έ° Н ')__ J-L J AS “ О О | L3 | 0.84 (ВЭЖХ-6) | 362 | 3 экв. TEA; КТ; 30 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| П.6 | О Хиральное cur Oz XO | I. 4 | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| П.7 | n___,CI ΙΪ | 1 [| J O < A J | Η Η ° dx1· | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| П.8 | 1 П I l if Ύ о % Ж ddX о | 1 H2NypN^X% ° d^N|- | 0.83 (ВЭЖХ-6) | 333 | 2 экв. TEA; 1 ч ; обработка: нейтральн. экстракция; сушка при 50°С |
| П.9 | /—z x° \=/ \=o 0 | 1.5 | 1.06 (ВЭЖХ-6) | 450 | 3 экв. TEA; |
| II. 10 | A d О 2—/ ω d | ο d^N^[^d O^J dxh HCl | 0.87 (ВЭЖХ-6) | 374 | |
| II. 11 | h ω /\\ d ZI | о н 1 ΝΗ нс | 0.88 (ВЭЖХ-6) | 332 | |
| П.12 | d о 2—/ ω d о | HCl | 0.88 (ВЭЖХ-6) | 332 |
- 34 043735
| 11.13 | Η | 1.6 | 3 экв. TEA; NMP; KT; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.14 | 0 ,ν. ю ο^ο | 1.7 | 1.5 экв. TEA; обработка: води, экстракция | ||
| 11.15 | ο .Ν. .CI Η 1 к /Ν. ο | Ο -'''^ Η ΗΒ | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.16 | ω f —ζ \ | 1.8 | 3 экв. TEA; ЯМР; 1 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.17 | ο 4 ζ, ΐ | ___^ΝΗ | 0.79 (ВЭЖХ-6) | 304 | 3 экв. TEA; 1 ч 20 мин |
| 11.18 | A 0 \\ / ω t> ο | V-NH HCl | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| Π. 19 | ο A /Л e τζ ) | 1.9 | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии |
- 35 043735
| 11.20 | 1 Y 1 i if η | 1 ύΥί Ο \zNH | 3 экв. TEA; NMP; KT; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.21 | .n. .ci К Y 1 [f V ° k AN Λ A О·' о | —a 1, Y^ о V^H HCl | 3 экв. TEA; NMP; 1 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.22 | Чо a °\ z/ Xcc A | xn 0 \/NH | 0.60 (ВЭЖХ-1) | 332 | 2 экв. TEA; КТ; 1.5 ч обработка: водн. кислотная экстракция |
| 11.23 | iz^o ,0 w/ ω Aо | ^Y trVNH | 1.5 экв. TEA; NMP; 1 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.24 | Хиральное _ .N. .Cl У<1,ЛТ Y °* *0 | LIO | 0.81 (ВЭЖХ-6) | 304 | 4.00 экв. TEA; КТ 40 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.25 | /— o Хиральное ° N-/ / 5__ .N. .Cl α,χχ CY о | Lil | 0.87 (ВЭЖХ-6) | 360 | 3.00 экв. TEA; ТГФ/ ДМСО; 440 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.26 | IZ .N^.CI hctY-T [f η Vik X | hoYt VnH HCl | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии |
- 36 043735
| 11.27 | \ о Хиральное N—Д <1»У 0^ 0 | 1.12 | 0.87 (ВЭЖХ-6) | 318 | ДМСО; 40 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.28 | / -Z /° о z-^ Я % о | X I %ΝΗ ХС1 н | 0.84 (ВЭЖХ-6) | 304 | ТГФ; 37 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.29 | ιζχ сА °\\/z ω й ο | Chiral 1.13 | 0.81 (ВЭЖХ-6) | 304 | ТГФ/ ДМСО; 40 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.30 | 0 V=o , /' ,Ν. ,CI Η 0х 0 | 1.14 | 0.48 (ВЭЖХ-1) | 371 | КТ; обработка: нейтральн. водн. экстракция; очистка с ОФВЭЖХ (ACN/ вода + ТФУ) |
| 11.31 | kF b О Z^ ω % о | 0 H2N^\% Vnh „а Η | 0.73 (ВЭЖХ-6) | 276 | 2.10 экв. TEA; ТГФ; КТ; 36 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.32 | А 0^0 | 1.15 | 3 экв. TEA; NMP; КТ; 2 ч ; используют как таковое в следующей стадии | ||
| 11.33 | О Хиральное H2N^ \ ,С1 ай о' о | 1.16 | 0.77 (ВЭЖХ-6) | 290 | 5 экв. TEA; обработка: нейтральн. водн. экстракция; осадок фильтруют, выпаривают совместно с iPrOH, Тол |
- 37 043735
| 11.34 | /В V % | 1.17 | 0.93 (ВЭЖХ-6) | 346 | 4 экв. TEA; ДМСО/ ТГФ; KT; 25 мин; используют как таковое в следующей стадии |
| 11.35 | НО Хиральное α,ι> чо | НО Хиральное Он | 0.78 (ВЭЖХ-6) | 263 | 2 экв. TEA; 1.5 ч |
| 11.36 | НО Хиральное \ /N. ,С1 Сдх 0х ХО | |—IQ Хиральное ^nh | 0.78 (ВЭЖХ-6) | 263 | |
| 11.37 | А \\ / ω о | fVnh HCl | 0. 51 (ВЭЖХ-1) | 269 | КТ; 1 ч ; обработка: нейтральн. водн. экстракция; неочищенное вещество, растертое с диизопропиловым эфиром |
| 11.38 | о 0 \\ / ω о о | Ojh | 0.43 (ВЭЖХ-1) | 233 | 2 экв. TEA; КТ; 1 ч ; обработка: нейтральн. водн. экстракция; неочищенное вещество, растертое с диизопропиловым эфиром |
| 11.39 | —о \ ,Ν. ,С1 U./J сС | —о ^Inh HCl | 0.47 (ВЭЖХ-1) | 277 | 2 экв. TEA; КТ; 1 ч ; обработка: нейтральн. водн. экстракция |
| 11.40 | ,___ ЖЕ ,С1 СГ чо | Xi HCl | КТ; 1 ч , обработка: нейтральн. водн. экстракция; неочищенное вещество, |
- 38 043735
| растертое с диизопропиловым эфиром | |||||
| 11.41 | о % ω /\\ 7° О \ | V-NH НС | 0.44 (ВЭЖХ-1) | 263 | 2 экв. TEA; кт 1 ч ; обработка: води, нейтральн. экстракция; неочищенное вещество, растертое с диизопропиловым эфиром |
| 11.42 | о \\/ ω °0 о | V-NH HCI | 0.53 (ВЭЖХ-1) | 283 | 3 экв. TEA; КТ; 1 ч ; обработка: води. нейтральн. экстракция; неочищенное вещество, растертое с диизопропиловым эфиром |
| 11.43 | о ч % | % | 0.82 (ВЭЖХ-6) | 318 | 3 экв. TEA |
| 11.44 | о й ω σ о I | но\/0 \/NH | 0.81 (ВЭЖХ-6) | 277 | 3 экв. TEA |
| 11.45 | \ о ,0 ω ”0 О | \/ΝΗ | 0.53 (ВЭЖХ-1) | 291 | 2 экв. TEA; КТ; 1 ч ; обработка: нейтральн. водн. экстракция посредством ДХМ; |
| 11.46 | .о \\/ ω % о | 0.58 (ВЭЖХ-1) | 261 | 2 экв. TEA; КТ; 1 ч ; обработка: промывание водой; неочищенное вещество, растертое с | |
| диизопропиловым эфиром | |||||
| 11.47 | о 0. ω /\\ 0 ΞΕ | η°Τ2?νη | 3 экв. TEA | ||
| 11.48 | ,О Хиральное η2ν0 'ч ДК /С| с/Л 0х '0 | Ο Η2Ν-0 b~ HCI | 0.43 (ВЭЖХ-2) | 290 | 3 экв. TEA |
| 11.49 | <0 р 0 О | HCI | 0.63 (ВЭЖХ-2) | 345 | 3 экв. TEA |
Промежуточное соединение III.1. Метиловый эфир 1-(6-фтор-пиридин-3-сульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
111.1
Гидрохлорид метилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (1.15 г; 6.39 ммоль) суспендировали в ДХМ (40 мл) и TEA (3.56 мл; 25.56 ммоль) добавляли. К реакционной смеси добавляли раствор 6фторпиридин-3-сульфонилхлорида (1.25 г; 6.39 ммоль) в ДХМ (10 мл). Ее перемешивали при КТ в течение 45 мин, затем разбавляли с ДХМ (50 мл) и промывали посредством воды (2x40 мл). Объединенные органические фазы сушили посредством Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырое вещество суспендировали в МТВЕ и оставшееся твердое вещество фильтровали, чтобы получить промежуточное соединение III.1.
Выход: 1.4 г (73%), ЭРИ-МС: m/z = 302 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.52 мин (ВЭЖХ-1).
- 39 043735
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием 6-фторпиридин-3-сульфонилхлорида и соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
| Промежуточное соединение | Структура | Исходное вещество | By [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу |
| III. 2 | О 11 н ХА XJ | +1. Η^ΝΗ HCl | 0.53 (ВЭЖХ-1) | 301 | 2 экв. TEA; КТ; 1.5 ч |
| Ш.З | А ω У о / | О | 0.53 (ВЭЖХ-1) | 301 | 2 экв. TEA; КТ; 2.5 ч ; |
| III. 4 | \ о οχ W “П | HCl | 0.67 (ВЭЖХ-1) | 317 | 2 экв. TEA; 3.5 ч |
Промежуточное соединение IV.1. Трет-бутил-Х-[2-(фторметилиден)-3-гидроксипропил]карбамат (смесь E/Z).
Смесь E/Z спирта (промежуточное соединение IV.1) получали в соответствии с методикой, описан ной в WO 2013/163675, cc. 50-53.
Промежуточное соединение аллил)карбаминовой кислоты.
IV.2. Трет-бутиловый эфир ((Е)-3-фтор-2-гидроксиметил-
Промежуточное соединение IV.1 (4.00 г; 19,49 ммоль) очищали три раза колоночной хроматографией на силикагеле с получением единственного Е-изомера IV.2 (1,95 г; 9.50 ммоль; 49%).
Пример 1. Трифторацетат метиламида транс-3-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтор-аллилокси)пиридин-3сульфонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Замещение.
Промежуточное соединение II.1 (326 мг; 85% чистота; 0.88 ммоль) и промежуточное соединение IV.1 (216 мг; 1,05 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл; S) и ДМСО (1 мл; S) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли трет-бутоксид натрия (2M В ТГФ; 0,53 мл; 1.05 ммоль; В) и через 5 мин при 0°С смесь перемешивали при КТ (Т) в течение 35 мин (t). Реакционную смесь очищали с помощью ОФВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ) с получением ВОС-защищенного примера 1.
Выход: 410 мг (96%), ЭРИ-МС: m/z = 385 [М+Н-ВОС]+, Ву (ВЭЖХ): 1.05 мин (ВЭЖХ-6).
Снятие защиты ВОС.
ВОС-защищенное соединение примера 1 в виде смеси E/Z (410 мг; 0,85 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл; S) и добавляли ТФУ (266 мкл; 3.45 ммоль; А). Реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение 2,5 ч (t), затем упаривали при пониженном давлении, растворяли в МеОН (5 мл) и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ) с получением примера 1.
Выход: 160 мг (38%), ЭРИ-МС: m/z = 385 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.64 мин (ВЭЖХ-5).
- 40 043735
Нижеследующие примеры (номер примера указан в колонке №) получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Подробная информация о двух стадиях приведена в колонке комментарий к синтезу, время удерживания и масса (ЭРИ-МС, m/z =
[М+Н]+), определенные посредством ВЭЖХ-МС указаны в колонках КТ и МС.
- 41 043735
- 42 043735
- 43 043735
- 44 043735
- 45 043735
- 46 043735
| № | Замещение | Снятие защиты ВОС | |||||
| Исходные вещества | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу | |
| 2 | II.2; IV.1 | 0.77 (ВЭЖХ8) | 501 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.40 (ВЭЖХ-7) | 401 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 3 | II.3; IV.1 | 0.61 (ВЭЖХ1) | 485 | S: ТГФ/ NMP В: 4.00 экв. Т: КТ 1: 30 мин обработка: выпаривание; без очистки | 0.37 (ВЭЖХ-1) | 385 | S: ДХМ А: 13 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 4 | IL4; IV.1 | 0.96 (ВЭЖХ4) | 414 | S: ТГФ/ NMP В: 4.00 экв. Т: от 0°С до КТ t: 2 ч | 0.70 (ВЭЖХ-6) | 414 | S: ДХМ А: 23 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч |
| 5 | II.5; IV.1 | 1.01 (ВЭЖХ- 6) | 531 | S: ДХМ В: 4.00 экв. Т: КТ 1: 45 мин | 0.69 (ВЭЖХ-6) | 431 | S: ДХМ А: 6 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 6 | II.6; IV.1 | 0.74 (ВЭЖХ8) | 487 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/ вода + NH4OH) | 0.36 (ВЭЖХ-7) | 387 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 7 | IL7; IV.1 | 0.71 (ВЭЖХ8) | 502 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/ вода + NH4OH) | 0.36 (ВЭЖХ-7) | 402 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
- 47 043735
| 8 | II.8; IV.l | 0.94 (ВЭЖХ4) | 402 | S: ТГФ/ NMP B: 4.00 экв. T: от 0°C до KT t: 2 ч | 0.68 (ВЭЖХ-6) | 402 | S: ДХМ А: 14 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 9 | II.9; IV.l | 1.15 (ВЭЖХ- 6) | 519 | S: ТГФ/ ДМСО B: 1.05 экв. T: от 0°C до KT t: 80 мин ч | 0.84 (ВЭЖХ-6) | 519 | S: ДХМ А: 7 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 10 | II.10; IV.l | 1.07 (ВЭЖХ6) | 443 | S: ТГФ/ ДМСО B: 1.05 экв. T: от 0°C до KT t: 35 мин ч | 0.72 (ВЭЖХ-6) | 443 | S: ДХМ А: 26 экв. ТФУ Т: КТ |
| 11 | II.11; IV.l | 1.07 (ВЭЖХ6) | 401 | S: ТГФ/ ДМСО В: 1.05 экв. T: от 0°С до КТ 1: 40 мин ч | 0.71 (ВЭЖХ-6) | 401 | S: ДХМ А: 8 экв. ТФУ Т: КТ |
| 12 | 11.12; IV.l | 1.08 (ВЭЖХ- 6) | 401 | S: ТГФ/ ДМСО В: 1.05 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 40 мин | 0.71 (ВЭЖХ-6) | 401 | S: ДХМ А: 25 экв. ТФУ Т: КТ |
| 13 | 11.13; IV.l | 0.77 (ВЭЖХ8) | 513 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до кт 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.40 (ВЭЖХ-7) | 413 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
- 48 043735
| 14 | 11.14; IV.l | S: ДХМ B: 6.00 экв. T: от 0°C до KT t: 2 d обработка: водн. экстракция; без очистки | 0.38 (ВЭЖХ-2) | 427 | S: ДХМ А: 5 экв. ТФУ Т: КТ 1: в теч. ночи | ||
| 15 | 11.15; IV.l | 0.77 (ВЭЖХ8) | 513 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.37 (ВЭЖХ-7) | 401 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 16 | 11.16; IV.l | 1.05 (ВЭЖХ- 6) | 515 | S: ТГФ/ NMP В: 4.00 экв. Т: от 0°С до КТ 1:2 ч | 0.74 (ВЭЖХ-6) | 415 | S: ДХМ А: 44 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 17 | 11.17; IV.l | 0.97 (ВЭЖХ6) | 373 | S: ТГФ/ ДМСО В: 1.05 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 35 мин | 0.66 (ВЭЖХ-6) | 373 | S: ДХМ А: 19 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 18 | 11.18; IV.l | 0.74 (ВЭЖХ8) | 432 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.34 (ВЭЖХ-7) | 332 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 19 | 11.19; IV.l | 0.78 (ВЭЖХ8) | 515 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.41 (ВЭЖХ-7) | 415 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
- 49 043735
| 20 | 11.20; IV.l | 0.76 (ВЭЖХ8) | 501 | S: ТГФ/ NMP B: 4.10 экв. T: от 0°C до KT t: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | 0.40 (ВЭЖХ-7) | 401 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 21 | 11.21; IV.l | 1.05 (ВЭЖХ- 6) | 528 | S: ТГФ/ NMP В: 4.00 экв. Т: от 0°С до кт 1:2 ч | 0.73 (ВЭЖХ-6) | 428 | S: ДХМ А: 44 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 22 | 11.22; IV.l | 0.71 (ВЭЖХ1) | 502 | S: Тол В: 2.50 экв. в виде твердого вещества Т: от 0°С до кт 1: 3 ч обработка: водн. кислотная экстракция; очистка с ОФВЭЖХ (ACN/вода + ТФУ) | 0.44 (ВЭЖХ-1) | 402 | S: 1.4диоксан А: 60 экв. НС1 Т: КТ 1: 1 ч |
| 23 | 11.23; IV.l | 0.98 (ВЭЖХ6) | 473 | S: ТГФ/ NMP В: 3.00 экв. Т: от 0°С до кт 1: в течение ночи | 0.64 (ВЭЖХ-6) | 373 | S: ДХМ А: 44 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
| 24 | 11.24; IV.l | 1.00 (ВЭЖХ- 6) | 473 | S: ДХМ В: 4.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.65 (ВЭЖХ-6) | 373 | S: ДХМ А: 30 экв. ТФУ Т: КТ 1: 1 ч |
- 50 043735
| 25 | 11.25; IV.1 | 1.04 (ВЭЖХ- 6) | 529 | S: ТГФ/ ДМСО В: 4.10 экв. T: от 0°С до кт 1: 1,5 ч | 0.70 (ВЭЖХ-6) | 429 | S: ДХМ А: 7 экв. ТФУ Т: КТ |
| 26 | 11.26; IV.1 | 0.87 (ВЭЖХ8) | 460 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. T: от 0°С до кт 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/ вода + NH4OH) | 0.38 (ВЭЖХ-7) | 360 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч |
| 27 | 11.27; IV.1 | 1.04 (ВЭЖХ- 6) | 487 | S: ТГФ/ ДМСО В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 1,5 ч | 0.70 (ВЭЖХ-6) | 387 | S: ДХМ А: 9 экв. ТФУ Т: КТ t: 75 мин |
| 28 | 11.28; IV.1 | 1.03 (ВЭЖХ- 6) | 473 | S: ТГФ/ ДМСО В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 1,5 ч | 0.67 (ВЭЖХ-6) | 373 | S: ДХМ А: 9 экв. ТФУ Т: КТ |
| 29 | 11.29; IV.1 | 1.01 (ВЭЖХ- 6) | 473 | S: ТГФ/ ДМСО В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 1,5 ч | 0.66 (ВЭЖХ-6) | 373 | S: ДХМ А: 11 экв. ТФУ Т: КТ |
| 30 | 11.30; IV.1 | 0.63 (ВЭЖХ1) | 541 | S: ТГФ В: 4.00 экв. Т: КТ 1: 40 мин | 0.43 (ВЭЖХ-1) | 441 | S: ДХМ А: 13 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 31 | 11.31; IV.1 | 0.97 (ВЭЖХ6) | 445 | S: ТГФ/ ДМСО В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: 2,5 ч | 0.62 (ВЭЖХ-6) | 345 | S: ДХМ А: 60 экв. ТФУ Т: КТ |
| 32 | 11.32; IV.1 | 0.84 (ВЭЖХ8) | 553 | S: ТГФ/ NMP В: 4.10 экв. Т: от 0°С до КТ 1: в течение ночи очистка: ОФВЭЖХ (ACN/ вода + NH4OH) | 0.49 (ВЭЖХ-7) | 453 | S: ДХМ А: 51 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч |
| 33 | 11.33; IV.1 | 0.96 (ВЭЖХ6) | 459 | S: ДМСО В: 1.05 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.63 (ВЭЖХ-6) | 359 | S: ДХМ А: 18 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч |
| 34 | 11.34; IV.1 | 1.07 (ВЭЖХ6) | 515 | S: ТГФ/ ДМСО/ ДХМ В: 4.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.74 (ВЭЖХ-6) | 415 | S: ДХМ А: 5 экв. ТФУ Т: КТ 1: 2 ч |
Пример 35. (S)-1 -[6-((Е)-2-аминометил-3 -фтор-аллилокси)пиридин-3 -сульфонил] пирролидин-3 -ол. Замещение.
- 51 043735
Промежуточное соединение IV.2 (176 мг; 0.86 ммоль) разбавляли с ТГФ (6 мл; S) и при КТ добавляли гидрид натрия (55%; 75 мг; 1.72 ммоль; В). После перемешивания при КТ (Т) в течение 10 мин (t) добавляли промежуточное соединение II.35 (226 мг; 0.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение ночи (t) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ) с получением ВОСзащищенного примера 35.
Выход: 139 мг (38%), ЭРИ-МС: m/z = 432 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.63 мин (ВЭЖХ-2).
Снятие защиты ВОС.
ВОС-защищенное соединение примера 35 (139 мг; 0.32 ммоль) разбавляли с ДХМ (4 мл; S) и добавляли ТФУ (1,5 мл; 195 ммоль; А). Реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение 3 ч (t) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ) с получением примера 35.
Выход: 103 мг (27%), ЭРИ-МС: m/z = 332 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.62 мин (ВЭЖХ-6).
Нижеследующие примеры (номер примера указан в колонке №) получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Подробная информация о двух стадиях приведена в колонке комментарий к синтезу, время удерживания и масса (ЭРИ-МС, m/z = [М+Н]+), определенные посредством ВЭЖХ-МС указаны в колонках By и МС.
- 52 043735
- 53 043735
| № | Замещение | Снятие защиты ВОС | |||||
| Исходные вещества | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу | By [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу | |
| 36 | 11.36; IV.2 | 0.63 (ВЭЖХ-2) | 432 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: в теч. ночи | 0.62 (ВЭЖХ-6) | 332 | S: ДХМ А: 9 экв. ТФУ Т: КТ 1: 3 ч |
| 37 | 11.37; IV.2 | S: ДМФА В: 1.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.34 (ВЭЖХ-1) | 338 | S: ДХМ А: 42 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч | ||
| 38 | о. XX IV.2 | S: ДМФА В: 1.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.34 (ВЭЖХ-3) | 316 | S: ДХМ А: 42 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч | ||
| 39 | 11.38; IV.2 | S: ДМФА В: 2.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.39 (ВЭЖХ-1) | 302 | S: ДХМ А: 37 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч | ||
| 40 | 11.39; IV.2 | S: ДМФА В: 2.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.33 (ВЭЖХ-1) | 346 | S: ДХМ А: 43 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч | ||
| 41 | 11.40; IV.2 | S: ДМФА В: 2.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.38 (ВЭЖХ-1) | 328 | S: ДХМ А: 2 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч | ||
| 42 | 11.41; IV.2 | S: ДМФА В: 2.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.36 (ВЭЖХ-1) | 332 | S: ДХМ А: 41 экв. ТФУ Т: КТ t: 2 ч | ||
| 43 | 11.42; IV.2 | S: ДМФА В: 2.00 экв. Т: КТ t: 2 ч ; промежуточное соединение не выделено | 0.40 (ВЭЖХ-1) | 352 | S: ДХМ А: 44 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч |
Пример 44. Трифторацетат метиламида 1-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтор-аллилокси)пиридин-3сульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Замещение.
11-43 IV.1 ВОС-защищенный F пример 44
Промежуточное соединение IV.1 (70 мг; 0.34 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл; S) и добавляли гидрид натрия (55%; 30 мг; 0.68 ммоль; В). После перемешивания при КТ (Т) в течение 10 мин (t) добавляли промежуточное соединение II.43 (108 мг; 0.34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение ночи (t). Реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ) с получением ВОС-защищенного пример 44.
Выход: 95 мг (57%), ЭРИ-МС: m/z = 487 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.64 мин (ВЭЖХ-2).
Снятие защиты ВОС.
- 54 043735
ВОС-защищенное соединение примера 44 в виде смеси E/Z (95 мг; 0.20 ммоль) разбавляли с ДХМ (4 мл; S) и добавляли ТФУ (1.5 мл; 19,47 ммоль; А). Реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение 3,3 ч. (t) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ) с получением примера 44.
Выход: 44 мг (26%), ЭРИ-МС: m/z = 387 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.66 мин (ВЭЖХ-6).
Нижеследующие примеры (номер примера указан в колонке №) получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Подробная информация о двух стадиях приведена в колонке комментарий к синтезу, время удерживания и масса (ЭРИ-МС, m/z = [М+Н]+), определенные посредством ВЭЖХ-МС указаны в колонках By и МС.
- 55 043735
| № | Замещение | Снятие защиты ВОС | |||||
| Исходные вещества | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу | |
| 45 | 11.44; VI.1 | 0.65 (ВЭЖХ-2) | 446 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.65 (ВЭЖХ-6) | 346 | S: ДХМ А: 26 экв. ТФУ Т: КТ t: в течение ночи |
| 46 | 11.45; IV.1 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: 2 ч; промежуточное соединение не выделено | 0.37 (ВЭЖХ-1) | 360 | S: ДХМ А: 46 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч | ||
| 47 | 11.46; IV.1 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: 2 ч; промежуточное соединение не выделено | 0.40 (ВЭЖХ-1) | 330 | S: ДХМ А: 41 экв. ТФУ Т: КТ 1:2 ч | ||
| 48 | 11.47; IV.1 | 0.68 (ВЭЖХ-2) | 460 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.70 (ВЭЖХ-6) | 360 | S: ДХМ А: 19 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч |
| 49 | 11.48; IV.1 | 0.61 (ВЭЖХ-2) | 459 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.62 (ВЭЖХ-6) | 359 | S: ДХМ А: 35 экв. ТФУ Т: КТ t: 1 ч |
| 50 | 11.49; IV.1 | 0.75 (ВЭЖХ-2) | 514 | S: ТГФ В: 2.00 экв. Т: КТ 1: в течение ночи | 0.78 (ВЭЖХ-6) | 414 | S: ДХМ А: 24 экв. ТФУ Т: КТ 1: 2 ч |
Пример 51. Трифторацетат метилового эфира 1-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтор-аллилокси)пиридин-3сульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Замещение.
Ш·1 ιν·1 ВОС-защищенный пример 51
Промежуточное соединение IV.1 (70 мг; 0.33 ммоль) растворяли в Тол (3 мл; S) и добавляли третбутоксид натрия (30 мг; 0.33 ммоль; В). К реакционной смеси добавляли промежуточное соединение III.1 (100 мг; 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение 35 мин (t). Толуол упаривали при пониженном давлении, остаток ресуспендировали в МеОН (3 мл) и очищали с помощью ОФВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ) с получением ВОС-защищенного пример 51.
Выход: 97 мг (60%), ЭРИ-МС: m/z = 488 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.69 мин (ВЭЖХ-1).
Снятие защиты ВОС.
ВОС-защищенный пример 51 пример 51
ВОС-защищенное соединение примера 51 (50 мг; 0.10 ммоль) разбавляли с ДХМ (4 мл; S) и добав- 56 043735 ляли ТФУ (30 мкл; 0.41 ммоль; А). Реакционную смесь перемешивали при КТ (Т) в течение выходных (t). Затем ее упаривали в вакууме, остаток ресуспендировали посредством МеОН (3 мл) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ) с получением примера 51.
Выход: 16 мг (31%), ЭРИ-МС: m/z = 388 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.4 мин (ВЭЖХ-1).
Нижеследующие примеры (номер примера указан в колонке №) получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Подробная информация о двух стадиях приведена в колонке комментарий к синтезу, время удерживания и масса (ЭРИ-МС, m/z = [М+Н]+), определенные посредством ВЭЖХ-МС указаны в колонках By и МС.
Промежуточное соединение V.1. Метиловый эфир {1-[6-(2-аминометил-3-фтораллилокси)пиридин-3-сульфонил]пиперидин-4-ил]уксусной кислоты (смесь E/Z).
Спирт IV.1 (0.95 г; 4.62 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли трет-бутоксид натрия (0.44 г; 4.62 ммоль) и промежуточное соединение III.4 (1.46 г; 4.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли с толуолом (30 мл) и два раза экстрагировали с помощью воды. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить промежуточное соединение V. 1.
Выход: 1,85 г (80%), ЭРИ-МС: m/z = 502 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.72 мин (ВЭЖХ-1).
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием спирта IV.1 и соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
- 57 043735
| Промежуточное соединение | Структура | Исходное вещество | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу |
| V.2 | χι. Ό .......Г о о 1 | Ш.2 | 0.69 (ВЭЖХ-1) | 486 | 1 ч |
| V.3 | III. 1 | 0.71 (ВЭЖХ-1) | 488 | обработка: перекристаллизация с PE/EtOAC (3:1) | |
| V.4 | ° V?», ХУ | ш.з | 0.72 (ВЭЖХ-1) | 502 | 70 мин |
Промежуточное соединение VI.1. {1-[6-(2-Аминометил-3-фтор-аллилокси)пиридин-3сульфонил]пиперидин-4-ил}уксусная кислота (смесь E/Z).
Промежуточное соединение V.1 (1.85 г; 3.69 ммоль) растворяли в МеОН (70 мл) и добавляли водн. NaOH (1N; 22.13 мл; 22.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем подкисляли лимонной кислотой (10%), и МеОН упаривали при пониженном давлении. Остаток охлаждали до 5°С, осадок фильтровали, промывали посредством воды (10 мл) и сушили при 40°С с получением промежуточного соединения VI.1.
Выход: 1.31 г (73%), ЭРИ-МС: m/z = 488 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.62 мин (ВЭЖХ-1).
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
Пример
| Промежуточное соединение | Структура | Исходное вещество | Ву [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу |
| VI.2 | о' А 7^ | V.2 | 0.62 (ВЭЖХ-1) | 472 | 4 экв. NaOH; 18 ч |
| VI.3 | и [Г Н но Т Ί X у Y 7s; οζ 'о 1 | V.3 | 0.62 (ВЭЖХ-1) | 474 | 4 экв. NaOH; 3 ч |
| VI. 4 | о' 4 о | V.4 | 0.63 (ВЭЖХ-1) | 487 | 7.2 экв. NaOH; 2 d |
54. Трифторацетат {1-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтор-аллилокси)пиперидин-3сульфонил] пиперидин-4-ил} уксусной кислоты.
Промежуточное соединение VI.1 (50 мг; 0.10 ммоль) растворяли в раствор 4 N хлорида водорода в 1,4-диоксане (1.5 мл; 6.00 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 70 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (3 мл) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ) с получением примера 54.
Выход: 18 мг (35%), ЭРИ-МС: m/z = 388 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.40 мин (ВЭЖХ-1).
Пример 55. Трифторацетат транс-3-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтор-аллилокси)пиридин-3-сульфонил] -3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
- 58 043735
К раствору промежуточного соединения VI.2 (50 мг; 0.11 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (50 мг; 0.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 50 мин, упаривали в вакууме и остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ), чтобы получить пример 55.
Выход: 14 мг (27%), ЭРИ-МС: m/z = 372 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.40 мин (ВЭЖХ-1).
Нижеследующие примеры получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
| Пример | Структура | Исходное вещество | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу |
| 56 | -F О < А -О. 41 .NH, % о о F | VI.3 | 0.41 (ВЭЖХ-1) | 374 | 2 ч |
| 57 | О < А .О. A. .ΝΗ, но Αλ ХУ о F | VI. 4 | 0.73 (ВЭЖХ-5) | 388 | 15.5 ч |
Промежуточное соединение VII.1. Трет-бутиловый эфир (3-фтор-2-{5-[4-метил-4-(тетрагидропиран-4-илкарбамоил)пиперидин-1 -сульфонил]пиридин-2-илоксиметил} аллил)карбаминовой кислоты (смесь E/Z).
Промежуточное соединение VI.4 (40 мг; 0.08 ммоль) растворяли в ДМФА (2.00 мл) и добавляли TEA (46 мкл; 0.33 ммоль) и TCFH (23 мг; 0.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин., и добавляли 4-аминотетрагидропиран (20 мг; 0.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем подкисляли с ТФУ (водн.; 50%) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/ вода+ТФУ), чтобы получить промежуточное соединение VII.1.
Выход: 22 мг (47%), ЭРИ-МС: m/z = 471 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 1.05 мин (ВЭЖХ-6).
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ.
| Промежуточное соединение | Структура | Исходное вещество | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС |
| VII.2 | 1 // I/ н а о А он F | 1 VI.2 | Е05 (ВЭЖХ-6) | 433 |
Промежуточное соединение VII.3. Трифторацетат трет-бутилового эфира {2-[5-(4-карбамоилметилпиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-илоксиметил]3-фтор-аллил}карбаминовой кислоты (смесь E/Z).
К раствору промежуточного соединения VI. 1 (100 мг; 0.21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли TEA (40 мкл; 0.41 ммоль) и HATU (90 мг; 0.23 ммоль) при КТ. К реакционной смеси добавляли аммоний (0.5
- 59 043735
М в 1,4-диоксане; 2 мл; 1.00 ммоль) и ее перемешивали при КТ в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили посредством Na2SO4 и упаривали. Сырое вещество ресуспендировали в МеОН (3 мл) и очищали с помощью
ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ), чтобы получить промежуточное соединение VII.3.
Выход: 70 мг (70%), ЭРИ-МС: m/z = 486 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0,58 мин (ВЭЖХ-1).
Следующие промежуточные соединения получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующих исходных веществ. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
| Промежуточное соединение | Структура | Исходные вещества | By [мин] (метод ВЭЖХ) | МС | Комментарий к синтезу |
| VII.4 | .F U О | ΝΗ3 О NH, 0 нет Ун . VI.4 | 0.96 (ВЭЖХ4) | 387 | 5 экв. амин; 8 экв. TEA; в течение ночи; обработка: без экстракции очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) |
| VII.5 | ? if н \ н МзЗи S ' g | VI.3 ’ | 601 | 1.5 экв. амин; 4.25 еа TEA; в течение ночи; очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | |
| VII.6 | й T т | VI.3 ’ | 0.77 (ВЭЖХ8) | 513 | 1.5 экв. амин; 4.25 еа TEA; в течение ночи; очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) |
| VII.7 | F^nh2 HCl . VI.3 ’ | 0.77 (ВЭЖХ8) | 533 | 1.5 экв. амин; 4.25 еа TEA; в течение ночи; очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) | |
| VII. 8 | (Π | f^nh2 F HCl . VI.3 ’ | 0.83 (ВЭЖХ8) | 565 | 1.5 экв. амин; 4.25 еа TEA; в течение ночи; очистка: ОФВЭЖХ (ACN/вода + NH4OH) |
Промежуточное соединение VII.9. Трет-бутиловый эфир (3-фтор-2-{5-[6-(2-метоксиэтилкарбамоил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонил]пиридин-2-илоксиметил}аллил)карбаминовой кислоты (смесь E/Z).
о о
К раствору промежуточного соединения VI.2 (40 мг; 0.08 ммоль), 2-метоксиэтиламина (15 мг: 0.20 ммоль) и N-метилморфолина (47 мкл; 0.42 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (50% в EtOAc; 100 мкл; 0.17 ммоль). Реакционную смесь снова перемешивали при КТ в течение ночи, обрабатывали посредством циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в EtOAc; 50 мкл; 0.09 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ACN/вода и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+NH4OH), чтобы получить проме- 60 043735 жуточное соединение VII.9.
ЭРИ-МС: m/z = 552 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.75 мин (ВЭЖХ-8).
Пример 58. Трифторацетат (тетрагидропиран-4-ил)-амида 1-[6-((Е)-2-аминометил-3-фтораллилокси)пиридин-3-сульфонил]-4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
νιι.1 пример 58
Раствор промежуточного соединения VII.1 (22 мг; 0.04 ммоль) и ТФУ (1.00 мл; 12,96 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем упаривали досуха при пониженном давлении, подкисляли с ТФУ (50%) и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+ТФУ), чтобы получить соединение примера 58.
Выход: 13 мг (56%), ЭРИ-МС: m/z = 471 [М+Н]+, By (ВЭЖХ): 0.74 мин (ВЭЖХ-6).
Нижеследующие примеры получали аналогично описанной выше методике с использованием соответствующего исходного вещества. Об изменениях в этой процедуре см. комментарий к синтезу.
| Пример | Структура | Исходное вещество | By [мин] (метод ВЭЖХ) | мс | Комментарий к синтезу |
| 59 | 41. ω г-2 О У Ζ— О \ | VII.2 | 0.73 (ВЭЖХ-6) | 443 | изб. ТФУ |
| 60 | Ж | VII.3 | 0.40 (ВЭЖХ-1) | 386 | 45 экв. ТФУ; 100 мин |
| 61 | .F Η |ί F | VII.4 | 0.68 (ВЭЖХ-6) | 387 | изб. ТФУ |
| 62 | 0 II Д-. /N o^^nh2 h us%i = ° ° F | VII.5 | 0.33 (ВЭЖХ-9) | 417 | 77 экв. ТФУ; 1 ч |
| 63 | 'ω 4 44 JE | VII.6 | 0.40 (ВЭЖХ-9) | 413 | 77 экв. ТФУ; 1 ч |
| 64 | h 1 1 1 I о O' ‘O FY%H F | VII.7 | 0.42 (ВЭЖХ-9) | 419 | 77 экв. ТФУ; 1 ч |
| 65 | fYnY, γΧ». । и i 1 1ii о Ο' Ό F | VII.8 | 0.45 (ВЭЖХ-9) | 451 | 77 экв. ТФУ; 1 ч |
| 66 | о <F /N °^^NH2 F | VII.9 | 0.39 (ВЭЖХ-9) | 429 | изб. ТФУ; 1 ч |
-
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)где кольцо А выбирают из группы, включающей:R1 выбирают из группы, включающей Н, F, Cl, Br, CN, -ОН, C1-4-алкил, -О-(С1-4-алкил), -(СН2)mСООН, -(СН2)m-С(=О)-О-(С1.4-алкил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)-NH-(С1.4алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(С1-4-алкил)2, -С(=О)-NH-С3-6-циклоалкил, -С(=О)-NH-геτероциклил, -(CH2)mNH-C(=O)-(C1-з-алкил), -N(С1-3-алкил)-С(=О)-(С1.4-алкил), -N(C1-з-алкил)-С(=О)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2; и m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и где в любом определении, упомянутом выше, если не указано иное, любая алкильная группа или подгруппа может быть линейной или разветвленной и необязательно замещена 1 или несколькими атомами F, или его соль.
- 2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 выбирают из группы, включающей:Н, F, Cl, -ОН, C1-4-алкил, -О-(С1-2-алкил), -(C^VCOOH, -(СН2)m-С(=О)-О-(C1-2-алкил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1.4-алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(СНз)(С1-з-алкил), С(=О)-NH-циклопропил, -C(=O)-NH-геτероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1-3-алкил), -N(С1-2-алкил)С(=О)-(С1-2-алкил), -N(С1-2-алкил)-С(=О)-NH2, -NH-С(=О)-NH-(С1-2-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-(С1-2-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-2-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где m означает 0 или 1; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2; или его соль.
- 3. Соединение формулы (I) по п.2, где R1 выбирают из группы, включающей:Н, F, -ОН, -СН3, -CF3, -О-СН3, -СООН, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3алкил), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -С(=О)-NH-циклопропил, 1 (циклопропилкарбонил)-пиперидин-4-ил и 3-метил-2-оксо-имидазолидин-1 -ил, где каждая этильная группа или подгруппа необязательно замещена в положении 2 одним атомом F, одной ОН или одной -О-СН3 группой; и где каждая пропильная группа или подгруппа необязательно замещена в положении 2 или 3 посредством 1-3 атомов F; и где m означает 0 или 1; и где, если n означает 2, то R1 могут быть одинаковыми или разными и вторую группу R1 выбирают из группы, включающей F, СН3, CF3 и фенил; или его соль.
- 4. Соединение формулы (I) по п.1, где кольцо А представляет собойR1 выбирают из группы, включающей Н, F, -ОН, C1-4-алкил, -O-(C1-4-алкил), -(СН2)m-СООН, -(СН2)m-С(=О)-О-(С1.4-αлкил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)-NH-(С1.4-алкил), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-алкил)2, -С(=О)-NH-С3-6-циклоалкил, -С(=О)-NH-геτероциклил, -(CH2)m-NH-С(=О) -(С1-3-алкил), -N(С1.3-aлкил)-С(=О)-(С1.4-aлкил), -N(C1-3-алкил)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1.4-алкил),- 62 043735 гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил, -С(=О)-СН3 и -С(=О)-циклопропил; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2; и m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и или его соль.
- 5. Соединение формулы (I) по п.4, гдеR1 выбирают из группы, включающей:Н, -ОН, C1-2-алкил, -О-(С1-2-алкил), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(С1-2-алкил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=o)-NH-(C1-4-алкил), -(СН2)m-С(=О)-N(С1-2-алкил)2, -С(=О)NH-циклопропил, -C(=O)-NH-геτероциклил, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1-3-алкил), -N(СН3)-С(=О)-(С1-2-алкил), -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-С(=О)-NH-(С1-3-алкил), гетероциклил и фенил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена от 1 до 3 атомов F или одной ОН или -О-СН3 группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей оксо, С1-3-алкил и -С(=О)-СН3; и где, если n означает 2, то R1 могут быть одинаковыми или разными, вторую группу R1 выбирают из группы, включающей СН3, CF3 и фенил;или его соль.
- 6. Соединение формулы (I) по п.1, где кольцо А представляет собойR1 выбирают из группы, включающей Н, F, Cl, -ОН, -О-(С1-4-алкил), -С(=О)-гетероциклил, -(CH2)mC(=O)-NH2, -(СН2)m-С(=О)-NH-(С1-4-алкил), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-алкил)2, -(СН2)m-NH-С(=О)-(С1-з-алкил) и -N(С1-3-алкил)-С(=О)-(С1-4-алкил), где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной оксо или С1-3-алкильной группой; и где, если n означает 2, то R1 могут быть одинаковыми или разными, и вторая группа R представляет собой F; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2; и m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и или его соль.
- 7. Соединение формулы (I) по п.1, где кольцо А представляет собойR1 выбирают из группы, включающей Н, -(СН2)m-COOH, -(СН2)m-С(=O)-O-(С1-4-алкил), -С(=О)гетероциклил, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(С1-4-алкил) и -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-алкил)2, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил, имидазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил и необязательно замещен одной оксо или С1-3-алкильной группой; и где несколько R1 могут быть одинаковыми или разными, если n равно 2; и n представляет собой 1; и m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и или его соль.
- 8. Соединение формулы (I) по п.1, где кольцо А представляет собой- 63 043735R1 выбирают из группы, включающей Н, F, Cl, Br, CN, -ОН, С1-4-алкил, -О-(С1-4-алкил), -C(=O)-NH2,-С(=О)-NH-(С1_4-алкuл), -С(=О)-N(С1-4-алкил)2 и гетероциклил, где каждая алкильная группа или подгруппа необязательно замещена 1 или несколькими атомами F или одной ОН или -О-(С1-3-алкильной) группой; и где каждый гетероциклил выбран из группы, включающей азетидинил и пиперидинил, и необязательно замещен одной С1-3-алкильной, -С(=О)-СН3 или -С(=О)-циклопропильной группой; и где, если n означает 2, то R1 могут быть одинаковыми или разными и вторую группу R1 выбирают из группы, включающей F и СН3; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2; и или его соль.
- 9. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из:- 64 043735- 65 043735или его соль.
- 12. Соединение формулы (I) по п.9, имеющее структуру:
- 13. Соединение формулы (I) по п.9, имеющее структуру:
- 14. Соединение формулы (I) по п.9, имеющее структуру:
- 15. Соединение формулы (I) по п.9, имеющее структуру:- 66 043735
- 16. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пи. 1-15.
- 17. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли по п.16 в качестве лекарственного средства, ингибирующего активность АОСЗ.
- 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли по п.16 для лечения рака, НАСГ (неалкогольного стеатогепатита), легочного фиброза, ретинопатии, нефропатии или инсульта.
- 19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли по п.16, и совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 20. Способ лечения заболевания или состояния, которые опосредованы ингибированием активности АОСЗ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.115 или его фармацевтически приемлемой соли по π. 16 нуждающемуся в этом пациенту.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18203196.3 | 2018-10-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043735B1 true EA043735B1 (ru) | 2023-06-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7425793B2 (ja) | ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
| JP7317109B2 (ja) | ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
| JP6130399B2 (ja) | 新規アゼチジン誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
| NZ734768A (en) | (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors | |
| JP6647417B2 (ja) | ピリジニルメチルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用 | |
| KR20070110332A (ko) | 3,4,5-치환 피페리딘 화합물 | |
| EP3746450A1 (en) | Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors | |
| JP6639702B2 (ja) | ピリジニル誘導体、医薬組成物およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用 | |
| EA043735B1 (ru) | Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение | |
| JP6695441B2 (ja) | ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用 | |
| WO2020219808A1 (en) | Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases | |
| BR102017010017A2 (pt) | derivados de piridinil, composições farmacêuticas e usos destas |