JP6130399B2 - 新規アゼチジン誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
脂質代謝における中心事象は、2種の哺乳動物ACCアイソフォーム、ACC1(ACCAとも名付けられているACC−アルファ)およびACC2(ACCBとも命名されているACC−ベータ)によるアセチルCoAのカルボキシル化を介するマロニルCoAの発生である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。発生させたマロニルCoAは、デノボ脂肪酸合成のために使用され、CPT−1の阻害剤として作用し、それによってミトコンドリア脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは、食物摂取を制御するのに中心的に作用するとも記載されており、膵臓からのインスリン分泌を制御することにおいて重要な役割を果たし(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節を調整する。
そのため、ACC1およびACC2は、脂肪酸代謝の主要な調節因子であることが示され、肥満、糖尿病および心血管合併症のヒト疾患を調節するための魅力的な標的として現在考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
前臨床的および臨床的証拠は、ケトン体が、パーキンソン病、AD、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症および神経膠腫のモデルにおける神経保護効果(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)ならびにアルツハイマー病患者における認知スコアの改善(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)を提供することができることを示している。ケトンレベル増加の最終結果は、ミトコンドリア効率における改善および反応性酸素種の発生における低減である(概説については、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
本発明の別の狙いは、ACC2に関して活性である新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、インビトロおよび/またはインビボにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼに対する阻害効果を有し、それらを薬物として使用するための適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を持つ新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、特に、代謝障害、例えば肥満および/または糖尿病の処置のための有効なACC阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、患者におけるアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、本発明による少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、上記新規化合物、特にアゼチジン誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる狙いは、上記新規化合物の合成のための方法において適当な出発化合物および/または中間体化合物を提供することである。
(式中、
Ar1は、
1個または複数の置換基R1で各々置換されている6〜10員のアリールおよび5〜10員のヘテロアリール
からなるAr1−G1群から選択され、
ここで、Ar1の隣接するC原子に連結されている2つの置換基R1は一緒に、1個、2個または3個のCH2基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NHまたはN(C1-4−アルキル)によって置き換えられ得るC3-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、
アルキレン架橋は1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、一方、
R1は、
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、−NO2、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−アルケニル−O−、C3-6−アルキニル−O−、C3-10−カルボシクリル−O−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C1-6−アルキル−S(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2−、C3-10−カルボシクリル−S−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−S−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-10−カルボシクリル−C(=O)−、R3R4N−、R3R4N−C2-3−アルキル−O−、R3R4N−C(=O)−、R3R4N−S(=O)2−、C1-6−アルキル−C(=O)−NR3−、C1-6−アルキル−S(=O)2−NR3−、C1-6−アルキル−C(=O)−NR3−C1-3−アルキル−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−NR4−、アリール、アリール−C1-3−アルキル、アリール−O−、アリール−C1-3−アルキル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-3−アルキル、ヘテロアリール−O−およびヘテロアリール−C1-3−アルキル−O−
からなるR1−G1群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH2基は、−C(=O)−、−C=CH2−、−C=CH(C1-6−アルキル)−または−C=C(C1-6−アルキル)2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよい1個または複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよく、ここで、各ヘテロシクリルはアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は1個または複数の置換基R5で置換されていてもよく、
R2は、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、HO−C(=O)−およびC1-4−アルキル−O−C(=O)−
からなるR2−G1群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、FおよびOHから独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、
H、C1-6−アルキル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C3-6−アルケニル、C3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル、アリール、アリール−C1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1-3−アルキル
からなるR3−G1群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、1個のCH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよく、
R4は、HおよびC1-6−アルキルからなるR4−G1群から選択され、
Ar2は、
フェニレン、およびN、OまたはSから独立して選択される1個、2個または3個の個のヘテロ原子を含有する5員または6員の単環式ヘテロアリーレン基
からなるAr2−G1群から選択され、
ここで、Ar2について上に記述されている基の各々は、1個または複数の置換基R6で置換されていてもよく、
R5は、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-3−アルキル−O−(C=O)−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)−NH−、C1-4−アルキル−C(=O)−N(C1-4アルキル)−およびヘテロシクリル
からなるR5−G1群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個もしくは複数のF原子で、ならびに/またはOH、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
アリール基またはヘテロアリール基に付いている2個の置換基R6は一緒に、1個または2個の−CH2基がO、S、NHおよびN(C1-4−アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC2-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、C2-5−アルキレン架橋は、1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Lは、
1個または複数のC1-3−アルキル基またはC1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル基によって置換されていてもよい直鎖C1-4−アルキレン基
からなるL−G1群から選択され、
ここで、2個のアルキル置換基は一緒に、1個または2個の−CH2基がO、S、NHまたはN(C1-4−アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC1-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、C1-5−アルキレン架橋は、1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Rは、HおよびC1-3−アルキルからなるR−G1群から選択され、
Tは、
C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-10−カルボシクリル−O−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C3-10−カルボシクリル−S−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−S−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、R3R4−N−、R3R4−N−C1-3−アルキル−、R3R4−N−CO−、C1-4−アルキル−C(=O)−R4N−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール
からなるT−G1群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよい1個または複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよい)
の化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
本発明のさらなる態様は、この発明による一般式(I)の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、この発明は、本発明による一般式(I)の1種もしくは複数の化合物またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい。
本発明の別の態様によると、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されること特徴とする、それを必要とする患者における代謝性の疾患または障害を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における心血管系の疾患または障害を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における癌、悪性障害または新生物形成を処置するための方法が提供される。
さらなる態様において、この発明は、こうした処置が必要とされる患者に、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、1種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップが含まれる、患者においてアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法に関する。
さらなる態様において、この発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせた一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この発明は、一般式(I)による化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下に記載されている通りの明細書および実験部分から当業者に明らかになる。
Ar1−G1
Ar1基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのAr1−G1群から選択される。
Ar1−G2
一実施形態において、Ar1基は、
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、オキサゾロ[4,5−d]ピリミジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル
からなるAr1−G2群から選択され、
ここで、前に記述されている二環式基は、好ましくは、二環式基の芳香族環またはヘテロ芳香族環を介して式(I)のコア構造の環に連結され、
前に記述されている基の全ては、1個または複数の置換基R1で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ar1基は、
フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、オキサゾロ[4,5−d]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル
からなるAr1−G3群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々は、1個または2個の置換基R1で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ar1基は、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル
からなるAr1−G3a群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々は、1個または2個の置換基R1で置換されていてもよい。
Ar1−G4
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、各基は、追加として、F、Cl、CH3およびOCH3からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
各基のアスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、各基は、追加として、FおよびClからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、
各基のアスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4b
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、各基のアスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4c
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、アスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4d
別の実施形態において、Ar1基は、
これは追加として、Fからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
式中、アスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4e
別の実施形態において、Ar1基は、
これは追加として、FおよびClからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
式中、アスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4f
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、アスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
Ar1−G4g
別の実施形態において、Ar1基は、
式中、アスタリスクは、式(I)のコア構造のアゼチジン環に接続されている結合を示す。
R1−G1
R1基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR1−G1群から選択される。
別の実施形態において、R1基は、
H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、H2N−、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオフェニル、フェニルおよびフェニル−CH2−
からなるR1−G2群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
NH2基において、一方または両方の水素原子は、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各々フェニル基は、F、Cl、Brまたは−OCH3によって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、H2N−、チオフェニル、フェニルおよびフェニル−CH2−
からなるR1−G2a群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
NH2基において、一方または両方の水素原子は、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキルによって独立して置き換えられていてもよく、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、F、Cl、Brまたは−OCH3によって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
F、Cl、Br、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−CH2−O−、H2N−、チオフェニルおよびフェニル
からなるR1−G3群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1〜3個のFによって置換されていてもよく、
NH2基において、一方または両方の水素原子は、C1-4−アルキルまたはC3-5−シクロアルキルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、Clまたは−OCH3によって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
F、Br、CF3、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−CH2−O−、H2N−およびフェニル
からなるR1−G3a群から選択され、
ここで、NH2基において、1個または2個の水素原子は、C1-4−アルキルまたはシクロブチルによって独立して置き換えられていてもよく、ここで、各アルキル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、−OCH3によって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
Br、CF3、C1-4−アルキル、シクロプロピル、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、H2N−、チオフェニルおよびフェニル
からなるR1−G4群から選択され、
ここで、NH2基において、1個または2個の水素原子は、C1-4−アルキルまたはシクロブチルによって独立して置き換えられていてもよく、
各々アルキル基およびシクロアルキル基(H2N−基上の置換基を含める)は、1〜3個のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基は、Clまたは−OCH3によって置換されていてもよい。
R1−G5
別の実施形態において、R1基は、
C1-4−アルキル−O−、およびシクロプロピル−CH2−O
からなるR1−G5群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロプロピル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−およびシクロプロピル−CH2−O−
からなるR1−G5a群から選択される。
R1−G5b
別の実施形態において、R1基は、
Br、C1-4−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−CH2−O−および4−メトキシ−フェニル
からなるR1−G5b群から選択され、
ここで、各シクロプロピル基は、1個または複数のFによって置換されていてもよい。
別の実施形態において、R1基は、
Br、C1-4−アルキル、シクロプロピルおよび4−メトキシ−フェニル
からなるR1−G5c群から選択される。
R1−G5d
別の実施形態において、R1基は、
CF3、シクロブチル−O−、シクロブチル−NH−および(C1-4−アルキル)NH−
からなるR1−G5d群から選択される。
Ar2
Ar2−G1
Ar2基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのAr2−G1群から選択される。
Ar2−G2
別の実施形態において、Ar2基は、1個または2個の置換基R5で置換されていてもよいフェニレンからなるAr2−G2群から選択される。
Ar2−G2a
別の実施形態において、Ar2基は、フェニレンからなるAr2−G2a群から選択される。
Ar2−G3
別の実施形態において、Ar2基は、
ここで、前に記述されている基は、1個の置換基R5で置換されていてもよい。
Ar2−G3a
別の実施形態において、Ar2基は、
L
L−G1
L基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのL−G1群から選択される。
L−G2
一実施形態において、L基は、1個または複数のC1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-4−アルキレン基からなるL−G2群から選択される。
一実施形態において、L基は、1個のC1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-4−アルキレン基からなるL−G2a群から選択される。
別の実施形態において、L基は、1個または複数のメチル基で置換されていてもよい直鎖C1-3−アルキレン基からなるL−G3群から選択される。
L−G3a
別の実施形態において、L基は、1個のメチル基で置換されていてもよい直鎖C1-3−アルキレン基からなるL−G3a群から選択される。
L−G4
別の実施形態において、L基は、
式中、nは0、1または2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
好ましくは、nは0または1である。
L−G4a
別の実施形態において、L基は、
式中、nは0、1または2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
好ましくは、nは0または1である。
L−G4b
別の実施形態において、L基は、
式中、nは0、1または2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
好ましくは、nは0または1である。
L−G5
別の実施形態において、L基は、
式中、nは2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G5a
別の実施形態において、L基は、
式中、nは2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G5b
別の実施形態において、L基は、
式中、nは2であり、
左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G6
別の実施形態において、L基は、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G6a
別の実施形態において、L基は、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G6b
別の実施形態において、L基は、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G7
別の実施形態において、L基は、−CH(CH3)−からなるL−G7群から選択される。
L−G7a
別の実施形態において、L基は、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
L−G7b
別の実施形態において、L基は、
式中、左手側へのアスタリスクは、Ar2に接続されており、右手側へのアスタリスクは、式(I)において表されているN原子に接続されている。
R
R−G1
R基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR−G1群から選択される。
一実施形態において、R基は、HおよびCH3からなるR−G2群から選択される。
R−G3
一実施形態において、R基は、HからなるR−G3群から選択される。
T−G1
T基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りT−G1群から選択される。
一実施形態において、T基は、
C1-4−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルケニル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、R3R4−N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−CH2−、アリール、アリール−CH2−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−
からなるT−G2群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルにおいて、−CH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、R5から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、T基は、
C1-3−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、C3-5−シクロアルキル、C3-5−シクロアルケニル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、−NH−(C1-2−アルキル)、−N(C1-2−アルキル)2、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−
からなるT−G3群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルにおいて、−CH2基は、−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、F、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−O−(C=O)−およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、T基は、
C1-3−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、C3-5−シクロアルキル、C3-5−シクロアルケニル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、−NH−(C1-2−アルキル)、−N(C1-2−アルキル)2、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−
からなるT−G3a群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル(pyridyzinyl)からなる群から選択され、
各ヘテロシクリルにおいて、−CH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、F、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、T基は、
C1-3−アルキル、C3-4−シクロアルキルおよびヘテロアリール
からなるT−G4群から選択され、
ここで、ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
各アルキル基は、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、CH3およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、T基は、
C1-3−アルキル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CHF−CH3、−CF2−CH3、−CH2−OH、−CH2−OCH3、−CH2−OCH2CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−(CH2)2−OH、−(CH2)2−OCH3、−(CH2)2−OCH2CH3、−OCH3、−O−CH2CH3、−CH2−CH=CH2、
別の実施形態において、T基は、
CH3、シクロプロピルおよびヘテロアリール
からなるT−G6群から選択され、
ここで、ヘテロアリール基は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
前に記述されているヘテロアリール基の各々は、CH3、およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、T基は、CH3からなるT−G6a群から選択される。
R2
R2−G1
R2基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR2−G1群から選択される。
R2−G2
別の実施形態において、R2基は、
F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−CH2−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−およびC1-4−アルキル−O−C(=O)−
からなるR2−G2群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、1個または複数のFで置換されていてもよい。
R2−G3
別の実施形態において、R2基は、
F、Cl、CF3、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−CH2−O−
からなるR2−G3群から選択される。
R3−G1
R3基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR3−G1群から選択される。
R3−G2
一実施形態において、R3基は、
H、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、フェニルおよびフェニル−C1-3−アルキル
からなるR3−G2群から選択され、
ここで、各々アルキルおよびシクロアルキルは、F、Cl、Br、CN、OHおよび−O−(C1-4−アルキル)からなる群から独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
各フェニル基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよい。
別の実施形態において、R3基は、
H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−CH2−
からなるR3−G3群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個または複数のFで置換されていてもよい。
R3−G4
別の実施形態において、R3基は、
H、C1-4−アルキルおよびC3-6−シクロアルキル
からなるR3−G4群から選択される。
別の実施形態において、R3基は、
C1-4−アルキルおよびC3-5−シクロアルキル
からなるR3−G5群から選択される。
別の実施形態において、R3基は、
ブチルおよびシクロブチル
からなるR3−G6群から選択される。
R4
R4−G1
R4基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR4−G1群から選択される。
別の実施形態において、R4基は、
HおよびCH3
からなるR4−G2群から選択される。
R4−G3
別の実施形態において、R4基は、
H
からなるR4−G3群から選択される。
R5
R5−G1
R5基は、好ましくは、以上および以下において定義されている通りのR5−G1群から選択される。
別の実施形態において、R5基は、
F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−O−(C=O)−、H2N−、(C1-3−アルキル)NH−、(C1-3−アルキル)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−NH−およびヘテロシクリル
からなるR5−G2群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個もしくは複数のF原子、ならびに/またはOH、CH3−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは以上および以下において定義されているか、あるいはヘテロシクリルは、好ましくは、1個または2個の−CH2基が−O−、−NH−、−N(C1-3−アルキル)−から選択される基によって置き換えられるC3-6−シクロアルキル環を示し、
アリール基またはヘテロアリール基の隣接するC原子に付いている2個の置換基Lは互いに連結され、1個または2個のCH3−基によって置換されていてもよい−O−CH2−CH2−O−架橋基または−O−CH2−O−架橋基を形成していてもよい。
R5−G3
別の実施形態において、R5基は、
F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、CH3−−C(=O)−NH−およびH2N−
からなるR5−G3群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個もしくは複数のF原子、ならびに/またはOH、CH3−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよい。
本発明による好ましい亜属実施形態の例が以下の表で説明されており、ここで、各実施形態の各置換基は、以上で説明されている定義に従って定義され、式(I)の全ての他の置換基は、以上で説明されている定義に従って定義される。
上記式(I.1)から(I.4b)の各々において、Ar1基およびT基は、以上および以下における通りに定義される。
(式中、
nは、0、1または2であり、
Ar1は、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ここで、各Ar1基は1個または2個のR1によって置換されていてもよく、
R1は、
Br、直鎖のまたは分枝のC1-4−アルキル、シクロプロピル、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−NH−、シクロプロピル−CH2−O−、R3R4N、フェニル、チオフェニル
からなる群から選択され、
ここで、隣接するC原子に付いている2個のR1基は一緒に、−O−CH2−CH2−O−架橋または−O−CH2−CH2−CH2−O−架橋を形成していてもよく、
R3はHまたはC1-4−アルキルであり、かつ
R4はHまたはC1-3−アルキルであり、
R1について記述されているフェニル基は、Clまたは−O−(C1-3−アルキル)によって置換されていてもよく、
上述されているアルキル基またはシクロアルキル基は、1個または複数のF原子によって各々置換されていてもよい)
の化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、
またはその塩
またはその溶媒和物もしくは水和物
に関する。
それらの互変異性体および立体異性体を含めた特に好ましい化合物、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物は、以下における実験項に記載されている。
本発明による化合物は、当業者に知られているとともに有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、上記化合物は、以下においてより十分に説明されている調製の方法、特に実験項に記載されている通りの調製の方法に類似して得られる。
一般式(I)の化合物は、アリールハロゲニドまたはアリールトリフレート(II)とアゼチジン(III)とのパラジウム媒介ブッフバルト反応または銅媒介ウルマン反応によって調製することができ、ここで、Zは、例えばCl、Br、IまたはOTf(トリフレート)を示す脱離基である。
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH2基は、−C(=O)−、−C=CH2−、−C=CH(C1-6−アルキル)−または−C=C(C1-6−アルキル)2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよい1つまたは複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよく、R2は上記で定義されている通りであり、
各ヘテロシクリルはアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよく、R5は上記で定義されている通りである)
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当分野の技術者によってそれらに与えられている意味を与えられるべきである。しかしながら明細書において使用される場合、それに反して明記されていない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が守られる。
「この発明による化合物」、「式(I)の化合物」および「本発明の化合物」などという用語は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物ならびにその塩、特にその薬学的に許容される塩を含めた本発明による式(I)の化合物、ならびにこうした互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含めたこうした化合物の溶媒和物および水和物を示す。
「治療有効量」という用語は、(i)特定の疾患もしくは状態を処置もしくは予防する、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状を減弱、寛解もしくは除去する、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の1種もしくは複数の症状の発病を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の予防を含めた処置、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは除去、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発病の予防もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分上の任意の1個または複数の水素が、示された基からの選択で置き換えられることを意味するが、ただし、原子の標準原子価を超えず、置換が、許容できる安定な化合物をもたらすという条件である。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として表される場合には、もし不一致ならば式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
置換基の原子の記数法は、コアに最も近い原子、または置換基が付いている基に最も近い原子から開始する。
例えば、「3−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
「1−メチルプロピル−」基、「2,2−ジメチルプロピル−」基または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
具体的に示されていない限り、明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名前は、互変異性体、および全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など・・・)ならびにそのラセミ体、同様に別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体およびエナンチオマーが存在する前述形態の任意のものの混合物、同様にその薬学的に許容される塩を含めた塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などその溶媒和物を包含する。
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題または合併症を有せずヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益/リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;などが挙げられる。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが1〜nの整数である「C1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和、分枝または線状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、C1-5−アルキルという用語は、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する
「C2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも2個が二重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、C2-3−アルケニルという用語には、−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH2が含まれる。
「C2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」についての定義において定義されている通りの基が、前記基のそれら炭素原子の少なくとも2個が三重結合によって互いに結合されている場合に使用される。例えば、C2-3−アルキニルという用語には、−C=CH、−C=C−CH3、−CH2−C=CHが含まれる。
nが4〜nの整数である「C3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分枝炭化水素ラジカルを示す。この環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族の飽和または不飽和であってよい第2の5員または6員の炭素環式基にさらに縮合されていてよい6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を示す。アリールとしては、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。より好ましくは、「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のACC2アッセイを使用して実証することができる。
分光光度法の384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの摂取量に化学量論的に連結される。ACC2活性は、カップリングされた乳酸脱水素酵素/ピルビン酸キナーゼ反応を使用するACC反応中に発生させたADPを測定するNADH連結動態学的方法で測定される。
全ての化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMの濃度まで溶解される。
次いで酵素反応が、NADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μMのf.c.)およびATP(500uMのf.c.)の混合物の添加によって開始される。光学濃度(傾斜S)の減少を次いで25℃にて340nmの波長で15分かけて分光光度法のリーダーにおいて決定する。
IC50値決定のため、試験化合物の存在下での低い対照の減算(S(化合物)−S(「LOW」))後の試料傾斜を使用する。
IC50値は、化合物傾斜から、異なる投与量で、低い対照の減算(S(化合物)−S(「LOW」))後に、非線形回帰曲線フィッティング(等式y=(A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))))によって誘導される。
以下の表において、以上に記載されている通りのACC2アッセイ中でIC50値が決定される、本発明による化合物のIC50(μM)として発現される活性が提示されている。「Ex.」という用語は、以下の実験項による例番号を指す。
したがって、本発明は、薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および/または予防のための、一般式(I)の化合物の使用に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害剤によって媒介される疾患および状態は、代謝性および/または心血管系および/または神経変性の疾患または状態を包含する。
ACC阻害は、食物摂取に対する中枢刺激効果につながり得る。そのため、本発明の化合物は、神経性拒食症などの摂食障害を処置するのに適当であり得る。
加えて、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症または神経膠腫を有する患者における神経保護効果を提供することができ、アルツハイマー病患者における認知スコアを改善することができる。
A.脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害;インスリン抵抗性が関与する障害、
B.脂肪肝、肝臓脂肪変性、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、鉄貯蔵疾患、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎を含めて、肝障害およびそれに関連の状態、
C.皮膚の障害および状態、ならびにポリ不飽和脂肪酸に関係するもの、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防、粘膜脂肪酸組成物に関連の他の疾患など、
D.家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、高リポ蛋白血症、アポリポタンパク質欠損症(例えばアポCllまたはアポE欠損症)に続く原発性高トリグリセリド血症または二次性高トリグリセリド血症、
E.新生物細胞増殖に関連の疾患または状態、例えば良性または悪性の腫瘍、癌、新生物形成、転移、発癌、
F.神経性、精神的または免疫性の障害または状態に関連の疾患または状態、
G.炎症反応、細胞分化および/または他のACC媒介態様が例えば関与し得る他の疾患または状態:
−アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに制限されないが)、狭心症または心筋梗塞を含めた冠動脈硬化症、脳卒中、虚血性発作、脳卒中発作および一過性虚血性発作(TIA)など、
−末梢閉塞性疾患、
−血管の再狭窄または再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎など、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血型網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂肪腫性癌腫、例えば、脂肪肉腫など、
−固形腫瘍および新生物、例えば(これらに制限されないが)、消化管の癌腫、肝臓の癌腫、胆汁管の癌腫および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺の癌腫、腎臓および尿路の癌腫、生殖器官の癌腫、前立腺癌腫、乳癌(特に、BRCA1変異を有する乳癌)など、
−ACCが上方調節される腫瘍、
−急性および慢性の骨髄増殖性疾患およびリンパ腫、血管形成、
−アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めた神経変性障害、
−尋常性ざ瘡、
−PPARによってモジュレートされる他の皮膚障害および皮膚科学的状態、
−湿疹および神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎または紫外皮膚炎など、
−角膜炎および角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症または毛包性角化症など、
−ケロイドおよびケロイドの予防、
−細菌感染、
−真菌感染、
−コンジローマまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ、
−ウイルス感染、例えば、ヒトのB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)またはデング熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルスおよびワクシニアウイルス(VV)、HCMV、インフルエンザA、ヒトパピローマウイルス(HPV)、性病性パピローマ、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白板症など、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌腫、メラノーマまたは皮膚T細胞リンパ腫など、
−局在型良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑など、
−凍瘡、
−高血圧、
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−ループス・エリテマトーデス(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば、関節リウマチなど、
−血管炎、
−消耗(悪液質)、
−痛風、
−虚血/再灌流症候群、
−急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
−ウイルス性の疾患および感染
−リポジストロフィーおよびリポジストロフィー状態、その上有害な薬物効果を処置するため
−ミオパチーおよび脂質ミオパチー(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIまたはII欠損症など)、
H.筋肉の形成、および除脂肪体重または筋肉量の形成
を包含する。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。いずれの場合においても、組合せは、治療有効量が患者の独特の条件に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
式(I)の化合物を投与するための適当な製剤は、当技術分野における通常の技術を用いる者には明らかであり、例えば錠剤、ピル、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利には、全体としての組成物の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適当な錠剤は、例えば、式(I)による1種または複数の化合物と、公知賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび/または潤滑剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
本発明の化合物は、さらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によると、追加の治療剤は、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂質血症など代謝性の疾患または状態に伴う疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのため、本発明の化合物は、抗肥満剤(食欲抑制薬を含める)、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質低下剤など脂質異常症を処置するための薬剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病に引き起こされるまたは糖尿病に伴う合併症の処置のための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
そのため、別の態様において、この発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害、によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に以上および以下に記載されている通りの疾患または状態の処置または予防のために以上および以下に記載されている1種または複数の追加の治療剤と組み合わせる本発明による化合物の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、こうした処置が必要とされる患者、好ましくはヒトに、本発明の化合物の治療有効量を以上および以下に記載されている1種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップが含まれる、患者におけるアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患または状態を予防することを含めた処置するための方法に関する。
本発明による化合物および1種または複数の追加の治療剤は共に、1つの調合物、例えば錠剤もしくはカプセル中で一緒に、または2つの同一もしくは異なる調合物中で、例えばいわゆるキット部分として別々に存在することができる。
その結果として、別の態様において、この発明は、本発明による化合物ならびに以上および以下に記載されている1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様としては、真菌の外寄生を駆除および/もしくは防止するための、または雑草、昆虫、もしくは作物に有害であるコナダニなどの他の有害生物を防除するための作物保護剤としての、本発明による化合物またはその塩の使用が挙げられる。本発明の別の態様は、植物病原性微生物体、例えば植物病原性真菌を防除および/または防止するための、本発明による化合物またはその塩の使用に関する。そのため、本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤および/または除草剤としての使用のための式(I)による化合物またはその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種または複数の適当な担体と一緒に含む農業組成物に関する。本発明の別の態様は、1種または複数の適当な担体と一緒に少なくとも1種の追加の殺真菌剤および/または浸透獲得抵抗性誘発物と組み合わせて本発明の化合物を含む農業組成物に関する。
予備的注釈
概して、1H−NMRおよび/または質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmでのUV光を使用して決定される。
実験パート
以下の略語が上記および以下で使用される。
(例I)
例I.1(一般経路)
1−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン
C9H12BrN(M=214.1g/mol)
ESI−MS:214[M+H]+
Rf(TLC):0.3(シリカゲル、DCM/MeOH 9/1)
例I.1に類似して以下の化合物を調製する。
例II.1(一般経路)
N−(1−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C11H14BrNO(M=256.1g/mol)
ESI−MS:256[M+H]+
Rt(HPLC):2.60分(方法B)
例II.1に類似して以下の化合物を調製する。
例III.1(一般経路)
N−(1−(4−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C11H14INO(M=303.1g/mol)
ESI−MS:304[M+H]+
Rt(HPLC):2.85分(方法B)
例III.1に類似して以下の化合物を調製する。
例III.2〜3には、反応混合物を120℃で終夜撹拌する。
例IV.1(一般経路)
N−(1−(4−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C16H16INO2(M=381.0g/mol)
ESI−MS:382[M+H]+
Rf(TLC):0.6(シリカゲル、PE/EtOAc 2/1)
例IV.1に類似して以下の化合物を調製する。
例V.1(一般経路)
tert−ブチル3−(4−(2−アセトアミドプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
C19H28N2O3(M=332.4g/mol)
ESI−MS:333[M+H]+
Rt(HPLC):1.93分(方法A)
例V.2〜V.4には、粗製生成物をHPLCによって精製する。
例V.5およびV.6には、亜鉛化および根岸反応を、溶媒としてDMA中で、および触媒としてPdCl2(dppf)およびCuIを用いて行う。
例VI.1(一般経路)
N−(1−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C14H20N2O(M=232.3g/mol)
ESI−MS:233[M+H]+
Rt(HPLC):1.27分(方法A)
例V.1に類似して以下の化合物を調製する。
例VI.2およびVI.3には、反応条件はr.t.で2時間であり、反応混合物をNaOH水溶液で中和した後、溶媒を除去する。
例VII.1(一般経路)
N−(1−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C13H18N2O(M=218.3g/mol)
ESI−MS:219[M+H]+
Rt(HPLC):0.87分(方法A)
例VII.1に類似して以下の化合物を調製する。
例VIII.1(一般経路)
1−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシベンゼン
C10H11BrO(M=227.1g/mol)
EI−MS:226/228[M]+
Rt(HPLC):8.16分(方法J)
例VIII.1に類似して以下の化合物を調製する。
例VIII.2には、反応温度が120℃である。
1−ブロモ−4−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン
C9H9BrO(M=213.1g/mol)
EI−MS:212/214[M]+
Rf(TLC):0.4(シリカゲル、PE)
(例X)
5−ブロモ−2−シクロブトキシ−ピリミジン
C9H11BrN2O(M=229.1g/mol)
ESI−MS:229/231[M+H]+
Rf(TLC):1.95(方法A)
(例XI)
5−ブロモ−N−シクロブチルピリミジン−2−アミン
C8H10BrN3(M=228.1g/mol)
ESI−MS:228/230[M+H]+
Rf(TLC):1.87(方法A)
(例XII)
5−ブロモ−N−sec−ブチルピリミジン−2−アミン
C8H12BrN3(M=228.1g/mol)
ESI−MS:230/232[M+H]+
Rf(TLC):1.93(方法A)
(例XIII)
2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン
C7H7ClN2(M=154.6g/mol)
EI−MS:155[M+H]+
Rt(HPLC):1.34(方法A)
(例XIV)
例XIV.1(一般経路)
5−クロロ−2−フェニルオキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
C11H6ClN3O(M=231.6g/mol)
EI−MS:232[M+H]+
Rt(HPLC):2.22(方法S)
例XIV.1に類似して以下の化合物を調製する。
例XIV.2には、反応混合物の溶媒を真空中で除去し、残留物を最初にジエチルエーテルで倍散し、次いでDCM中に溶解させ、濾過し、溶媒を再び真空中で除去する。残留物をジエチルエーテルで1回以上倍散する。
3−(4−クロロフェニル)−6−ヨードピリダジン
C10H6ClIN2(M=316.5g/mol)
ESI−MS:317[M+H]+
Rt(HPLC):3.15(方法B)
(例XVI)
4−ヨード−2−プロポキシ−ピリジン
C8H10INO(M=263.1g/mol)
ESI−MS:264[M+H]+
Rt(HPLC):2.22分(方法F)
例XVII.1(一般経路)
(S)−ベンジル1−(4−(1−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル−カルバメート
C29H32N2O3(M=456.6g/mol)
Rf(TLC):0.8(シリカゲルDCM/MeOH 10/1))
例XVII.1に類似して以下の化合物を調製する。
例XVIII.1(一般経路)
(S)1−(4−(1−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エタンアミン
C21H26N2O(M=322.4g/mol)
ESI−MS:323[M+H]+
Rf(TLC):0.1(シリカゲルPE/EtOAc 1/1)
例XVIII.1に類似して以下の化合物を調製する。
2−アセトアミドオキサゾール−4−カルボン酸
C6H6N2O4(M=170.1g/mol)
ESI−MS:171[M+H]+
Rt(HPLC):0.51(方法V)
例XX.1(一般経路)
2−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
C11H12F2O3S(M=262.3g/mol)
ESI−MS:285[M+Na]+
Rt(HPLC):1.03分(方法W)
C9H8BrF2NO(M=264.1g/mol)
ESI−MS:264/266[M]+
Rt(HPLC):0.85分(方法X)
例XX.1に類似して以下の化合物を調製する。
例XXI.1(一般経路)
(S)−N−(1−(4−(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C17H19ClN4O(M=330.8g/mol)
ESI−MS:331[M+H]+
Rt(HPLC):0.83分(方法W)
例XXI.4には、ACNを溶媒として使用し、反応条件は3時間の間r.t.である。
例XXI.5およびXXI.6には、ACNを溶媒として、およびK2CO3を塩基として使用する。
(例1)
例1.1(一般経路)
N−(1−(4−(1−(4−プロポキシフェニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C23H30N2O2(M=366.5g/mol)
ESI−MS:367[M+H]+
Rt(HPLC):2.17分(方法A)
例1.12には、反応混合物を80℃で撹拌する。
例1.31〜1.35には、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−4’−6’−tri−イソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)を触媒として使用する。
例2.1(一般経路)
N−(1−(4−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド
C18H21BrN4O(M=389.3g/mol)
ESI−MS:389/391[M+H]+
Rt(HPLC):1.79分(方法A)
例2.3には、反応混合物を90℃で撹拌する。
例2.14には、NMPを溶媒として使用し、反応条件は2時間の間150℃である。
例3.1(一般経路)
(S)−N−(1−(4−(1−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキシアミド
C26H29N3O3(M=431.5g/mol)
ESI−MS:432[M+H]+
Rt(HPLC):1.36分(方法T)
例3.4には、反応混合物を60℃で終夜撹拌する。
例4.1(一般経路)
(S)−N−(1−(4−(1−(2−((2,2−ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C20H25F2N5O(M=389.4g/mol)
ESI−MS:390[M+H]+
Rt(HPLC):0.85分(方法X)
例4.1に類似して以下の化合物を調製する。
例5.1(一般経路)
N−((1S)−1−(4−(1−(2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−3−フルオロピリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C22H24F3N3O2(M=419.4g/mol)
ESI−MS:420[M+H]+
Rt(HPLC):0.97分(方法W)
例5.6および5.7には、THFを溶媒として使用する。
分析カラム:SLB−5MS 15m、ID 100μM、df0.10μM。
平均速度45cm/秒、担体ガス:He、スプリット比:300:1、インジェクター温度:250℃、射出体積:1μL。
初期温度:60℃、初期時間:1.0分、溶媒遅延:0.6分、速度:50℃/分、最終温度:250℃、最終時間:1.0分。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式Iの化合物であって、その任意の互変異性体および立体異性体を含めた化合物、またはその塩。
(I)
(式中、
Ar 1 は、
1個または複数の置換基R 1 で各々置換されている6〜10員のアリールおよび5〜10員のヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、Ar 1 の隣接するC原子に連結されている2個の置換基R 1 は一緒に、1個、2個または3個のCH 2 基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O) 2 、NHまたはN(C 1-4 −アルキル)によって置き換えられていてもよいC 3-5 −アルキレン架橋を形成していてもよく、
アルキレン架橋は、1個または2個のC 1-3 −アルキル基によって置換されていてもよく、同時に
R 1 は、
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、−NO 2 、C 1-6 −アルキル、C 2-6 −アルケニル、C 2-6 −アルキニル、C 3-10 −カルボシクリル、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-6 −アルケニル−O−、C 3-6 −アルキニル−O−、C 3-10 −カルボシクリル−O−、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、C 1-6 −アルキル−S(=O)−、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 −、C 3-10 −カルボシクリル−S−、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル−S−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 3-10 −カルボシクリル−C(=O)−、R 3 R 4 N−、R 3 R 4 N−C 2-3 −アルキル−O−、R 3 R 4 N−C(=O)−、R 3 R 4 N−S(=O) 2 −、C 1-6 −アルキル−C(=O)−NR 3 −、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 −NR 3 −、C 1-6 −アルキル−C(=O)−NR 3 −C 1-3 −アルキル−、HO−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−O−C(=O)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル−C 1-3 −アルキル、ヘテロシクリル−C 1-3 −アルキル−O−、ヘテロシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−NR 4 −、アリール、アリール−C 1-3 −アルキル、アリール−O−、アリール−C 1-3 −アルキル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1-3 −アルキル、ヘテロアリール−O−およびヘテロアリール−C 1-3 −アルキル−O−からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH 2 基は、−C(=O)−、−C=CH 2 −、−C=CH(C 1-6 −アルキル)−または−C=C(C 1-6 −アルキル) 2 −によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R 2 で置換されていてもよい1つまたは複数のC 1-4 −アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R 2 で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R 5 で置換されていてもよく、
R 2 は、
F、Cl、Br、CN、OH、C 1-4 −アルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−C 1-3 −アルキル−O−、H 2 N−、(C 1-4 −アルキル)NH−、(C 1-4 −アルキル) 2 N−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、HO−C(=O)−およびC 1-4 −アルキル−O−C(=O)−
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、FおよびOHから独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R 3 は、
H、C 1-6 −アルキル、C 3-10 −カルボシクリル、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル、C 3-6 −アルケニル、C 3-6 −アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1-3 −アルキル、アリール、アリール−C 1-3 −アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C 1-3 −アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数のC 1-4 −アルキルで置換されていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、1個のCH 2 基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R 5 で置換されていてもよく、
R 4 は、HまたはC 1-6 −アルキルであり、
Ar 2 は、
フェニレン、およびN、OまたはSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の単環式ヘテロアリーレン基
からなる群から選択され、
ここで、Ar 2 について上に記述されている基の各々は、1個または複数の置換基R 6 で置換されていてもよく、
R 5 は、
F、Cl、Br、CN、OH、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、C 1-4 −アルキル−S−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 1-3 −アルキル−O−(C=O)−、H 2 N−、(C 1-4 −アルキル)NH−、(C 1-4 −アルキル) 2 N−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−NH−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−N(C 1-4 アルキル)−およびヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個または複数のF原子で、および/またはOH、C 1-3 −アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
アリール基またはヘテロアリール基に付いている2個の置換基R 6 は一緒に、1個または2個の−CH 2 基がO、S、NHおよびN(C 1-4 −アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC 2-5 −アルキレン架橋を形成していてもよく、C 2-5 −アルキレン架橋は、1個または2個のC 1-3 −アルキル基によって置換されていてもよく、
Lは、
1個または複数のC 1-3 −アルキル基またはC 1-3 −アルキル−O−C 1-3 −アルキル基で置換されていてもよい直鎖C 1-4 −アルキレン基であり、
ここで、2個のアルキル置換基は一緒に、1個または2個の−CH 2 基がO、S、NHまたはN(C 1-4 −アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC 1-5 −アルキレン架橋を形成していてもよく、C 1-5 −アルキレン架橋は、1個または2個のC 1-3 −アルキル基によって置換されていてもよく、
Rは、HまたはC 1-3 −アルキルであり、
Tは、
C 1-6 −アルキル、C 2-6 −アルケニル、C 2-6 −アルキニル、C 3-10 −カルボシクリル、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-10 −カルボシクリル−O−、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、C 3-10 −カルボシクリル−S−、C 3-10 −カルボシクリル−C 1-3 −アルキル−S−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R 3 R 4 −N−、R 3 R 4 −N−C 1-3 −アルキル−、R 3 R 4 −N−CO−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−R 4 N−C 1-3 −アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1-3 −アルキル−、アリール、アリール−C 1-3 −アルキル−、ヘテロアリール−C 1-3 −アルキル−およびヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH 2 基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R 2 で置換されていてもよい1個または複数のC 1-4 −アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R 2 で置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R 5 で置換されていてもよい)
〔2〕RがHであり、
Ar 2 がフェニレンである、
前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕Lが、1個のメチル基で置換されていてもよい直鎖C 1-3 −アルキレン基である、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Ar 1 が、
フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、オキサゾロ[4,5−d]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル
からなる群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々が、1個または2個の置換基R 1 で置換されていてもよい、
前記〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の化合物。
〔5〕Ar 1 が、
である、
前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕R 1 が、
F、Cl、Br、C 1-4 −アルキル、C 3-5 −シクロアルキル、C 1-4 −アルキル−O−、C 3-6 −シクロアルキル−O−、C 3-5 −シクロアルキル−CH 2 −O−、H 2 N−、チオフェニルおよびフェニル
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基が1〜3個のFによって置換されていてもよく、
NH 2 基において、一方または両方の水素原子がC 1-4 −アルキルまたはC 3-5 −シクロアルキルによって独立して置き換えられていてもよく、各々アルキル基およびシクロアルキル基が1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基がClまたは−OCH 3 によって置換されていてもよい、
前記〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の化合物。
〔7〕Tが、
C 1-3 −アルキル、−O−(C 1-2 −アルキル)、−NH−(C 1-2 −アルキル)、−N(C 1-2 −アルキル) 2 、C 3-5 −シクロアルキル、C 3-5 −シクロアルケニル、C 2-6 −アルケニル、C 2-6 −アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH 2 −
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリール基が、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリルにおいて、−CH 2 基が−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、F、CN、OH、C 1-3 −アルキル−、C 1-3 −アルキル−O−およびCH 3 −C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、
前記〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の化合物。
〔8〕TがCH 3 、シクロプロピルまたはヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリール基が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
前に記述されているヘテロアリール基の各々が、CH 3 およびCH 3 −C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい、
前記〔7〕に記載の化合物。
〔9〕下記式を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその塩。
(I.1)
(式中、
nは0、1または2であり、
Ar 1 は、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
からなる群から選択され、
ここで、各Ar 1 基は1つまたは2つのR 1 によって置換されていてもよく、
R 1 は、
F、Cl、Br、直鎖または分枝のC 1-4 −アルキル、シクロプロピル、C 1-4 −アルキル−O−、C 3-5 −シクロアルキル−O−、C 3-5 −シクロアルキル−NH−、シクロプロピル−CH 2 −O−、R 3 R 4 N、フェニル、チオフェニルからなる群から選択され、
隣接するC原子に付いている2個のR 1 基は一緒に、−O−CH 2 −CH 2 −O−架橋または−O−CH 2 −CH 2 −CH 2 −O−架橋を形成していてもよく
R 3 は、HまたはC 1-4 −アルキルであり、かつ
R 4 は、HまたはC 1-3 −アルキルであり、
R 1 のため記述されているフェニル基は、Clまたは−O−(C 1-3 −アルキル)によって置換されていてもよく、
上述されているアルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のF原子によって各々置換されている)
〔10〕前記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔11〕肥満または2型糖尿病の処置における使用のための、前記〔1〕から〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔12〕前記〔1〕から〔11〕のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
〔13〕前記〔1〕から〔11〕のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される、疾患または状態を処置するための方法。
〔14〕前記〔1〕から〔11〕のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
Claims (14)
- 式Iの化合物(そのあらゆる互変異性体および立体異性体を含む)、またはその塩。
(式中、
Ar1は、
1個または複数の置換基R1で各々置換されている6〜10員のアリールおよび5〜10員のヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、Ar1の隣接するC原子に連結されている2個の置換基R1は一緒に、1個、2個または3個のCH2基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NHまたはN(C1-4−アルキル)によって置き換えられていてもよいC3-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、
アルキレン架橋は、1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、同時に
R1は、
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、−NO2、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−アルケニル−O−、C3-6−アルキニル−O−、C3-10−カルボシクリル−O−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C1-6−アルキル−S(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2−、C3-10−カルボシクリル−S−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−S−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-10−カルボシクリル−C(=O)−、R3R4N−、R3R4N−C2-3−アルキル−O−、R3R4N−C(=O)−、R3R4N−S(=O)2−、C1-6−アルキル−C(=O)−NR3−、C1-6−アルキル−S(=O)2−NR3−、C1-6−アルキル−C(=O)−NR3−C1-3−アルキル−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−NR4−、アリール、アリール−C1-3−アルキル、アリール−O−、アリール−C1-3−アルキル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-3−アルキル、ヘテロアリール−O−およびヘテロアリール−C1-3−アルキル−O−からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH2基は、−C(=O)−、−C=CH2−、−C=CH(C1-6−アルキル)−または−C=C(C1-6−アルキル)2−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよい1つまたは複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよく、
R2は、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、HO−C(=O)−およびC1-4−アルキル−O−C(=O)−
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキルまたはシクロアルキルは、FおよびOHから独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、
H、C1-6−アルキル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C3-6−アルケニル、C3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル、アリール、アリール−C1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1-3−アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、1個のCH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1-6−アルキルであり、
Ar2は、フェニレンであり、
ここで、Ar2 は、1個または複数の置換基R 5 で置換されていてもよく、
R5は、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-3−アルキル−O−(C=O)−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)−NH−、C1-4−アルキル−C(=O)−N(C1-4アルキル)−およびヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、1個または複数のF原子で、および/またはOH、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
アリール基またはヘテロアリール基に付いている2個の置換基R5は一緒に、1個または2個の−CH2基がO、S、NHおよびN(C1-4−アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC2-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、C2-5−アルキレン架橋は、1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Lは、
1個または複数のC1-3−アルキル基またはC1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-4−アルキレン基であり、
ここで、2個のアルキル置換基は一緒に、1個または2個の−CH2基がO、S、NHまたはN(C1-4−アルキル)−から独立して選択される基によって置き換えられていてもよいC1-5−アルキレン架橋を形成していてもよく、C1-5−アルキレン架橋は、1個または2個のC1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
Rは、HまたはC1-3−アルキルであり、
Tは、
C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-10−カルボシクリル、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-10−カルボシクリル−O−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C3-10−カルボシクリル−S−、C3-10−カルボシクリル−C1-3−アルキル−S−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、R3R4−N−、R3R4−N−C1-3−アルキル−、R3R4−N−CO−、C1-4−アルキル−C(=O)−R4N−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル−、アリール、アリール−C1-3−アルキル−、ヘテロアリール−C1-3−アルキル−およびヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルにおいて、CH2基は−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよい1個または複数のC1-4−アルキルで置換されていてもよく、
各々アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、1個または複数の置換基R2で置換されていてもよく、
各々アリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の置換基R5で置換されていてもよい) - RがHである、
請求項1に記載の化合物。 - Lが、1個のメチル基で置換されていてもよい直鎖C1-3−アルキレン基である、請求項1または2に記載の化合物。
- Ar1が、
フェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、オキサゾロ[4,5−d]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル
からなる群から選択され、
ここで、前に記述されている基の各々が、1個または2個の置換基R1で置換されていてもよい、
請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - Ar1が、
請求項4に記載の化合物。 - R1が、
F、Cl、Br、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−CH2−O−、H2N−、チオフェニルおよびフェニル
からなる群から選択され、
ここで、各々アルキル基およびシクロアルキル基が1〜3個のFによって置換されていてもよく、
NH2基において、一方または両方の水素原子がC1-4−アルキルまたはC3-5−シクロアルキルによって独立して置き換えられていてもよく、各々アルキル基およびシクロアルキル基が1個または複数のFによって置換されていてもよく、
各フェニル基がClまたは−OCH3によって置換されていてもよい、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。 - Tが、
C1-3−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、−NH−(C1-2−アルキル)、−N(C1-2−アルキル)2、C3-5−シクロアルキル、C3-5−シクロアルケニル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−
からなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリール基が、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリルにおいて、−CH2基が−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
各々アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、F、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、
請求項1から6のいずれかに記載の化合物。 - TがCH3、シクロプロピルまたはヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリール基が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
前に記述されているヘテロアリール基の各々が、CH3およびCH3−C(=O)−NH−からなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい、
請求項7に記載の化合物。 - 下記式を有する請求項1に記載の化合物、またはその塩。
(式中、
nは0、1または2であり、
Ar1は、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ここで、各Ar1基は1つまたは2つのR1によって置換されていてもよく、
R1は、
F、Cl、Br、直鎖または分枝のC1-4−アルキル、シクロプロピル、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−NH−、シクロプロピル−CH2−O−、R3R4N、フェニル、チオフェニルからなる群から選択され、
隣接するC原子に付いている2個のR1基は一緒に、−O−CH2−CH2−O−架橋または−O−CH2−CH2−CH2−O−架橋を形成していてもよく
R3は、HまたはC1-4−アルキルであり、かつ
R4は、HまたはC1-3−アルキルであり、
R1のため記述されているフェニル基は、Clまたは−O−(C1-3−アルキル)によって置換されていてもよく、
上述されているアルキル基およびシクロアルキル基は、1個または複数のF原子によって各々置換されている) - 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 肥満または2型糖尿病の治療用の、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者におけるアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される、疾患または状態の治療用医薬組成物であって、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物。
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